DE2262263A1 - Tetracyclische imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

Tetracyclische imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

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DE2262263A1 DE19722262263 DE2262263A DE2262263A1 DE 2262263 A1 DE2262263 A1 DE 2262263A1 DE 19722262263 DE19722262263 DE 19722262263 DE 2262263 A DE2262263 A DE 2262263A DE 2262263 A1 DE2262263 A1 DE 2262263A1
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Description

  • Tetracyclische Imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
  • Die Erfindung betrifft tetracyclische Imidazole und insbesondere eine Reihe von 2-substituierten Dibenzo-[b,f]-thiepin[4,5-d]- und Dibenzo-[3,4,7,ß]-cycloocta-1,2-d3-imidazolen sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze als eine neue Klasse von entzündungshemmenden Mitteln. Die Synthese.dieser Verbindungen wird durch eine Kondensation des entsprechenden n-Diketons mit einem Aldehyd und Ammoniumacetat bewirkt.
  • Polycyclische Imidazole sind in der chemischen Literatur kaum beschrieben. Steck und Day haben in J. Am. Chem. Soc., Bd. 65 (193), S. 452 die Synthese einer Reibe von Phenanthrimidazolen beschrieben, die dem Versuch dienen sollten, den Reaktionsverlauf bei der Imidazolbildung zu bestimmen. Sie haben jedoch für diese Verbindungen keine Brauchbarkeit angegeben.
  • Die erfindungsgemäßen, entziindungshemmenden tetracyclischen Verbindungen haben die allgemeine Formel: oder stellen die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen dieser Formel dar, worin A die Gruppe -CH2CH2- oder S bedeutet; X und Y jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-oder Methylthiogruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen und R die Trifluormethyl-, Pyridyl-, Naphthyl- oder Phenylgruppe oder eine durch einen Methyl-, Methoxy-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Dimethylamino-, Carboxy-oder Methylthiorest substituierte Phenylgruppe ist.
  • Von besonderem Interesse sind gleichartige Verbindungen, worin Z die Äthylengruppe, X und Y Wasserstoffatome und R die Phenyl-, 3-Pyridyl- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, und diejenigen, worin Z Schwefel, X und Y Wasserstoffatome und R die p-Methoxyphenyl-, 3-Pyridyl-, Trifluormethyl- oder p-Garboxyphenylgruppe darstellen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der tetracyclischen Imidazole der Formel I: worin Z, X, Y und R die vorstehende Bedeutung haben, wird durch das folgende Schema erläutert: Die vorstehend erläuterte Umsetzung wird unter Bedingungen durchgeführt, die im wesentlichen den von Davidson et al., J. Org. Chem., Bd. 2 tal937), S. 319, beschriebenen entsprechen, und besteht darin, daß man ein Gemisch aus einem -Diketon, einem Aldehyd oder einem Derivat eines Aldehyds und Ammoniumacetat in Eisessig als Lösungsmittel erhitzt.
  • Es kann ein fünf- bis zehnfacher Überschuß an Ammoniumacetat verwendet werden. Die Menge des eingesetzten Aldehyds im Vergleich zum Diketon kann variieren von einer äquimolaren Menge bis zu einem 100%-igen Überschuß.
  • Im allgemeinen werden Rückflußte,mperaturen für wünschenswert gehalten, obgleich auch niedrigere Temperaturen angewandt werden können, wobei dann entsprechend längere Reaktionszeiten erforderlich sind. Wenn Rückflußtemperaturen angewendet werden, sind Reaktionszeiten von 1 bis 12 Stunden angebracht, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
  • Eine passende Methode zur Isolierung des Produktes besteht darin, daß man das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und anschließend mit Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 7 neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird dann filtriert, getrocknet und aus einem passenden Lösungsmittel umkristallisiert.
  • Die erforderlichen a-Diketone, worin X und Y die angegebene Bedeutung haben und Z die Xthylengruppe ist, werden nach der von Leonard et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 77 (1955), S. 5078, beschriebenen Methode synthetisiert, a-Diketone, worin X und Y die angegebene Bedeutung haben und Z Schwefel ist, werden durch eine Selendioxid-Oxidation der entsprechenden Monoketone hergestellt, die ihrerseits nach dem von Jilek et al., Monatsh. Chem., Bd. 96 (1965), S. 201, beschriebenen Verfahren erhalten werden. Die geeigneten Aldehyde sind entweder im Handel erhältlich oder können vom Fachmann leicht nach den von Carnduff, Quart.
  • Rev., Bd. 20 (1966), S. 169, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Ein Kennzeichen der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die saure Natur des Imidazol-Wasserstofft und die Fähigkeit zur Salzbildung mit basischen Reaktionsmitteln, wie Alkalihydroxiden, -alkoxiden oder -hydriden und Erdalkalihydroxiden.
  • Es wurde bereits erwähnt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen außer ihrer Fähigkeit zur Salzbildung mit basischen Reaktionsmitteln auch Säureadditionssalze bilden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in die Säureadditionssalze umgewandelt, indem man die Base in einem wässrigen oder nichtwässrigen Medium mit einer Säure umsetzt. In ähnlicher Weise führt die Behandlung der Säureadditionssalze mit einer äquivalenten Menge einer wässrigen Base, zum Beispiel von Alkalihydroxiden, Alkalicarbonaten und Alkalibicarbonaten, oder mit einer äquivalenten Menge eines Metallkations, das mit dem Säureanion einen anlöslichen Niederschlag bildet, zu einer Regeneration der freien Base. Derartige Umwandlungen werden am besten so schnell wie möglich und bei Temperaturen und nach Methoden durchgeführt, die von der Stabilität der basischen Produkte abhängen. Die derart regenerierten Basen können in die gleichen oder in andere Säureadditionssalze zurückverwandelt werden.
  • Bei der Ausnutzung der chemotherapeutischen Wirksamkeit der Salze bildenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet man natürlich vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche Salze. Wenn auch Wasserunlöslichkeit, hohe Toxi-.
  • zität oder Nichtvorhandensein einer kristallinen Struktur einige besondere Salze ungeeignet oder weniger erwünscht für ihre Verwendung als solche in einer gegebenen pharmazeutischen Anwendung machen kann, so können doch die wasserunlöslichen oder toxischen Salze in die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Basen umgewandelt werden, indem man die Salze wie vorstehend beschrieben zersetzt, oder sie können auch in irgendein gewünschtes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umgewandelt werden.
  • Beispiele fr Säuren, die pharmazeutisch verträgliche Anionen liefern, sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure.
  • Wie bereits angedeutet, können die erfindungsgemäßen tetracyclischen Imidazole pharmazeutisch als entzündungshemmende Mittel für Säugetiere angewendet werden. Eine besonders gute Wirksamkeit in dieser Hinsicht haben beispielsweise die folgenden Verbindungen: 8,9-Dihydro-2-phenyldibenzo-[3,4,7,8]-cycloocta-[1,2-d] -imidazol (I: Z = -CH2CEl2-; X, Y = H und R = ), 8,9-Dihydro-2-(3-pyridyl)-dibenzo-[3,4,7,8]-cycloocta-[1,2-d]-imidazol (I: Z = -CH2CH2-; X, Y = H und R = 3-Pyridyl), 8,9-Dihydro-2-trifluormethyldibenzo-£3,14,7,8]-cycloocta-f1,2-d]-imidazol (I: Z = -CH2CH2-; X, Y = H und R = CF3), 2-Trifluormethylidbenzo-[b,f]-thiepin-[4,5-d]-imidazol (I: Z = S; X, Y = H und R = CF3), 2-(p-Methyoxypheyl)-dibenzo-[b,f]-thiepin-t4,5-d]-imidazol (I: Z = S; X, Y = H und R = p-CH3OC6H4), 2-(3-Pyridyl)-dibenzo-[b,f]-thiepin-[4,5-d]-imidazol (I: Z = S; X, Y = H und R = 3-Pyridyl) und 2-(p-Carboxyphenyl)-dibenzo-[b,f]-thiepin-[4,5-d]-imidazol (I: Z = S; X, Y = H und R = p-H02CC6H4).
  • Ein Standardverfahren zur Ermittlung und zum Vergleich der entzündungshemmenden Wirksamkeit von Verbindungen dieser Art, für das es eine ausgezeichnete Wechselbeziehung mit der menschlichen Wirksamkeit gibt, ist der Carrageenin-Rattenfuß.-Ödemtest von Winter et al., Proc.
  • Soc. Exp. Biol., Bd. 111 (1962), S. 544, wobei nichtanästhesierte ausgewachsene Albinoratten mit einem Körpergewicht von 150 bis 190 g jeweils numeriert, gewogen und mit Tinte am rechten, seitlichen Malleolus markiert wurden.
  • Eine Stunde nach Verabreichung der Droge durch die Magensonde, wird durch Injektion von 0,05 ml einer 1%-igen Lösung von Carrageenin in das plantare Gewebe der markierten Pfoten ein Ödem hervorgerufen. Sofort danach wird das Volumen der Pfote, in die injiziert wurde, gemessen.
  • Der Volumenanstieg drei Stunden nach der Injektion von Carrageenin stellt die individuelle Reaktion dar. Die Verbindungen werden als wirksam angesehen, wenn der Unterschied in der Reaktion zwischen einer Kontrolle und der getesteten Droge bedeutend ist. Standardverbindungen sind Phenylbutazon mit 33 mg/kg und Acetylsalicylsäure mit 100 mg/kg, beide bei oraler Verabreichung.
  • Die tetracyclischen Imidazole und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die als entzündungshemmende Mittel brauchbar'sind, können entweder. als individuelle therapeutische Präparate oder als Gemische von therapeutischen Präparaten verabreicht werden. Sie können auch allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Basis des gewählten Verabreichungsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wirde So können sie beispielsweise oral in Form von Tabletten oder Kapseln, die zum Beispiel Stärke,. Milchzucker oder bestimmte Arten von Ton usw. als Träger enthalten, verabreicht werden. Sie können oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen, worin die wirksamen Bestandteile mit emulgierenden und/ oder suspendieren den Mitteln kombiniert sind, verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden und für diesen Zweck können sie (oder geeignete Derivate) in Form von sterilen wässrigen Lösungen hergestellt werden. Derartige wässrige Lösungen sollten gegebenenfalls in geeigneter Weise gepuffert sein und sollten andere gelöste Stoffe, wie zum Beispiel Salz oder Glucose, enthalten, um sie isotonisch zu machen.
  • Obgleich die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen allgemein auf die Behandlung von Säugetieren gerichtet ist, werden die Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, vorzugsweise bei Menschen angewendet. Bei der Bestimmung einer wirksamen Dosis für die menschliche Therapie werden häufig die Ergebnisse von Tierversuchen extrapoliert und eine Wechselbeziehung zwischen dem Verhalten im Tierversuch und der vorgeschlagenen Dosierung für den Menschen angenommen. Wenn ein üblicher Standard verfügbar ist, wird die Höhe der Dosis der klinischen Versuchs verbindung für den Menschen häufig durch Vergleich seiner Leistung mit dem Standard in einem Tierversuch bestimmt. So wird beispielsweise Phenylbutazon als entzündungshemmende Standardverbindung eingesetzt und bei Menschen in einer Dosierung von 100 bis 400 mg täglich verabreicht. Es wird dann angenommen, daß, wenn erfindungsgemäße Verbindungen vergleichbare Wirksamkeiten mit Phenylbutazon im Testversuch haben, ähnliche Dosierungen vergleichbare Reaktionen bei Menschen hervorrufen.
  • Letztlich bestimmt der Arzt die für einen bestimmten Patienten am besten geeignete Dosierung, die mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten sowie mit der Natur und dem Ausmaß der Symptome und den pharmakodynamischen Eigenschaften des besonderen, zu verabreichenden Mittels schwankt. Im ällgemeinen werden zunächst geringe Dosen verabreichtund die Dosis wird nach und nach gesteigert, bis eine optimale Höhe bestimmt wurde. Es wird oft festgestellt, daß dann, Wenn die Verbindung oral verabreicht wird, größere Mengen des wirksamen Bestandteils erforderlich sind, um die gleiche Reaktion zu erreichen, als sie durch eine geringere parenteral verabreichte Menge erreicht wird.
  • Unter Berücksichtigung der vorstehenden Faktoren beträgt eine wirksame tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Menschen etwa 091 bis 1>0 g pro Tag> wobei ein bevorzugter Bereich bei etwa 0,2 bis 0,8 g pro Tag liegt und diese Dosis als einfache oder als Mehrfachdosis verabreicht werden kann, oder die Dosierung beträgt etwa 3 bis 10 mg pro kg Körpergewicht. Diese Dosis mildert wirksam Entzündungen bei Menschen, Diese Werte dienen lediglich zur ErlSuterung, und es kann selbstverständlich Einzelfälle geben, in denen höhere oder geringere Dosen bevorzugt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1 8,9-Dihydro-2-(p-methoxyphenyl)-dibenzo-[3,4,7,8]-cyclo octa-(1,2-dl-imidazol (I: Z = -CHnCH-; X, Y Y H und R = p-CH3OC6H4) Eine Lösung von 1,5 g (6,4 m Mol) 11,12-Dihydrocycloocta-a,e)-dibenzol-5,6-dion in 50 ml trockenem Eisessig, die in einem Dreihalskolben unter Stickstoff gehalten wurde,wurdemit 3,0 g Ammoniumacetat versetzt. Die erhaltene dunkelgelbe Lösung wurde tropfenweise mit 1,1 g (7,7 m Mol) p-Methoxybenzaldehyd in 10 ml trockenem Eisessig versetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt und dann gekühlt, in 300 ml Eiswasser gegossen und durch Zugabe einer Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Es wurden 385 mg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 318 bis 320°C erhalten, Bei einer zweiten Umkristallisation aus Benzol erhielt man eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 321 bis 323°C.
  • Analyse: Berechnet für C24H20N20: C 81,8; H 5,7; N 8,0 Gefunden: C 81,2; H 5,9; N 7,6 Beispiel 2 Unter Verwendung von 11, 12-Dihydroxycloocta-[a,e]-dibenzol-5,6-dion und dem entsprechenden Aldehyd wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 die folgenden Verbindungen hergestellt: 8,9-Dihydro-2-phenyldibenzo-[3,4,7,8]-cycloocta-[1,2-d]-imidazol, Fp 334-335°C; 8,9-Dihydro-2-(p-bromphenyl)-dibenzo-[3,4,7,8]-cycloocta-[1,2-d]-imidazol, Fp 358-360°C; 8,9-Dihydro-2-(p-chlorphenyl)-dibenzo-[3,4,7,8]-cycloocta-[1,2-d]-imidazol, Fp 347-348°C; 8,9-Dihydro-2-(3-pyridyl)-dibenzo-[3,4,7,8]-cycloocta-[1,2-d]-imidazol, Fp 285-286°C; 8,9-Dihydro-2-(p-methylthiophenyl)-dibenzo-g3,4,7,83-cycloocta-[1,2-d]-imidazol, Fp 329-331°C; 8,9-Dihydro-2-trifluormethyldibenzo-[3,4,7,8]-cycloocta-t1,2-d)-imidazol, Fp 290-2920C; 8,9-Dihydro-2-(p-carboxyphenyl)-dibenzo-[3,4,7,8]-cycloocta-[1,2-d]-imidazol, Fp 340-342°C; und 8,9-Dihydro-2-(p-dimethylaminophenyl)-dibenzo-[3,4,7,8]-cycloocta-[1,2-d]-imidazol, Fp 308-311°C Beispiel 3 Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde erneut wiederholt, wobei von den in geeigneter Weise substituierten -Diketonen und Aldehyden ausgegangen wurde und die folgenden gleichartigen Verbindungen erhalten wurden: X Y R. # Y H H 2-C5H4N H 7-CH3 m-BrC6H4 H H 4-C5H4N H 7-CH3 p-CH3SC6H4 H H α-C10H7 H 7-CH3 m-CH3SC6H4 H H 6-C10H7 H 7-CH3 C6H5 H H o-CH3C6H4 H 7-CH3 m-CH3OC6H4 H H m-CH3C6H4 H 7-CH3 o-FC6H4 H H p-CH3C6H4 H 4-CH3O C6H5 H H m-CH3C6H4 H 4-CH3O p-CH3OC6H4 H H o-FC6H4 H 4-CH3O o-CH3C6H4 H H p-FC6H4 H 4-CH3O o-CH3OC6H4 H H m-ClC6H4 H 4-CH3O p-CH3OC6H4 H H m-Br6C4H H 4-CH3O p-HO2CC6H4 H H o-CH3C6H4 H 5-CH3O C6H5 H H m-(CH3)2NC6H4 H 5-CH3O o-CH3C6H4 H 5-CH3 C6H5 H 5-CH3O o-FC6H4 H 5-CH3 CF3 H 5-CH3O m-FC6H4 H 5-CH3 p-ClC6H4 H 5-CH3O m-ClC6H4 H 5-CH3 p-CH3C6H4 H 5-CH3O p-ClC6H4 H 6-CH3 3-C5H4N H 5-CH3O p-BrC6H4 H 6-CH3 p-CH3OC6H4 H 5-CH3O p-(CH3)2NC6H4 X Y R X Y R H 6-CH3 p-FC6H4 H 5-CH3O o-CH3SC6H4 H 6-CH3 m-FC6H4 H 5-CH3O CF3 H 6-CH3 p-HO2CC6H4 H 6-CH3O C6H5 H 4-CH3 3-C5H4N H 6-CH3O p-CH3C6H4 H 4-CH3 p-CH3OC6H4 H 6-CH3O o-CH3OC6H4 H 4-CH3 p-FC6H4 H 6-CH3O p-CH3OC6H4 H 4-CH3 m-FC6H4 H 6-CH3O p-HO2CC6H4 H 4-CH3 p-HO2CC6H4 H 7-CH3O CF3 H 7-CH3 α-C10H7 H 7-CH3O o-FC6H4 H 7-CH3 2-C5H4N H 7-CH3O m-FC6H4 H 7-CH3O p-ClC6H4 H 7-CH3O ß-C10H7 H 7-CH3O p-BrC6H4 H 4-Cl CF3 H 7-CH3O o-CH3SC6H4 H 4-Cl C6H5 H 7-CH3O 3-C5H4N H 4-Cl p-HO2CC6H4 H 7-CH3O o-HO2CC6H4 H 4-Cl p-CH3OC6H4 H 4-F CF3 H 5-Cl o-ClC6H4 H 4-F p-(CH3)2NC6H4 H 5-Cl m-ClC6H4 H 4-F p-CH3C6H4 H 5-Cl o-FC6H4 H 4-F m-CH3C6H4 H 5-Cl p-CH3OC6H4 H 4-F C6H5 H 5-Cl p-CH3SC6H4 H 5-F C6H5 H 6-Cl CF3 H 5-F CF3 H 6-Cl C6H5 H 5-F 3-C5H4N H 6-Cl p-HO2CC6H4 H 5-F o-CH3OC6H4 H 6-Cl p-CH3OC6H4 H 5-F p-CH3OC6H4 H 7-Cl CF3 H 5-F m-CH3OC6H4 H 7-Cl o-BrC6H4 H 5-F p-BrC6H4 H 7-Cl m-BrC6H4 H 5-F p-ClC6H4 H 7-Cl p-HO2CC6H4 H 5-F p-FC6H4 H 7-Cl C6H5 X Y R X Y R H 6-F 0F3 H 4-Br CF3 H 6-F p-(CH3)2NC6H4 H 4-Br C6H5 H 6-F p-CH3C6H4 H 4-Br p-CH3CC6H4 H 6-F m-CH3C6H4 H 5-Br CF3 H 6-F C6H5 H 5-Br o-CH3SC6H4 H 7-F α-C10H7 H 5-Br o-CH3OC6H4 H 7-F ß-C10H7 H 5-Br p-CH3OC6H4 H 7-F C6H5 H 5-Br p-(CH3)2NC6H4 H 7-F m-CH3SC6H4 H 5-Br p-FC6H4 H 7-F p-CH3OC6H4 H 6-Br CF3 H 7-F o-FC6H4 H 6-Br C6H5 H 7-F p-FC6H4 H 6-Br p-CH3OC6H4 HI 7-Br CF3 H 6-CH3S p-CH3OC6H4 H 7-Br 3-C5H4N H 7-CH3S CF3 H 7-Br 4-C5H4N H 7-CH3S o-ClC6H4 H 7-Br C6H5 H 7-CH3S p-ClC6H4 H 7-Br p-ClC6H4 H 7-CH3S p-BrC6H4 H 4-CH3S CF3 H 7-CH3S p-CH3C6H4 H 4-CH3S α-C10H7 H 7-CH3S 2-C5H4N H 4-CH3S ß-C10H7 H 7-CH3S 3-C5H4N H 4-CH3S p-CH3SC6H4 H 7-CH3S 4-C5H4N H 4-CH3S p-CH3OC6H4 H 5-CH3S C6H5 H 5-CH3S o-FC6H4 H 5-CH3S m-FC6H4 H 5-CH3S p-FC6H4 H 5-CH3S m-HO2CC6H4 H 5-CH3S p-(CH3)2NC6H4 H 6-CH3S CF3 X -Y R H 6-CH3S α-C10H7 H 6-CH3S ß -CloH7 H 6-CH3S p-CH3SC6H4 Beispiel 4 8,9 -Dihydro-2-trifluormethyl-5,12-dichlordibenzo-[3,4,7,8]-cycloocta-[1,2-d]-imidazol (I: Z = -CH<CH-; X, Y = Cl; R = CF3) Eine Lösung von 3,04 g (10 m Mol) 11,12-Dihydro-3,8-dichlorcycloocta-[a,e]-älbenzol-5, 6-dion in 100 ml-wasserfreiem Eisessig wurde unter Stickstoff mit 4,7 g Ammoniumacetat und anschließend mit 4,3 g (30 m Mol) Trifluoracetaldehyd-äthylhemiacetal in 50 ml des gleichen Lösungsmittels behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, mit weiteren 4,3 g des Hemiacetals versetzt und weitere 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und unter Verwendung von konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt Das Rohprodukt wurde abfiltriert, getrocknet und durch mehrmalige Umkristallisation aus Toluol gereinigt Beispiel 5 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 wurden unter Anwendung der entsprechenden 11, 12-Dihydrocycloocta-[a,e]-dibenzol-5,6-dione und Aldehyde die folgenden tetracyclischen Imidazolderivate hergestellt: X Y R X Y R 13-CH3 5-CH3 CF3 10-F 6-Cl p-CH3C6H4 13-CH3 5-CH3 p-CH3C6H4 10-F 6-Cl o-CH3C6H4 13-CH3 5-CH3 p-CH3OC6H4 10-F 6-Cl α-C10H7 13-CH3 5-CH3 o-CH3OC6H4 10-F 6-Cl CF3 13-CH3 5-CH3 p-FC6H4 13-Cl 6-Cl CF3 13-CH3O 5-CH3 m-FC6H4 13-Cl 6-Cl 3-C5H4N 13-CH3O 5-CH3 3-C5H4N 13-Cl 5-Br o-CH3C6H4 13-CH3O 5-CH3 4-C5H4N 13-Cl 5-Br m-CH3C6H4 13-CH3O 5-CH3 C6H5 13-Cl 5-Br p-CH3C6H4 13-CH3O 7-CH3 C6H5 11-Cl 5-Br p-CH3OC6H4 13-CH3O 7-CH3 CF3 11-Cl 5-Br CF3 13-CH3O 7-CH3 p-(CH3)2NC6H4 11-Cl 5-CH3O CF3 12-CH3O 7-CH3 p-HO2CC6H4 11-Cl 5-CH3O C6H4 12-CH3O 7-CH3 α-C10H7 11-Cl 5-CH3O m-CH3SC6H4 12-CH3O 5-F CF3 11-Cl 5-CH3O p-CH3SC6H4 12-CH3O 5-F C6H5 10-Br 5-CH3O p-HO2CC6H4 11-CH3O 5-F 2-C5H4N 10-Br 5-CH3O CF3 11-CH3O 5-F 4-C5H4N 10-Br 5-CH3O p-(CH3)2NC6H4 11-CH3O 5-F p-BrC6H4 10-Br 5-CH3 p-(CH3)2NC6H4 11-CH3O 6-F p-CH3SC6H4 10-Br 5-CH3 CF3 11-CH3O 6-F p-CH3OC6H4 10-Br 5-CH3 m-BrC6H4 X Y R X Y R 12-CH3O 6-F o-FC6H4 10-Br 5-CH3 m-ClC6H4 13-F 6-F o-ClC6H4 13-CH3S 5-CH3 p-CH3SC6H4 13-F 6-F p-ClC6H4 13-CH3S 5-CH3 m-CH3SC6H4 13-F 6-Cl p-ClC6H4 13-CH3S 5-CH3 CF3 13-F 6-Cl m-ClC6H4 13-CH3S 7-F CF3 13-F 6-Cl p-CH3C6H4 13-CH3S 7-F C6H5 11-F 6-Cl ß-C10H7 13-CH3 7-F ß-C10H7 11-F 6-Cl o-(CH3)2NC6H4 13-CH3 7-F 3-C5H4N 11-F 6-Cl o-HO2CC6H4 13-CH3 7-F 4-C5H4N 11-F 6-Cl m-CH3OC6H4 13-CH3 7-F p-BrC6H4 13-CH3 5-Cl p-ClC6H4 11-CH3O 7-Br o-BrC6H4 13-CH3 5-Cl p-FC6H4 11-CH3O 7-Br p-BrC6H4 13-CH3 5-Cl CF3 11-CH3O 7-Br CF3 13-CH3 5-Cl C6H5 11-CH3O 5-CH3S CF3 13-CH3S 5-Cl C6H5 11-CH3O 5-CH3S C6H5 13-CH3S 5-Cl CF3 11-CH3O 5-CH3S p-ClC6H4 13-CH3S 5-Cl p-(CH3)2NC6H4 11-CH3O 5-CH3S p-CH3OC6H4 13-CH3S 5-CH3S α-C10H7 11-CH3O 7-CH3O p-CH3OC6H4 13-CH3S 5-CH3S ß-C10H7 11-CH3O 7-CH3O m-CH3C6H4 13-CH3S 5-CH3S CF3 11-CH3O 7-CH3O o-CH3C6H4 10-Br 5-CH3S CF3 11-CH3O 7-CH3O o-CH3OC6H4 10-Br 5-CH3S 2-C5H4N 11-F 7-Br o-FC6H4 10-Br 5-CH3S 4-C5H4N 11-F 7-Br p-FC6H4 10-Br 7-Br C6H5 10-Br 7-Br m-HO2CC6H4 10-Br 7-Br p-HO2CC6H4 11-F 7-Br p-CH3SC6H4 Beispiel 6 2-Trifluormethyldibenzo-(b,fl-thiepin-E4,5-d]-imidazol (I: 2 = S; X, Y = H und R=(F3) Ein Gemisch von 170 mg (0,7 m Mol) 10, 11-Dihydrodibenzo-[b,f]-thiepein-10, 11-dion, 300 mg (2,1 m Mol) Trifluoracetaldehyd-äthylhenmiacetal und 4,0 g Ammoniumacetat in 40 ml wasserfreiem Eisessig wurde eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wurden weitere 170 mg des Diketons und 300 mg des Hemiacetals in 5 ml des gleichen Lösungsmittels zugesetzt und das Gemisch eine weitere Stunde am Rückfluß erhitzt. Der Zusatz wurde nochmals wiederholt und das Gemisch noch drei Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in Eis-Wasser gegossen und mit Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 7 eingestellt.
  • Das Rohprodukt wurde filtriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert, wobei man 300 mg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 255 bis 2570C erhielt.
  • Analyse: Berechnet für C16H9N2SF3: C 60,4; H 2,8; N 8,8 Gefunden: C 60,4; H 3,1; N 8,6.
  • Beispiel 7 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden unter Verwendung von 10, 11-Dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin-10,11-dion und dem entsprechenden Aldehyd als Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Phenyldibenzo-[b,f]-thiepin-[4,5-d]-imidazol, Fp 312°C, Zers.; 2-(p-Methoxyphenyl)-dibenzo-[b,f]-thiepin-[4,5-d]-imidazol, Fp 300°C, Zers.; 2-(p-Bromphenyl)-dibenzo-[b,f]-thiepin-[4, imidazol, Fp 33400, Zers.; 2-(p-Chlorphenyl)-dibenzo-[b,f]-thiepin-[4,5-d]-imidazol, Fp 32300, Zers.; 2-(3-Pyridyl)-dibenzo-[b,f]-thiepin-[4,5-d]-imidazol, Fp 230°C, Zers.; 2-(p-Carboxyphenyl)-dibenzo-[b,f]-thiepin-[4,5-d]-imidazol, Fp 36000 und 2-(p-Dimethylaminophenyl)-dibenzo-gb,fJ-thiepin-S4,5-d3-imidazol, Fp 32100, Zers.
  • Beispiel 8 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden unter Verwendung des entsprechend substituierten 10,11-Dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin-10,11-dions und des entsprechenden Aldehyds die folgenden Verbindungen hergestellt: X Y R X Y R H H -C10H7 H 5-CH3O 2-C5H4N H H -C10H7 H 5-CH3O 4-C5H4N N H 2-C5H4N H 5-CH30 m-CH3C6H4 H H p-FC6H4 H 5-CH3O p-CH3C6H4 H H o-FC6H4 H 5-CH3O -C10H7 H H m-HO2CC6H4 H 7-CH3O CF3 H H o-CH36H4 H T-CH30 m"BrC6H4 H H o-CH3OC6H4 H 7-CH3O p-BrC6H4 H H m-CH3OC6H4 H 7-CH3O o-ClC6H4 H H p-CH3SC6H4 H 7-CH3O o-FC6H4 H 4-CH3 p-CH3SC6H4 H 4-F CF3 H 4-CH3 CF3 H 4-F C6H5 H 4-CH3 C6H5 H 4-F 3-C5H4N H 4-CH3 p-(CH3)2NC6H4 H 4-F 4-C5H4N H 4-CH3 p-FC6H4 H 4-F p-CH3SC6H4 X Y R X Y R H 5-CH3 p-FC6H4 H 6-F CF3 H 5-CH3 p-ClC6H4 H 6-F o-CH3OC6H4 H 5-CH3 p-BrC6H4 H 6-F m-CH3OC6H4 H 5-CH3 o-CH3OC6H4 H 6-F p-CH3OC6H4 H 5-CH3 m-CH3C6H4 H 6-F p-HO2CC6H4 H 7-CH3 m-HO2CC6H4 H 5-Cl p-HO2CC6H4 H 7-CH3 p-HO2CC6H4 H 5-Cl α-C10H7 H 7-CH3 p-CH3SC6H4 H 5-Cl ß-C10H7 H 7-CH3 α-C10H7 H 5-Cl C6H5 H 5-CH3O CF3 H 5-Cl CF3 H 5-CH3O C6H5 H 7-Cl CF3 H 7-Cl o-FC6H4 H 5-CH3S α-C10H7 H 7-Cl m-FC6H4 H 5-CH3S ß-C10H7 H 7-Cl p-FC6H4 H 5-CH3S 3-C5H4N H 7-Cl p-(CH3)2NC6H4 H 5-CH3S 4-C5H4N H 7-Cl m-(CH3)2NC6H4 H 5-CH3S CF3 H 4-Br o-HO2CC6H4 H 5-CH3S o-CH3SC6H4 H 4-Br m-HO2CC6H4 H 6-CH3S o-BrC6H4 H 4-Br CF3 H 6-CH3S m-BrC6H4 H 4-Br C6H5 H 6-CH3S m-(CH3)2NC6H4 H 5-Br C6H5 H 6-CH3S p-HO2CC6H4 H 5-Br p-CH3OC6H4 H 7-CH3S p-HO2CC6H4 H 5-Br m-CH3OC6H4 H 7-CH3S CF3 H 5-Br CF3 H 7-CH3S C6H5 H 5-Br p-(CH3)2NC6H4 H 7-CH3S o-ClC6H4 H 6-Br p-(CH3)2NC6H4 H 7-CH3S p-ClC6H4 H 6-Br CF3 H 7-CH3S p-CH3C6H4 H 6-Br o-ClC6H4 H 6-Br p-ClC6H4 X Y R X Y Y R h 5-CH3S p-FC6H4 H 5-CH3S 2-C5H4N Beispiel 9 2-Phenyl-5, 11. dichlordibezo[b,f]-thiepin-[4,5-d]-imidazol (I: Z = S: X, Y = Cl; R = C6H5) Ein Gemisch von 3,08 g (0,01 Mol) 2,8-Dichlor-10, 11-dinydrodibenzo-[b,f]-thiepin-10, 11-dion, 7,0 g Ammoniumacetat und 1,28 g (0,012 Mol) Benzaldehyd in 85 ml trokkenem Eisessig wurde 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in Eis-Wasser gegossen und mit Ammoniumhydroxid auf einen pH-wert von 7 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch einen Saugfilter abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Benzol erhielt man das gewünschte gereinigte Produkt.
  • Beispiel 10 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 wurden unter Verwendung der entsprechenden Ketone und Aldehyde die folggenden Verbindungen hergestellt: X Y R X Y R 12-CH3 4-CH3 CF3 12-Cl 4-Cl p-ClC6H4 12-CH3 4-CH3 C6H5 12-Cl 4-Cl p-FC6H4 12-CH3 4-CH3 3-C5H4N 12-Cl 4-Cl o-BrC6H4 12-CH3 4-CH3 4-C5H4N 10-Cl 4-Cl 3-C5H4N 10-CH3 4-CH3 p-HO2CC6H4 10-Cl 4-Cl C6H5 X Y R X Y R 10-CH3 4-CH3 p-CH3OC6H4 10-Cl 5-Cl C6H5 10-CH3 5-CH3 p-CH3OC6H4 10-Cl 5-Cl m-HO2CC6H4 10-CH3 5-CH3 CF3 10-Cl 5-Cl p-HO2CC6H4 10-CH3 5-CH3 p-(CH3)2NC6H4 10-Br 5-Cl p-(CH3)2NC6H4 10-OCH3 5-CH3 α-C10H7 10-Br 5-Cl m-BrC6H4 10-OCH3 5-CH3 ß-C10H7 10-Br 5-Cl CF3 10-OCH3 5-CH3 p-CH3OC6H4 10-Br 5-CH3O CF3 10-OCH3 5-F m-CH3OC6H4 10-Br 5-CH3O C6H5 10-OCH3 5-F m-CH3OC6H4 9-Br 5-CH3O m-FC6H4 10-OCH3 5-F o-FC6H4 9-Br 5-CH3O p-FC6H4 10-OCH3 5-F m-ClC6H4 9-Br 5-CH3O p-CH3SC6H4 11-F 5-F p-BrC6H4 9-Br 7-CH3 CF3 11-F 5-F CF3 9-Br 7-CH3 o-CH3SC6H4 11-F 5-CH3O CF3 10-CH3S 7-CH3 3-C5H4N 11-F 5-CH3O C6H5 10-CH3S 7-CH3 4-C5H4N 11-F 5-CH3O p-FC6H4 10-CH3S 7-CH3 α-C10H7 11-F 5-CH3O o-HO2CC6H4 10-CH3S 5-Br α-C10H7 11-F 5-CH3O o-(CH3)2NC6H4 10-CH3S 5-Br CF3 9-F 5-CH3O 2-C5H4N 10-CH3S 5-Br m-CH3OC6H4 9-F 5-CH3O 4-C5H4N 10-CH3S 5-Br o-CH3SC6H4 9-F 7-CH3O m-CH3OC6H4 9-F 5-Br p-CH3C6H4 9-F 7-CH3O p-CH3SC6H4 9-F 5-Br p-BrC6H4 9-F 7-CH3O p-BrC6H4 9-F 5-CH3S m-FC6H4 12-Cl 7-CH3O m-BrC6H4 9-F 5-CH3S p-FC6H4 12-Cl 7-CH3O ß-C10H7 9-F 5-CH3S p-HO2CC6H4 12-Cl 7-CH3O CF3 9-F 5-CH3S p-CH3C6H4 11-CH3 5-F CF3 10-CH3O 7-CH3S p-CH3OC6H4 11-CH3 5-F C6H5 10-CH3O 7-CH3S m-CH3SC6H4 11-CH3 5-F p-CH3SC6H4 10-CH3O 7-CH3S p-CH3SC6H4 X Y R X Y R 11-CH3 5-F p-CH3OC6H4 10-CH3O 7-CH3S o-HO2CC6H4 11-CH3 5-Cl CF3 10-CH3O 6-Br p-HO2CC6H4 11-CH3 5-Cl p-(CH3)2NC6H4 10-Br 6-Br CF3 11-CH3 5-Cl m-BrC6H4 10-Br 6-Br o-CH3C6H4 12-F 5-Cl p-BrC6H4 10-Br 6-Br m-CH3C6H4 12-F 5-Cl 2-C5H4N 10-Br 6-Br o-BrC6H4 12-F 5-Cl 3-C5H4N 10-Br 6-Br m-ClC6H4 10-CH3S 5-Cl 2-C5H4N 10-CH3S 5-Cl CF3 10-CH3S 5-Cl C6H5 10-CH3S 7-CH3S C6H5 10-CH3S 7-CH3S CF3 10-CH3S 7-CH3S p-FC6H4 Beispiel 11 Unter Anwendung des Carrageeninrattenfuß-Ödemtestes als Maß für die antiinflammatorische Wirkung zeigten folgende tetracyclische Imidazole die angegebene Wirkung bei der entsprechenden Dosis: wirkung X Y Z R %Hemmung Dosis mg/kg, p.o.
  • H H -CH2CH2- C6H5 46 33 H H -CH2CH2- p-ClC6H4 19 33 H H -CH2CH2- 3-C5H4N 21 33 H H -CH2CH2- p-CH3SC6H4 20 33 H H -CH2CH2- CF3 20 33 H H -CH2CH2- p-HO2CC6H4 11 33 H H S C6H5 19 33 H H S p-CH3OC6H4 35 . 33 H H S p-BrC6H4 13 33 H H S 3-C5H4N 25 33 H S S CF3 36 33 H S S 0F3 15 10 H S S p-HO2CC6H4 28 33 phenylbutazon 55 33 Beispiel 12 8,9-Dihydro-2-(p-methyoxyphenyl)dibenzo[3,4,7,8]cycloöcta[1,2-d]imidazolhydrochlorid Einer warmen Lösung von 3,5 g (0,01 Mol) 8,9-Dihydro-2-(pmethoxyphenyl)dibenzo[3,4,7,8]cycloöcta[1,2-d]imidazol in 40 ml absolutem Methanol wurde gasförmiger Chlorwasserstoff zugesetzt bis der sich bildende Niederschlag des Hydrochloridsalzes aufhörte sich zu bilden. Die Suspension wurde in Eis gekühlt und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Dem Filtrat wurde ein gleiches Volumen Diäthyläther zugesetzt, wobei sich ein Niederschlag einer zweiten Ausbeute des gewünschten Hydrochlorids bildete. Die beiden Fraktionen wurden vereinigt und aus Athanol umkristallisiert0 Auf gleiche Weise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt.
  • Beispiel 13 Suspension Es wurde eine Suspension von 2-Phenyldibenzo[b,f]thiep in-[4,5-d]-imidazol folgender Zusammensetzung hergestellt: wirkstoff 100, 00 g 70% wäßriges Sorbit 741,29 E Glycerin, USP 185, 35 g Akaziengummi (10%ige 100DOO mX Lösung) Polyvinylpyrrolidon 0,50 g destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 1 Liter Dieser Suspension wurden verschiedene Süß- und Geschmacksstoffe zugesetzt, um deren Schmackhaftigkeit zu verbessern.
  • Die Suspension enthält etwa 100 mg Wirkstoff je ml.
  • Bei spiel 14 Feststoffdispersion Es wurde eine Feststoffdispersion, die 20 % 2-Trifluormethyldibenzo[b,f]-thiep in[4,5-d]imidazol und 80% Polyäthylenglycol 6000 (PEG 6000) enthielt, dadurch hergeæteilt, daß man 100 g Imidazol unter Rübren und in kleinen Portionen 500 g des auf 70°C erhitzten PEC 6000 zusetzte, Nachdem alle Verbindungen zugesetzt worden waren, wurde die Schmelze schnellgekühlt, indem man sie in ein Eisbad gabund das verfestigte Produkt wurde zu einem feinen Pulver zerkleinert und durch ein Sieb mit einer Waschenweite von 149 X gegeben.
  • Das Material, das nicht durch das Sieb hindurchging, wurde zum Schmelzverfahren rückgeführt.
  • Beispiel 15 Tabletten Ein Tablettengrundstoff wurde durch Mischen folgender Bestandteile in den angegebenen Gewichtsproportionen hergestellt: Saccharose USP 80,3 TapiocastErke 13,2 Magnesiumstearat 6,5 In diese Tabettengrundmasse wurde soviel 2-Trifluormethyldibenzo[b,f]thiepin[4,5-d]-imidazol eingemischt, daß man Tabletten erhielt, die 20, 100 und 250 mg Wirkstoff pro Tablette enthielten. Die Gemische wurden jeweils durch übliche Verfahren zu Tabletten verpreßt, wobei jede 360 mg wog.
  • Beispiel 16 Kapseln Es wurde ein Gemisch aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Calciumcarbonat, USP 17,6 Dicalciumphosphat 18,8 Magnesiumtrisilicat, USP 5,2 Lactose, USP 5,2 Kartoffelstärke 5,2 Magnesiumstearat A 0,8 Magnesiumstearat B 0,35 Diesem Gemisch wurde soviel 8,9-Dihydro-2-phenyldibenzo-[3,4,7,8]cycloöcta[1,2-d]-imidazol zugesetzt, daß man Kapseln erhielt, die 50, 200 und 400 mg Wirkstoff pro Kapsel enthielten. Diese Gemische wurden in übliche Hartgelatinekapseln in einer Menge von 500 mg je Kapsel eingefüllt.
  • Herstellung A (a) 5,6,11,12-Tetrahydrodibenzo/a,e/cyclooct Einer Suspension von 23,2 g (0,209 Mol) Selendioxid in 500 ml trockenem Eisessig wurden unter einer Stickstoffatmosphäre und unter erhitzen auf 80°C tropfenweise 42,0 g (0,19 Mol) 5,6,11,12-Tetrahydrobenzo[a,e]cycloooten-5-on in 250 ml des gleichen Lösungsmittels zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wurde auf 11000 erhöht und 5 bis 6 Stunden aufrechterhalten. Das Gemisch wurde gekühlt, langsam in 2500 ml Eiswasser gegossen und mehrere Male mit Xthylacetat extrahiert.
  • Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung ausgewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Das Calciumsulfat wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft unter Hinterlassung eines gelben Stoffes, der halbfest war und - der beim Umkristallisieren aus Äthanol das gewünschte Produkt in drei Kristallisationsfraktionen zu åe 3,8 g 21,3 g und 3,5 g und Schmelzpunkten von 130 - 132°C, 126 - 1290C und 130 - 13100 ergab. Die drei Ausbeuten wurden vereinigt und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Leonard, et al, J.Am.Chem.Soc., 77, 5078 (1955) gibt einen Schmelzpunkt von 131 - 1320C für diesen Stoff an, der nach einem anderen Verfahren hergestellt wurde.
  • b) Folgende 5,6,11,12-Tetrahydrodibenzo[a,e]cycloocten-5,6-dione, die zuvor in der chemischen Literatur noch nicht beschrieben worden sind, wurden durch die Selendioxidoxidation der entsprechenden Monoketone synthetisiert: x y x y H 1-CH3 7-CH3 X Y X Y H 2-CH3 7-CH3O 3-CH3 H 3-CH3 7-CH3O 1-CH3 H 4-CH3 8-CH3O 1-CH3 H 1-CH3O 8-CH3O 3-F H 2-CH3O 9-CH3O 3-F H 3-CH3O 9-CH3O 2-F H 4-CH3O 8-CH3O 2-F H 1-F 7-F 2-F H 2-F 7-F 2-Cl H 3-F 9-F 2-Cl H 4-F 10-F 2-Cl H 1-Cl 7-Cl 2-Cl H 2-Cl 7-Cl 3-Br H 3-Cl 9-Cl 3-Br H 4-Cl 9-Cl 3-CH3O H 1-Br 10-Br 3-CH3O H 2-Br 10-Br 3-CH3 H 3-Br 7-CH3S 3-CH3 H 4-Br 7-CH3S 1-F H 1-CH3S 7-CH3 1-F H 2-CH3S 7-CH3 3-Cl H 3-CH3S 7-CH3S 3-Cl H 4-CH3S 7-CH3S 3-CH3S 10-Br 3-CH3S 9-CH3O 1-Br 10-Br 1-Br 9-CH3O 3-CH3S 9-F 1-Br 9-CH3O 1-CH3O Herstellung. B (a) 10,11-Dihydrcdibenzo[b,f]thiepin-10,11-dion Ein Gemisch aus 50 mg (0,22 mMol) 10, 11-Dihydrodipenzo-[b,f]-thiepin-10-on und 27 mg (0,24 mMol) Selendioxid in 15 ml trockenem Eisessig wurde so lange auf 80°C erhitzt bis es sich aufgelöst hatte, Die Reaktionstemperatur wurde dann auf 110°C erhöht und zwei Stunden lang aufrechterhamen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zur Trockne eingeengt und die halbfeste Masse mit heißem Benzol trituriert. Nach Entfernen des Benzols erhielt man das gewünschte Produkt als gelben Feststoff. Ausbeute 39 mg, Schmelzpunkt 116 - 1260C. Die Analysenprobe wurde mit Diäthyläther trituriert, Schmelzpunkt 120-126°C.
  • Analyse: Berechnet für C14H802S: C 70,0; H 3,3.
  • Gefunden C 70,0; H 3,5.
  • Nach vorstehend beschriebenem Oxidationsverfahren wurden folgende substituierte 10, 11-Dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10,11-dione, die zuvor in der Literatur noch nicht beschrieben worden sind, hergestellt:.
  • X Y X Y H 1-CH3 6-F 2-CH3O H 2-CH3 9-Cl 2-CH3O H 4-CH3 9-Cl 1-Cl H 2-CH3O 7-Cl 1-Cl H 4-CH3O 7-Cl 2-Cl H 1-F 7-Br 2-Cl H 3-F 7-Br 2-CH3O H 2-Cl 6-Br 2-CH3O H 4-Cl 6-Br 4-CH3 H 1-Br 7-CH3S 4-CH3 H 2-Br 7-CH3S 2-Br H 3-Br 6-F 2-Br H 2-CH3S 6-F 2-CH3S H 3-CH3S 8-CH3 2-F H 4-CH3S 8-CH3 2-Cl 9-CH3 1-CH3 9-F 2-Cl 7-CH3 1-CH3 7-CH3S 2-Cl 7-CH3 2-CH3 7-CH3S 4-CH3S 7-CH3O 2-CH3 7-CH3O 4-CH3S 7-CH3O 2-F 7-CH3O 3-Br 8-F 2-F 7-Br 3-Br 8-F 2-CH3O Herstellung C 11,12-Dihydrocycloöcta[a,e]dibenzol-5(6H)-one Die felgenden Cycloöcta[a,e]dibenz ol-5(6H)-one, die bisher in der chemischen Literatur noch nicht beschrieben worden sind, wurden nach dem Verfahren von Leonard et al., J.Am.Chem.Soc. 77, 5078 (1955) hergestellt, das darin besteht, daß man die entsprechende 2-Phenylëthylphenylessigsäure mit Polyphosphorsäure , bei Dampfbadtemperaturen 5 bis 6 Stunden zyc lisiert: x y x y H 1-CH3 H l-Br H 2-CH3 H 2-Br H 3-CH3 H 3-Br H 4-CH3 H 4-Br H 1-CH30 H 1vCH3S H 2-CH3O H 2"CH3S H 3-CH30 H 3-CH3S H 4-CH3O H 4-CH3S x x x H 1-F 7-CH3 3-CH3 H 2-F 7-CH3O 3-CH3 H 3-F 7-CH3O 1-CH3 H 4-F 8-CH3O 1-CH3 H - 1-C7 8-CH3O 3-F H 2-Cl 9-CH3O 3-F H 3-Cl 9-CH3O 2-F H 4-Cl 8-CH3O 2-F 7-F 2-F 9-Cl 3-CH3O 7-F 2-Cl 10-Br 3-CH3O 9-F 2-C1 10-Br 3-CH3 10-F 2-Cl 7-CH3S 3-CH3 7-Cl 2-Cl 7-CH3S 1-F 7-Cl 3-Br 7-CH3 1-F 9-Cl 3-Br 7-CH3 3-Cl 7-CH3S 3-CH3S 7-CH3S 3-Cl 10-Br 3-CH3S 9-CH3O 1-Br 10-Br 1-Br 9-CH3O 3-CH3S 9-F 1-Br 9-CH3O 1-CH3O Herstellung D 10,11-Dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-one Unter Anwendung des Verfahrens von Jilek et al., Monatsh.
  • Chem. 96, 201 (1965) wurden folgende Dibenzo[b,f]-thiepin-10-one über die Zyclisierung der entsprechenden 2-Phenylthiophenylessigsäure unter Verwendung von Polyphosphorsäure bei 12500 und einer Reaktionszeit von 1- 2 Stunden hergestellt: X Y X Y H 9-CH3 4-F 8-CH3 H 8-CH3 1-Cl 8-CH3 H 8-CH30 1-CL 9-C1 H 6-CH30 3-C1 9-Cl H 9-F 3-Cl 8-Cl H 7-F 3-Br 8-C1 3-Br 8-CH3O 4-Br 8-CH3O H 9-Br 4-Br 6-CH3 3-CH3S 6-CH3 3-CH3S 8-Br H 7-Br 4-F 8-Br H 8-CH3S 4-F 8-CH3S H 7-CH3S 2-CH3 8-F H 6-CH3S 2-CH3 8-Cl 1-CH3 9-CH3 1-F 8-Cl 3-CH3 9-CH3 3-CH3S 8-Cl 3-CH3 8-CH3 3-CH3S 6-CH3S 3-CH3O 8-CH3 3-CH3O 6-CH3S 3-CH30 8-F 3-CH30 7-Br 2-F 8-F 3-Br 7-Br 2-F 8-CH30 Herstellung E 2-Phenyläthylphenylessigsäuren Die vorstehend genannten 2-Phenyläthylphenylessigsäuren wurden gemäß der Reaktionsfolge, wie sie von Leonard et al.
  • J. Am.Chem. Soc., 77, 5078(1955) beschrieben wurde.,, synthetisiert, wobei ausgehend von der 2-PhenylEthylbenzoesäure folgende Reaktionen stattfanden: Der Einfachheit halber wurden die Zwischenprodukte weder gereinigt noch gekennzeichnet, sondern direkt in der nächsten Stufe der Reaktionsfolge verwendet.
  • Unter Anwendung der oben beschriebenen Reaktionsfolge und unter Verwendung der entsprechenden Benzoesäure als Ausgangsverbindung wurden nachstehende, zuvor noch nicht beschriebene 2-Phenyläthylphenylessigsäuren hergestellt: X X X X H 2-CH3 H 2-CH3S H 3-CH3 H 3-CH3S H 4-CH3 H 4-CH3S H 2-CH3O 6-CH3 4-CH3 H 3-CH3O 6-CH3O 4-CH3 H 4-CH3O 6-CH3O 2-CH3 H 2-F 5-CH3O 2-CH3 H 3-F 5-CH3O 4-F H 4-F 4-CH3O 4-F H 2-Cl 4-CH3O 3-F H 3-Cl 5-CH3O 3-F H 4-Cl 6-F 3-F H 2-Br 6-F 3-Cl H 3-Br 4-F 3-Cl H 4-Br 2-F 3-Cl 6-Cl 3-Cl 6-CH3 4-Cl 6-Cl 4-Br 6-CH3S 4-Cl 4-Cl 4-Br 6-CH3S 4-CH3S 4-Cl 4-CH3O 2-Br 4-CH3S 2-Br 4-CH3O 2-Br 2-Br 2-Br 4-CH3 4-F 2-Br x Y x. Y 6-CH3S 4-CH3 4-CH3O 2-Br 6-CH3S 2-F 4-CH3O 4-CH3S 6-CH3 2-F 4-CH3O 2-CH3O Herstellung F 2-Phenylthiophenylessigsäuren Die entsprechenden 2-Phenylthiophenylessigsäuren, die als Zwischenprodukte verwendet wurden, die zu den erfindungsgemäßen Produkten führen, wurden nach der von Jilek et al,, Monatsh. Chem., 96, 201 (1965) und Protiva et al., Csech.
  • Patent 1 21 337 (C.A. 68, 105247t (1968) beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt, die darin besteht, daß eine 2-Phenylthiobenzoesäure in die entsprechende nachstehend bezeichnete Phenylessigsäure umgewandelt wird.
  • Die Zwischenprodukte wurden weder gereinigt noch gekennzeichnet, sondern wurden direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Auf die vorstehend beschriebene Weise wurden nachstehende 2-Phenylthiophenylessigsäuren, die in der chemischen Literatur zuvor noch nicht beschrieben worden sind, synthetisiert: x Y x Y H 3-CH3 3-F 4-CH30 H 4-CH3 6-CI 4-CH3O H 2-CH3 6-CI 3-CI H 4-CH3O 4-CI 3-CI lt 4-0H3 41 3-01 H 2-CH30 4-C1 4-CI H 3-F 4-Br 4-CI H 4-CH3S 4-Br 4-CH3O 3-Br 4-CH3O 3-Br 2-CH3 H 3-Br 4-CH3S 2-CH3 H 3-CH3S 4-CH3S 4-Br H 2-CH3S 3-F 4-Br 6-CH3 3-CH3 3-F 4-CH3S 4-CH3 3-CH3 5-CH3 4-F 4-CH3 4-CH3 5-CH3 4-CI 4-CH3O 4-CH3 6-F 4-CI x Y x y 4-CH3O 4-F 4-CH3S 4-Cl 5-F 4-F 4-CH3S 2-CH3S 5-F 4-CH3O 4-CH3O 2-CH3S 4-CH3O 3-Br 4rEr 3-Br Herstellung G 2-Phenyläthylbenzoesäuren Die nachstehenden 2-Phenyläthylbenzoesäuren, die zuvor noch nicht in der chemischen Literatur beschrieben worden sind, wurden nach dem Verfahren von Cope et al., J.Am.Chem.Soc., 73, 1676 (1951) hergestellt, das darin bestand, daß man die entsprechenden Benzolphthalide einer Reduktion mit Hilfe von rotem Phosphor und Jodwasserstoffsäure unterzog: X Y X X H 2-CH3 H 2-CH3 H 3-CH3 H 3-CH3S H 4-CH3 H 4-CH3S H 2-CH3O 6-CH3 4-CH3 H 3-CH3O 6-CH3O 4-CH3 H 4-CH3O 6-CH3O 2-CH3 H 3-F 5-CH3O 2-CH3 H 4-F 5-CH3O 4-F H 2-Cl 4-CH3O 4-F H 3-Cl 4-CH3O 3-F H 4-Cl 5-CH3O 3-F H 2-Br 6-F 3-F H 3-Br 6-F 3-Cl H 4-Br 4-F 3-Cl 6-Cl 3-Cl 3-F 3-Cl 6-Cl 4-Br 6-CH3S 2-F 4-Cl 4-Br 6-CH3 2-F 6-CH3S 4-CH3S 6-CH3 4-Cl 3-Br 4-CH3S 6-CH3 4-Cl 3-Br 2-Br 4-CH3O 2-Br 4-F 2-Br 4-CH3O 4-CH3S 4-Cl 4-CH3O 4-CH3O 2-CH3O 3-Br 4-CH3O 3-Br 4-CH3 6-CH3S 4-CH3 Herstellung H 2-Phenylthiobenzoesäuren Die folgenden 2-Phenylthiobenzoesäuren, die zuvor in der chemischen Literatur noch nicht beschrieben worden sind, wurden aus handelsüblichen oder bekannten Thiophenolen und o-Halobenzoesäuren nach dem Verfahren von Protiva, et al., Czech. Patent 121 337 (C.A. 68, 105247t; 1968) und Mahishi et al., J. Karnatak Univ., 2, 50 (1957) (C.A., 53, 14ioih; 1959), synthetisiert.
  • X Y X Y H 3-CH3 3-F 4-CH3O H 4-CH3 6-CI 4-CH3O H 2-CH3 6-CI 3-CI H 4-CH3O 4-CI 3-CI H 2-CH3O 4-CI 4-CI H 3-F 4-Br 4-CI 4-Br 4-CH3O 3-Br 4-CH3O H 3-Br 3-Br 2-CH3 H 4-CH3S 4-CH3S 2-CH3 H 3-CH3S 4-CH3S 4-Br H 2-CH3S 3-F 4-Br 6-CH3 3-CH3 3-F 4-CH3S 4-CH3 3-CH3 5-CH3 4-F 4-CH3 4-CH3 5-CH3 4-CI X Y X Y 4-CH3O 4-CH3 6-R 4-CI 4-CH30 4-F 4-CH3S 4-C1 5-F 4-F 4-CH3S 2-CH3S 5-F 4-CH3O 4-CH3O 2-CH3S 4-CH30 3-Br 3-Br 3-Dr Herstellung I Benzalphthalide Unter Anwendung der Verfahren von Weiss, 'Organie Syntheses", Coll. Vol. 2, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1948, Seite 61, Hrnciar, et al., Chem. Zvesti., 21, 267 (1967) (C. A. 67, 73304v; 1967) und Hrnciar, ibid., 16, 96 (1962) (C. A. 59, 2731; 1963) wurden folgende, zuvor in der Literatur nicht beschriebene, Benzalphthalide entweder über die Kondensation der handelsüblichen oder bekannten Phenylessigsäuren und Phthalsäureanhydriden oder die Benzaldehyde und Phthalide synthetisiert: X Y X Y H 2-CH3S H 3-CH3S 7-CH3 4-CH3 7-CI 3-CI 7-CH3O 4-CH3 7-CI 4-Br 7-CH3O 2-CH3 5-CI 4-Br 6-CH3O 2-CH3 7-CH3S 4-CH3S 6-CH3O 4-F 4-Br 4-CH3S 5-CH3O 4-F 4-Br 2-Br 5-CH3O 3-F 5-F 2-Br X Y X Y 6-CH3O 3-F 5-Cl 4-CH3O 7-F 3-F 4-Br 4-CH3O 7-F 3-Cl 4-Br 4-CH3 5-F 3-Cl 7-CH3S 4-CH3 4-F 3-Cl 7-CH3S 2-F 7-CH3 2-F 7-CH3 4-Cl 7-CH3S 4-Cl 5-CH3O 2-Br 5-CH3O 4-CH3S 5-CH3O 2-CH3O

Claims (10)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e : 1. Tetracyclische Imidazolderivate der allgemeinen Formel und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, worin Z einen Xthylenrest oder ein Schwefelatom, X und Y gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, oder Bromatom oder den Methyl-, Methoxy- oder Methylthiorest und R den Trifluormethyl-, Pyridyl-, Naphthyl- oder Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Methoxy-, Dimethylamino, Carboxy- oder Methylthiorest oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, bedeuten.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y jeweils ein Wasserstoffatom und Z einen Athylenrest bedeuten.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch a. worin R einen Phenyl-, 3-Pyridyl- oder Trifluormethylrest bedeutet.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y jeweils ein Wasserstoffatom und Z einen Schwefelatom bedeuten.
  5. 5. Verbindung-nach Anspruch 4, worin R einen Para p-Methoxyphenylrest bedeutet.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 4, worin R einen 3-Pyridylrest bedeutet.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 4, worin R einen Trifluormethylrest bedeutet.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 4, worin R einen p-Carboxyphenylrest bedeutet.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach Anspruch 1 - 8, dadurch gekennzeichnet,.daß man ein Diketon de allgemeinen Formel worin X, Y und Z vorstehende Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel RCHO, worin R vorstehende Bedeutun at, und Ammoniumacetat umsetzt und gegebenenfalls in die pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
  10. 10. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen nach Anspruch 1 - 8 als Wirkstoff.
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