CN1245804A - 唑泊司他一水合物的多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及唑泊司他一水合物及其多晶型物。本发明还涉及制备唑泊司他一水合物及其多晶型物的方法以及制备无水唑泊司他的方法。本发明还涉及含有唑泊司他一水合物的组合物以及使用唑泊司他一水合物及其组合物治疗糖尿病并发症如糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、降低血脂水平或血尿酸水平的方法。

Description

唑泊司他一水合物的多晶型物
本发明涉及唑泊司他(zopolrestat)一水合物、其多晶型物以及所述多晶型物的制备方法。本发明还涉及使用所述多晶型物制备无水唑泊司他的方法、含有该多晶型物的组合物以及使用该多晶型物和含有该多晶型物的组合物治疗、预防或逆转由糖尿病所引起的并发症的方法。唑泊司他，也称为3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基-1-酞嗪乙酸，为式I的化合物：
Figure A9911806800061
US 4,939,140公开了唑泊司他及其抑制醛糖还原酶的用途，特别是用于治疗由糖尿病所引起的并发症如糖尿病性白内障、视网膜病和神经病的用途。随后又公开了唑泊司他用于降低血脂水平(US5,391,551)和降低血尿酸水平(US 5,064,830)的用途。
本发明提供了唑泊司他一水合物的多晶型物及其制备方法。利用该唑泊司他一水合物的多晶型物可以使过滤步骤更快并且使唑泊司他一水合物的生产周期得到改善。
本发明还提供了具有下表1所列的特征性X-射线粉末衍射图型的多晶型物。
本发明还提供制备多晶型物的方法，以下称为“方法A和B”。
方法A包括：
(a)将3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸乙酯(以下称为唑泊司他乙酯)与氢氧化钠水溶液在反应惰性的极性溶剂中反应生成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第一种溶液；
(b)将所述第一种溶液调至pH约7.5-约8.5，形成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第二种溶液；
(c)向所述第二种溶液中加入适宜的水溶性溶剂，形成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第三种溶液；和
(d)将所述第三种溶液用无机强酸如浓盐酸水溶液调至pH约1.5-约2.5，形成所述的多晶型物的溶液。
方法A中，特别优选的方法还包括随后过滤所述多晶型物的所述溶液得到固体3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸一水合物的步骤。
在上一段落所描述的方法中，更特别优选的方法包括其中步骤(c)中所述的适宜的水溶性溶剂是乙酸乙酯、(C1-C6)链烷醇或四氢呋喃的方法。
方法B包括：
(a)将无水的3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸(以下称为无水唑泊司他)与氢氧化钠水溶液在反应惰性的极性溶剂中反应生成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第一种溶液；
(b)将所述第一种溶液调至pH约7.5-约8.5，形成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第二种溶液；
(c)向所述第二种溶液中加入适宜的水溶性溶剂，形成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠(以下称为“唑泊司他钠羧酸盐”)的第三种溶液；然后
(d)将所述第三种溶液用无机强酸如浓盐酸水溶液调至pH约1.5-约2.5，形成所述的多晶型物的溶液。
方法B中，特别优选的方法还包括随后过滤所述多晶型物的所述溶液得到固体3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸一水合物的步骤。
在上一段落所描述的方法中，更特别优选的方法包括其中步骤(c)中所述的适宜的水溶性溶剂是乙酸乙酯、(C1-C6)链烷醇或四氢呋喃的方法。
本发明还提供了制备无水唑泊司他的方法，该方法包括，将唑泊司他一水合物多晶型物用水溶性溶剂和水的混合物重结晶。优选的水溶性溶剂包括乙酸乙酯、(C1-C6)链烷醇或四氢呋喃。特别优选乙酸乙酯与水的比例为1∶4至1∶12；(C1-C6)链烷醇与水的比例为1∶0.85至1∶1.15；四氢呋喃与水的比例为1∶0.85至1∶1.15。
本发明还提供了制备无水唑泊司他的方法，该方法包括将唑泊司他一水合物多晶型物干燥，干燥前可以任选地将多晶型物在水中加热。
此外，本发明还提供了：在需要治疗糖尿病性心肌病的人类患者中治疗所述疾病的方法，该方法包括，向所述患者施用治疗有效量的唑泊司他一水合物；减轻由于局部缺血所引起的非心脏组织损伤的方法，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用可以有效减轻非心脏组织局部缺血性损伤的量的唑泊司他一水合物；在需要降低血尿酸水平的哺乳动物中降低血尿酸水平方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用降低血尿酸水平量的唑泊司他一水合物；降低人血脂水平的方法，包括向需要所述治疗的患者施用有效量的唑泊司他一水合物；在糖尿病患者中抑制醛糖还原酶活性的方法，该方法包括，向所述糖尿病患者施用有效量的唑泊司他一水合物；通过直接作用于心肌治疗或预防哺乳动物绞痛性疼痛的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用治疗有效量的唑泊司他一水合物；在哺乳动物中预防由心肌缺血引起的心脏损伤的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用治疗有效量的唑泊司他一水合物；以及在需要治疗糖尿病性肾病的哺乳动物中治疗所述疾病的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用治疗有效量的唑泊司他一水合物。
本发明还涉及含有唑泊司他一水合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及用于抑制醛糖还原酶的药物组合物，该组合物含有唑泊司他一水合物和可药用载体或稀释剂。
本发明还涉及用于治疗、预防或逆转由糖尿病所引起的并发症的药物组合物，该组合物含有唑泊司他一水合物和可药用载体或稀释剂。
在说明书和权利要求书中，术语“多晶型物”是指其中的物质呈现不同形式的物质形式，优选在溶液中。
在本说明书中，术语“C1-C6链烷醇”是指含有直链或支链烷基的C1-C6烷基-OH，例如(但不限于)甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇或正己醇。
在本说明书中，术语“室温”是指约25℃。
在本说明书中，“反应惰性溶剂”是指不会以影响所需产物收率的方式与原料、试剂、中间体或产物相互作用的溶剂或溶剂混合物。
唑泊司他一水合物可以通过如下方法制备。
根据本发明的方法A(a)，唑泊司他钠羧酸盐可以通过一种包括将唑泊司他乙酯在反应惰性的极性溶剂中形成浆液然后与氢氧化钠水溶液反应的方法制得。适宜的反应惰性极性溶剂可以是C1-C6链烷醇或四氢呋喃(THF)，优选乙醇。浆液的形成可以在10℃-60℃的温度下进行，优选室温。将得到的浆液加入到氢氧化钠水溶液中形成反应混合物，该反应混合物在10℃-60℃、优选30℃-40℃的温度下搅拌约30分钟至12小时，优选2-4小时。所形成的唑泊司他钠羧酸盐可以任选地根据本领域技术人员熟知的方法过滤。
或者，可以通过本发明的方法B(a)制得唑泊司他钠羧酸盐。根据方法B(a)，将无水唑泊司他与氢氧化钠水溶液在反应惰性的极性溶剂如C1-C6链烷醇或THF中反应。优选的反应惰性的极性溶剂是乙醇。反应惰性的极性溶剂与水的体积比为6∶1-0.5∶1。优选的体积比是1∶1。反应在10℃-60℃、优选室温下，在约10-约14的pH范围内、优选约pH11下进行约30分钟至12小时。唑泊司他钠羧酸盐可以根据本领域技术人员熟知的方法分离。
将方法A(a)或B(a)制得的唑泊司他钠羧酸盐溶液用酸处理将溶液的pH调至约7.5-约8.5，优选约7.8-约8.2。适宜的酸是强酸如盐酸、氢溴酸或硫酸，优选盐酸。
向得到的溶液中加入适宜的有机溶剂。适宜的有机溶剂是水溶性溶剂，例如酯如乙酸乙酯或(C1-C6)链烷醇如甲醇、THF或乙醇。优选的溶剂是乙酸乙酯。
用适宜的酸将所得溶液的pH调至pH约1.5-约2.5，优选约pH2，以便以浆液的形式结晶唑泊司他一水合物的多晶型物。适宜的酸是无机强酸如浓的盐酸、氢溴酸或硫酸的水溶液，优选浓盐酸的水溶液。结晶可以在5℃-60℃、优选20-35℃的范围内进行。
将形成的唑泊司他一水合物多晶型物浆液过滤并用适宜的溶剂如(C1-C6)链烷醇、酯、水或它们的混合物洗涤。
在本发明的优选实施方案中，将唑泊司他一水合物重结晶以制备无水唑泊司他的过程在含有水溶性溶剂和水如乙酸乙酯和水、(C1-C6)链烷醇和水或THF和水的溶剂中进行。
优选的溶剂是含有比例为1∶4至1∶12的乙酸乙酯和水以及比例为1∶0.85至1∶1.15的(C1-C6)链烷醇和水或THF和水。更优选的溶剂是含有比例为1∶7至1∶9的乙酸乙酯和水以及比例为1∶0.95至1∶1.05的(C1-C6)链烷醇和水或THF和水。最优选是含有比例为1∶8的乙酸乙酯和水的溶剂。
本发明的唑泊司他一水合物多晶型物可以通过干燥转变成无水形式。可将多晶型物在干燥设备如烘箱中在约40℃至约90℃的温度下、在常压或真空下干燥，直至基本上除去水(即直至水的含量大约为0％)。可以通过已知方法如Karl Fischer法测定水的含量。干燥前，可将本发明的唑泊司他一水合物多晶型物在水中加热。混合物中多晶型物与水的比例为约1∶1至约1∶10。将该混合物在约70℃至混合物的回流温度下加热约30分钟至6小时。优选的加热温度为约90℃。加热的同时可对混合物进行搅拌。
在以上公开的方法中，可以使用本领域技术人员已知的过滤方法。可以通过离心或使用布氏(Buchner)漏斗、Rosenmund漏斗或板框式压滤器进行过滤，优选使用布氏漏斗、Rosenmund漏斗或板框式压滤器。
可以根据已知的方法(例如，B.L.Mylari等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1991，34，108-122)制备无水的唑泊司他和唑泊司他乙酯。例如，可以通过将3-(氰基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪乙酸乙酯与2-氨基-4-(三氟甲基)苯硫醇盐酸盐接触或反应制得唑泊司他乙酯。该反应在反应惰性溶剂溶剂如乙醇中在反应混合物的回流温度下进行约1-1-12小时。将得到的酯用氢氧化钠或氢氧化钾在醇如甲醇中处理然后用无机酸如盐酸在水中处理进行水解。
所得到的唑泊司他一水合物的多晶型物是新的，可用于生产唑泊司他。所述多晶型物可以通过加速过滤过程而缩短全过程所需的时间。
所得到的唑泊司他一水合物及其多晶型物可用于治疗由糖尿病引起的并发症，例如糖尿病性白内障、视网膜病和神经病。更具体地讲，唑泊司他一水合物及其多晶型物可用于在人、特别是患有糖尿病的人中治疗(包括逆转)糖尿病性心肌病，降低脑、肝、肾、肺、肠、骨骼肌或胰、视网膜或肠组织中的组织损伤。
可以向人类患者施用治疗有效量的唑泊司他一水合物及其多晶型物。所述给药包括任何用于向患者治疗性地提供活性化合物的已知方法，包括口服、经皮、十二指肠内或胃肠外给药等常规途径。就本发明方法的目的而言，通常优选口服给药。为了实现本发明之方法的目的，采用可以有效地治疗或逆转具体病情的化合物的量。通常，本发明化合物的有效剂量为约0.1mg/天-约1000mg/天，可以单次(例如，每天1次)或多次给药。本发明化合物的优选剂量为约250mg/天-约1000mg/天，以单次、口服给药。但是，需要根据所治疗患者的病情对剂量进行一些变化。无论如何，负责给药的人可以确定需要治疗之个体的适宜剂量。
本发明的化合物可以单独使用、与另一种醛糖还原酶抑制剂联用或与可药用载体混合使用。适宜的载体包括固体稀释剂或载体、无菌水溶液和各种生理相容性有机溶剂。通过将活性化合物与可药用载体混合制得的药物组合物可以方便地以各种剂量形式如片剂、粉剂、锭剂、糖浆、可注射溶液等进行给药。如需要，这些药物组合物还可以含有其它成分，例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。对于优选的口服途径，可以使用含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙以及各种崩解剂如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐；粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶的片剂。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石等也通常用于制备片剂的目的。相似类型的固体组合物还可以在软和硬明胶胶囊中用作填料。用于该用途的优选材料包括乳糖和高分子量聚乙二醇。当需要用含水混悬液或酏剂进行口服给药时，可将其中的活性成分与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料和稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合形式混合，如需要，还可加入乳化剂或助悬剂。
对于胃肠外给药，可以采用本发明化合物在蓖麻油或花生油、含水聚乙二醇中的溶液或水溶液。如需要，应对所述含水溶液进行适当地缓冲并首先将液体稀释剂用足量的盐水或葡萄糖调至等渗。该含水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内给药。在这一点上，所用的无菌含水溶媒均可以方便地通过本领域技术人员已知的方法制得。
通过将本发明的唑泊司他一水合物或其多晶型物干燥制得的无水唑泊司他可用于抑制醛糖还原酶，特别是用于治疗由糖尿病引起的并发症，例如糖尿病性白内障、视网膜病和神经病。无水唑泊司他可以按照与以上描述或例如US4,939,140中所公开的类似方式对人给药。
通过以下实施例对本发明进行说明。但应当理解，本发明并不仅仅限于这些实施例的具体描述。
               实施例1
室温下，将无水唑泊司他(20g，0.048摩尔)、乙醇(90ml)和水(90ml)在反应瓶中搅拌。向晶体浆液中缓慢加入50％氢氧化钠水溶液，直至形成约pH11.0的浅黄色溶液。在该实施例中，使用了2.6ml50％的氢氧化钠水溶液。向该浅黄色溶液中加入1滴浓盐酸，结果使pH降至7.8。向pH7.8的溶液中加入乙酸乙酯(22.5ml)。加入浓盐酸使溶液的pH降至2。在27℃下开始形成结晶并得到可搅拌的粘稠白色浆液。将该浆液冷却至5℃，粒化一段时间，过滤分离结晶并用乙醇(18ml)、水(18ml)和乙酸乙酯(4.5ml)的溶液混合物洗涤。晾干产物得到具有表1所示特征性X-射线衍射图型的唑泊司他一水合物结晶(21g，100％)。m.p.188-190℃，经Karl Fisher法测定水含量为4.1％(理论值为4.1％)。
               实施例2
将唑泊司他乙酯(50g，0.11摩尔)和乙醇(200ml)在反应瓶中室温搅拌形成白色结晶浆液。冷却下，将氢氧化钠(15.11g，0.38摩尔)和水(200ml)混合形成氢氧化钠水溶液。将氢氧化钠水溶液加入到白色结晶浆液中并将得到的混合物在30℃-40℃的温度范围内搅拌。2-4小时后，形成红/紫色的溶液。这表明反应已结束。将溶液过滤并用浓盐酸处理，直至pH达到8.1。在该实施例中，需要20ml浓盐酸来完成pH的调节。向pH8.1的溶液中加入乙酸乙酯。然后再次加入浓盐酸(10.5ml)调至pH2。在33-28℃下开始形成结晶并得到粘稠的白色浆液。将该浆液冷却至5℃，粒化一段时间，过滤分离结晶并用乙醇(50ml)、水(50ml)和乙酸乙酯(12.5ml)的溶液混合物洗涤。晾干产物得到具有表1所示特征性X-射线衍射图型的唑泊司他一水合物结晶(41.4g，88％)。m.p.188-190℃，经Karl Fisher法测定水含量为4.1％(理论值为4.1％)。
实施例1和2中制得的本发明唑泊司他一水合物多晶型物的X-射线衍射图型用Siemens D5000，X-射线衍射仪在如下条件下测得：
阴极：        Cu；
波长1：       1.54056
波长2：       1.54439
相对强度：    0.500
         范围#1
偶合的：      3.000-40.000
步长大小：    0.040
步长时间：    1.00
平滑宽度：    0.300
阈值：        1.0
测得的X-射线衍射图型如表1所示。
           表1
  2-θ   d/A      2-θ  d/A     2-θ    d/A
  5.3    16.75.9    15.18.0    11.010.5    8.411.8    7.512.3    7.212.6    7.013.1    6.814.3    6.215.7    5.616.5    5.417.1    5.2     17.6   5.019.2   4.620.1   4.421.2   4.221.4   4.222.1   4.022.5   4.023.1   3.823.4   3.823.8   3.724.3   3.725.3   3.5     26.2    3.427.3    3.328.3    3.229.0    3.129.5    3.030.2    3.030.9    2.931.7    2.832.6    2.733.4    2.736.6    2.5

Claims (36)

1.3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸一水合物的多晶型物。
2.  权利要求1所述的化合物的多晶型物，其具有如下特征性x-射线粉末衍射图型：   2-θ  d/A     2-θ  d/A     2-θ  d/A    5.3   16.75.9   15.18.0   11.010.5   8.411.8   7.512.3   7.212.6   7.013.1   6.814.3   6.215.7   5.616.5   5.417.1   5.2     17.6  5.019.2  4.620.1  4.421.2  4.221.4  4.222.1  4.022.5  4.023.1  3.823.4  3.823.8  3.724.3  3.725.3  3.5     26.2  3.427.3  3.328.3  3.229.0  3.129.5  3.030.2  3.030.9  2.931.7  2.832.6  2.733.4  2.736.6  2.5
3. 制备权利要求2所述的多晶型物的方法，该方法包括：
(a)将3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸乙酯与氢氧化钠水溶液在反应惰性的极性溶剂中反应生成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第一种溶液；
(b)将所述第一种溶液调至pH约7.5-约8.5，形成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第二种溶液；
(c)向所述第二种溶液中加入适宜的水溶性溶剂，形成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第三种溶液；以及
(d)将所述第三种溶液用无机强酸如浓盐酸调至pH约1.5-约2.5，形成所述的多晶型物的溶液。
4.权利要求3的方法，还包括随后过滤所述多晶型物的所述溶液得到固体3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸一水合物的步骤。
5.权利要求4的方法，其中步骤(c)中所述的适宜的水溶性溶剂是乙酸乙酯、(C1-C6)链烷醇或四氢呋喃。
6.制备权利要求2所述的多晶型物的方法，该方法包括：
(a)将无水的3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸与氢氧化钠水溶液在反应惰性的极性溶剂中反应生成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第一种溶液；
(b)将所述第一种溶液调至pH约7.5-约8.5，形成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第二种溶液；
(c)向所述第二种溶液中加入适宜的水溶性溶剂，形成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第三种溶液；以及
(d)将所述第三种溶液用无机强酸调至pH约1.5-约2.5，形成所述的多晶型物的溶液。
7.权利要求6的方法，还包括随后过滤所述多晶型物的所述溶液得到固体3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸一水合物的步骤。
8.权利要求7的方法，其中步骤(c)中所述的适宜的水溶性溶剂是乙酸乙酯、(C1-C6)链烷醇或四氢呋喃。
9.制备无水3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸的方法，该方法包括，将3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸一水合物在水溶性溶剂和水的混合物中重结晶。
10.权利要求9的方法，其中，所述的水溶性溶剂是乙酸乙酯、(C1-C6)链烷醇或四氢呋喃。
11.权利要求10的方法，其中乙酸乙酯与水的比例为1∶4至1∶12；(C1-C6)链烷醇与水的比例为1∶0.85至1∶1.15；四氢呋喃与水的比例为1∶0.85至1∶1.15。
12.制备无水3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸的方法，该方法包括将权利要求2所述的多晶型物干燥。
13.权利要求12的方法，该方法包括，在干燥前将多晶型物在水中加热。
14.在需要治疗糖尿病性心肌病的人类患者中治疗所述疾病的方法，该方法包括，向所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其中，所述治疗包括逆转所述的糖尿病性心肌病。
16.减轻由于局部缺血所引起的非心脏组织损伤的方法，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用可以有效减轻非心脏组织局部缺血性损伤的量的权利要求1的化合物。
17.权利要求16的方法，其中，所述组织是脑、肝、肾、肺、肠、骨骼肌、脾、胰、视网膜或肠组织。
18.权利要求17的方法，其中所述哺乳动物是人。
19.权利要求18的方法，其中所述的人患有糖尿病。
20.在需要降低血尿酸水平的哺乳动物中降低血尿酸水平方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用降低血尿酸水平量的权利要求1的化合物。
21.降低人血脂水平的方法，该方法包括，向需要所述治疗的患者施用有效量的权利要求1的化合物。
22.抑制糖尿病患者的醛糖还原酶活性的方法，该方法包括，向所述糖尿病患者施用有效量的权利要求1的化合物。
23.通过直接作用于心肌治疗或预防哺乳动物绞痛性疼痛的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
24.预防哺乳动物由心肌缺血引起的心脏损伤的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
25.在需要治疗糖尿病性肾病的哺乳动物中治疗所述疾病的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
26.含有权利要求1的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
27.用于抑制醛糖还原酶的药物组合物，该组合物含有权利要求1的化合物和可药用载体或稀释剂。
28.用于治疗、预防或逆转由糖尿病所引起的并发症的药物组合物，该组合物含有权利要求1的化合物和可药用载体或稀释剂。
29.权利要求1的化合物在生产用于治疗哺乳动物糖尿病性心肌病的药物中的用途。
30.权利要求1的化合物在生产用于减轻哺乳动物非心脏组织损伤的药物中的用途。
31.权利要求1的化合物在生产用于降低哺乳动物血尿酸水平的药物中的用途。
32.权利要求1的化合物在生产用于降低哺乳动物血脂水平的药物中的用途。
33.权利要求1的化合物在生产用于在哺乳动物中抑制醛糖还原酶活性的药物中的用途。
34.权利要求1的化合物在生产用于预防哺乳动物绞痛性疼痛的药物中的用途。
35.权利要求1的化合物在生产用于预防哺乳动物心脏损伤的药物中的用途。
36.权利要求1的化合物在生产用于治疗哺乳动物糖尿病性肾病的药物中的用途。
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