Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu dialurowego, przydatnych jako zwiazki posrednie do wytwarzania nowych oksazolidynodionów-2,4, które sa cennymi srodkami hipoglikemicznymi.Pochodne kwasu dialurowego otrzymywano dotychczas nymi, fenolami, eterami fenolowymi, pirolem i pewnymi pirazolonami, np. jak przedstawiono na schemacie 1 [King i Clark-Lewis, J. Chem. Soc, 3080—3085 (1951)] oraz w procesie utleniania kwasów barbiturowych, np. jak przed" stawiono na schemacie 2 [Aspelund, Acta Acad. Aboensisi Math. et Phys. 10 (14), 42 (1937), Chem. Abstracts, 31, 6632—6633 (1937)]. Wiadomo ponadto, ze kwas dialurowy jest zwiazkiem posrednim w katalizowanym zasada procesie kondensacji podstawionych estrów kwasu tartronowego z mocznikiem, np. jak przedstawiono na schemacie 3 [King i Clark-Lewis, J. Chem. Soc., 3077—3079 (1951)]. Synteza oksazolidynodionów-2,4 poprzez pochodne kwasu dialuro¬ wego jest znana i zostala szeroko opisana [Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, 68—71 (1958)].Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe po¬ chodne kwasu dialurowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w których to wzorach Z oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupe metylowa, fenylowa, alkoksylowa o 1—2 atomach wegla lub grupe o wzorze 4, a Y oznacza atom siarki lub tlenu.Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza ipupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w których to wzorach Z oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo 15 20 25 S0 grupe metylowa, alkoksylowa o 1—2 atomach wegla lub grupe o wzorze 4.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w których to wzorach Z oznacza atom wodoru, chloru lub bromu* albo grupe alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, a zwlaszczB zwiazki, w których R oznacza grupe 3-tienylowa lub 3-fury.Iowa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu dialu¬ rowego polega wedlug wynalazku na tym, ze alloksan o wzorze 5 poddaje sie reakcji z odczynnikiem metaloorganicz¬ nym o wzorze RLi, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze od —90° do 50 °C.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pomimo swojego kwaso¬ wego charakteru i zawartosci wielu grup karboksylowych alloksan reaguje z odczynnikiem litoorganicznym z wy¬ tworzeniem 5-podstawionych kwasów dialurowych [5-hydro- ksy-(lH, 3H, 5H)-pirymidynotrionów-2,4,6]. Reakcje te przedstawiono na schemacie 4, na którym R oznacza rodnik organiczny o wyzej podanym znaczeniu, nie zawiera" jacy takich grup jak karbonylowa, karboksylanowa lub hydroksylowa, reagujacych ze zwiazkiem litoorganicznym RLi (powodujac samozniszczenie reagenta) w warunkach prowadzenia reakcji.Proces latwo przeprowadza sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku, takim, w którym odczynnik litoorganiczny pow¬ staje in situ. Przykladami takich rozpuszczalników sa eter, eter izopropylowy, tetrahydrofuran i dioksan. Temperatura nie jest istotnym parametrem. Reakcje mozna prowadzic 137 143137 143 w szerokich granicach temperatury od —90°C do 50°C, o *ile~ odczynnik -liloorganiczny wykazuje wystarczajaca stabiindSc w tym *zakresie temperatury. Jesli stabilnosc odczynnika litoorganicznego nie zostala okreslona, to ze wzgledu na wygode, oddzielne roztwory reagentów laczy sie zazwyczaj w nisjriej temperaturze (np. —90° do —30°C) a nastepnie pozwala sie by proces przebiegal do konca w temperaturze polcojowej.Przedstawiony sposób wytwarzania pochodnych kwasu dialurowego, jak tez sposób prowadzacy do otrzymania jadanych oksasolidynodionów-2,4, jest szczególnie ko" rzjratay zAiwagi aa prostote realizacji i minhnakie problemy zwiazane z bezpieczenstwem i zanieczyszczeniem srodowiska zwlaszcza gdy wymagane substancje wyjsciowe sa latwo dostepne.Wymagane odczynniki liloorganiczne o wzorze RLi, w którym R ma wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie zazwyczaj in situ z odpowiednich halogenków, za pomoca znanych sposobów. Korzystnie Z oznacza atom chlorowca, przy czym zwiazki litu mozna selektywnie tworzyc w reakcji pomiedzy atomem chloru lub fluoru i atomem bromu, np. jak przedstawiono na schemacie 5, albo pomiedzy atomami bromu w dwu polozeniach, np. jak przedstawiono na schemacie 6.W wielu przypadkach, zwiazek litu moze byc utworzony na drodze wymiany, bez potrzeby istnienia halogenkowego prekursora, np. jak przedstawiono na schemacie 7.Szczególnie waznymi pracami dotyczacymi otrzymywa. nia zwiazków litoorganicznych stosowanych w sposobie wedlug wynalazku sa publikacje: Guilard i in., Buli. Soc.Chem. Fr. (11), 4121—4126 (1967), Zaluski i in., ibid. (5), 1858—1846.(1970), Sornay i in., ibid. (3), 990—1000 (1971), Ly i Schlosser, Helv. Chim. Acta 60 (6), 2085—2088 (1977), Mac Dowell i Ballas, J. Org. Chem. 42 (23) 3717— 3720 (1977) oraz Chemica Scripta 15, 1—3 (1980).Aczkolwiek nie jest to sprawa zasadnicza, korzystnie jest jednak stosowac w sposobie wedlug wynalazku bez¬ wodny alloksan. ftezwodny alloksan otrzymuje sie latwo na drodze subhmacji z hydratu ailoksanu. W razie stoso. waniahydratu ailoksanu,dla osiagnieciacalkowitej przemiany konieczne jest uzycie co najmniej dwóch równowazników odczynnika metaloorganicznego. Natomiast przy stosowaniu bezwodnego ailoksanu, dla osiagniecia calkowitej przemiany wystarczy uzycie tylko jednego równowaznika odczynnika metaloorganicznego.Halogenki niezbedne do otrzymania odczynników meta¬ loorganicznych sa zasadniczo dostepne w handlu badz tez mozna je otrzymac sposobami podanymi w literaturze.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna "przeprowadzic, w lagodnych warunkach i z duza wydajnoscia w hipoglikemiezne oksazolidynodiony-2,4. Przemiane taka latwo prowadzi sie np. dzialajac rozcienczonym wodnym roztworem wodorotferiku sodowego w temperaturze po¬ kojowej w ciagu kilku minut. W razie potrzeby mozna nie wyodrebniac wytworzonych pochodnych kwasu dialuro¬ wego, lecz przeprowadzac je in sku w lagodnych warunkach dzialajac wodnym roztworem zasady, bezposrednio w oksa- zolioVriO«otiy-2,4.Oksazolidynódióny-2,4 otrzymane ze zwiazków wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku dobrze nadaja sie do kRnicznego stosowania jako frotHti ptzeciwcukrzycowe.Aktywnosc hipogiketórczna wymagana dla khnicznego stosowania okreslasie na podstawie testu tolerancji gtukozy, ktfjry przeprowadza sie w nastepujacy sposób. Zwie- rzejtami "uzytymi do badan doswiadczalnych sa zdrowe 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 osobniki meskie szczurów bielaków. Czfcs trwania testu ze zwierzetami trwa okolo 18—&4 godzin. Szczury wazy sie, numeruje i dzieli na grupy po 5 lub 6 osobaików, w zaleznoscf od potrzeby. Kazdej grupie zwierzat podaje sie dootrzew- nowo glukoze (jeden gram na kilogram ciala) i doustnie badz wode (kontrolnie) badz zwiazek (wielkosc dawki dobiera sie zazwyczaj w zakresie od 0,1 do 100 mg/kg).Poziom glukozy we krwi (mg/100 ml) mierzy sie w próbkach krwi pobranej z zylyogonowej przez okres 3 godzin, zarówna w grupie zwierzat badanych jak i w grupie kontrolnej.Przyjmujac wartosc poziomu glukozy we krwi w chwili zerowej zarówno w grupie badanej jak i w grupie kontrolnej oznacza sie procentowo obnizenie zawartosci glukozy po 0,5 godziny, 1 godzinie, 2 godzinach i 3 godzinach z równaniai Poziom glukozy we krwi w grupie — kontrolnej Poziom glukozy we krwi w grupie badanej xl00% Poziom glukozy we krwi w grupie kontrolnej Uzyteczne w lecznictwie srodki hipoglikemiezne -wykazuja aktywnosc w takim tescie.Oksazolidynodiony-2,4 podaje sie w celach leczniczych ssakom, w tym ludziom, droga doustna lub pozajelitowa* Podawanie doustne jest korzystniejsze ze wzgledu na wieksza- wygode i fikniecie bólu i podraznienia zwiazanego z za¬ strzykiem. Jednak w warunkach, gdy pacjent nie jest w stanie polykac leku lub oslabiona jest zdolnosc przyswajania go w czasie dawkowania doustnego pod wplywem choroby lub innych nienormalnych warunków, nalezy podkreslic ze lek moze byc podawany pozajelitowo. Przy obu sposobach podawania, dawka leku wynosi od okolo 0,10 do okolo 50 mg na kilogram wagi ciala dziennie, przy czym korzystna dawka wynosi od 0,10 do 10 mg na kilogram wagi ciala dziennie, w dawce jednorazowej badz wielokrotnej. Opty¬ malna wielkosc dawki winna byc jednak ustalona indywidual¬ nie przez osobe prowadzaca leczenie. Zazwyczaj, w poczat¬ kowym okresie leczenia stosuje sie dawki mniejsze, który nastepnie wzrastaja az do wielkosci najbardziej odpowiedniej.Wartosci te moga zmieniac sie w zaleznosci od konkretnie stosowanego zwiazku i obiektu poddawanego leczeniu.Oksazolidynodiony-2,4 moga byc stosowane w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych oksazoftdy- nodion-2,4 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól z kwasem jako substancje czynna, w polaczeniu z farmaceu¬ tycznie dopuszczalnym nosnikiem czy rorrienczamikiem* Odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami sa obojetne stale wypelniacze lub rozcienczalniki badz jalowe roztwory wodne lub organiczne, ilosc substancji czynnej w takich preparatach farmaceutycznych powinna byc wystarczajaca dla uzyskania wymaganej dawki okres¬ lonej poprzednio. I tak, dla podawania doustnego substancje czynna mozna zmieszac z odpowiednim stalym lub ciektym nosnikiem albo rozcienczalnikiem, tworzac kapsulki, ta¬ bletki, proszki, syropy, roztwory, zawiesiny i podofcnej Preparaty farmaceutyczne moga zawierac w razie potrzeby dodatkowe skladniki, takiejak srodki zapachowe i smakowej zarobki i podobne. W celu podawania pozajelitowego substancje czynna mozna roztwarzac w jalowym siodowisku wodnym tub organicznym, sporzadzajac zawiesiny haft)roztwo ry nadajace sie do wstrzykiwania. Mozna stosowac na przy¬ klad roztwory w oleju sezamowym czy arachidowym wodne roztwory glikolu propylenowego i podobne. Moga to byc równiez wodne roztwory rozpuszczalnych w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych umawia- nych zwiazków z kwasami. Tak sporzadzone roztwory137 143 do wstrzykiwania moga byc nastepnie podawane dozylniej dootrzewnowo, podskórnie lub domiesniowo, przy czym ludziom korzystnie podawane sa domiesniowo.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. 5-Hydroksy-5-(5-fenylo-2-furylo-(lH, 5 3H, 5Hpirymidynotrion-2,4,6 5,76 g (40 mmoli) 2-fenylofuranu zmieszano ze 100 m tetrahydrofuranu i oziebiono do temperatury —30°C.Do mieszaniny wkroplono w ciagu 5 minut roztwór butylo- litu w heksanie (2,3 m, 19,1 ml), utrzymujac temperature 10 W zakresie ed —20° do —30°C. Mieszanine reakcyjna pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym ponownie oziebiono ja do temperatury —30 °C.W czasie 5 minut dodano do tej mieszaniny, utrzymujac temperature od —20° do —30°C 5,96 g (42 mmole) przesu- 15 blimowanego alloksanu w 40 ml tetrahydrofuranu. Calosc ponownie pozostawiono do ogrzania do temperatury poko. jowej, a nastepnie oziebiono do temperatury 0°C i w ciagu 2—3 minut dodano porcjami 50 ml In kwasu solnego.Szybko schlodzona mieszanine reakcyjna ekstrahowano 2« 100 ml octanu etylowego. Ekstrakt przesaczono przez zloze bezwodnego siarczanu magnezowego i odparowano, Otrzymujac 9,4 g 5-hydroksy-5-(5-fenylo-2-furylo/lH, 3H» 5H)*pirymidynotrionu*2,4,6 w postaci zywicznej substancji Stalej [Rf *= 0,75 1:1 heksan :octan etylowy-5% kwas w octowy], zanieczyszczonej substancja wyjsciowa (Rf = 0,45)- Przyklad II. 5-(5-fenylo-2-furylo) oksazolidyno- dion-2,4 90,7 g 5-hydroksy-5-(5-fenylo-2-furylo/lH, 3H, 5H)" -pirymidynotrionu-2,4,6 rozpuszczono w 15 ml In wodoro- S9 tlenku sodowego, mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut, ekstrahowano octanem etylowym, lekko zakwaszono okolo 1 ml lodowatego kwasu octowego i ekstra¬ howano 25 ml octanu etylowego. Nastepnie ekstrakt prze¬ myto 6,5 ml wody, przesaczono przez zloze bezwodnego S5 siarczanu magnezowego i odparowano, otrzymujac 100 mS stalego 5-(5-fenylo-2-furylo) oksazolidynodionu-2,4 o tern" peraturze topnienia 216—218 °C. Rf =0,6 (1:1 heksan :octan etylowy-5% kwas octowy).Przyklad III. 5-Hydroksy-5-/5-metylo-2-furylo (1H, 40 3H, 5H)-pirymidynotrion-2,4,6 3,28 g (3,58 ml, 40 mmoli) 2-metylofuranu zmieszano ze 100 ml tetrahydrofuranu. Przez mieszanine reakcyjna przepuszczono strumien azotu, oziebiono ja do temperatury —30 °C i w ciagu 10 minut dodano do niej butylolit (19,1 ml 45 2,y m roztworu w heksanie), utrzymujac temperature mie¬ szaniny od —20 do —30 °C. Mieszanine reakcyjna ogrzano do temperatury pokojowej, a nastepnie oziebiono do —30 °C.W ciagu 10 minut do mieszaniny wkroplono 5,96 g przesu- blimowanego alloksanu w 40 ml tetrahydrofuranu, utrzy- M mujac temperature mieszaniny od —20 do —30°C. Nastepnie calosc ogrzano do temperatury pokojowej, oziebiono do 0°C i dodano porcjami 50 ml 3n kwasu solnego, utrzymujac temperature mieszaniny od 0° do 5°C. Mieszanine reakcyjna ekstrahowano 100 ml octanu etylowego. Ekstrakt przemyto w 25 ml wody, przesaczono przez zloze bezwodnego siarczanu magnezowego i odparowano, otrzymujac 6,3 g stalego 5-hydroksy-5-/5- metylo-2- furylo (1H, 3H, 5H)-pirymidyno" trionu-2,4,6. Widmo masowe m/e = 224.Przyklad IV. 5-(5-Metyto-24uryk) oksazolidyno- w dion-2,4 6,3 g 5-hydroksy-5-(5-metylo-2-ftirykMlH, 3H, 5H- -pirymidynotrionu-2,4,6 rozpuszczono w 50 ml In wodoro¬ tlenku sodowego i mieszano w temperaturze pokojowej w cfiagu 15 minut. Mieszanine reakcyjna ekstrahowano « 6 50 ml octanu etylowego i zakwaszono lodowatym kwasem octowym. Nastepnie produkt ekstrahowano do swiezego octanu etylowego (trzy porcje po 30 ml). Polaczone ekstrakty przesaczono przez zloze bezwodnego siarczanu magnezo¬ wego i odparowano otrzymujac oleisty produkt. Olej pod¬ dano chromatografii na 50 ml zelu krzemionkowego Sto¬ sujac jako eluent mieszanine 1:1 heksan :octan etylu-5% kwas octowy. Zawartosc kolumny analizowano metoda chromatografii cienkowarstwowej przy uzyciu tego samego eluenta. Frakcje zawierajace czysty produkt polaczono, odparowano do sucha i utarto z heksanem, otrzymujac 311 mg substancji o temperaturze topnienia 135—138°C.Po rekrystalizacji z metanolu i wody otrzymane 142 mg oczyszczonego 5-(5-metylo-2-furylo) oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 136,5—137,5°C.Analiza elementarna dla C8H7N04 obliczono: C 53,04 H 3,90 N 7,73 znaleziono: C 52,82 H 4,03 7,65.'Przyklad V. 5-Hydroksy-5-(3-tienylo)-(lH, 3H, 5H)- -pirymidynotrion-2,4,6 40 ml eteru izopropylowego oziebiono do temperatury —70 °C, a nastepnie dodano do niego w ciagu 10 minut, utrzymujac temperature od —70 do —60 °C, roztwór butylolitu w heksanie (2,4 m, 10 ml, 24 mmoli). Do miesza¬ niny dodano w ciagu 20 minut 1,9 ml (20 mmoli) 3-bromo- tiofenu, utrzymujac temperature od —72 do —68°C.Roztwór mieszano wciagu dodatkowych 30 minut w tempera¬ turze od —72 do —70 °C. Utrzymujac temperature miesza¬ niny w zakresie od —70 do —65 °C dodano do niej w ciagu 40 minut 3 g (21 mmoli) przesublimowanego alloksanu w 25 ml tetrahydrofuranu. Mieszanie kontynuowano w tej temperaturze w ciagu dalszych 15 minut. Nastepnie usunieto kapiel chlodzaca i calosc mieszano w temperaturze poko¬ jowej w ciagu godziny, po czym ochlodzono mieszanine do 5°C. Dodano do niej powoli 40 ml In kwasu solnego oddzielono warstwe organiczna. Faze wodna ekstraho¬ wano 35 ml octanu etylowego. Faze organiczna i ekstrakt polaczono i przemyto 10 ml wody, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatezono, otrzymujac 1,41 g (wydaj¬ nosc 31%) stalego 5-hydroksy-5-(3-tienylo)-(lH, 3H, 5H)- -pirymidynotrionu-2,4,6. Widmo masowe m/e = 226.Gdy reakcje te prowadzono w tetrahydrofuranie, dodajac w odwrotnej kolejnosci 3-bromotiofen i butylolit, oraz dodajac od razu 0,5 równowaznika hydratu alloksanu zamiast 1 równowaznika bezwodnego alloksanu, produkt byl mieszanina wyzej wymienionego trionu i 5-(3-bromo*2 -tienylo)-5-hydroksy(lH, 3H, 5H)-pirymidynotrionu-2,4,6, która z kolei przeksztalcono w mieszanine 5-(3-bromo-z- -tienylo) -oksazolidynodionu-2,4 i 5-(3-tienylo) oksazoli¬ dynodionu-2,4 sposobem podanym w przykladzie VI.Przyklad VI. 5-(3-Tienylo) oksazolidynódion-2,4 1,16 g (5,1 mmoli) 5-hydroksy-5-(3-tienylo)- (1H, 3H, 5H) pirymidynotrionu-2,4,6 rozpuszczono w 11 ml (11 mmoli) In wodorotlenku sodowego i pozostawiono w tem¬ peraturze pokojowej na 15 niinut. Roztwór zakwaszono kwasem octowym i pozostawiono na 35 minut do wykrysta¬ lizowania produktu. Po odsaczeniu otrzymano 480 g (51 %) 5-(3-tienylo)-oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze top¬ nienia 133—135°C. Dodatkowa porcje produktu otrzymano przez ekstradycje lugu macierzystego octanem etylowym.Po oddzieleniu ekstrakt przemyto wola i odparowano do sucha otrzymujac 80 mg produktu zanieczyszczonego sub" stancja wyjsciowa.Przyklad VII. 5-(3-furylo)-5-hydroksy-(lH, 3tt, 5HHirynudynotrion-2,4,6137 143 Postepujac jak w przykladzie V, lecz stosujac zamiast 3-bromotiofenu 2,94 g (1,8 ml, 20 mrooli) 3-bromofuranu otrzymano 1,62 g 5-(3-furylo)-hydroksy-(lH, 3H, 5H)- -pirymidynotrionu-2,4,6 w postaci oleju. Widmo masowe m/e = 210.Przyklad VIII. 5-(3-furylo) oksazolidynodion-2, 1,62 g 5-(3-furylo)-5-hydroksy- (1H, 3H, 5H)-pirymi- dynotrionu-2,4,6 rozpuszczono w 15 ml In roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i pozostawiono na 15 minut w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie ekstrahowano 5 ml octanu etylowego. Warstwe wodna zakwaszono lodowatym kwa¬ sem octowym (okolo 1,5 ml) i produkt ekstrahowano w 25 ml octanu etylowego. Oddzielony ekstrakt przemyto 5 ml wody, przesaczono przez zloze bezwodnego siar¬ czanu sodowego i odparowano, otrzymujac 470 mg suro¬ wego produktu w postaci oleju; m/e 167. Po krystalizacji z chloroformu otrzymano 129 mg oczyszczonego 5-(3-furylo) -oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 88—90°C.Widmo masowe m/e = 167.Druga frakcje o nizszej temperaturze topnienia uzyskano z lugu macierzystego.Przyklad IX. 5-Hydroksy-5-(5-metoksy-2-tienylo) -(1H, 3H, 5H) pirymidynotrion-2,4,6 2,3 g (20 mmoli) 2-metoksytiofenu rozpuszczono w 35 ml eteru. Chlodzac roztwór wkroplono do niego w ciagu 15 minut roztwór butylolitu w heksanie (2,4 m, 9 ml, 21, mmoli), przy czym temperatura mieszaniny wzrosla do 35 °C Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu godziny, a nastepnie chlodzac ja do temperatury od —20 do—15 °C, dodano w ciagu 10 minut 3 g (21 mmoli przesublimowanego alloksanu w 20 ml tetrahydrofuranu Mieszanine ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano w ciagu 0,5 godziny, oziebiono do 5°C i dodano porcjami 35 ml In kwasu solnego. Warstwe organiczna oddzielono a warstwe wodna ekstrahowano 25 ml octanu etylowego Warstwe organiczna i ekstrakt polaczono i przemyto woda zatezono do sucha i utarto z heksanem, otrzymujac 1,4 g stalego 5-hydroksy-5-(5-metoksy -2-tienylo) - (1H, 3H, 5H) pirymidynotrionu-2,4,6. Widmo masowe m/e = 256.Przyklad X. 5-(5-metoksy -2-tienylo) oksazolidy. nodion-2,4 1,1 g 5-hydroksy-5- (5-metoksy-2-tienylo)-(lH, 3H, 5H) pirymidynotrionu-2,4,6 rozpuszczono w 10 ml IN wodoro¬ tlenku sodowego, pozostawiono na 1,5 godziny w tempera¬ turze pokojowej, ekstrahowano eterem, zakwaszono kwasem octowym, rozcienczono 15 ml wody i przesaczono, otrzy¬ mujac 567 mg produktu o temperaturze topnienia 144— —146°C (z rozkladem). Po rekrystalizacji z mieszaniny acetonu i heksanu otrzymano w dwóch rzutach 487 mg oczyszczonego 5-(5-metoksy -2-tienylo) -oksazolidynodio- nu-2,4 o temperaturze topnienia 147—148°C (z rozkladem).Analiza elementarna dla C8H704NS: obliczono: C 45,08 H 3,31 N 6,57 znaleziono: C 45,08 H 3,41 N 6,39.Przyklad XI. 5-[5-(2-fenylo-l,3-dioksolanoylo-2 (-2-tienylo] - (1H, 3H, 5H) pirymidynotrion-2,4,6 3,26 g (14 mmoli) 2-fenylo-2-tienylo-l,3-dioksolanu rozpuszczono, w temperaturze pokojowej, w 35 ml eteru.Do roztworu wkroplono w ciagu 15 minut roztwór butylo¬ litu w heksanie (2,4 m, 6,25 ml, 15 mmoli), przy czym tem¬ peratura mieszaniny wzrosla do 33 °C. Calosc mieszano w ciagu 75 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie oziebiono. Utrzymujac mieszanine w temperaturze od —15 do —20°C wkroplono do niej 2,13 g (15 mmoli) prze¬ sublimowanego alloksanu w 20 ml tetrahydrofuranu, & 8 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 w ciagu 10 minut. Calosc mieszano w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 30 minut, oziebiono do 5°C, dodano 35 ml In kwasu solnego w malych porcjach i ekstrahowano 25 ml octanu etylowego. Oddzielona warstwe organiczna przemyto 15 ml wody, przesaczono przez zloze bezwodnego siarczanu sodowego i odparowano otrzymujac 5-[5-(2-fenylo-l,3- -dioksolanoylo-2) tienylo] - (1,H 2H, 5H) -pirymidynotrio¬ nu-2,4,6 w postaci oleju [Rf = 0,25 (1:1 heksan :octan ety- lowy-5% kwas octowy)], zanieczyszczonego substancja wyjsciowa (Rf = 0,8).Przyklad XII. 5-[5-(2-Fenylo-l,3-dioksolanoylo-2) -2-tienylo] oksazolidynodion-2,4 Caly surowy produkt z poprzedniego przykladu potrak¬ towano 35 ml In wodorotlenku potasowego i pozostawiono do odstania na 30 minut. Po zakwaszeniu, produkt ekstraho¬ wano eterem izopropylowym. Oddzielony ekstrakt przemyto woda i odparowano, otrzymujac 0,40 g 5-[5-(2-fenylo-l,3- -dioksolanoylo-2) tienylo] - oksazolidynodionu-2,4, Rf = 0,65 (1:1 octan etylowy:heksan-5% kwas octowy].Przyklad XIII. 5-(5-Benzoilo-2-tienylo) oksazolidy¬ nodion-2,4 0,40 g 5-[5-(2-fenylo-l,3 -dioksolanoylo-2) -2-tienylo]- -oksazolidynodionu-2,4 rozpuszczono w 30 ml eteru i roztwór mieszano z 10 ml 6n kwasu solnego w temperaturze poko" jowej w ciagu 1 godziny. Do mieszaniny dodano 10 ml octanu etylowego i oddzielono warstwe organiczna, a na¬ stepnie odparowano ja pod obnizonym cisnieniem do sucha otrzymujac 0,388 g produktu. Po chromatografii na 50 ml zelu krzemionkowego, przy uzyciu jako eluentu mieszaniny 1:1 heksan :octan etylowy-5 % kwas octowy i analizie metoda chromatografii cienkowarstwowej otrzymano w pierwszych frakcjach 0,22 g oczyszczonego 5-(5-benzoilo-2-tienylo) -oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 153— —155°C. Widmo masowe m/e = 287.Analiza elementarna dla C14H9O4NS: obliczono: C 58,52 H 3,16 N 4,87 znaleziono: C 58,69 H 3,50 N 4,94.Przyklad XIV. 2-fenylo-2-(2-tienylo)-l,3-diokso- lan Zmieszano 19 g (0,1 mola) 2-benzoilotiofenu, 11 ml (0,2 mola) glikolu etylenowego, 150 ml toluenu i okolo 0,2 g kwasu p-toluenosulfonowego i ogrzewano pod chlod» nica zwrotna w ciagu 6 godzin. Metoda chromatografii cienkowarstwowej (1:8 octan etylowy :heksan) stwierdzono zajscie reakcji w okolo 40%. Do mieszaniny dodano wiecej glikolu etylenowego (30 ml) i ogrzewanie pod chlodnica kontynuowano w ciagu dalszych 35 godzin. Reakcja nie byla jeszcze zakonczona. Mieszanine reakcyjna rozcienczono 200 ml eteru, dwukrotnie przemyto 150 ml porcjami wody i zatezono do sucha. Pozostalosc poddano chromatografii na okolo 500 ml zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine 1:8 octanu etylowego i heksanu. Sklad badano metoda chromatografii cienkowarstwowej. Poruszajace sie szybciej frakcje zawierajace produkt zebrano i odparowano, otrzymujac 8 g 2-fenylo-2-(2-teinylo)-l,3-dioksolanu w po¬ staci oleju. Rf = 0,6 (1:8 octan etylowy:heksan).Zastrzezeniejj patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu dialu- rowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w których to wzorach Z oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupe metylowa, fenylowa, alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, lub grupe o wzorze 4, a Y oznacza atom siarki lub tlenu, zna-m 143 9 10 mienny tym, ze alloksan o wzorze 5 poddaje sie reakcji z od- R ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku czynnikiem metaloorganicznym o wzorze RLi, w którym w temperaturze od —90° do 50 °C. o RXVNH H07-NH 0 Wzór 1 2 Ifiior 2 C6H5 6^ I I Wzór 4 A V Wzór3 o 1H llzór 5 H0X ^_CH n^A W HO H01 Schemat / 6 -NH 0. d o ZhNH J^ X 0 - HO -NH Schemat Z137 143 / \ ,0H CgHjOOC C0092H5 HO"NH W V-ts|H II O O 0=(~0 +- RLi hKlH O Schemat 3 HO^H Ro ¦ Schemat 4 <*-r{ r c^u a Li Y Schemat S .Br S^Br Schemat 6 CH, ClC U Schemat 7 LDD Z-d 2, z. 256/1400/86/7, n. 85+20 egz.Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL