JPH10298180A

JPH10298180A - ドーパミン受容体拮抗作用を有する化合物

Info

Publication number: JPH10298180A
Application number: JP10883297A
Authority: JP
Inventors: 進 ▲高▼田; Susumu Takada; Kiichi Fukui; 喜一福井; Takashi Sasaya; 隆司笹谷
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1997-04-25
Filing date: 1997-04-25
Publication date: 1998-11-10
Anticipated expiration: 2017-04-25
Also published as: JP4166296B2

Abstract

(57)【要約】【課題】錐体外路症状や内分泌症状などの副作用（ド
ーパミンＤ₂由来）がなく、分裂病の陰性症状の改善作
用（ドーパミンＤ₄由来）を有する向精神病薬を提供す
る。【解決手段】一般式（Ｉ）：【化１】で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ドーパミンＤ
₄（以下Ｄ₄と略す。ドーパミンＤ₁〜Ｄ₃およびドーパミ
ンＤ₅についても同様）受容体拮抗剤として有用な縮合
環誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】精神分裂病（以下、分裂病と略す）の患
者は全人口の１〜２％を占めている。患者の大部分は、
１０代後半から２０代前半に発病している。若い世代の
慢性病であるという点、完治が困難であるという点か
ら、患者の家族、強いては社会の経済的負担は大きい。
従来、ドーパミン受容体は薬理学的な見地から、Ｄ₁様
受容体とＤ₂様受容体に分類されていた。このうちＤ₂様
受容体は、精神機能や運動機能と関係が深く、この受容
体に作用する薬剤（例えば、ハロペリドール、スルプリ
ド、ネモナプリド等）は、分裂病、うつ病、およびその
他の精神性疾患の治療に利用されてきた（Ｓｙｎａｐｓ
ｅ，１９７６，１９２，４８１）。これらの薬剤は、精
神分裂病の陽性症状と呼ばれる精神運動興奮、幻覚、妄
想といった症状には優れた効果を示す。しかしながら、
陰性症状と呼ばれる自発性減退、関心の消失、感情鈍磨
などを主体とする慢性分裂病患者に対しては、十分な効
果を示さない。また、これらの薬剤は、不随意運動の異
常といった錐体外路症状や、高プロラクチン血症、無月
経などの内分泌症を副作用として伴うことも知られてい
る。一般に、定型分裂病薬の主作用である抗精神分裂作
用は前頭皮質や、辺縁系に存在するＤ₂様受容体を介し
た作用であることが知られている。また、副作用の錐体
外路症状は、線条体に存在するＤ₂様受容体、内分泌症
は下垂体前葉に存在するＤ₂受容体を介した作用に基づ
くと考えられている（ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，
ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９０，３８３−４３５）。

【０００３】近年、分子生物学の進歩により、新しいド
ーパミン受容体サブタイプが発見された。ドーパミン受
容体は、構成アミノ酸配列の異なるＤ₁〜Ｄ₅受容体の５
種類のサブタイプに再分類され、従来の薬理学的分類に
よるＤ₂様受容体は、新たにＤ₃、Ｄ₄受容体が加えられ
た。これらＤ₂、Ｄ₃、Ｄ₄受容体の分布には特徴的な差
があることが明らかになった（ＴｒｅｎｄｓｉｎＰ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，１９
９２，１３，６１；ＢｒａｉｎＲｅｓ．，１９９１，
５６４，２０３；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
１９９２，２１１，１８９；Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，
３５０，６１０）。Ｄ₂受容体は、錐体外路系に深く関
与していると考えられる線条体に特に多く分布してい
る。側坐核、嗅結節、あるいは内分泌症状と関連する脳
下垂体にも比較的多く分布している。精神機能と関連す
る大脳皮質への分布は比較的少ない。Ｄ₃受容体は、大
脳辺縁系に多く分布し、認知機能や情動に関連するとさ
れている側坐核、嗅結節、海馬、内側乳頭核、中脳腹側
被蓋野、あるいは小脳第１０葉に分布している。線条体
には少なく、脳下垂体では検出されない。Ｄ₄受容体
は、高次精神機能を調節し、分裂病と最も関連があると
されている前頭皮質や扁桃体に多く分布している。錐体
外路系に深く関与していると考えられる線条体での分布
は非常に少ない。

【０００４】この様なＤ₂様受容体の脳内分布の差異に
基づき、錐体外路症状などの副作用を持たない薬剤の開
発として、Ｄ₃、Ｄ₄受容体拮抗剤の研究が始まってい
る。特に、Ｄ₄受容体に関しては、精神分裂病患者のＤ₄
受容体発現率が健常人の６倍程度増加していることがわ
かっている（Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，４４
１）。錐体外路症状などの副作用が少なく、通常の抗分
裂病薬には抵抗性の陰性症状にも有効であるクロザピン
は、Ｄ₄受容体に対する親和性が、Ｄ₂受容体に比べて高
い。クロザピンの臨床容量における有効血中濃度がＤ₂
受容体親和性から導かれる値よりも、Ｄ₄受容体親和性
から導かれる値とよく一致する（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，７，２６
１）。以上の２点から、選択的Ｄ₄受容体拮抗作用を有
する化合物は、従来にはなかった、陰性症状にも有効
で、副作用も少ない薬剤になる可能性がある。Ｄ₃受容
体親和性を有する化合物は、ＥＰ０５３９２８１Ａに記
載されている。Ｄ₃およびＤ₄受容体親和性を有する化合
物は、ＷＯ９５／０８５３３およびＷＯ９５／２９８９
１に記載されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記に鑑み、本発明者
らは錐体外路症状や内分泌症状などの副作用がなく、分
裂病の陰性症状の改善作用を有する向精神病薬について
研究を行ってきた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、錐体外路症状や内分泌症状に関連するＤ₂受容体
との親和性が低く、分裂病の陰性症状に関連するＤ₄受
容体との親和性が強い化合物を見出した。

【０００７】すなわち本発明は、Ｉ）一般式（Ｉ）：

【化１４】［式中、Ａは式：

【化１５】｛式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を示し；Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は同一または異なって、（ａ）水
素原子、（ｂ）直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、（ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、（ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₃ハ
ロアルキル、もしくは（ｅ）ハロゲンを示すか、または
（ｆ）Ｒ¹とＲ²が一緒になってもしくはＲ³とＲ⁴が一緒
になって（ＣＨ₂）ｍ鎖（式中、ｍは２から４の整数を
表わす）を形成する｝を示し；ＥおよびＦは同一または
異なって窒素原子またはＸもしくはＹで置換されていて
もよいＣＨ；Ｘは直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ルオキシ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルオキシ、またはＣ₃
〜Ｃ₈シクロアルキルにより置換されている直鎖状また
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₃アルキルオキシ；Ｙは式：

【化１６】（式中、Ｇは−ＣＯＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ
Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）−；Ｒ⁵は（ａ）直鎖状また
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、（ｂ）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロア
ルキル、（ｃ）Ｃ₇〜Ｃ₁₂スピロアルキル、（ｄ）Ｃ₇〜
Ｃ₁₂ビシクロアルキル、（ｅ）アリール、（ｆ）アラル
キル、（ｇ）ヘテロアリールアルキル、もしくは、
（ｈ）フェニル基により置換されていてもよい非芳香性
複素環基、もしくは、（ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルＣ
₁〜Ｃ₃アルキルを示す。その各々は、ｉ）直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｉｉ）直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₈アルキルオキシ、ｉｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₃ハロアルキル、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、ｖｉ）カルボキシ、ｖｉｉ）アルキルオキシカルボニル、ｖｉｉｉ）アシル、ｉｘ）ホルミル、または、ｘ）ニトロよりなる群から選択される１または２以上の置換基によ
って置換されていてもよい；ｎは１〜３の整数、ｐは１
〜３の整数を示し、（ＣＨ₂）ｎおよび（ＣＨ₂）ｐは直
鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₃
ハロアルキルによって置換されていてもよい。ただし、
−Ｅ＝Ｆ−は−Ｎ＝Ｎ−ではなく、ｎ＋ｐは５以下の整
数である］で示される化合物、その光学活性体、もしく
はそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和
物。

【０００８】ＩＩ）一般式（ＩＩ）：

【化１７】（式中、ＥはＣＨまたは窒素原子を示し、Ａ、Ｘ、およ
びＹは前記と同意義）で示される化合物、その光学活性
体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれ
らの水和物。ＩＩＩ）一般式（ＩＩＩ）：

【化１８】（式中、Ａ、Ｅ、Ｘ、およびＹは前記と同意義）で示さ
れる化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上
許容される塩、またはそれらの水和物。ＩＶ）一般式（ＩＶ）：

【化１９】（式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、およびＲ²は前記と同意義）
で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。Ｖ）一般式（Ｖ）：

【化２０】（式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、およびＲ²は前記と同意義）
で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

【０００９】ＶＩ）一般式（ＶＩ）：

【化２１】（式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ³、およびＲ⁴は前記と同意義）
で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。ＶＩＩ）一般式（ＶＩＩ）：

【化２２】（式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ³、およびＲ⁴は前記と同意義）
で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。ＶＩＩＩ）Ｘが直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル
オキシを示し；Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって水素
原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキルを
示し；Ｇは−ＣＯＮＨ−を示し、Ｒ⁵は（ａ）Ｃ₃〜Ｃ₈
シクロアルキル、もしくは、（ｂ）アラルキル、その各
々は、ｉ）直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｉｉ）直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₈アルキルオキシ、ｉｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₃ハロアルキル、および、ｉｖ）ハロゲンから任意に選択される１または２以上の置換基によって
置換されていてもよい基を示すか、（ｂ）直鎖状または
分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキルによって置換されていてもよ
いＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、または、（ｃ）直鎖状また
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいＣ
₃〜Ｃ₈シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ
₁〜Ｃ₃アルキルを示し；ｎが１、ｐが２であるＩ）〜
Ｖ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もし
くはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和
物。

【００１０】ＩＸ）Ｘが直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆
アルキルオキシを示し；Ｒ³およびＲ⁴は同一または異な
って水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ₁〜Ｃ₆ア
ルキルを示し；Ｇは−ＣＯＮＨ−を示し、Ｒ⁵は（ａ）
Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、もしくは、（ｂ）アラルキ
ル、その各々は、ｉ）直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｉｉ）直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₈アルキルオキシ、ｉｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₃ハロアルキル、および、ｉｖ）ハロゲンから任意に選択される１または２以上の置換基によって
置換されていてもよい基を示すか、（ｂ）直鎖状または
分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキルによって置換されていてもよ
いＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、または、（ｃ）直鎖状また
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいＣ
₃〜Ｃ₈シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ
₁〜Ｃ₃アルキルを示し；ｎが１、ｐが２であるＩ）〜Ｉ
ＩＩ）およびＶＩ）〜ＶＩＩ）のいずれかに記載の化合
物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容され
る塩、またはそれらの水和物。Ｘ）Ｇが−ＣＯＮＨ−であるＩ）〜ＶＩＩ）のいずれか
に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物。ＸＩ）Ｉ）〜Ｘ）のいずれかに記載の化合物を有効成分
として含有する医薬組成物。ＸＩＩ）Ｉ）〜Ｘ）のいずれかに記載の化合物を有効成
分として含有するドーパミン受容体拮抗剤。ＸＩＩＩ）Ｉ）〜Ｘ）のいずれかに記載の化合物を有効
成分として含有するドーパミンＤ₄受容体拮抗剤。ＩＸ）Ｉ）〜Ｘ）のいずれかに記載の化合物を有効成分
として含有するドーパミンＤ₂およびＤ₄受容体拮抗剤、
に関する。

【００１１】前記の化合物は、全て優れたＤ₄受容体拮
抗作用を有するが、特に以下に示す化合物が好ましい。１）一般式（ＩＶ）において、ＥがＣＨである化合物、
その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される
塩、またはそれらの水和物。２）一般式（ＩＶ）または（Ｖ）において、Ｒ¹および
Ｒ²は同一または異なって水素原子または直鎖状もしく
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＥがＣＨまたは窒素原
子、Ｘがメチルオキシ、Ｇが−ＣＯＮＨ−、（ｎ，ｐ）
が（１，２）または（２，２）、Ｒ⁵がＣ₃〜Ｃ₈シクロ
アルキル、ハロゲンもしくはＣ₁〜Ｃ₈アルキルオキシで
置換されていてもよいベンジル、またはＣ₃〜Ｃ₈シクロ
アルキルで置換されているメチルである化合物、その光
学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、また
はそれらの水和物。３）一般式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）において、Ｒ³お
よびＲ⁴は同一または異なって水素原子または直鎖状も
しくは分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＥがＣＨまたは窒素
原子、Ｘがメチルオキシ、Ｇが−ＣＯＮＨ−、（ｎ，
ｐ）が（１，２）または（２，２）、Ｒ⁵がＣ₃〜Ｃ₈シ
クロアルキル、ハロゲンもしくはＣ₁〜Ｃ₈アルキルオキ
シで置換されていてもよいベンジル、またはＣ₃〜Ｃ₈シ
クロアルキルで置換されているメチルである化合物、そ
の光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、
またはそれらの水和物。

【００１２】本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩
素、臭素、およびヨウ素を意味する。本明細書中、「直
鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル」とは、例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。本明
細書中、「Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル」とは、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。本
明細書中、「Ｃ₁〜Ｃ₃ハロアルキル」とは、例えば、ク
ロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロ
ロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチ
ル、ジブロモエチル、トリブロモエチル、ブロモプロピ
ル、トリフルオロメチル等が挙げられる。本明細書中、
「直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ」と
は、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピ
ルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ
−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ
等が挙げられる。

【００１３】本明細書中、「Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルに
より置換されている直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₃アル
キルオキシ」とは、例えば、シクロプロピルメチルオキ
シ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロプロピルプロ
ピルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチ
ルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロ
ヘプチルメチルオキシ、シクロオクチルメチルオキシ等
が挙げられる。本明細書中、「Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル
Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル」とは、例えば、シクロプロピルメチ
ル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、
シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘ
キシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチル
メチル等が挙げられる。本明細書中、「Ｃ₇〜Ｃ₁₂スピロ
アルキル」とは、例えば、スピロ［２，４］ヘプチル、
スピロ［３，３］ヘプチル、スピロ［２，５］オクチ
ル、スピロ［３，４］オクチル、スピロ［２，６］ノナ
ニル、スピロ［３，５］ノナニル、スピロ［４，４］ノ
ナニル、スピロ［４，５］デカニル、スピロ［５，５］
ウンデカニル、スピロ［５，６］ドデカニル等が挙げら
れる。本明細書中、「Ｃ₇〜Ｃ₁₂ビシクロアルキル」と
は、例えば、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル、ビシク
ロ［３，２，１］オクチル、ビシクロ［３，３，１］ノ
ナニル、ビシクロ［４，２，１］ノナニル、ビシクロ
［４，３，１］デカニル、ビシクロ［３，３，２］デカ
ニル、ビシクロ［４，３，２］ウンデカニル、ビシクロ
［４，４，２］ドデカニル等が挙げられる。

【００１４】本明細書中、「アルキルオキシカルボニ
ル」とは、アルキル部分が前記「直鎖状または分枝状の
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」であるアルキルオキシカルボニルを
意味し、例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキ
シカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、ｉ−プ
ロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニ
ル、ｉ−ブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキ
シカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ
−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカル
ボニル等を意味する。本明細書中、「アシル」とは、ア
ルキル部分が前記「直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アル
キル」であるアルキルカルボニル、アリール部分がフェ
ニルであり、さらに前記「直鎖状または分枝状のＣ₁〜
Ｃ₆アルキル」および前記「ハロゲン」等で置換されて
いてもよいアリールカルボニルを意味する。例えば、ア
セチル、プロピオニル、ベンゾイル、トルオイル等が挙
げられる。本明細書中、「アリール」とは、単環状もし
くは縮合環状芳香族炭化水素を意味する。例えば、フェ
ニル、α−ナフチル、β−ナフチル、アントリル、イン
デニル、フェナンスリル、１，２，３，４−テトラヒド
ロナフチル等が挙げられる。本明細書中、「アラルキ
ル」とは、前記「直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ル」に、前記「アリール」が置換した基を意味する。例
えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、
フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル
等が挙げられる。本明細書中、「ヘテロアリール」と
は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子
を環内に１個以上含み、かつ炭素環もしくは他の複素環
と縮合していてもよい５〜６員の芳香環を意味し、これ
らは置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ピロ
リル（例えば、1−ピロリル）、インドリル（例えば、2
−インドリル）、カルバゾリル（例えば、3−カルバゾ
リル）、イミダゾリル（例えば、4−イミダゾリル）、
ピラゾリル（例えば、1−ピラゾリル）、ベンゾイミダ
ゾリル（例えば、2−ベンゾイミダゾリル）、インダゾ
リル（例えば、3−インダゾリル）、インドリジニル
（例えば、6−インドリジニル）、ピリジル（例えば、4
−ピリジル）、キノリル（例えば、5−キノリル）、イ
ソキノリル（例えば、3−イソキノリル）、アクリジル
（例えば、1−アクリジル）、フェナンスリジニル（例
えば、2−フェナンスリジニル）、ピリダジニル（例え
ば、3−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、4−ピ
リミジニル）、ピラジニル（例えば、2−ピラジニ
ル）、シンノリニル（例えば、3−シンノリニル）、フ
タラジニル（例えば、2−フタラジニル）、キナゾリニ
ル（例えば、2−キナゾリニル）、イソキサゾリル（例
えば、3−イソキサゾリル）、ベンゾイソキサゾリル
（例えば、3−ベンゾイソキサゾリル）、オキサゾリル
（例えば、2−オキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル
（例えば、2−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジ
アゾリル（例えば、4−ベンゾオキサジアゾリル）、イ
ソチアゾリル（例えば、3−イソチアゾリル）、ベンゾ
イソチアゾリル（例えば、2−ベンゾイソチアゾリ
ル）、チアゾリル（例えば、2−チアゾリル）、ベンゾ
チアゾリル（例えば、2−ベンゾチアゾリル）、フリル
（例えば、3−フリル）、ベンゾフリル（例えば、3−ベ
ンゾフリル）、チエニル（例えば、2−チエニル）、ベ
ンゾチエニル（例えば、2−ベンゾチエニル）、テトラ
ゾリル等が挙げられる。本明細書中、「ヘテロアリール
アルキル」とは、前記「直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆
アルキル」に前記「ヘテロアリール」が置換した基を意
味する。例えば、ピリジルメチル、イミダゾリルメチ
ル、イソキサゾリルメチル、チエニルメチル等が挙げら
れる。本明細書中、「非芳香性複素環基」とは、任意に
選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１
個以上含む、非芳香性の５〜７員環を意味し、これらは
置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、モルホリ
ノ、ピペリジノ、ピロリジノ等を意味する。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明化合物において、一般式
（Ｉ）におけるＧが−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−で
ある化合物は、例えば、以下に示す方法で合成すること
ができる。（Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−
である化合物については、同様に行うことができる。）

【００１６】

【化２３】（式中、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｘ、ｎ、ｐ、Ｒ⁵は前記と同意
義）

【００１７】上記Ａ法およびＢ法は、共にアミド結合形
成反応である。アミド結合形成反応は、例えば、「Ｔｈ
ｅＰｅｐｔｉｄｅ」（ｖｏｌ．１）、「ペプチド合
成」（泉屋信夫、丸善）等に記載されている、通常用い
られるペプチド合成反応法に従って行うことができる。
通常用いられるアミド結合形成反応としては、Ｎ，Ｎ−
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−カ
ルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の脱水縮合剤を用
いる方法、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、活性
エステル法等が挙げられる。出発原料が本ペプチド形成
反応の障害となる置換基（アミノ、カルボキシ、ヒドロ
キシ等）を有する場合には、Protective Groups in Org
anic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Son
s)等に記載の方法であらかじめ保護し、望ましい段階で
その保護基を除去すればよい。化合物（Ｘ）等の反応に
関与するカルボキシの活性化方法としては、１）Ｎ−ヒ
ドロキシこはく酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾ−ルエステル、ｐ−ニトロフェノ−ルエステ
ル等の活性エステルへと導く方法、２）オキシ塩化リ
ン、三塩化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル等の塩
素化剤を用いて酸クロリドへと導く方法、３）アジドへ
と導く方法、４）酸無水物へと導く方法等があげられ
る。これらの方法は、脱酸剤の存在下あるいは非存在下
において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の適当な溶
媒中、−５０℃〜加熱還流下にて行う。このように得ら
れたカルボン酸の活性体は、一旦単離してから反応に関
与するアミノ基を有する化合物と反応させることができ
る。また、カルボン酸の活性体を単離せずに上記反応系
中に反応に関与するアミノ基を有する化合物を加えても
よい。また、より反応を促進させるために、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾ−ルを加えてもよい。

【００１８】化合物（ＸＩ）および化合物（ＸＩ’）
は、以下に示すａ）法〜ｈ）法およびそれらと類似の方
法により合成することができる。（ａ法）

【化２４】（式中、Ｒ⁶は直鎖状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｒ⁷はＣ₁〜
Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、またはＣ₃〜Ｃ
₈アルキルにより置換されていてもよい直鎖状または分
枝状のＣ₁〜Ｃ₃アルキル、前記Ｈａｌはハロゲンを示
す。Ｒ⁸およびＲ⁹は前記Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴と同
意義）

【００１９】ｉ）ベンゾチオフェンの２位にメチル基を
有する化合物の合成［（ＸＩＩ）→（ＸＩＶ）］第１工程は、市販の２−メトキシ−４−メチルスルファ
ニルベンゼンカルボン酸から２工程（エステル化、還
元）で導かれる化合物（ＸＩＩ）を出発原料として、Ｓ
−アルキル化を行う工程である。化合物（ＸＩＩ）をア
セトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
メタノール等の溶媒に溶解する。−２０℃〜８０℃、好
ましくは、２０℃〜４０℃で炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム等の塩基（１〜２当量、好ましくは１．１〜１．５
当量）を加え攪拌する。さらに、２，３−ジハロプロペ
ン（１〜１．５当量、好ましくは１．０１〜１．１当
量）を加え、１〜１０時間、好ましくは２〜５時間攪拌
し、通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＩＩＩ）
が得られる。第２工程は、化合物（ＸＩＩＩ）を通常用
いられるチオクライゼン反応(Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉ
ｎＩ，１，１（１９７６）)の条件下で閉環させた
後、加水分解することにより目的の化合物（ＸＩＶ）へ
と導く工程である。化合物（ＸＩＩＩ）をＮ，Ｎ−ジエ
チルアニリンに溶解し、１５０℃〜２５０℃、好ましく
は、１８０℃〜２３０℃で、１５〜４０時間、好ましく
は２０〜３０時間攪拌する。得られた化合物をメタノー
ル、エタノール等の溶媒に溶解する。氷冷下〜６０℃、
好ましくは室温〜５０℃で、１〜４規定の水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、１〜１０時間、好ましくは３〜７時
間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（Ｘ
ＩＶ）が得られる。

【００２０】ｉｉ）ベンゾチオフェンの２位または３位
に置換基を有する化合物の合成［（ＸＩＩ）→（ＸＶ）
→（ＸＶＩ）］第３工程は、化合物（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、または
（Ｄ）（シクロヘキサン環以外も可）を用いて化合物
（ＸＩＩ）をＳ−アルキル化した後、フリーデル−クラ
フト（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応を用いて閉
環する工程である。化合物（ＸＩＩ）をアセトン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール等
の溶媒に溶解する。化合物（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、ま
たは（Ｄ）（シクロヘキサン環以外も可）、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の塩基（１〜２当量、好ましくは
１．１〜１．５当量）を加えた後、室温〜溶媒還流温
度、好ましくは５０℃〜溶媒還流温度で攪拌する。反応
をより促進させるためにヨウ化カリウムを加えてもよ
い。１〜１０時間、好ましくは２〜５時間攪拌した後、
通常の後処理を行うことによりＳ−アルキル体を得るこ
とができる。得られた化合物を、モノクロロベンゼンに
溶解する。この溶液を、モノクロロベンゼン−ポリリン
酸（ＰＰＡ）の混合溶液中に、１００℃〜１５０℃、好
ましくは１２０℃〜１３０℃で１５分〜３時間、好まし
くは２０分〜１時間攪拌する。通常の後処理を行うこと
により化合物（ＸＶ）を得ることができる。第４工程
は、エステルの加水分解を行う工程である。通常行われ
るエステルの加水分解反応により行うことができる。化
合物（ＸＶ）をメタノール、エタノール等の溶媒に溶解
する。氷冷下〜５０℃、好ましくは氷冷下〜室温で、１
〜４規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、１〜１０時
間、好ましくは３〜７時間攪拌する。通常の後処理を行
うことにより化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。

【００２１】ｉｉｉ）ベンゾチオフェンの２位および３
位にハロゲン置換基を有する化合物の合成［（ＸＶ）→
（ＸＶＩＩ）］第４工程は、化合物（ＸＶ）のＲ⁸およびＲ⁹の少なくと
も一方が水素原子の時にハロゲン化を行った後、加水分
解を行う工程である。ハロゲン化は、芳香族環のハロゲ
ン化に通常用いられる反応が、加水分解も通常用いられ
る加水分解反応により行うことができる。化合物（Ｘ
Ｖ）を塩化メチレン、ジクロロエタン、四塩化炭素等の
溶媒に溶解する。塩素を飽和させた四塩化炭素溶液、臭
素等を加え、氷冷下〜室温で１〜３０時間、好ましくは
１０〜２０時間攪拌する。通常の後処理を行うことによ
りハロゲン体を得ることができる。得られた化合物を、
前記第４工程の加水分解と同様の条件で反応を行うこと
により化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。

【００２２】（ｂ法）

【化２５】（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁹、およびＨａｌは前記と同意義）第１工程は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１７，８７（１
９８０）に記載の方法と同様の方法で合成した化合物
（ＸＶＩＩＩ）のカルボニルのα位をジハロゲン化する
工程である。（ａ法）の第５工程と同様に行うこともで
きる。化合物（ＸＶＩＩＩ）を四塩化炭素−ジエチルエ
ーテルの混合溶媒に溶解する。臭素を加え、氷冷下〜６
０℃、好ましくは室温〜５０℃で１〜１０時間、好まし
くは２〜５時間攪拌する。通常の後処理を行うことによ
り化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。

【００２３】第２工程は、縮合したシクロヘキサン環を
芳香化させる工程である（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊｐｎ，４８，２２１５（１９７５））。化合物
（ＸＩＸ）をジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解す
る。炭酸リチウムおよび臭化リチウムを加え、５０℃〜
溶媒還流温度で１５分〜５時間、好ましくは３０分〜３
時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物
（ＸＸ）を得ることができる。

【００２４】第３工程は、水酸基のアルキル化を行う工
程である。フェノールのアルキル化に通常用いられる反
応により行うことができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
４７６９（１９６１）等）。化合物（ＸＸ）をアセト
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタ
ノール等の溶媒に溶解する。炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム等の塩基、ジメチル硫酸、ハロゲン化アルキル等の
アルキル化剤を加え攪拌する。室温〜溶媒還流温度、好
ましくは５０℃〜溶媒還流温度で３０分〜１０時間、好
ましくは１〜５時間攪拌する。通常の後処理を行うこと
により化合物（ＸＸＩ）を得ることができる。

【００２５】第４工程は、ベンゾチオフェン環５位をリ
チオ化した後、炭酸ガスを導入することでカルボキシル
基を導入する工程である。化合物（ＸＸＩ）を無水テト
ラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル、無水ジイソプ
ロピルエーテル等の溶媒に溶解する。アルゴンまたは窒
素雰囲気下、−１００℃〜−３０℃、好ましくは−７８
℃〜−５０℃でｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリ
チウム等のリチオ化剤を加え、１０分〜１時間、好まし
くは２０〜４０分攪拌する。炭酸ガスを通じ、３０分〜
５時間、好ましくは１〜３時間攪拌する。通常の後処理
を行うことにより化合物（ＸＸＩＩ）を得ることができ
る。

【００２６】（ｃ法）

【化２６】（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、およびＨａｌは前記と同意
義）第１工程は、Ｊ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＩ，１，１
（１９７６）に記載の方法と同様の方法で合成した化合
物（ＸＸＩＩＩ）のハロゲン化を行う工程である。通常
の芳香環上のハロゲン化反応を用いることができる。化
合物（ＸＸＩＩＩ）を塩化メチレン、ジクロロエタン等
の溶媒に溶解する。−３０℃〜室温、好ましくは−１０
℃〜１０℃でN−ブロモスクシンイミド等のハロゲン化
剤を加える。３０分〜１０時間、好ましくは１〜５時間
攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（Ｘ
ＸＩＶ）を得ることができる。

【００２７】第２工程は、エーテル結合の切断を行った
後、フリーデル−クラフト反応（ニトリル誘導体を用い
たアシル化）に付して、カルボニル基を導入する工程で
ある。化合物（ＸＸＩＶ）を塩化メチレン、ジクロロエ
タン等の溶媒に溶解する。−１００℃〜−３０℃、好ま
しくは−７８℃〜−５０℃でトリブロモホウ素の塩化メ
チレン溶液を加え、１５分〜２時間、好ましくは３０分
〜１時間攪拌する（加える試薬はヨウ化トリメチルシリ
ルでもよい）。反応温度を−２０℃〜５℃、好ましくは
−５℃〜０℃に昇温し、トリクロロアセトニトリルの塩
化メチレン溶液および塩化アルミニウムを加える。−２
０℃〜５℃、好ましくは−５℃〜０℃で３０分〜３時
間、好ましくは１〜２時間攪拌した後、１０℃〜５０
℃、好ましくは室温に昇温し、５〜３０時間、好ましく
は１０〜２０時間攪拌する。通常の後処理を行うことに
より化合物（ＸＸＶ）を得ることができる。

【００２８】第３工程は、水酸基のメチル化およびトリ
クロロメチルカルボニル基のアルキルオキシカルボニル
基への変換を行う工程である。化合物（ＸＸＶ）をアセ
トン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の
溶媒に溶解する。炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩
基、ジメチル硫酸、ハロゲン化アルキル等のアルキル化
剤を加え攪拌する。室温〜溶媒還流温度、好ましくは５
０℃〜溶媒還流温度で１〜３０時間、好ましくは１０〜
２０時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合
物（ＸＸＶＩ）を得ることができる。

【００２９】第４工程は、還元反応を行うことによる脱
ハロゲン化の工程である。通常用いられる芳香環に置換
したハロゲンの脱ハロゲン化に用いられる反応を用いる
ことで行うことができる。化合物（ＸＸＶＩ）を酢酸エ
チル、メタノール、エタノール、酢酸等の溶媒に溶解す
る。パラジウム炭素、パラジウム−硫酸バリウム、Ｗｉ
ｌｋｉｎｓｏｎ’ｓ触媒（(Ph₃P)₃RHCl）等の接触水素
化に用いる試薬、酸化マグネシウムを加え、０℃〜６０
℃、好ましくは室温で５時間〜３日間攪拌する。通常の
後処理を行うことにより化合物（ＸＸＶＩＩ）を得るこ
とができる。

【００３０】第５工程は、エステルの加水分解を行う工
程である。（ａ法）の第２工程および第４工程と同様に
行うことができる。

【００３０】（ｄ法）

【化２７】（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁹、およびＨａｌは前記と同意義）（ｃ法）の第２工程で得られた化合物（ＸＸＩＸ）を出
発原料にして、（ｃ法）の第２工程〜第５工程と同様の
反応を行い、化合物（ＸＸＸ）を得る。

【００３１】（ｅ法）

【化２８】（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、およびＨａｌは前記と同意
義）第１工程は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２５，１７３３
（１９８８）に記載の方法と同様の方法で合成した化合
物（ＸＸＸＩ）を、Ｓ−オキシド体へと変換する工程で
ある。化合物（ＸＸＸＩ）をメタノール、エタノール等
の溶媒に溶解する。−３０℃〜室温、好ましくは−２０
℃〜１０℃で、過ヨウ素酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリ
ウム等の試薬を加えて３〜３０時間、好ましくは１０〜
２５時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合
物（ＸＸＸＩＩ）を得ることができる。

【００３２】第２工程は、ジヒドロチエノピリジン誘導
体をチエノピリジン誘導体へと変換する工程である。化
合物（ＸＸＸＩＩ）を無水酢酸に溶解し、２４〜７２時
間、好ましくは４０〜６０時間加熱還流する。通常の後
処理を行うことにより化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を得るこ
とができる。

【００３３】第３工程は、ハロゲン置換基をアルキルオ
キシ基に変換する置換反応を行う工程である。金属ナト
リウムと無水メタノール、無水エタノール等の溶媒から
得られるナトリウムアルコキシド溶液に化合物（ＸＸＸ
ＩＩＩ）を加え、３〜２０時間、好ましくは５〜１０時
間攪拌する（該化合物を前記溶媒に溶解し、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド等の試薬を加え、同
条件で反応させてもよい）。通常の後処理を行うことに
より化合物（ＸＸＸＩＶ）を得ることができる。

【００３４】第４工程は、エステルの加水分解を行う工
程である。（ａ法）の第２工程および第４工程と同様に
行うことができる。第５工程は、チオフェン環をハロゲ
ン化し、得られたハロゲン体をｎ−ブチルリチウム存在
下でハロゲン化アルキルまたはジメチル硫酸と反応させ
アルキル側鎖を導入した後、エステルを加水分解する工
程である。化合物（ＸＸＸＩＶ）を（ａ法）の第５工程
と同様にハロゲン化する。得られたハロゲン体をジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解する。
ｎ−ブチルリチウムを加えた後、ジメチル硫酸等を加え
攪拌する。後処理を行った後、（ａ法）の第２工程およ
び第４工程と同様に加水分解反応を行うことにより、化
合物（ＸＸＸＶＩ）を得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，５４５（１９７２））。また、チオフェン環を
ハロゲン化し、得られたハロゲン体を金属触媒を用いた
カップリング反応に付し、アルキル側鎖を導入した後、
エステルを加水分解することにより行うこともできる。
化合物（ＸＸＸＩＶ）を（ａ法）の第５工程と同様にハ
ロゲン化する。得られたハロゲン体をジメチルホルムア
ミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒に溶解する。ニッケル触媒（例えば、Ni(P
h₂PCH₂CH₂PPh₂)₂Cl₂等）等を加え、アルキルグリニャー
ル試薬を加え攪拌する。後処理を行った後、（ａ法）の
第２工程および第４工程と同様に加水分解反応を行うこ
とにより、化合物（ＸＸＸＶＩ）を得ることができる
（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎ，１６，６８９
（１９８６））。

【００３５】（ｆ法）

【化２９】（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁸、およびＲ⁹は前記と同意義）化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、特公昭５９−４７６７４お
よびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７７１（１９８
３）に記載の方法と同様に合成することができる。

【００３６】（ｇ法）

【化３０】（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、およびＨａｌは前記と同意
義）第１工程は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７７１
（１９８３）に記載の方法で合成された化合物（ＸＸＸ
ＶＩＩＩ）を、（ｅ法）の第３〜第４工程と同様の反応
を行うことにより、化合物（ＸＸＸＩＸ）を得ることが
できる。第２工程は、（ｅ法）の第５工程と同様の反応
を行うことにより、化合物（ＸＬ）を得ることができ
る。

【００３７】（ｈ法）

【化３１】（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁷およびＲ⁹は前記と同意義）第１工程は、（ａ法）で得られた化合物（ＸＶＩ）を出
発原料にして、ホフマン分解（Ｈｏｆｍａｎｎｄｅｇ
ｒａｄａｔｉｏｎ）型の反応を用い、アミド誘導体に変
換する工程である。化合物（ＸＶＩ）をメタノール、エ
タノール、プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコー
ル系有機溶媒に溶解する。トリエチルアミン等の塩基、
ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を加え、５０
℃〜溶媒還流温度で３〜３０時間攪拌する。通常の後処
理を行うことにより化合物（ＸＬＩ）を得ることができ
る。第２工程は、脱アルコキシカルボニル化を行う工程
である。化合物（ＸＬＩ）をトリフルオロ酢酸に溶解す
る。氷冷下〜５０℃、好ましくは室温で３０分〜５時
間、好ましくは１〜３時間攪拌する。通常の後処理を行
うことにより化合物（ＸＬＩＩ）を得ることができる。

【００３８】「本発明化合物」という場合には、製薬上
許容される塩、またはその水和物も抱合される。例え
ば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム
等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム
等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、
または無機酸（塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸等）、
および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）
との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法
によって形成させることができる。

【００３９】本発明化合物は、優れたＤ₄受容体親和性
を有し、Ｄ₂受容体親和性との選択性を有することか
ら、錐体外路症状などの副作用が少なく、陰性症状にも
有効な分裂病薬として用いることができる。

【００４０】本発明化合物を、上記の疾患の治療あるい
は予防を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、
または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経
口的に投与することができる。また、本化合物の有効量
にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、
滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製
剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体
と共に滅菌処理を行って製剤とする。

【００４１】投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の
年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投
与する場合、通常０．０１〜１００mg／kg／日であり、
好ましくは０．５〜２０mg／kg／日である。以下に実施
例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらにより限定されるものではない。実
施例中、以下の略号を使用する。Ｍｅ：メチルＥｔ：エチル

【００４２】

【実施例】

【化３２】実施例１−第１工程４−メルカプト−２−メトキシ−ベンゼンカルボン酸
メチルエステル（２）の合成化合物（１）（50.00 g, 0.252 mol）をメタノール（50
0 ml）に溶解し、濃硫酸（1 ml）を加え、９時間加熱還
流した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水を加
え、析出した結晶を濾取して乾燥することにより２−メ
トキシ−４−メチルスルファニル安息香酸メチルエステ
ル（52.93 g, 99%）を得た。 mp 36 - 37℃. 上記で得た化合物（13.96 g, 64.49 mmol）をメタノー
ル（300 ml）に溶解し、氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム（15.17 g, 70.92 mmol）の水（100 ml）懸濁液を加
え、室温下２２時間攪拌した。反応の進行とともに生成
した白色沈殿を濾過して除き、濾液を減圧下留去して得
られた残渣にクロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して油状
物を得た。次いでこの油状物を塩化メチレン（150 ml）
に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（18.5 ml, 129.13 mm
ol）を加え、１時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣に氷冷下メタノール（100 ml）とトリ
エチルアミン（100 ml）の混合液を加えて室温下更に１
時間攪拌した。反応液はその後溶媒を留去した後、クロ
ロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。ここで得られた残渣は更に無水酢酸（５０ｍｌ）
とピリジン（５０ｍｌ）に溶解し、８０℃で１時間攪
拌した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（Merk Kieselgel 60, 7
0-230 メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：
３の混合溶媒で溶出し、４−アセチルスルファニル−２
−メトキシ安息香酸メチルエステル（12.30g, 79%）を
得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 2.45 (3H, s), 3.93 (3H, s), .3.91
(3H, s), 7.04 (1H, dd,J = 8.2, 2.4 Hz), 7.06 (1H,
br s), 7.81 (1H, d, J = 8.2, Hz). 上記で得た化合物（11.89 g, 49.90 mmol）をメタノー
ル（100 ml）に溶解し、氷冷下ナトリウムメトキシド
（3.07 mM メタノール溶液、16.3 ml）を加え、１時間
撹拌した。反応液に氷を加え、２Ｎ−塩酸で酸性とした
後、塩化メチレンで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留
去して化合物（２）（9.90 g, 99%）を得た。 mp 38 - 39℃¹ H-NMR (CDCl₃) 3.61 (1H, s), 3.86 (3H, s), .3.89
(3H, s), 6.80 - 6.87 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.
6, Hz). 実施例１−第２工程４−（２−クロロアリルスルファニル）−２−メトキシ
−ベンゼンカルボン酸メチルエステル（３）の合成化合物（２）（1.17 g, 5.88 mmol）をアセトン（10 m
l）に溶解し、炭酸カリウム（894 mg, 6.47 mmol）、
２，３−ジクロロプロペン（0.55 ml, 5.97 mmol）を加
え室温下３時間撹拌した後、反応液を濾過し、溶媒を減
圧下留去した。これを酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を
留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（Merck Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付
し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：８の混合溶媒で溶出
し、化合物（３）（1.08 g, 67%）を得た。無色油状物^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）３．８０（２Ｈ，
ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９０
（３Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ），６．８７ − ６．９３（２Ｈ，
ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ）．実施例１−第３工程６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−カルボン酸（ＸＩＶ−１）の合成化合物（３）（４９８ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）
をN,N−ジエチルアニリン（10 ml）に溶解し、アルゴン
雰囲気下２００℃で２４時間撹拌した。反応液をエーテ
ルで希釈し、１０％塩酸、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Merck Ki
eselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸エチル：
ヘキサン＝１：６の混合溶媒で溶出し、６−メトキシ−
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メ
チルエステル（315 mg, 73%）を得た。 mp 60 - 62℃¹ H-NMR (CDCl₃) 2.55 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.91 (3H,
s), 3.94 (3H, s), 6.90 (1H, br s), 7.30 (1H, s),
8.08 (1H, s). 上記で得た化合物（2.03 g, 8.60 mmol）をメタノール
（50 ml）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム（10 ml）
を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応液に氷を加え、
２Ｎ−塩酸で酸性とした後、塩化メチレンで抽出を行
い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下溶媒を留去して化合物（ＸＩＶ−１）
（1.92 g, 100%）を得た。 mp 144 - 145℃¹ H-NMR (CDCl₃) 2.57 (3H, d, J = 1.8 Hz), 4.12 (3H,
s), 6.98 (1H, m), 7.39 (1H, s), 8.48 (1H, s). 実施例１−第４工程（３Ｓ）−６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−５−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリ
ジン−３−イル）アミド（Ｖ−１）の合成化合物（ＸＩＶ−１）（597 mg, 2.68 mmol）を無水テ
トラヒドロフラン（20ml）に溶解し、氷冷下カルボニル
ジイミダゾール（460 mg, 2.84 mmol）を加え２時間撹
拌した。次いで反応液に（３Ｓ）−３−アミノ−１−シ
クロヘキシルピロリジン（ＷＯ９５／０８５３３に記載
の方法で合成した）（545 mg, 3.24 mmol）、トリエチ
ルアミン（820 mg, 8.11 mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン溶液（5 ml）を加え、室温下２０時間撹拌した後、
更に６０℃で２時間反応させた。反応液に氷冷下水を加
え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去
して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−
（Merck alminiumoxide 90, 70-230 メッシュ）に付
し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４の混合溶媒で溶出
し、目的の化合物（Ｖ−１）（26.8 mg, 35%）を得た。
また化合物（Ｖ−１）の一部をメタノールに溶解し、シ
ュウ酸（１当量）を加えて（３Ｓ）−６−メトキシ−２
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸−
（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）アミド・
１．０シュウ酸塩を得た。同様の方法で実施例２〜４１
を行い、化合物（Ｖ−２）〜（Ｖ−４１）を合成した。
ただし、実施例３３−第４工程については以下のような
条件で行った。実施例３３−第４工程６−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
５−カルボン酸−（１−ベンジルピロリジン−３−イ
ル）アミド（Ｖ−３３）６−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
５−カルボン酸（57.0mg, 0.257 mmol）を塩化チオニル
（2 ml）に溶解し３０分間還流撹拌した後、減圧下に溶
媒を留去した。次いで得られた残査を塩化メチレン（2
ml）に溶解し、氷冷下にトリエチルアミン（39.0 mg,
0.284 mmol）の塩化メチレン溶液（1 ml）、３−アミノ
−１−ベンジルピロリジン（50.0 mg, 0.284 mmol）の
塩化メチレン溶液（1 ml）を加え、更に１時間撹拌し
た。以下実施例1−第４工程と同様の後処理を行い、目
的化合物（Ｖ−３３）（64.4 mg, 66%）を得た。物理恒
数は表１〜表７に示した。

【００４３】

【化３３】実施例４２−第１工程６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸
メチルエステル（４）の合成化合物（２）（5.57 g, 28.1 mmol）をアセトン（50 m
l）に溶解し、炭酸カリウム（4.66 g, 33.7 mmol）、ブ
ロモアセトアルデヒドジメチルアセタ−ル（3.7ml, 31.
3 mmol）を加え２時間還流撹拌した。反応液を濾過し、
溶媒を減圧下留去し、溶媒を減圧下留去した。これを酢
酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査を
精製することなくモノクロロベンゼン（50 ml）に溶解
し、モノクロロベンゼン（250 ml）とポリリン酸（15 m
l）の混合溶媒中に１５０℃で３０分間かけて滴下し
た。反応液を更に３０分間撹拌した後、氷冷下水を加
え、塩化メチレンで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得
られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Me
rck Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：８の混合溶媒で溶出し、化合物
（ＸＶ−１）（2.54 g, 44%）を得た。黄色油状物¹ H-NMR (CDCl₃) 3.93 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.25 -
7.33 (2H, m), 7.42 (1H, s), 8.26 (1H, s). 実施例４２−第２工程６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸
（ＸＶ−１）の合成化合物（４）（45.7 mg, 0.21 mmol）をメタノール（3
ml）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム（3 ml）を加
え、室温下５時間撹拌した。反応液に氷を加え、２Ｎ−
塩酸で酸性とした後、塩化メチレンで抽出を行い、有機
層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を留去して化合物（ＸＶ−１）（42.4 m
g, 99%）を得た。 mp 162 - 163℃¹ H-NMR (CDCl₃) 3.87 (3H, s), 7.42 (1H, d, J = 5.4
Hz), 7.62 (1H, d, J =5.4 Hz), 7.75 (1H, s), 8.16
(1H, s), 12.65 (1H, br s). また同様の反応を行い、化合物（ＸＶ−２）〜（ＸＶ−
６）を合成した。物理恒数を表７に示した。実施例４２−第３工程（３Ｓ）−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−
イル）アミド（Ｖ−４２）の合成実施例１−第１工程と同様の反応を行い、目的の化合物
（Ｖ−４２）を得た。同様の方法で実施例４３〜５４を
行い、化合物（Ｖ−４２）〜（Ｖ−５４）を合成した。
ただし、実施例４９−第３工程については以下の様な方
法を用いて行った。実施例４９−第３工程（３Ｓ）−３−エチル−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロ
リジン−３−イル）アミド（Ｖ−４０）の合成３−エチル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−カルボン酸（46.9 mg, 0.198 mmol）を塩化メチレン
（4 ml）に溶解し、氷冷下Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド（27.6 mg, 0.240 mmol）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（49.6mg, 0.241 mmol）を加え１時間撹拌した
後、（３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルピロリ
ジン（37.0 mg, 0.220 mmol）の塩化メチレン溶液（1 m
l）を加え、更に室温下１８時間撹拌した。以下実施例
１−第４工程と同様の後処理を行い、目的化合物（Ｖ−
４９）（26.8 mg, 35%）を得た。物理恒数は表８〜表１
０に示した。

【００４４】

【化３４】実施例５５−第１工程２，３−ジクロロ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−５−カルボン酸（ＸＶ−６）の合成化合物（４）（598 mg, 2.69 mmol）を塩化メチレン（6
ml）に溶解し、氷冷下塩素を飽和させた四塩化炭素溶
液（12 ml）を加え、１９時間撹拌した。反応液にハイ
ポ水を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和
食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（Merck Kieselgel 60, 70-230 メッシ
ュ）に付し、塩化メチレン：ヘキサン＝２：１の混合溶
媒で溶出し、２，３−ジクロロ−６−メトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルエステル
（337mg, 56%）を得た。これをメタノール（15 ml）に
溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム（2 ml）を加え、５０
℃で９時間撹拌した。反応液に氷を加え、２Ｎ−塩酸で
酸性とした後、塩化メチレンで抽出を行い、有機層は飽
和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン
より再結晶し化合物（ＸＶ−６）（231 mg, 73%）を得
た。 mp 240 - 242℃¹ H-NMR (CDCl₃) 4.15 (3H, s), 7.36 (1H, s), 8.58 (1
H, s), 10.64 (1H, br s). 実施例５５−第２工程（３Ｓ）−２，３−ジクロロ−６−メトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸−（１−シクロヘキ
シルピロリジン−３−イル）アミド（Ｖ−５３）の合成実施例１−第１工程と同様の反応を行い、目的の化合物
（Ｖ−５５）を得た。同様の方法で実施例５６を行い、
化合物（Ｖ−５６）を合成した。物理恒数は表１０に示
した。

【００４５】

【表１】

【００４６】

【表２】

【００４７】

【表３】

【００４８】

【表４】

【００４９】

【表５】

【００５０】

【表６】

【００５１】

【表７】

【００５２】

【表８】

【００５３】

【表９】

【００５４】

【表１０】

【００５５】

【化３５】実施例５７−第１工程５−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］
チオフェン（ＸＸＩ−１）の合成２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−４−オン（3.32 g, 20.00 mmol）をエーテル
（120 ml）に溶解し、−１５℃で臭素（2.1 ml, 40.75
mmol）の四塩化炭素溶液（20 ml）を１時間かけて滴下
し、室温に戻して更に１時間攪拌した。反応液に氷冷下
水を加え、エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去
して５，５−ジブロモ−２−メチル−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オンの粗生成物
（6.60 g, 99%）を得た。本化合物は、精製することな
く次の反応に用いた。¹ H-NMR (CDCl₃) 2.44 (3H, s), 3.03 - 3.20 (4H, m),
7.12 (1H, d, J = 1.2 Hz). 上記で得た化合物（6.60 g, 20.37 mmol）をN,N−ジメ
チルホルムアミド（100ml）に溶解し、臭化リチウム
（3.91 g, 45.00 mmol）、炭酸リチウム（2.96 g,40.00
mmol）を加え１時間加熱還流した。反応液に氷冷下水
を加え、2N-塩酸で酸性とした後、エーテルで抽出、有
機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（Merk Kieselgel 60, 70-230 メッ
シュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：６の混合溶
媒で溶出し、５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン（2.68 g, 55%）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 2.58 (3H, d, J = 1.4 Hz), 5.75 (1H,
s), 7.12 - 7.15 (1H,m), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 0.
6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz). 上記で得た化合物（2.68 g, 11.02 mmol）をアセトン
（50 ml）に溶解し、炭酸カリウム（4.57 mg, 33.09 mm
ol）、硫酸ジメチル（3.1 ml, 32.69 mmol）を加え１時
間加熱還流した。反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去
し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（Merk Kieselgel 60, 70-230 メッシュ）に付し、ヘ
キサンで溶出し、化合物（ＸＸＩ−１）（2.48 g, 88
%）を得た。 mp 40 - 41℃¹ H-NMR (CDCl₃) 2.60 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.96 (3H,
s), .7.09 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.8, Hz), 7.4
0 (1H, d, J = 8.8 Hz) 実施例５７−第２工程４−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
５−カルボン酸（ＸＸＩＩ−１）の合成化合物（ＸＸＩ−１）（2.56 g, 0.994 mmol）を無水テ
トラヒドロフラン（5ml）に溶解し、アルゴン雰囲気
下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（1.69 M, 0.7 ml,
1.18 mmol）を滴下し、３０分間撹拌した後、炭酸ガス
を通じ室温下更に１時間撹拌した。反応液に水を加え、
２Ｎ−塩酸で酸性とした後、エーテルで抽出を行い、有
機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをエー
テル−ヘキサンより再結晶して目的化合物（ＸＸＩＩ−
１）（120.0 mg, 54%）を得た。 mp 172 - 173℃¹ H-NMR (CDCl₃) 2.64 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.17 (3H,
s), 7.16 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00
(1H, d, J = 8.4 Hz). 同様の方法で、２−エチル−４−メトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（ＸＸＩＩ−２）を
合成した。 mp 136 - 137℃¹ H-NMR (CDCl₃) 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.95 (2H,
q, J = 7.5 Hz), 3.92(3H, s), 7.29 (1H, m), 7.61
(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz). 実施例５７−第３工程（３Ｓ）−４−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロ
リジン−３−イル）アミド（ＩＶ−１）の合成実施例１−第１工程と同様の反応を行い、目的の化合物
（ＩＶ−１）を得た。また同様の反応を行い、実施例５
８〜６２において、化合物（ＩＶ−２）〜（ＩＶ−６）
を合成した。物理恒数を表１１〜表１２に示した。

【００５６】

【表１１】

【００５７】

【表１２】

【００５８】

【化３６】実施例６３−第１工程３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン（７）、４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン（８）の合成５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
（Ｊ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＩ，１（１９７６））
（1.00 g, 5.61 mmol）を塩化メチレン（30 ml）に溶解
し、氷冷下N-ブロモスクシンイミド（1.00 g, 5.62 mmo
l）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液にハイポ水
を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩
水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒
を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（Merk Kieselgel 60, 70-230メッシュ）に付
し、塩化メチレン：ヘキサン＝１：１０の混合溶媒で溶
出し、溶出順に化合物（７）（768.7 mg, 53%）、化合
物（８）（639.3 mg, 44%）を得た。化合物（７）；¹H-NMR (CDCl₃) 2.55 (3H, s), 3.91 (3
H, s), 6.97 (1H, dd, J= 8.6, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d,
J = 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz). 化合物（８）；¹H-NMR (CDCl₃) 2.59 (3H, d, J = 1.2
Hz), 3.95 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09
- 7.14 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz). 実施例６３−第２工程３−ブロモ−６−トリクロロアセチル−５−ヒドロキシ
−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（ＸＸＶ−１）
の合成化合物（７）（297 mg, 1.16 mmol）を塩化メチレン（5
ml）に溶解し、アルゴン雰囲気下に−78℃で、トリブ
ロモホウ素の塩化メチレン溶液（1.6 M, 0.8 ml）を加
え、１時間撹拌した。ついで反応温度を０℃とし、トリ
クロロアセトニトリル（186 mg, 1.29 mmol）の塩化メ
チレン溶液（1 ml）、塩化アルミニウム（80.0 mg, 0.6
0 mmol）を加え、０℃で１時間撹拌した後、室温下更に
１８時間反応した。反応液を氷中に注ぎ、２Ｎ−塩酸
（2 ml）を加え、塩化メチレンで抽出を行い、有機層は
飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Merck Kieselgel 60, 70-230 メッ
シュ）に付し、塩化メチレン：ヘキサン＝１：１の混合
溶媒で溶出し化合物（ＸＸＶ−１）の粗生成物（364 m
g, 98%）を得た。化合物（ＸＸＶ−１）はこのまま次の
反応に用いた。¹ H-NMR (CDCl₃) 2.60 (3H, s), 7.36 (1H, s), 8.72 (1
H, s). 実施例６３−第３工程３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−６−カルボン酸メチルエステル（ＸＸＶＩ−
１）の合成化合物（ＸＸＶ−１）（110 mg, 0.295 mmol）をアセト
ン（9 ml）に溶解し、炭酸カリウム（86.2 mg, 0.624 m
mol）、硫酸ジメチル（80.3 mg, 0.637 mmol）のアセト
ン（1 ml）溶液を加え１８時間還流撹拌した。反応液を
濾過し、溶媒を減圧下留去した後、得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（Merck Kieselgel 6
0, 70-230 メッシュ）に付し、塩化メチレン：ヘキサン
＝１：２の混合溶媒で溶出し、化合物（ＸＸＶＩ−１）
の粗生成物（83.5 mg, 90%）を得た。化合物（ＸＸＶＩ
−１）はこのまま次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．５７（３Ｈ，
ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３
Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），８．１９
（１Ｈ，ｓ）．実施例６３−第４工程５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６
−カルボン酸メチルエステル（ＸＸＶＩＩ−１）の合成化合物（ＸＸＶＩ−１）（３３．７ｍｇ，０．１０
７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（5 ml）に溶解し、１０％
パラジウム炭素（13.0 mg）、酸化マグネシウム（12.1
mg, 0.300mmol）を加え、水素雰囲気下３日間室温で撹
拌した。反応液を濾過し、濾液は飽和食塩水で洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して１
６の粗生成物（18.1 mg, 72%）を得た。１６はこのまま
次の反応に用いた。¹ H-NMR (CDCl₃) 2.59 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.91 (3H,
s), 3.94 (3H, s), 6.93 (1H, br s), 7.18 (1H, s),
8.21 (1H, s). 実施例６３−第５工程５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６
−カルボン酸（ＸＸＶＩＩＩ−１）の合成化合物（ＸＸＶＩＩ−１）（32.0 mg, 0.135 mmol）を
メタノール（5 ml）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム
（1 ml）を加え、室温下２１時間撹拌した。反応液に氷
を加え、２Ｎ−塩酸で酸性とした後、塩化メチレンで抽
出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して化合物（ＸＸＶ
ＩＩＩ−１）の粗生成物（31.4 mg, 100%）を得た。化
合物（ＸＸＶＩＩＩ−１）はこのまま次の反応に用い
た。¹ H-NMR (CDCl₃) 2.62 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.12 (3H,
s), 6.98 (1H, br s),7.24 (1H, s), 8.58 (1H, s), 1
0.91 (1H, br s). 実施例６３−第６工程５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６
−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−
イル）アミド（ＶＩＩ−１）の合成実施例１−第１工程と同様の反応を行い、目的の化合物
（ＶＩＩ−１）を得た。 mp 104 - 107℃（oxalate）¹ H-NMR (CDCl₃) 1.1 - 1.4 (4H, m), 1.4 - 2.2 (8H,
m), 2.2 - 2.6 (2H, m),2.59 (3H, s), 2.7 - 3.1 (3H,
m), 3.99 (3H, s), 4.6 -4.8 (1H, m), 6.92 (1H, s),
7.15 (1H, s), 8.27 (1H, m), 8.56 (1H, s).

【００５９】

【化３７】実施例６４−第１工程５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４
−カルボン酸（ＸＸＸ−１）の合成化合物（８）（491 mg, 1.91 mmol）を無水テトラヒド
ロフラン（10 ml）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７
８℃でｎ−ブチルリチウム（1.66 M, 1.2 ml, 1.99 mmo
l）を滴下し、３０分間撹拌した後、炭酸ガスを通じ室
温下更に１時間撹拌した。反応液に水を加え、２Ｎ−塩
酸で酸性とした後、エーテルで抽出を行い、有機層は飽
和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下溶媒を留去して化合物（ＸＸＸ−１）の粗生成物を得
た。これをエーテル−ヘキサンより再結晶し化合物（Ｘ
ＸＸ−１）（319.2 mg, 75%）を得た。 mp 140 - 141℃¹ H-NMR (CDCl₃) 2.64 (3H, d, J = 1.8 Hz), 4.13 (3H,
s), 7.05 (1H, d, J =9.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0
Hz), 8.18 (1H, m). 実施例６４−第２工程５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４
−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−
イル）アミド（ＶＬＩＩＩ−１）の合成実施例１−第１工程と同様の反応を行い、目的の化合物
（ＶＬＩＩＩ−１）を得た。mp 161 - 162℃¹ H-NMR (CDCl₃) 1.1 - 1.4 (4H, m), 1.5- 2.2 (8H,
m), 2.2 - 2.5 (2H, m), 2.57 (3H, d, 1.0 Hz), 2.7 -
3.0 (3H, m), 3.92 (3H, s), 4.6 -4.8 (1H, m),6.94
(1H, d, 9.0 Hz), 7.29 (1H, br s), 7.65 (1H, m), 7.
70 (1H, d, 9.0 Hz).

【００６０】

【化３８】実施例６５−第１工程５−エトキシカルボニル−６−クロル−１−オキソ−
２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（ＸＸ
ＸＩＩ−１）の合成３−ブチン−１−オールを原料として文献（Ｊ．Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．２５１７３３（１９８
８）記載の方法で合成した、化合物（９）２ｇ（８．２
６ミリモル）をメタノールに溶かし、氷冷下メタ過ヨウ
素酸ナトリウム２．２７ｇを加え、室温で２２時間攪拌
した。反応液から析出物を除き、濾液を減圧留去した。
残渣に、クロロホルム、水、飽和食塩水を加え、有機層
を分離し、残液を更にクロロホルムで抽出した。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリ
カゲルクロマトに付した。酢酸エチルーメタノール（３
０：１）で溶出される留分から、化合物（ＸＸＸＩＩ−
１）１．９ｇ（８９．２％）を油状物として得た。ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ₃）１．４３（３Ｈ，ｔ，７．２
Ｈｚ），３．３３−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．７９−
３．９０（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｑ，７．２Ｈ
ｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）実施例６５−第２工程５−エトキシカルボニル−６−クロル−チエノ［２，３
−ｂ］ピリジン（ＸＸＸＩＩＩ−１）の合成化合物（ＸＸＸＩＩ−１）１．９ｇに無水酢酸３０ｍｌ
を加え、６０時間還流した。反応液から溶媒を留去し、
残渣をクロロホルムで溶かし、加水後炭酸水素ナトリウ
ム水でアルカリ性として有機層を分離した。更にクロロ
ホルムで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し次いで、
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトに付した。酢酸エチルーヘキサン（１：
３）で溶出して化合物（ＸＸＸＩＩＩ−１）６３１ｍｇ
（３８．５％）を結晶として得た。エーテルと石油エー
テルの混合溶媒で再結晶した。融点；６０．５−６１℃ 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₈ＣｌＮＯ₂Ｓとして計算値：Ｃ，４９．７０；Ｈ，３．３４；Ｎ，５．
８０実験値：Ｃ，４９．５９；Ｈ，３．４５；Ｎ，６．
０９ＮＭＲ（ｄ−ＣＨＣｌ₃）１．４４（３Ｈ，ｔ，６．９
Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，６．９Ｈｚ），７．３
３（１Ｈ，ｄ，６．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，
６．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）酢酸エチルーヘキサン（１：１）で溶出される留分とし
て、中間体２−アセトキシ−５−エトキシカルボニル−
６−クロル−２，３−ヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジンを８２０ｍｇ（３７．３％）得た。エーテルで再結
晶した。融点；１０５−１０６℃を元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₄Ｓとして計算値：Ｃ，４７．７７；Ｈ，４．０１；Ｎ，４．６
４；Ｓ，１０．７２実験値：Ｃ，４７．５４；Ｈ，４．０３；Ｎ，４．６
５；Ｓ，１０．７２ＮＭＲ（ｄ−ＣＨＣｌ₃）１．４０（３Ｈ，ｔ，７．２
Ｈｚ），３．４３−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．４０
（２Ｈ，ｑ，７．２Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ−
ｄ，６．０Ｈｚ，０．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，
ｓ）実施例６５−第３工程６−メトキシ−５−メトキシカルボニルチエノ［２，３
−ｂ］ピリジン（ＸＸＸＩＶ−１）の合成無水メタノール４０ｍｌに金属ナトリウム８６０ｍｇを
溶かした溶液に化合物（ＸＸＸＩＩＩ−１）を１．３ｇ
（５．３ミリモル）加え、９時間還流した。反応後、反
応液に酢酸を加え酸性とした後、溶媒を留去した。残渣
に水１０ｍｌを加え、氷冷後、析出結晶を濾取しその結
晶を冷水で洗浄して、化合物（ＸＸＸＩＶ−１）を結晶
として１．０５ｇ（８９．０％）得た。エーテルと石油
エーテルの混合溶媒で再結晶した。融点；５９−６０℃ 元素分析Ｃ₁₀Ｈ₉ＮＯ₃Ｓとして計算値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，４．０６；Ｎ，６．２
７；Ｓ，１４．３６実験値：Ｃ，５３．４５；Ｈ，４．３５；Ｎ，６．３
１；Ｓ，１４．２８ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ₃）３．９４（３Ｈ，ｓ），４．
１２（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，５．８Ｈ
ｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，５．８Ｈｚ），８．５５
（１Ｈ，ｓ）実施例６５−第４工程６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カル
ボン酸（ＸＸＸＶ−１）の合成１規定水酸化ナトリウム１０ｍｌとメタノール１０ｍｌ
に化合物（ＸＸＸＩＶ−１）８６０ｍｇを加え、室温で
１．５時間攪拌した。反応液を活性炭処理後、酢酸を加
え酸性とした後濃縮した。残留液を、氷冷後析出結晶を
濾取し、ついで６０℃で乾燥して化合物（ＸＸＸＶ−
１）の結晶５９６ｍｇ（７３．９％）を得た。融点２００−２０１．５℃ 元素分析Ｃ₉Ｈ₇ＮＯ₃Ｓとして計算値：Ｃ，５１．６７；Ｈ，３．３７；Ｎ，６．６
９；Ｓ，１５．３３実験値：Ｃ，５１．５４；Ｈ，３．４９；Ｎ，６．９
１；Ｓ，１５．３１ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）３．９９（３Ｈ，ｓ），７．４
３（１Ｈ，ｄ，６．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，
６．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，０．１５Ｈｚ）実施例６５−第５工程６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カル
ボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）
アミド（Ｖ’−１）の合成実施例１−第１工程と同様の反応を行い、目的の化合物
（Ｖ’−１）を得た。上記と同様の方法で、実施例６６
〜６８を行い、化合物（Ｖ’−２）〜（Ｖ’−４）を得
た。物理恒数を表１３に示した。

【００６１】

【表１３】

【００６２】

【化３９】実施例６９−第１工程４−メトキシ−２−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン
−３−イル）アミド（ＩＶ’−１）の合成特公昭５９−４７６７４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，７７１（１９８３）に記載の方法と同様に合
成した化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を、実施例６５−第４工
程〜第５工程と同様の反応を行い、目的の化合物（Ｉ
Ｖ’−１）を得た。上記と同様の方法で、実施例７０〜
１０６を行い、化合物（ＩＶ’−２）〜（ＩＶ’−３
８）を得た。物理恒数を表１４〜表２０に示した。

【００６３】

【表１４】

【００６４】

【表１５】

【００６５】

【表１６】

【００６６】

【表１７】

【００６７】

【表１８】

【００６８】

【表１９】

【００６９】

【表２０】

【００７０】

【化４０】実施例１０７−第１工程５−メトキシチエノ［２、３−ｂ］ピリジン−５−カル
ボン酸（ＸＸＸＩＸ−１）の合成無水メタノ−ル２５ｍｌに金属ナトリウム１３０ｍｇを
溶かした溶液に,文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ：７７１（１９８３））記載の方法で合成した化合物
（ＸＸＸＩＸ−１）（ＸＸＸＶＩＩ−１）を加え、６時
間還流した。次いで、ナトリウムを３００ｍｇ追加した
後、更に１００℃で１９時間封管で反応させた。反応
後、酢酸で酸性とした後溶媒を留去した。残渣に、水、
食塩水、クロロホルムを加え有機層を分離し、残液を更
にクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去して表記化合物の結晶を３４０ｍ
ｇ（７７．３％）得た。実施例１０７−第２工程５−メトキシチエノ［２、３−ｂ］ピリジン−５−カル
ボン酸−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）
アミド（ＶＩ’−１）の合成融点１８０−１８２．５℃（ｄｅｃ）元素分析Ｃ₉Ｈ₇ＮＯ₃Ｓとして計算値：Ｃ，５１．６７；Ｈ，３．３７；Ｎ，６．６
９；Ｓ，１５．３３実験値：Ｃ，５１．７５；Ｈ，３．５６；Ｎ，６．９
３；Ｓ，１５．２３ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）３．９５（３Ｈ，ｓ），７．４
７（１Ｈ，ｄ，５．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，
５．６Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ），１２．９３（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ）上記と同様の方法で、実施例９８〜１００を行い、化合
物（ＶＩ’−２）〜（ＶＩ’−４）を得た。物理恒数を
表２１〜表２２に示した。

【００７１】

【表２１】

【００７２】

【表２２】

【００７３】上記の方法を用いて、以下の表２３〜表７
２に示す化合物を合成することがでる。

【００７４】

【表２３】

【００７５】

【表２４】

【００７６】

【表２５】

【００７７】

【表２６】

【００７８】

【表２７】

【００７９】

【表２８】

【００８０】

【表２９】

【００８１】

【表３０】

【００８２】

【表３１】

【００８３】

【表３２】

【００８４】

【表３３】

【００８５】

【表３４】

【００８６】

【表３５】

【００８７】

【表３６】

【００８８】

【表３７】

【００８９】

【表３８】

【００９０】

【表３９】

【００９１】

【表４０】

【００９２】

【表４１】

【００９３】

【表４２】

【００９４】

【表４３】

【００９５】

【表４４】

【００９６】

【表４５】

【００９７】

【表４６】

【００９８】

【表４７】

【００９９】

【表４８】

【０１００】

【表４９】

【０１０１】

【表５０】

【０１０２】

【表５１】

【０１０３】

【表５２】

【０１０４】

【表５３】

【０１０５】

【表５４】

【０１０６】

【表５５】

【０１０７】

【表５６】

【０１０８】

【表５７】

【０１０９】

【表５８】

【０１１０】

【表５９】

【０１１１】

【表６０】

【０１１２】

【表６１】

【０１１３】

【表６２】

【０１１４】

【表６３】

【０１１５】

【表６４】

【０１１６】

【表６５】

【０１１７】

【表６６】

【０１１８】

【表６７】

【０１１９】

【表６８】

【０１２０】

【表６９】

【０１２１】

【表７０】

【０１２２】

【表７１】

【０１２３】

【化４１】実施例１４３４−第１工程Ｎ−（６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−５−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド
（ＸＬＩ−１）の合成６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−カルボン酸（ＸＶＩ−１）（532 mg, 2.39 mmol）を
２−メチル−２−プロパノール（18 ml）に溶解し、ア
ジ化ジフェニルホスホリル（790 mg, 2.87 mol）の２
−メチル−２−プロパノール（1 ml）溶液、トリエチル
アミン（290 mg, 2.87 mmol）の２−メチル−２−プロ
パノール（1 ml）溶液を加え１７時間還流撹拌した。反
応液を濾過し、溶媒を減圧下留去した後、得られた残査
を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸、水、飽和食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を
留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（Merck Kieselgel60, 70-230 メッシュ）に付
し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０の混合溶媒で溶出
し、化合物（ＸＬＩ−１）（331 mg, 47%）を得た。 mp 145 - 146℃¹ H-NMR (CDCl₃) 1.55 (9H, s), 2.53 (3H, d, J = 1.2
Hz), 3.91 (3H, s), 6.84 (1H, br s), 7.15 (1H, br
s), 7.17 (1H, s), 8.35 (1H, br s). 実施例１４３４−第２工程６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イルアミン（ＸＬＩＩ−１）の合成化合物（ＸＬＩ−１）（232 mg, 0.792 mmol）をトリフ
ルオロ酢酸（5 ml）に溶解し、室温下１時間攪拌した。
反応液を減圧下留去した後、得られた残査を塩化メチレ
ンに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去
した。得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ
−（Merck alminiumoxide 90, 70-230 メッシュ）に付
し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：７の混合溶媒で溶出
し、化合物（ＸＬＩＩ−１）（150 mg, 98%）を得た。 mp 94 - 96℃¹ H-NMR (CDCl₃) 2.51 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.80 (2H,
br s), 3.89 (3H, s),6.73 (1H, br s), 6.96 (1H,
s), 7.11 (1H, s). 実施例１４３４−第３工程１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸（６−メトキ
シ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ア
ミド（ＸＬＩＩＩ−１）の合成１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸（107 mg, 0.
521 mmol, J. Chem. Soc., 1959, 851.）を無水テトラ
ヒドロフラン（4 ml）に懸濁させ、氷冷下カルボニルジ
イミダゾール（88.6 mg, 0.546 mmol）を加え２時間撹
拌した。次いで反応液に化合物（ＸＬＩＩ−１）（100.
5 mg, 0.520 mmol）、トリエチルアミン（158.1 mg, 1.
56 mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（1 ml）を加
え、７日間還流攪拌した。反応液に氷冷下水を加え、塩
化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得ら
れた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Merck
alminiumoxide 90, 70-230メッシュ）に付し、酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：４の混合溶媒で溶出し、目的の化合
物（ＸＬＩＩＩ−１）（160 mg, 81%）を得た。また一
部をメタノールに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて
（１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸（６−メト
キシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
アミド・１．０シュウ酸塩を得た。 mp 198 - 200℃¹ H-NMR (CDCl₃) 2.0 - 2.4 (3H, m), 2.53 (3H, d, J =
1.2 Hz), 2.5 - 2.6 (1H, m), 2.9 - 3.2 (3H, m), 3.
64 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.87 (1H, d, J = 12.9 H
z), 3.90 (3H, s), 6.87 (1H, br s), 7.21 (1H, s),
7.2 - 7.5 (5H, m),8.65 (1H, s), 9.32 (1H, br s).

【０１２４】

【化４２】実施例１４３５−第１工程イミダゾール−１−イル−（６―メトキシ−２−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−メタノン（ＸＬ
ＩＶ−１）の合成６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−カルボン酸（ＸＶＩ−１）（510 mg, 2.29 mmol）を
塩化メチレン（15 ml）に溶解し、氷冷下カルボニルジ
イミダゾール（391 mg, 2.41 mmol）を加え３時間還流
撹拌した。反応液に氷冷下水を加え、塩化メチレンで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（Merck Kieselgel 6
0, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１の混合溶媒で溶出し、化合物（ＸＬＩＶ−１）
（572mg, 92%）を得た。 mp 141 - 142℃¹ H-NMR (CDCl₃) 2.58 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.84 (3H,
s), 6.94 (1H, br s),7.09 - 7.10 (1H, m), 7.36 (1
H, s), 7.48 (1H, br s), 7.72 (1H, s), 7.89 (1H, br
s). 実施例１４３５−第２工程６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−カルボン酸１−ベンジルピロリジン−３−イルエス
テル（ＸＬＶ−１）の合成１−ベンジル−３−ピロリジノール（74.0 mg, 0.418 m
mol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 ml）に溶解
し、60% 水素化ナトリウム（20.0 mg, 0.500 mmol）を
加え１０分間攪拌した後、氷冷下化合物（ＸＬＩＶ−
１）（114 mg, 0.419 mmol）の無水N,N-ジメチルホルム
アミド溶液（1 ml）を加え、室温下２０時間反応させ
た。反応液に氷冷下水を加え、塩化メチレンで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカ
ラムクロマトグラフィ−（Merck alminiumoxide 90, 70
-230メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４
の混合溶媒で溶出し、目的の化合物（ＸＬＶ−１）（9
8.2 mg, 62%）を得た。また（ＸＬＶ−１）の一部をメ
タノールに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて６−メ
トキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カル
ボン酸１−ベンジルピロリジン−３−イルエステル・
１．０シュウ酸塩を得た。 mp 203 - 205℃¹ H-NMR (CDCl₃) 1.9 - 2.1 (1H, m), 2.3 - 2.6 (2H,
m), 2.55 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.7 - 2.9 (2H, m),
2.9 - 3.1 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 12.9 Hz),3.72
(1H, d, J = 12.9 Hz), 3.92 (3H, s), 5.3 - 5.5 (1H,
m), 6.90 (1H, s), 7.2 - 7.4 (6H, m), 8.06 (1H,
s).

【０１２５】製剤例一般式（Ｉ）で表わされる化合物１０ｍｇでんぷん２４ｍｇ乳糖１２ｍｇヒドロキシプロピルセルロース０．８ｍｇステアリン酸マグネシウム０．４ｍｇ

【０１２６】試験例１ドパミンＤ₂受容体結合試験ヒトＤ₄受容体（Van Tolら、Nature 350, 610-614, 199
1）を発現させた細胞から得られた細胞膜標本と0.2 nM
の[³H]spiperoneおよび数濃度の被験化合物の混合物を
それぞれ２５℃で１２０分間インキュベートした後、希
釈しWhatmann GF/C濾紙で濾過する。濾紙上の放射活性
を液体シンチレーションカウンターで測定し、特異的[³
H]spiperone結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度
(IC₅₀値)を算出し、Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmaco
l., 22, 3099-3108, 1973) の式Ki = IC₅₀/(1+[L]/Kd)
からKi値を求めた。[L] は用いたラジオリガンドの濃
度、Kdは解離常数を示す。試験例２ドパミンＤ₂受容体結合試験ラット線条体標本と0.2 nMの[³H]spiperoneおよび数濃
度の被験化合物をそれぞれ３０℃で１０分間インキュベ
ートした後、試験例１と同様にしてKi値を求めた。

【０１２７】試験例１〜２で得られた結果を表７３に示
す。

【０１２８】

【表７２】

【０１２９】

【発明の効果】錐体外路症状や内分泌症状などの副作用
がなく、分裂病の陰性症状の改善作用を有する向精神病
薬を提供する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/445 ＡＡＮ 31/445 ＡＡＮＣ０７Ｄ 333/52 Ｃ０７Ｄ 333/52 409/14 ２０７ 409/14 ２０７ 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ // Ｃ０７Ｄ 307/78 307/78 307/87 307/87

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】［式中、Ａは式：【化２】｛式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を示し；Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は同一または異なって、（ａ）水
素原子、（ｂ）直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、（ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、（ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₃ハ
ロアルキル、もしくは（ｅ）ハロゲンを示すか、または
（ｆ）Ｒ¹とＲ²が一緒になってもしくはＲ³とＲ⁴が一緒
になって（ＣＨ₂）ｍ鎖（式中、ｍは２から４の整数を
表わす）を形成する｝を示し；ＥおよびＦは同一または
異なって窒素原子またはＸもしくはＹで置換されていて
もよいＣＨ；Ｘは直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ルオキシ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルオキシ、またはＣ₃
〜Ｃ₈シクロアルキルにより置換されていてる直鎖状ま
たは分枝状のＣ₁〜Ｃ₃アルキルオキシ；Ｙは式：【化３】（式中、Ｇは−ＣＯＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ
Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）−；Ｒ⁵は（ａ）直鎖状また
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、（ｂ）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロア
ルキル、（ｃ）Ｃ₇〜Ｃ₁₂スピロアルキル、（ｄ）Ｃ₇〜
Ｃ₁₂ビシクロアルキル、（ｅ）アリール、（ｆ）アラル
キル、（ｇ）ヘテロアリールアルキル、（ｈ）フェニル
基により置換されていてもよい非芳香性複素環基、もし
くは、（ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₃アルキル
を示す。その各々は、ｉ）直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｉｉ）直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₈アルキルオキシ、ｉｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₃ハロアルキル、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、ｖｉ）カルボキシ、ｖｉｉ）アルキルオキシカルボニル、ｖｉｉｉ）アシル、ｉｘ）ホルミル、または、ｘ）ニトロよりなる群から選択される１または２以上の置換基によ
って置換されていてもよい；ｎは１〜３の整数、ｐは１
〜３の整数を示し、（ＣＨ₂）ｎおよび（ＣＨ₂）ｐは直
鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₃
ハロアルキルによって置換されていてもよい。ただし、
−Ｅ＝Ｆ−は−Ｎ＝Ｎ−ではなく、ｎ＋ｐは５以下の整
数である］で示される化合物、その光学活性体、もしく
はそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和
物。
【請求項２】一般式（ＩＩ）：【化４】（式中、ＥはＣＨまたは窒素原子を示し、Ａ、Ｘ、およ
びＹは前記と同意義）で示される化合物、その光学活性
体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれ
らの水和物。
【請求項３】一般式（ＩＩＩ）：【化５】（式中、Ａ、Ｅ、Ｘ、およびＹは前記と同意義）で示さ
れる化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上
許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項４】一般式（ＩＶ）：【化６】（式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、およびＲ²は前記と同意義）
で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項５】一般式（Ｖ）：【化７】（式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、およびＲ²は前記と同意義）
で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項６】一般式（ＶＩ）：【化８】（式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ³、およびＲ⁴は前記と同意義）
で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項７】一般式（ＶＩＩ）：【化９】（式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ³、およびＲ⁴は前記と同意義）
で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項８】Ｘが直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アル
キルオキシを示し；Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって
水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ルを示し；Ｇは−ＣＯＮＨ−を示し、Ｒ⁵は（ａ）Ｃ₃〜
Ｃ₈シクロアルキル、もしくは、（ｂ）アラルキル、そ
の各々は、ｉ）直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｉｉ）直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₈アルキルオキシ、ｉｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₃ハロアルキル、および、ｉｖ）ハロゲンから任意に選択される１または２以上の置換基によって
置換されていてもよい基を示すか、（ｂ）直鎖状または
分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキルによって置換されていてもよ
いＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、または、（ｃ）直鎖状また
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいＣ
₃〜Ｃ₈シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ
₁〜Ｃ₃アルキルを示し；ｎが１、ｐが２である請求項１
〜５のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もし
くはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和
物。
【請求項９】Ｘが直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アル
キルオキシを示し；Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なって
水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_６アル
キルを示し；Ｇは−ＣＯＮＨ−を示し、Ｒ⁵は（ａ）Ｃ₃
〜Ｃ₈シクロアルキル、もしくは、（ｂ）アラルキル、
その各々は、ｉ）直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｉｉ）直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₈アルキルオキシ、ｉｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₃ハロアルキル、および、ｉｖ）ハロゲンから任意に選択される１または２以上の置換基によって
置換されていてもよい基を示すか、（ｂ）直鎖状または
分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキルによって置換されていてもよ
いＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、または、（ｃ）直鎖状また
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいＣ
₃〜Ｃ₈シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ
₁〜Ｃ₃アルキルを示し；ｎが１、ｐが２である請求項１
〜３および６〜７のいずれかに記載の化合物、その光学
活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、または
それらの水和物。
【請求項１０】Ｇが−ＣＯＮＨ−である請求項１〜７
のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくは
それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１１】一般式（ＶＩＩＩ）【化１０】（式中、Ｘ、Ｒ¹、およびＲ²は前記と同意義）で示され
る化合物。
【請求項１２】一般式（ＶＩＩＩ’）【化１１】（式中、Ｘ、Ｒ¹、およびＲ²は前記と同意義）で示され
る化合物。
【請求項１３】一般式（ＩＸ）【化１２】（式中、Ｘ、Ｒ³、およびＲ⁴は前記と同意義）で示され
る化合物。
【請求項１４】一般式（ＩＸ）【化１３】（式中、Ｘ、Ｒ³、およびＲ⁴は前記と同意義）で示され
る化合物。
【請求項１５】請求項１〜１０のいずれかに記載の化
合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１６】請求項１〜１０のいずれかに記載の化
合物を有効成分として含有するドーパミン受容体拮抗
剤。
【請求項１７】請求項１〜１０のいずれかに記載の化
合物を有効成分として含有するドーパミンＤ₄受容体拮
抗剤。
【請求項１８】請求項１〜１０のいずれかに記載の化
合物を有効成分として含有するドーパミンＤ₂およびＤ₄
受容体拮抗剤。