JP2000072769A - ゾポルレスタ―ト一水和物の多形体 - Google Patents
ゾポルレスタ―ト一水和物の多形体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ゾポルレスタート一水和物、その多形体およ
び該多形体の製造方法、該多形体を使用して無水ゾポル
レスタートを製造する方法およびこれらの多形体を使用
する方法および糖尿病の合併症を治療、予防または反転
させるための該多形体を含む組成物を提供する。 【解決手段】 ３，４−ジヒドロー４−オキソー３−
（（５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリ
ル）メチル）−１−フタラジン酢酸一水和物およびその
多形体。
び該多形体の製造方法、該多形体を使用して無水ゾポル
レスタートを製造する方法およびこれらの多形体を使用
する方法および糖尿病の合併症を治療、予防または反転
させるための該多形体を含む組成物を提供する。 【解決手段】 ３，４−ジヒドロー４−オキソー３−
（（５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリ
ル）メチル）−１−フタラジン酢酸一水和物およびその
多形体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はゾポルレスタート一
水和物、その多形体および該多形体の製造方法に関す
る。本発明はさらに、およびこれらの多形体を使用して
無水ゾポルレスタートを製造する方法およびこれらの多
形体を使用する方法および糖尿病の合併症を治療、予防
または反転させるための該多形体を含む組成物に関す
る。
水和物、その多形体および該多形体の製造方法に関す
る。本発明はさらに、およびこれらの多形体を使用して
無水ゾポルレスタートを製造する方法およびこれらの多
形体を使用する方法および糖尿病の合併症を治療、予防
または反転させるための該多形体を含む組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】３，４−ジヒドロー４−オキソー３−
（（５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリ
ル）メチル）−１−フタラジン酢酸としても知られるゾ
ポルレスタートは下記式Ｉの化合物である：
（（５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリ
ル）メチル）−１−フタラジン酢酸としても知られるゾ
ポルレスタートは下記式Ｉの化合物である：
【０００３】
【化１】
【０００４】ゾポルレスタートは米国特許第４，９３
９，１４０号にそのアルドース還元酵素阻害における用
途、さらに詳しくは糖尿病合併症、例えば、糖尿病性白
内障、網膜症および神経障害とともに記載されている。
次いで、ゾポルレスタートは血中の脂質レベルを低下さ
せ（米国特許第５，３９１，５５１号）、血中の尿酸レ
ベルを低下させる（米国特許第５，０６４，８３０号）
のに利用できることが開示されている。
９，１４０号にそのアルドース還元酵素阻害における用
途、さらに詳しくは糖尿病合併症、例えば、糖尿病性白
内障、網膜症および神経障害とともに記載されている。
次いで、ゾポルレスタートは血中の脂質レベルを低下さ
せ（米国特許第５，３９１，５５１号）、血中の尿酸レ
ベルを低下させる（米国特許第５，０６４，８３０号）
のに利用できることが開示されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明はゾポルレスター
ト一水和物の多形体及びその製造方法を提供する。ゾポ
ルレスタート一水和物の本発明の多形体を使用すれば濾
過工程が速くできゾポルレスタート一水和物の改善され
た生産サイクルが実現できる。
ト一水和物の多形体及びその製造方法を提供する。ゾポ
ルレスタート一水和物の本発明の多形体を使用すれば濾
過工程が速くできゾポルレスタート一水和物の改善され
た生産サイクルが実現できる。
【０００６】本発明はまた、下記表１に示された特徴的
エックス線粉末拡散パターンを有する多形体をも提供す
る。本発明はまた、この多形体を製造する方法”方法Ａ
およびＢ”を提供する。
エックス線粉末拡散パターンを有する多形体をも提供す
る。本発明はまた、この多形体を製造する方法”方法Ａ
およびＢ”を提供する。
【０００７】方法Ａは下記工程からなる： （ａ）３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−
（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル）−１−フタラジン酢酸エチルエステルを反応不活性
極性溶媒中で水酸化ナトリウム水性溶液と反応させて
３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（トリフ
ルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１
−フタラジン酢酸ナトリウムを含む第１の溶液を形成
し； （ｂ）該第１の溶液を約７．５ないし約８．５のｐＨに
調節して３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−
（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル）−１−フタラジン酢酸ナトリウムを含む第２の溶液
を形成し； （ｃ）該第２の溶液に適当な水溶性溶媒に添加して３，
４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（トリフルオ
ロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フ
タラジン酢酸ナトリウムを含む第３の溶液を形成し；お
よび （ｄ）該第３の溶液を強い無機酸で約１．５ないし約
２．５のｐＨに調節して上記多形体の溶液を形成する。
（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル）−１−フタラジン酢酸エチルエステルを反応不活性
極性溶媒中で水酸化ナトリウム水性溶液と反応させて
３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（トリフ
ルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１
−フタラジン酢酸ナトリウムを含む第１の溶液を形成
し； （ｂ）該第１の溶液を約７．５ないし約８．５のｐＨに
調節して３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−
（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル）−１−フタラジン酢酸ナトリウムを含む第２の溶液
を形成し； （ｃ）該第２の溶液に適当な水溶性溶媒に添加して３，
４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（トリフルオ
ロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フ
タラジン酢酸ナトリウムを含む第３の溶液を形成し；お
よび （ｄ）該第３の溶液を強い無機酸で約１．５ないし約
２．５のｐＨに調節して上記多形体の溶液を形成する。
【０００８】上記方法Ａのうちの特に好適な方法は、上
記多形体の溶液を濾過して固体の３，４−ジヒドロー４
−オキソー３−（（５−（トリフルオロメチル）−２−
ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フタラジン酢酸一水
和物を得る、さらに続く追加の工程を含む。
記多形体の溶液を濾過して固体の３，４−ジヒドロー４
−オキソー３−（（５−（トリフルオロメチル）−２−
ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フタラジン酢酸一水
和物を得る、さらに続く追加の工程を含む。
【０００９】すぐ上のパラグラフで述べた方法のうちの
さらに特に好ましい方法は、段階（ｃ）における上記適
当な水溶性溶媒が酢酸エチル、（C1-C6)アルカノールま
たはテトラヒドロフランである方法である。
さらに特に好ましい方法は、段階（ｃ）における上記適
当な水溶性溶媒が酢酸エチル、（C1-C6)アルカノールま
たはテトラヒドロフランである方法である。
【００１０】方法Ｂは下記工程からなる： （ａ）無水３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５
−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メ
チル）−１−フタラジン酢酸を反応不活性極性溶媒中で
水酸化ナトリウム水性溶液と反応させて３，４−ジヒド
ロー４−オキソー３−（（５−（トリフルオロメチル）
−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フタラジン酢
酸ナトリウムを含む第１の溶液を形成し； （ｂ）該第１の溶液を約７．５ないし約８．５のｐＨに
調節して３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−
（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル）−１−フタラジン酢酸ナトリウムを含む第２の溶液
を形成し； （ｃ）該第２の溶液に適当な水溶性溶媒に添加して３，
４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（トリフルオ
ロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フ
タラジン酢酸ナトリウムを含む第３の溶液を形成し；お
よび （ｄ）該第３の溶液を強い無機酸で約１．５ないし約
２．５のｐＨに調節して上記多形体の溶液を形成する。
−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メ
チル）−１−フタラジン酢酸を反応不活性極性溶媒中で
水酸化ナトリウム水性溶液と反応させて３，４−ジヒド
ロー４−オキソー３−（（５−（トリフルオロメチル）
−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フタラジン酢
酸ナトリウムを含む第１の溶液を形成し； （ｂ）該第１の溶液を約７．５ないし約８．５のｐＨに
調節して３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−
（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル）−１−フタラジン酢酸ナトリウムを含む第２の溶液
を形成し； （ｃ）該第２の溶液に適当な水溶性溶媒に添加して３，
４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（トリフルオ
ロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フ
タラジン酢酸ナトリウムを含む第３の溶液を形成し；お
よび （ｄ）該第３の溶液を強い無機酸で約１．５ないし約
２．５のｐＨに調節して上記多形体の溶液を形成する。
【００１１】上記方法Ｂのうちの特に好適な方法は、上
記多形体の溶液を濾過して固体の３，４−ジヒドロー４
−オキソー３−（（５−（トリフルオロメチル）−２−
ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フタラジン酢酸一水
和物を得る、さらに続く追加の工程を含む。
記多形体の溶液を濾過して固体の３，４−ジヒドロー４
−オキソー３−（（５−（トリフルオロメチル）−２−
ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フタラジン酢酸一水
和物を得る、さらに続く追加の工程を含む。
【００１２】すぐ上のパラグラフで述べた方法のうちの
さらに特に好ましい方法は、段階（ｃ）における上記適
当な水溶性溶媒が酢酸エチル、（C1-C6)アルカノールま
たはテトラヒドロフランである方法である。
さらに特に好ましい方法は、段階（ｃ）における上記適
当な水溶性溶媒が酢酸エチル、（C1-C6)アルカノールま
たはテトラヒドロフランである方法である。
【００１３】本発明はまた、水溶性溶媒及び水の混合物
からゾポルレスタート一水和物を再結晶させることを含
む、無水のゾポルレスタートの製造方法をも提供する。
好適な水溶性溶媒は酢酸エチル、（C1-C6)アルカノール
またはテトラヒドロフランである。酢酸エチル対水の比
が１：４ないし１：１２であり、（C1-C6)アルカノール
対水の比が１：０．８５ないし１：１．１５であり、テ
トラヒドロフラン対水の比が１：０．８５ないし１：
１．１５であることが特に好適である。
からゾポルレスタート一水和物を再結晶させることを含
む、無水のゾポルレスタートの製造方法をも提供する。
好適な水溶性溶媒は酢酸エチル、（C1-C6)アルカノール
またはテトラヒドロフランである。酢酸エチル対水の比
が１：４ないし１：１２であり、（C1-C6)アルカノール
対水の比が１：０．８５ないし１：１．１５であり、テ
トラヒドロフラン対水の比が１：０．８５ないし１：
１．１５であることが特に好適である。
【００１４】本発明はまた、この多形体を、乾燥するこ
とからなる、任意には乾燥の前に該多形体を水中で加熱
することを含む、無水のゾポルレスタートを製造する方
法を提供する。
とからなる、任意には乾燥の前に該多形体を水中で加熱
することを含む、無水のゾポルレスタートを製造する方
法を提供する。
【００１５】本発明はまた、該当する治療が必要なヒト
患者の糖尿病性心筋症を治療する方法であって、治療上
有効量のゾポルレスタート一水和物を該患者に投与する
ことを含む方法；虚血から由来する非心臓組織の損傷を
減少させる方法であって、そのような治療が必要な哺乳
動物に非心臓組織の虚血による損傷を減少させるに有効
な量のゾポルレスタート一水和物を投与することからな
る方法；血中尿酸レベルを低下させる量のゾポルレスタ
ート一水和物を、そのような低レベルを必要とする哺乳
動物に投与することを含む、血中尿酸レベルを低下させ
る方法；血中脂質レベルを低下させる量のゾポルレスタ
ート一水和物を、そのような治療の必要のある哺乳動物
に投与することを含む、血中脂質レベルを低下させる方
法；有効量のゾポルレスタート一水和物を糖尿病患者に
投与することを含む、糖尿病患者のアルドース還元酵素
活性を阻害する方法；治療上有効量のゾポルレスタート
一水和物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の
心筋に直接作用させることにより狭心痛を治療または予
防する方法；治療上有効量のゾポルレスタート一水和物
を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の心筋虚血
に由来の心臓の損傷を予防する方法；ならびに、そのよ
うな治療の必要な哺乳動物の糖尿病性腎臓障害を治療す
る方法であって、哺乳動物に治療上有効量のゾポルレス
タート一水和物を哺乳動物に投与することを含む方法を
包含する。
患者の糖尿病性心筋症を治療する方法であって、治療上
有効量のゾポルレスタート一水和物を該患者に投与する
ことを含む方法；虚血から由来する非心臓組織の損傷を
減少させる方法であって、そのような治療が必要な哺乳
動物に非心臓組織の虚血による損傷を減少させるに有効
な量のゾポルレスタート一水和物を投与することからな
る方法；血中尿酸レベルを低下させる量のゾポルレスタ
ート一水和物を、そのような低レベルを必要とする哺乳
動物に投与することを含む、血中尿酸レベルを低下させ
る方法；血中脂質レベルを低下させる量のゾポルレスタ
ート一水和物を、そのような治療の必要のある哺乳動物
に投与することを含む、血中脂質レベルを低下させる方
法；有効量のゾポルレスタート一水和物を糖尿病患者に
投与することを含む、糖尿病患者のアルドース還元酵素
活性を阻害する方法；治療上有効量のゾポルレスタート
一水和物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の
心筋に直接作用させることにより狭心痛を治療または予
防する方法；治療上有効量のゾポルレスタート一水和物
を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の心筋虚血
に由来の心臓の損傷を予防する方法；ならびに、そのよ
うな治療の必要な哺乳動物の糖尿病性腎臓障害を治療す
る方法であって、哺乳動物に治療上有効量のゾポルレス
タート一水和物を哺乳動物に投与することを含む方法を
包含する。
【００１６】本発明はまた、ゾポルレスタート一水和物
および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医
薬組成物にも関する。本発明はまた、ゾポルレスタート
一水和物および医薬として許容される担体または希釈剤
を含む、アルドース還元酵素活性を阻害するための医薬
組成物にも関する。
および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医
薬組成物にも関する。本発明はまた、ゾポルレスタート
一水和物および医薬として許容される担体または希釈剤
を含む、アルドース還元酵素活性を阻害するための医薬
組成物にも関する。
【００１７】本発明はまた、糖尿病の合併症を治療し、
予防し、または逆転させるための医薬組成物であって、
ゾポルレスタート一水和物および医薬として許容される
担体または希釈剤を含む組成物にも関する。
予防し、または逆転させるための医薬組成物であって、
ゾポルレスタート一水和物および医薬として許容される
担体または希釈剤を含む組成物にも関する。
【００１８】
【発明の実施の形態】本明細書において”多形体”と
は、物質が、好ましくは溶液中で、異なる形を示す該物
質の形をいう。
は、物質が、好ましくは溶液中で、異なる形を示す該物
質の形をいう。
【００１９】本明細書において”Ｃ1−Ｃ6アルカノー
ル”とは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、
イソ−プロパノール、n-ブタノール、イソ−ブタノー
ル、t-ブタノール、n-ペンタノールまたはn-ヘキサノー
ルのような分枝及び直鎖アルキル基をいうがそれらに限
定されない。
ル”とは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、
イソ−プロパノール、n-ブタノール、イソ−ブタノー
ル、t-ブタノール、n-ペンタノールまたはn-ヘキサノー
ルのような分枝及び直鎖アルキル基をいうがそれらに限
定されない。
【００２０】本明細書において”室温”とは約２５℃を
いう。本明細書において”反応不活性溶媒”とは出発化
合物、試薬、中間体または生成物と所望の生成物の収量
に悪影響を及ぼすように作用しない溶媒又は溶媒混合物
をいう。
いう。本明細書において”反応不活性溶媒”とは出発化
合物、試薬、中間体または生成物と所望の生成物の収量
に悪影響を及ぼすように作用しない溶媒又は溶媒混合物
をいう。
【００２１】ゾポルレスタート一水和物は下記方法によ
り製造できる。本発明の方法Ａによれば、（ａ）ゾポル
レスタートエチルエステルを反応不活性極性溶媒中でス
ラリー化し、次いで水酸化ナトリウム水性溶液と反応さ
せることによってゾポルレスタートカルボン酸ナトリウ
ムを製造できる。上記適当な水溶性溶媒は酢酸エチル、
（C1-C6)アルカノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）であるが、好ましくはエタノールである。スラリー
の形成は１０℃ないし６０℃の温度範囲、好ましくは室
温で行える。このようにして得られたスラリーは水酸化
ナトリウム水溶液に添加して反応混合物を形成し、これ
を１０℃ないし６０℃の温度範囲、好ましくは３０℃な
いし４０℃で３０分ないし１２時間、好ましくは２ない
し４時間撹拌する。このようにして得られたゾポルレス
タートカルボン酸ナトリウムを任意に当業者に周知の方
法で濾過できる。
り製造できる。本発明の方法Ａによれば、（ａ）ゾポル
レスタートエチルエステルを反応不活性極性溶媒中でス
ラリー化し、次いで水酸化ナトリウム水性溶液と反応さ
せることによってゾポルレスタートカルボン酸ナトリウ
ムを製造できる。上記適当な水溶性溶媒は酢酸エチル、
（C1-C6)アルカノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）であるが、好ましくはエタノールである。スラリー
の形成は１０℃ないし６０℃の温度範囲、好ましくは室
温で行える。このようにして得られたスラリーは水酸化
ナトリウム水溶液に添加して反応混合物を形成し、これ
を１０℃ないし６０℃の温度範囲、好ましくは３０℃な
いし４０℃で３０分ないし１２時間、好ましくは２ない
し４時間撹拌する。このようにして得られたゾポルレス
タートカルボン酸ナトリウムを任意に当業者に周知の方
法で濾過できる。
【００２２】別法としてはゾポルレスタートカルボン酸
ナトリウムは本発明の方法Ｂ（a）によっても製造でき
る。方法Ｂ（a）によれば、無水ゾポルレスタートをＣ1
−Ｃ 6アルカノールＴＨＦのような反応不活性極性溶媒
中水酸化ナトリウム水性溶液と反応させる。好適反応不
活性極性溶媒はエタノールである。該反応不活性極性溶
媒対水の容量比は６：１ないし０．５：１である。好ま
しくは上記容量比は１：１である。反応を１０℃ないし
６０℃の温度範囲、好ましくは室温で約１０ないし約１
４、好ましくは約１１のｐＨで約３０分ないし１２時間
行う。このゾポルレスタートカルボン酸ナトリウムは当
業者に周知の方法によって単離され得る。
ナトリウムは本発明の方法Ｂ（a）によっても製造でき
る。方法Ｂ（a）によれば、無水ゾポルレスタートをＣ1
−Ｃ 6アルカノールＴＨＦのような反応不活性極性溶媒
中水酸化ナトリウム水性溶液と反応させる。好適反応不
活性極性溶媒はエタノールである。該反応不活性極性溶
媒対水の容量比は６：１ないし０．５：１である。好ま
しくは上記容量比は１：１である。反応を１０℃ないし
６０℃の温度範囲、好ましくは室温で約１０ないし約１
４、好ましくは約１１のｐＨで約３０分ないし１２時間
行う。このゾポルレスタートカルボン酸ナトリウムは当
業者に周知の方法によって単離され得る。
【００２３】方法Ａ（a）またはＢ（a）のいずれかによ
って得られたゾポルレスタートカルボン酸ナトリウム溶
液のｐＨが約７．５ないし約８．５、好ましくは約７．
８ないし約８．２になるまで酸で処理する。適当な酸は
塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような強無機酸、好ましく
は塩酸である。
って得られたゾポルレスタートカルボン酸ナトリウム溶
液のｐＨが約７．５ないし約８．５、好ましくは約７．
８ないし約８．２になるまで酸で処理する。適当な酸は
塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような強無機酸、好ましく
は塩酸である。
【００２４】得られた溶液に適当な有機溶媒を添加す
る。適当な有機溶媒は水溶性溶媒、たとえば、酢酸エチ
ルのようなエステル、またはメタノール、テトラヒドロ
フランまたはエタノールのような（C1-C6)アルカノール
である。好ましい溶媒は酢酸エチルである。
る。適当な有機溶媒は水溶性溶媒、たとえば、酢酸エチ
ルのようなエステル、またはメタノール、テトラヒドロ
フランまたはエタノールのような（C1-C6)アルカノール
である。好ましい溶媒は酢酸エチルである。
【００２５】得られた溶液のｐＨは適当な酸で約１．５
ないし約２．５，好ましくはｐＨ２に調節してゾポルレ
スタート一水和物多形体をスラリーの形で結晶化する。
適当な酸は塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような強無機
酸、好ましくは濃い塩酸水溶液である。結晶化は５℃な
いし６０℃の温度範囲、好ましくは２０℃ないし３５℃
で行える。
ないし約２．５，好ましくはｐＨ２に調節してゾポルレ
スタート一水和物多形体をスラリーの形で結晶化する。
適当な酸は塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような強無機
酸、好ましくは濃い塩酸水溶液である。結晶化は５℃な
いし６０℃の温度範囲、好ましくは２０℃ないし３５℃
で行える。
【００２６】このようにして得られたゾポルレスタート
一水和物多形体のスラリーを濾過し、（C1-C6)アルカノ
ール、エステル、水またはこれらの混合物のような適当
な溶媒で洗う。
一水和物多形体のスラリーを濾過し、（C1-C6)アルカノ
ール、エステル、水またはこれらの混合物のような適当
な溶媒で洗う。
【００２７】本発明の好適具体例において、ゾポルレス
タート一水和物を再結晶して無水ゾポルレスタートを製
造することは、水溶性溶媒及び水からなる溶媒、たとえ
ば酢酸エチルと水、（C1-C6)アルカノールと水、または
ＴＨＦと水、の中で行われる。
タート一水和物を再結晶して無水ゾポルレスタートを製
造することは、水溶性溶媒及び水からなる溶媒、たとえ
ば酢酸エチルと水、（C1-C6)アルカノールと水、または
ＴＨＦと水、の中で行われる。
【００２８】好適溶媒は、酢酸エチル対水の比が１：４
ないし１：１２であり、（C1-C6)アルカノール対水の比
またはテトラヒドロフラン対水の比が１：０．８５ない
し１：１．１５であるものである。より好ましい溶媒は
酢酸エチル対水の比が１：７ないし１：９であり、（C1
-C6)アルカノール対水の比またはテトラヒドロフラン対
水の比が１：０．９５ないし１：１．０５であるもので
ある。さらにより好ましい溶媒は酢酸エチル対水を１：
８の比で含む溶媒である。
ないし１：１２であり、（C1-C6)アルカノール対水の比
またはテトラヒドロフラン対水の比が１：０．８５ない
し１：１．１５であるものである。より好ましい溶媒は
酢酸エチル対水の比が１：７ないし１：９であり、（C1
-C6)アルカノール対水の比またはテトラヒドロフラン対
水の比が１：０．９５ないし１：１．０５であるもので
ある。さらにより好ましい溶媒は酢酸エチル対水を１：
８の比で含む溶媒である。
【００２９】本発明のゾポルレスタート一水和物多形体
を乾燥することによって無水物に転化できる。この多形
体を乾燥用オーブンのような乾燥装置で約４０ないし約
９０℃で気圧あるいは減圧下に水が実質的に除かれるま
で（すなわち、水の濃度が約０％になるまで）乾燥する
ことによって乾燥できる。この水の濃度はカールフィッ
シャー法のような既知の技術で測定できる。本発明のゾ
ポルレスタート一水和物多形体は乾燥する前に水中で加
熱される。この混合物の多形体と水の比は約１：１ない
し約１：１０である。混合物を約７０℃ないし該混合物
の還流温度で約３０分ないし６時間加熱する。好ましい
加熱温度は約９０℃である。この混合物を加熱しつつ撹
拌できる。
を乾燥することによって無水物に転化できる。この多形
体を乾燥用オーブンのような乾燥装置で約４０ないし約
９０℃で気圧あるいは減圧下に水が実質的に除かれるま
で（すなわち、水の濃度が約０％になるまで）乾燥する
ことによって乾燥できる。この水の濃度はカールフィッ
シャー法のような既知の技術で測定できる。本発明のゾ
ポルレスタート一水和物多形体は乾燥する前に水中で加
熱される。この混合物の多形体と水の比は約１：１ない
し約１：１０である。混合物を約７０℃ないし該混合物
の還流温度で約３０分ないし６時間加熱する。好ましい
加熱温度は約９０℃である。この混合物を加熱しつつ撹
拌できる。
【００３０】当業者に公知の濾過方法を上記方法におい
て使用できる。濾過は遠心分離によって、あるいはバッ
クナー（Buckner）スタイルのフィルター、ローゼンム
ンド（Rosenmund）フィルター又はプレートおよびフレ
ームプレスを使用して行えるが、好ましくはバックナー
（Buckner）スタイルのフィルター、ローゼンムンド（R
osenmund）フィルター又はプレートおよびフレームプレ
スが使用される。
て使用できる。濾過は遠心分離によって、あるいはバッ
クナー（Buckner）スタイルのフィルター、ローゼンム
ンド（Rosenmund）フィルター又はプレートおよびフレ
ームプレスを使用して行えるが、好ましくはバックナー
（Buckner）スタイルのフィルター、ローゼンムンド（R
osenmund）フィルター又はプレートおよびフレームプレ
スが使用される。
【００３１】無水ゾポルレスタートおよびゾポルレスタ
ートエチルエステルは既知方法（たとえば、B.L.Mylari
et al., j.med. Chem., 1991, 34, 108-122）によって
製造できる。たとえば、ゾポルレスタートエチルエステ
ルは３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（ト
リフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）
−１−フタラジン酢酸エチルエステルを２−アミノ−４
−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール塩酸塩と接
触あるいは反応させることによって製造される。この反
応はエタノールのような反応不活性溶媒中でほぼ反応混
合物の還流温度で約１ないし１２時間行われる。このよ
うにして得られたエステルを水酸化ナトリウムまたはカ
リウムで処理して加水分解し、次いで水中塩酸のような
鉱酸で処理する。
ートエチルエステルは既知方法（たとえば、B.L.Mylari
et al., j.med. Chem., 1991, 34, 108-122）によって
製造できる。たとえば、ゾポルレスタートエチルエステ
ルは３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（ト
リフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）
−１−フタラジン酢酸エチルエステルを２−アミノ−４
−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール塩酸塩と接
触あるいは反応させることによって製造される。この反
応はエタノールのような反応不活性溶媒中でほぼ反応混
合物の還流温度で約１ないし１２時間行われる。このよ
うにして得られたエステルを水酸化ナトリウムまたはカ
リウムで処理して加水分解し、次いで水中塩酸のような
鉱酸で処理する。
【００３２】このようにして得られたゾポルレスタート
一水和物の多形体は新規であって、ゾポルレスタートの
製造に有用である。該多形体は濾過工程を速くすること
によって工程全般の所要時間を短縮できる。
一水和物の多形体は新規であって、ゾポルレスタートの
製造に有用である。該多形体は濾過工程を速くすること
によって工程全般の所要時間を短縮できる。
【００３３】このようにして得られたゾポルレスタート
一水和物および多形体は、糖尿病性白内障、網膜症およ
び神経障害のような糖尿病合併症の治療に有用である。
より詳細には、ゾポルレスタート一水和物およびその多
形体は、より詳細にはヒトの、特に糖尿病に罹患したヒ
トの、糖尿病性心筋症の反転、脳、肝臓、腎臓、肺、消
化管、骨格筋または膵臓、網膜組織または腸組織の損傷
の低減からなる治療に有用である。
一水和物および多形体は、糖尿病性白内障、網膜症およ
び神経障害のような糖尿病合併症の治療に有用である。
より詳細には、ゾポルレスタート一水和物およびその多
形体は、より詳細にはヒトの、特に糖尿病に罹患したヒ
トの、糖尿病性心筋症の反転、脳、肝臓、腎臓、肺、消
化管、骨格筋または膵臓、網膜組織または腸組織の損傷
の低減からなる治療に有用である。
【００３４】本発明のゾポルレスタート一水和物及びそ
の多形体の治療上有効量をヒト患者に投与できる。その
ような投与は活性化合物をヒト患者に治療的に提供する
ための公知方法を含み、従来からの投与経路、たとえ
ば、経口、経皮、十二指腸内、または非経口投与であ
る。本発明の方法のためには経口投与が一般的に好まし
い。本発明の方法の目的を達成するには、特定の状態を
治療または反転させる有効量の本発明の化合物が使用さ
れる。典型的には、本発明の化合物の有効量は約０．１
ｍｇ／日ないし約１０００ｍｇ／日の範囲で一回に（た
とえば一日一回）あるいは複数回で投与される。本発明
の化合物の好適投与量範囲は一回の経口投与量として約
２５０ｍｇ／日ないし約１０００ｍｇ／日である。しか
し、治療される患者の状態に応じて投与量を変化させる
ことが必要である。とにかく、投与に責任のある人は治
療を要する個々の患者にとって適当な投与量を決定する
であろう。
の多形体の治療上有効量をヒト患者に投与できる。その
ような投与は活性化合物をヒト患者に治療的に提供する
ための公知方法を含み、従来からの投与経路、たとえ
ば、経口、経皮、十二指腸内、または非経口投与であ
る。本発明の方法のためには経口投与が一般的に好まし
い。本発明の方法の目的を達成するには、特定の状態を
治療または反転させる有効量の本発明の化合物が使用さ
れる。典型的には、本発明の化合物の有効量は約０．１
ｍｇ／日ないし約１０００ｍｇ／日の範囲で一回に（た
とえば一日一回）あるいは複数回で投与される。本発明
の化合物の好適投与量範囲は一回の経口投与量として約
２５０ｍｇ／日ないし約１０００ｍｇ／日である。しか
し、治療される患者の状態に応じて投与量を変化させる
ことが必要である。とにかく、投与に責任のある人は治
療を要する個々の患者にとって適当な投与量を決定する
であろう。
【００３５】本発明の化合物は単独であるいはもう１つ
のアルドース還元酵素阻害剤と組み合わせて、または医
薬として許容される担体と組み合わせて使用される。適
当な担体は、固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液およ
び種々の生理学的に適合性の有機溶媒である。該活性化
合物および医薬として許容される担体を組み合わせるこ
とによって形成される医薬組成物は次いで、錠剤、粉
末、ロセンジ、シロップ、注射用溶液等の種々の剤形で
容易に投与できる。これらの医薬組成物は、所望なら、
さらなる成分、例えば、付香剤、結合剤、補助剤などを
含むことができる。経口投与の好適経路のためには、種
々の補助剤、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウムおよびリン酸カルシウムを、でんぷん、アルギン
酸、珪酸塩複合体のような種々の崩壊剤およびポリビニ
ルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのよ
うな結合剤とともに含む錠剤を使用できる。さらに、ス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、お
よびタルクのような滑剤は打錠の目的にしばしば有用で
ある。同様の固体組成物を軟質および硬質充填ゼラチン
カプセルの充填剤として使用することもできる。この用
途の好適材料はラクトースすなわち乳糖および高分子ポ
リエチレングリコールである。水性懸濁液またはエリキ
シルが経口投与のために望まれるなら、その中の必須活
性成分を種々の甘味剤、着色剤または色素、および所望
なら、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピ
レングリコール、グリセリンおよびその種々の組み合わ
せと一緒にすることができる。
のアルドース還元酵素阻害剤と組み合わせて、または医
薬として許容される担体と組み合わせて使用される。適
当な担体は、固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液およ
び種々の生理学的に適合性の有機溶媒である。該活性化
合物および医薬として許容される担体を組み合わせるこ
とによって形成される医薬組成物は次いで、錠剤、粉
末、ロセンジ、シロップ、注射用溶液等の種々の剤形で
容易に投与できる。これらの医薬組成物は、所望なら、
さらなる成分、例えば、付香剤、結合剤、補助剤などを
含むことができる。経口投与の好適経路のためには、種
々の補助剤、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウムおよびリン酸カルシウムを、でんぷん、アルギン
酸、珪酸塩複合体のような種々の崩壊剤およびポリビニ
ルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのよ
うな結合剤とともに含む錠剤を使用できる。さらに、ス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、お
よびタルクのような滑剤は打錠の目的にしばしば有用で
ある。同様の固体組成物を軟質および硬質充填ゼラチン
カプセルの充填剤として使用することもできる。この用
途の好適材料はラクトースすなわち乳糖および高分子ポ
リエチレングリコールである。水性懸濁液またはエリキ
シルが経口投与のために望まれるなら、その中の必須活
性成分を種々の甘味剤、着色剤または色素、および所望
なら、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピ
レングリコール、グリセリンおよびその種々の組み合わ
せと一緒にすることができる。
【００３６】非経口投与のためには、本発明に有用な上
記化合物の、ごま油、落花生油、プロピレングリコール
水溶液中溶液、あるいは、水溶液を使用できる。そのよ
うな水溶液は、必要なら適当な緩衝液を添加されるべき
であって、この液体希釈剤は充分な生理塩水またはグル
コースで等張にされる。これらの特定の水溶液は特に静
脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。こ
れに関連して、使用される滅菌水性媒体は当業者に既知
の標準的技術によってすべて容易に入手できる。
記化合物の、ごま油、落花生油、プロピレングリコール
水溶液中溶液、あるいは、水溶液を使用できる。そのよ
うな水溶液は、必要なら適当な緩衝液を添加されるべき
であって、この液体希釈剤は充分な生理塩水またはグル
コースで等張にされる。これらの特定の水溶液は特に静
脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。こ
れに関連して、使用される滅菌水性媒体は当業者に既知
の標準的技術によってすべて容易に入手できる。
【００３７】ゾポルレスタート一水和物またはその多形
体を乾燥することによって得られる無水ゾポルレスター
トを使用して、より詳しくは糖尿病合併症、例えば、糖
尿病性白内障、網膜症および神経障害の治療において、
アルドース還元酵素を阻害することができる。この無水
ゾポルレスタートを上記されたまたは開示されたと同様
にして、たとえば、米国特許第４，９３９，１４０号に
記載のようにしてヒトに投与できる。
体を乾燥することによって得られる無水ゾポルレスター
トを使用して、より詳しくは糖尿病合併症、例えば、糖
尿病性白内障、網膜症および神経障害の治療において、
アルドース還元酵素を阻害することができる。この無水
ゾポルレスタートを上記されたまたは開示されたと同様
にして、たとえば、米国特許第４，９３９，１４０号に
記載のようにしてヒトに投与できる。
【００３８】
【実施例】本発明は下記実施例に詳述されるが、それら
実施例の特定内容に限定されないものと理解されよう。 実施例１ 無水ゾポルレスタート（２０ｇ、０．０４８モル）、エ
タノール（９０ｍｌ）及び水（９０ｍｌ）を室温で反応
フラスコ中で撹拌した。この結晶スラリーに、５０％水
酸化ナトリウム水溶液をｐＨ約１１．０で淡黄色の溶液
が形成するまでゆっくりと添加した。この実施例では
２．６ｍｌの５０％水酸化ナトリウム水溶液を使用し
た。濃塩酸１滴を該淡黄色の溶液に添加してｐＨ７．８
に低下させた。酢酸エチル（２２．５ｍｌ）をｐＨ７．
８で上記溶液に加えた。濃塩酸を加えて溶液のｐＨを２
に低下させた。結晶化が始まり、撹拌できる粘度の高い
白色スラリーが２７℃で得られた。このスラリーを５℃
に冷却してある時間顆粒化させい、結晶を濾取し、エタ
ノール（１８ｍｌ）、水（１８ｍｌ）および酢酸エチル
（４．５ｍｌ）の溶液混合物で洗った。この生成物を風
乾しゾポルレスタート一水和物生成物２１ｇ、１００％
を得た。この生成物の特徴的Ｘ線分散パターンは下表１
実施例の特定内容に限定されないものと理解されよう。 実施例１ 無水ゾポルレスタート（２０ｇ、０．０４８モル）、エ
タノール（９０ｍｌ）及び水（９０ｍｌ）を室温で反応
フラスコ中で撹拌した。この結晶スラリーに、５０％水
酸化ナトリウム水溶液をｐＨ約１１．０で淡黄色の溶液
が形成するまでゆっくりと添加した。この実施例では
２．６ｍｌの５０％水酸化ナトリウム水溶液を使用し
た。濃塩酸１滴を該淡黄色の溶液に添加してｐＨ７．８
に低下させた。酢酸エチル（２２．５ｍｌ）をｐＨ７．
８で上記溶液に加えた。濃塩酸を加えて溶液のｐＨを２
に低下させた。結晶化が始まり、撹拌できる粘度の高い
白色スラリーが２７℃で得られた。このスラリーを５℃
に冷却してある時間顆粒化させい、結晶を濾取し、エタ
ノール（１８ｍｌ）、水（１８ｍｌ）および酢酸エチル
（４．５ｍｌ）の溶液混合物で洗った。この生成物を風
乾しゾポルレスタート一水和物生成物２１ｇ、１００％
を得た。この生成物の特徴的Ｘ線分散パターンは下表１
【００３９】
【表２】
【００４０】に示されている。 融点１８８−１９０℃、カールフィッシャー法による水
分４．１％（理論量４．１％） 実施例２ 無水ゾポルレスタート（５０ｇ、０．１１モル）および
エタノール（２００ｍｌ）を室温で反応フラスコ中で撹
拌して白色結晶スラリーを得た。水酸化ナトリウム（１
５．１１ｇ、０．３８モル）と水（２００ｍｌ）を冷却
しつつ水性水酸化ナトリウムの水溶液を形成した。この
水酸化ナトリウム水溶液を上記白色結晶スラリーに、添
加して得られた混合物を３０℃ないし４０℃の温度範囲
で撹拌した。２−４時間後、赤色／紫色の溶液が形成さ
れた。これは、反応が終末まて進行したことを示した。
この溶液を撹拌しｐＨ８．１になるまで濃塩酸を加え
た。この実施例ではｐＨ調節に２０ｍｌの濃塩酸を要し
た。酢酸エチル（２２．５ｍｌ）をｐＨ８．１で上記溶
液に加えた。さらに１０．５ｍｌの濃塩酸を加えて溶液
のｐＨを２に低下させた。結晶化が始まり、撹拌できる
粘度の高い白色スラリーが３３−２８℃で得られた。こ
のスラリーを５℃に冷却してある時間顆粒化させい、結
晶を濾取し、エタノール（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）
および酢酸エチル（１２．５ｍｌ）の溶液混合物で洗っ
た。この生成物を風乾しゾポルレスタート一水和物生成
物４１．４ｇ、８８％を得た。この生成物の特徴的Ｘ線
分散パターンは上記表１に示されている。 融点１８８−１９０℃、カールフィッシャー法による水
分４．１％（理論量４．１％） 実施例１および２で製造された本発明のゾポルレスター
ト一水和物多形体のＸ線分散パターンを下記条件でシー
メンス（Siemmens）Ｄ５０００，Ｘ線回析計で測定し
た： 陽極： Ｃｕ； 波長１： １．５４０５６ 波長２： １．５４４３９ 相対強度： ０．５００範囲＃１ 限定範囲： ３．０００ないし４０．０００ ステップサイズ：０．０４０ ステップ時間： １．００ 平滑幅： ０．３００ 閾値： １．０ このように測定されたｘ線分散パターンは上記表１に総
括されている。
分４．１％（理論量４．１％） 実施例２ 無水ゾポルレスタート（５０ｇ、０．１１モル）および
エタノール（２００ｍｌ）を室温で反応フラスコ中で撹
拌して白色結晶スラリーを得た。水酸化ナトリウム（１
５．１１ｇ、０．３８モル）と水（２００ｍｌ）を冷却
しつつ水性水酸化ナトリウムの水溶液を形成した。この
水酸化ナトリウム水溶液を上記白色結晶スラリーに、添
加して得られた混合物を３０℃ないし４０℃の温度範囲
で撹拌した。２−４時間後、赤色／紫色の溶液が形成さ
れた。これは、反応が終末まて進行したことを示した。
この溶液を撹拌しｐＨ８．１になるまで濃塩酸を加え
た。この実施例ではｐＨ調節に２０ｍｌの濃塩酸を要し
た。酢酸エチル（２２．５ｍｌ）をｐＨ８．１で上記溶
液に加えた。さらに１０．５ｍｌの濃塩酸を加えて溶液
のｐＨを２に低下させた。結晶化が始まり、撹拌できる
粘度の高い白色スラリーが３３−２８℃で得られた。こ
のスラリーを５℃に冷却してある時間顆粒化させい、結
晶を濾取し、エタノール（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）
および酢酸エチル（１２．５ｍｌ）の溶液混合物で洗っ
た。この生成物を風乾しゾポルレスタート一水和物生成
物４１．４ｇ、８８％を得た。この生成物の特徴的Ｘ線
分散パターンは上記表１に示されている。 融点１８８−１９０℃、カールフィッシャー法による水
分４．１％（理論量４．１％） 実施例１および２で製造された本発明のゾポルレスター
ト一水和物多形体のＸ線分散パターンを下記条件でシー
メンス（Siemmens）Ｄ５０００，Ｘ線回析計で測定し
た： 陽極： Ｃｕ； 波長１： １．５４０５６ 波長２： １．５４４３９ 相対強度： ０．５００範囲＃１ 限定範囲： ３．０００ないし４０．０００ ステップサイズ：０．０４０ ステップ時間： １．００ 平滑幅： ０．３００ 閾値： １．０ このように測定されたｘ線分散パターンは上記表１に総
括されている。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１１年８月２３日（１９９９．８．２
３）
３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【表１】
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 13/12 13/12 19/06 19/06 43/00 １１１ 43/00 １１１
Claims (36)
- 【請求項１】 ３，４−ジヒドロー４−オキソー３−
（（５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリ
ル）メチル）−１−フタラジン酢酸一水和物の多形体。 - 【請求項２】 下記特徴的ｘ線粉末拡散パターンを有す
る請求項１の化合物の多形体： 【表１】 - 【請求項３】 請求項２の多形体を製造する方法であっ
て： （ａ）３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−
（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル）−１−フタラジン酢酸エチルエステルを反応不活性
極性溶媒中で水酸化ナトリウム水性溶液と反応させて
３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（トリフ
ルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１
−フタラジン酢酸ナトリウムを含む第１の溶液を形成
し； （ｂ）該第１の溶液を約７．５ないし約８．５のｐＨに
調節して３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−
（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル）−１−フタラジン酢酸ナトリウムを含む第２の溶液
を形成し； （ｃ）該第２の溶液に適当な水溶性溶媒に添加して３，
４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（トリフルオ
ロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フ
タラジン酢酸ナトリウムを含む第３の溶液を形成し；お
よび （ｄ）該第３の溶液を強い無機酸で約１．５ないし約
２．５のｐＨに調節して上記多形体の溶液を形成するこ
とからなる方法。 - 【請求項４】 上記多形体の上記溶液を濾過して固体の
３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（トリフ
ルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１
−フタラジン酢酸一水和物を得るという次に続く追加の
段階を含む上記請求項３の方法。 - 【請求項５】 上記段階（c)での適当な水溶性溶媒が酢
酸エチル、（C1-C6)アルカノールまたはテトラヒドロフ
ランである請求項４の方法。 - 【請求項６】 請求項２の多形体を製造する方法であっ
て： （ａ）無水３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５
−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メ
チル）−１−フタラジン酢酸を反応不活性極性溶媒中で
水酸化ナトリウム水性溶液と反応させて３，４−ジヒド
ロー４−オキソー３−（（５−（トリフルオロメチル）
−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フタラジン酢
酸ナトリウムを含む第１の溶液を形成し； （ｂ）該第１の溶液を約７．５ないし約８．５のｐＨに
調節して３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−
（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル）−１−フタラジン酢酸ナトリウムを含む第２の溶液
を形成し； （ｃ）該第２の溶液に適当な水溶性溶媒に添加して３，
４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（トリフルオ
ロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フ
タラジン酢酸ナトリウムを含む第３の溶液を形成し；お
よび （ｄ）該第３の溶液を強い無機酸で約１．５ないし約
２．５のｐＨに調節して上記多形体の溶液を形成するこ
とからなる方法。 - 【請求項７】 上記多形体の上記溶液を濾過して固体の
３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（トリフ
ルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１
−フタラジン酢酸一水和物を得るという次に続く追加の
段階を含む上記請求項６の方法。 - 【請求項８】 上記段階（c)での適当な水溶性溶媒が酢
酸エチル、（C1-C6)アルカノールまたはテトラヒドロフ
ランである請求項７の方法。 - 【請求項９】 水溶性溶媒及び水の混合物から３，４−
ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（トリフルオロメ
チル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フタラ
ジン酢酸一水和物を再結晶させることを含む、無水３，
４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−（トリフルオ
ロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチル）−１−フ
タラジン酢酸の製造方法。 - 【請求項１０】 上記適当な水溶性溶媒が酢酸エチル、
（C1-C6)アルカノールまたはテトラヒドロフランである
請求項９の方法。 - 【請求項１１】 酢酸エチル対水の比が１：４ないし
１：１２であり、（C1-C6)アルカノール対水の比が１：
０．８５ないし１：１．１５であり、テトラヒドロフラ
ン対水の比が１：０．８５ないし１：１．１５である請
求項１０の方法。 - 【請求項１２】 請求項２の多形体を乾燥することから
なる無水３，４−ジヒドロー４−オキソー３−（（５−
（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル）−１−フタラジン酢酸の製造方法。 - 【請求項１３】 乾燥の前に該多形体を水中で加熱する
ことを含む請求項１２の方法。 - 【請求項１４】 該当する治療が必要なヒト患者の糖尿
病性心筋症を治療する方法であって、治療上有効量の請
求項１の化合物を該患者に投与することを含む方法。 - 【請求項１５】 治療が上記糖尿病性心筋症の反転から
なる請求項１４の方法。 - 【請求項１６】 虚血から由来する非心臓組織の損傷を
減少させる方法であって、そのような治療が必要な哺乳
動物に非心臓組織の虚血による損傷を減少させるに有効
な量の請求項１の化合物を投与することからなる方法。 - 【請求項１７】 上記組織が脳、肝臓、腎臓、肺、消化
管、骨格筋、脾臓、膵臓、網膜組織または腸組織である
請求項１６の方法。 - 【請求項１８】 哺乳動物がヒトである請求項１７の方
法。 - 【請求項１９】 ヒトが糖尿病にかかっている請求項１
８の方法。 - 【請求項２０】 血中尿酸レベルを低下させる量の請求
項１の化合物を、そのような低レベルを必要とする哺乳
動物に投与することを含む、血中尿酸レベルを低下させ
る方法。 - 【請求項２１】 血中脂質レベルを低下させる量の請求
項１の化合物を、そのような治療の必要のある哺乳動物
に投与することを含む、血中脂質レベルを低下させる方
法。 - 【請求項２２】 有効量の請求項１の化合物を糖尿病患
者に投与することを含む、糖尿病患者のアルドース還元
酵素活性を阻害する方法。 - 【請求項２３】 治療上有効量の請求項１の化合物を哺
乳動物に投与することを含む、哺乳動物の心筋に直接作
用させることにより狭心痛を治療または予防する方法。 - 【請求項２４】 治療上有効量の請求項１の化合物を哺
乳動物に投与することを含む、哺乳動物の心筋虚血に由
来の心臓の損傷を予防する方法。 - 【請求項２５】 そのような治療の必要な哺乳動物の糖
尿病性腎臓障害を治療する方法であって、哺乳動物に治
療上有効量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与するこ
とを含む方法。 - 【請求項２６】 請求項１の化合物および医薬として許
容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。 - 【請求項２７】 請求項１の化合物および医薬として許
容される担体または希釈剤を含む、アルドース還元酵素
活性を阻害するための医薬組成物。 - 【請求項２８】 糖尿病の合併症を治療し、予防し、ま
たは逆転させるための医薬組成物であって、請求項１の
化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を
含む組成物。 - 【請求項２９】 哺乳動物の糖尿病性心筋症を治療する
ための医薬の製造における請求項１の化合物の使用。 - 【請求項３０】 哺乳動物の非心臓組織の損傷を減少さ
せるための医薬の製造における請求項１の化合物の使
用。 - 【請求項３１】 哺乳動物の血中尿酸レベルを低下させ
るための医薬の製造における請求項１の化合物の使用。 - 【請求項３２】 哺乳動物の血中脂質レベルを低下させ
るための医薬の製造における請求項１の化合物の使用。 - 【請求項３３】 哺乳動物のアルドース還元酵素活性を
阻害するための医薬の製造における請求項１の化合物の
使用。 - 【請求項３４】 哺乳動物の狭心痛を予防するための医
薬の製造における請求項１の化合物の使用。 - 【請求項３５】 哺乳動物の心臓の損傷を予防するため
の医薬の製造における請求項１の化合物の使用。 - 【請求項３６】 哺乳動物の糖尿病性腎臓障害を治療す
るための医薬の製造における請求項１の化合物の使用。
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