RU2248966C2 - Измельченная форма (s)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропановой кислоты - Google Patents

Измельченная форма (s)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропановой кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2248966C2
RU2248966C2 RU2002113169/04A RU2002113169A RU2248966C2 RU 2248966 C2 RU2248966 C2 RU 2248966C2 RU 2002113169/04 A RU2002113169/04 A RU 2002113169/04A RU 2002113169 A RU2002113169 A RU 2002113169A RU 2248966 C2 RU2248966 C2 RU 2248966C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethoxy
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
sieve
solvate
Prior art date
Application number
RU2002113169/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002113169A (ru
Inventor
Агнета ХАЛЬГРЕН (SE)
Агнета ХАЛЬГРЕН
Кристина РООС (SE)
Кристина РООС
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2002113169A publication Critical patent/RU2002113169A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2248966C2 publication Critical patent/RU2248966C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates

Abstract

Настоящее изобретение относится к форме с уменьшенным размером частиц соединения (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил} этокси)фенил]пропановая кислота, описываемого формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата любого из них.
Figure 00000001
Вышеуказанное соединение полезно для лечения метаболических нарушений, таких как синдром инсулинорезистентности (IRS), определяемый как пониженная чувствительность к действиям инсулина. Данное изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих форму с уменьшенным размером частиц этого соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или их сольвата, в качестве активного ингредиента, а также способов получения формы с уменьшенным размером частиц этого соединения или его фармацевтически приемлемой соли. 7 н. и 5 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к форме с уменьшенным размером частиц соединения (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропановая кислота, описываемого формулой 1 ниже
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата любого из них. Данное изобретение также касается способов лечения одного или более чем одного состояния, ассоциированного с синдромом инсулинорезистентности, путем применения формы с уменьшенным размером частиц этого соединения или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для использования при одном или более чем одном указанном состоянии. Данное изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих форму с уменьшенным размером частиц этого соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или их сольвата, в качестве активного ингредиента, а также способов изготовления формы с уменьшенным размером частиц этого соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
При приготовлении препарата композиций лекарственных средств важно, чтобы лекарственное вещество находилось в той форме, в которой его удобно обрабатывать и перерабатывать. Это важно с точки зрения изготовления фармацевтических препаратов, содержащих это активное соединение.
Вышеуказанное соединение полезно для лечения метаболических нарушений, таких как синдром инсулинорезистентности (IRS), определяемый как пониженная чувствительность к действиям инсулина во всем организме или в отдельных тканях, таких как скелетная мышца, миокард, жир и печень, распространенный у многих индивидуумов с наличием или без наличия сахарного диабета. IRS подразумевает группу проявлений, включающую в себя инсулинорезистентность с сопутствующей гиперинсулинемией, возможно, сахарным диабетом II типа, артериальной гипертензией, центральным (висцеральным) ожирением, дислипидемией, наблюдаемой как ненормальные уровни липопротеинов, обычно характеризующиеся повышенной концентрацией VLDL (липопротеинов очень низкой плотности) и пониженной концентрацией HDL (липопротеинов высокой плотности) и пониженным фибринолизом.
Недавнее эпидемиологическое исследование засвидетельствовало, что индивидуумы с инсулинорезистентностью подвержены значительно большему риску сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, особенно они страдают от инфаркта миокарда и инсульта. При сахарном диабете II типа эти связанные с атеросклерозом состояния являются причиной до 80% всех смертей.
В клинической медицине существует осознание необходимости увеличения чувствительности к инсулину при IRS и таким образом коррекции дислипидемии, которая, как предполагается, вызывает ускоренное развитие атеросклероза. Однако это заболевание не является универсально определяемым.
В публикации международной заявки WO 9962872 раскрыто соединение формулы I и фармацевтическая композиция на его основе, которая полезна при клинических состояниях, ассоциированных с резистентностью к инсулину.
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить новую форму соединения формулы I с уменьшенным размером частиц, позволяющую добиться получения однородных препаратов указанного соединения с равномерной нагрузкой активного ингредиента как в пределах одной партии, так и между партиями препарата.
Авторы обнаружили форму с уменьшенным размером частиц соединения, описанного выше. Это является основой настоящего изобретения. Когда соединение формулы I находится в форме с уменьшенным размером частиц, можно достичь значительных преимуществ, например, в эксплуатационных качествах соединения при его обработке с тем, чтобы добиться получения однородных препаратов с равномерной нагрузкой активного ингредиента в пределах партии, а также между партиями. Кроме того, снижения размера частиц обычно связаны с увеличением скоростей растворения при пероральном введении и улучшенной пероральной биодоступностью, когда пероральная биодоступность лимитируется скоростью растворения активного ингредиента.
Таким образом, в настоящем изобретении предложена форма с уменьшенным размером частиц (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропановой кислоты, описываемой формулой 1 ниже
Figure 00000003
или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата любого из них.
При помощи выражения "уменьшенный размер частиц" авторы обозначают твердое Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват любого из них, превращенные при помощи подходящих методов обработки в твердое вещество с меньшим размером частиц и, следовательно, большей площадью поверхности. Для уменьшения размера частиц твердого вещества можно использовать любое количество методов обработки, известных в фармацевтической области, таких как дробление, размалывание и микронизация, за более исчерпывающим обзором следует обратиться к Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 19th Ed., pages 1598-1602.
В использованное выражение "сольватированный" авторы включили гидратированный.
Таким образом, еще одним аспектом изобретения является способ получения формы с уменьшенным размером частиц соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата любого из них, при котором измельчают твердую форму соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата любого из них в течение достаточного промежутка времени до тех пор, пока не получится желаемый размер частиц соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата любого из них.
Диапазон размеров частиц, предпочтительных в этом изобретении, начинается, с увеличением предпочтения, от умеренно тонкого порошка, тонкого порошка, очень тонкого порошка, микротонкого порошка до, наиболее предпочтительно, сверхтонкого порошка.
Вышеуказанные ссылки на размеры частиц взяты из Британской Фармакопеи 1993, Том II, Приложение XVIIB, A193 (British Pharmacopoeia 1993, Volume II, Appendix XVII В, А193), и воспроизведены ниже для справки.
Умеренно тонкий порошок
Порошок, все частицы которого проходят через сито с номинальным размером ячеек сита 355 мкм и не более 40,0% по массе проходит через сито с номинальным размером ячеек сита 250 мкм.
Тонкий порошок
Порошок, все частицы которого проходят через сито с номинальным размером ячеек сита 180 мкм и не более 40,0% по массе проходит через сито с номинальным размером ячеек сита 125 мкм.
Очень тонкий порошок
Порошок, все частицы которого проходят через сито с номинальным размером ячеек сита 125 мкм и не более 40,0% по массе проходит через сито с номинальным размером ячеек сита 45 мкм.
Микротонкий порошок
Порошок, не менее 90% по массе частиц которого проходят через сито с номинальным размером ячеек сита 45 мкм.
Сверхтонкий порошок
Порошок, не менее 90% по массе частиц которого проходят через сито с номинальным размером ячеек сита 10 мкм.
Конкретные сита, которые следует использовать при определении размера частиц, описаны в Британской Фармакопее 1993, Том II, Приложение XVIIB, A193-A194, и эта часть включена в данное описание изобретения ссылкой.
Аспектом изобретения является форма с уменьшенным размером частиц соединения формулы I, как описано выше, для применения в терапевтическом лечении.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит форму с уменьшенным размером частиц соединения формулы I, как описано выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем, адъювантом или носителем.
Эта композиция может находиться в форме, пригодной для перорального применения, например таблетки, капсулы, водного или масляного раствора, суспензии или эмульсии; для местного применения, например крема, мази, геля или водного, или масляного раствора, или суспензии; для назального применения, например лекарства для вдыхания через нос, назального спрея или назальных капель; для вагинального или ректального применения, например суппозитория; для введения путем ингаляции, например в виде тонкоизмельченного порошка, такого как сухой порошок или жидкий аэрозоль; для подъязычного или защечного применения, например таблетки или капсулы; или для парентерального применения (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или инфузию), например стерильного водного или масляного раствора или суспензии. В общем, вышеуказанные композиции можно приготовить традиционным способом, используя традиционные эксципиенты.
Количество формы с уменьшенным размером частиц соединения формулы I, как описано выше, которое объединяют с одним или более чем одним эксципиентом с получением отдельной лекарственной формы, обязательно будет меняться в зависимости от организма "хозяина", которого лечат, и конкретного пути введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения людям, обычно содержит, например, от 0,01 мг до 50 мг активного агента, в смеси с соответствующим и подходящим количеством эксципиента(ов), которое может варьировать от приблизительно 20 до приблизительно 99,99 процентов по массе от всей композиции. Формы единичной дозировки обычно содержат от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 1 мг активного ингредиента.
Данное изобретение также включает в себя применение соединения по изобретению, как описано выше, в приготовлении лекарства для использования в:
(1) лечении дислипидемии;
(2) лечении сахарного диабета II типа;
(3) лечении гипергликемии;
(4) лечении гиперлипидемии;
(5) лечении гиперинсулинемии;
(6) лечении артериальной гипертензии; и/или
(7) лечения абдоминального ожирения.
Изобретение также включает в себя способ получения эффекта, как описано ранее, или лечения заболевания или нарушения, как описано ранее, при котором теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество формы с уменьшенным размером частиц соединения формулы I, как описано выше.
Величина дозы формы с уменьшенным размером частиц соединения по изобретению, как описано выше, для терапевтических или профилактических целей, естественно, будет меняться в зависимости от природы и тяжести медицинского состояния, возраста и пола животного или пациента, которого лечат, и пути введения, в соответствии с известными медицинскими принципами. Подходящие суточные дозы соединений по изобретению при терапевтическом лечении людей составляют приблизительно 0,001-10 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,01-1 мг/кг массы тела.
Измельченную форму соединения формулы I можно вводить как единственное терапевтическое средство, или их можно вводить в сочетании с другими фармакологически активными агентами, такими как антидиабетический, антигипертензивный, мочегонный или антигиперлипидемический агент. Данное изобретение далее проиллюстрировано следующими неограничивающими Примерами.
Пример 1
Синтез (S)-2-этокси-3-[4-[4-(метилсульфонилокси)фенетил]
окси]фенил]рпропановой кислоты
1-(Метилсульфонилокси)-2-[4-(метилсульфонилокси)фенил]этан
2-(4-Гидроксифенил)этанол (356 г, 2,58 моль, 1,0 эквивалент) растворяли в метиленхлориде (3500 мл) и триэтиламине (653 г, 6,44 моль, 2,5 эквивалента). Смесь охлаждали до -20°С. Затем добавляли метансульфонилхлорид (657 г, 5,74 моль, 2,2 эквивалента), поддерживая температуру между -25°С и -15°С. Когда степень конверсии составляла свыше 95%, образовывались соли, которые отфильтровывали и промывали метиленхлоридом (600 мл). Органический слой промывали сначала насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (700 мл) при 20°С, а затем водой (700 мл). Метиленхлорид выпаривали до сухости и оставшийся остаток затем использовали на следующей стадии.
Этиловый эфир (S)-2-этокси-3-[4-[[4-(метилсульфонилокси)
фенетил]окси]фенил]]пропановой кислоты
Этиловый эфир (S)-2-этокси-3-(4-гидроксифенил)-пропановой кислоты (325 г, 1,36 моль, 1,0 эквивалент) растворяли в ацетонитриле (2600 мл). Когда образовывался гомогенный раствор, добавляли карбонат калия (560 г, 4,05 моль, 3,0 эквивалента) и сульфат магния (110 г, (0,2 г/г КаСО3)). В ацетонитрильный раствор загружали 1-(метилсульфонилокси)-2-[4-(метилсульфонилокси)фенил]этан (приблизительно 2050 мл (0,3 г/мл, 2,21 моль, 1,65 эквивалента)) и смесь оставляли взаимодействовать при кипячении с обратным холодильником, 82°С, в течение 24 часов с интенсивным перемешиванием. Когда была достигнута степень конверсии свыше 98%, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Оставшиеся соли отфильтровывали и промывали ацетонитрилом (800 мл). Фильтрат выпаривали до сухости. Маслянистый остаток затем использовали на следующей стадии.
(S)-2-Этокси-3-[4-[[4-(метилсульфонилокси)фенетил]окси]
фенил]]пропановая кислота
К маслянистому этиловому эфиру (S)-2-этокси-3-[4-[[4-(метилсульфонилокси)
фенетил]окси]фенил]]пропановой кислоты (723 г (анализ 71,2%), 1,18 моль, 1,0 эквивалент) добавляли тетрагидрофуран (THF) (3900 мл). Когда образовывался гомогенный раствор, добавляли воду (900 мл). Смесь охлаждали до +10°С. Через 1 час добавляли раствор гидроксида лития (390 мл, 4 М, 1,45 эквивалент). Температуру затем поднимали до + 30°С и реакцию оставляли протекать при этой температуре в течение 2-3 часов. Реакцию останавливали, когда степень конверсии составляла свыше 99%. Добавляли этилацетат (500 мл) и смесь охлаждали до комнатной температуры. Раствор перемешивали в течение приблизительно 30 минут и выпаривали THF. Когда приблизительно 80-90% THF было выпарено, добавляли воду (1900 мл). Выпаривание продолжали до исчезновения в смеси THF. Щелочной водный раствор затем промывали этилацетатом (1000 мл, 2×1250 мл, и 950 мл). рН водного раствора (S)-2-этокси-3-[4-[[4-(метилсульфонилокси)фенетил]окси]фенил]]пропановой кислоты затем доводили до 2,0-2,5 с помощью НС1 (водной) (550 мл, 3,0 М). Добавляли этилацетат (2500 мл) и фазы разделяли. Этилацетатный раствор (S)-2-этокси-3-[4-[[4-(метилсульфонилокси)фенетил]окси]фенил]]пропановой кислоты затем промывали водой (700 мл) и после разделения выпаривали до сухости. Оставшееся масло затем использовали в последующей кристаллизации.
Кристаллизация (S)-2-Этокси-3-[4-[[4-(метилсульфонилокси)
фенетил]окси]фенил]]пропановой кислоты
Масло из 3 партий (S)-2-этокси-3-[4-[[4-(метилсульфонилокси)
фенетил]окси]фенил]]пропановой кислоты (1262 г, 3,09 моль, 1,0 эквивалент) растворяли в толуоле (2500 мл) при 50°С. Когда был получен прозрачный раствор, этот раствор упаривали для уменьшения присутствующего количества этилацетата. Объем перед упариванием составлял 6750 мл. Добавляли другую часть толуола (2500 мл), причем объем после добавления составлял 7750 мл, и продолжали упаривание. К раствору затем добавляли третью часть толуола, объем перед добавлением составлял 6300 мл, объем после добавления составлял 8800 мл. Упаривание продолжали до тех пор, пока не образовывался непрозрачный раствор, объем 8200 мл. Затем к раствору добавляли изооктан (1000 мл), который был подогрет до 40°С. Кристаллизацию инициировали внесением затравки при 40°С. Смесь интенсивно перемешивали до тех пор, пока не образовывалась суспензия. Затем скорость перемешивания снижали. Суспензию оставляли кристаллизоваться в течение ночи. Затем суспензию фильтровали и промывали смесью толуол:изооктан 5:1 (1800 мл). Кристаллы затем сушили при пониженном давлении при 40°С.
Пример 2
Получение формы с уменьшенным размером частиц соединения I
Пример 2:1:
Соединение 1 0,8 г
Гидроксипропилцеллюлоза LF 24 г
Вода 1000 г
Соединение 1 диспергировали в 600 г воды при перемешивании на интенсивной ножевой мешалке.
Добавляли гидроксипропилцеллюлозу LF и перемешивание продолжали до тех пор, пока суспензия не становилась гомогенной. Суспензию закачивали в шаровую мельницу, снабженную приблизительно 500 мл 1,0-1,5 мм стеклянных шариков, используя перистальтический насос при приблизительно 70 г/мин. Измельчение производили при 2000 оборотах в минуту. Первые 200 г измельченной суспензии были загружены снова. Смеситель, сосуд, шланги и корпус мельницы промывали 400 г воды.
Анализ размера частиц осуществляли в суспензии до и после измельчения, используя Coulter LS. Средний размер частиц был определен как 24,93 мкм и 7,086 мкм соответственно.
Пример 2:2:
Соединение 1 8 г
Гидроксипропилцеллюлоза LF 24 г
Вода 1000 г
Соединение 1 диспергировали в 400 г воды при перемешивании на интенсивной ножевой мешалке.
Добавляли гидроксипропилцеллюлозу LF и перемешивание продолжали до тех пор, пока суспензия не становилась гомогенной. Суспензию закачивали в шаровую мельницу, снабженную приблизительно 500 мл 1,0-1,5 мм стеклянных шариков, используя перистальтический насос при приблизительно 80 г/мин. Измельчение производили при 2000 оборотах в минуту. Первые 200 г измельченной суспензии были загружены снова. Смесь, сосуд, шланги и корпус мельницы промывали 600 г воды.
Анализ размера частиц осуществляли в суспензии до и после измельчения, используя Coulter LS. Средний размер частиц был определен как 14,79 мкм и 7,614 мкм соответственно.
Пример 2:3:
Соединение 1 5 г
Гидроксипропилцеллюлоза LF 600 г
Вода 8000 г
Соединение 1 диспергировали в 4000 г воды при перемешивании на интенсивной ножевой мешалке.
Добавляли гидроксипропилцеллюлозу LF и перемешивание продолжали до тех пор, пока суспензия не становилась гомогенной. Суспензию закачивали в шаровую мельницу, снабженную приблизительно 500 мл 1,0-1,5 мм стеклянных шариков, используя перистальтический насос при приблизительно 75 г/мин. Измельчение производили при 2000 оборотах в минуту. Первые 200 г измельченной суспензии были загружены снова. Смесь, сосуд, шланги и корпус мельницы промывали 4000 г воды.
Анализ размера частиц осуществляли в суспензии до и после измельчения, используя Coulter LS. Средний размер частиц был определен как 48,35 мкм и 6,822 мкм соответственно.

Claims (12)

1. Форма с уменьшенным размером частиц (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропановой кислоты, описываемой формулой I ниже
Figure 00000004
или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата любого из них, которая представляет собой умеренно тонкий порошок, все частицы которого проходят через сито с номинальным размером ячеек сита 355 мкм и не более 40,0% по массе проходит через сито с номинальным размером ячеек сита 250 мкм.
2. Форма (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропановой кислоты, описываемой формулой I, или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата любого из них, представляющая собой тонкий порошок, все частицы которого проходят через сито с номинальным размером ячеек сита 180 мкм и не более 40,0% по массе проходит через сито с номинальным размером ячеек сита 125 мкм.
3. Форма (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}
этокси)фенил]пропановой кислоты, описываемой формулой I, или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата любого из них, представляющая собой очень тонкий порошок, все частицы которого проходят через сито с номинальным размером ячеек сита 125 мкм и не более 40,0% по массе проходит через сито с номинальным размером ячеек сита 45 мкм.
4. Форма (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропановой кислоты, описываемой формулой I, или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата любого из них, представляющая собой микротонкий порошок, не менее 90% по массе частиц которого проходят через сито с номинальным размером ячеек сита 45 мкм.
5. Форма (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропановой кислоты, описываемой формулой I, или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата любого из них, представляющая собой сверхтонкий порошок, не менее 90% по массе частиц которого проходят через сито с номинальным размером ячеек сита 10 мкм.
6. Вещество по любому из пп.1-5 для применения в терапевтическом лечении.
7. Вещество по любому из пп.1-5 для применения в лечении или профилактике состояний, ассоциированных с пониженной чувствительностью к инсулину.
8. Вещество по любому из пп.1-5 для применения в лечении или профилактике дислипидемии, сахарного диабета II типа, гипергликемии, гиперинсулинемии, артериальной гипертензии и/или абдоминального ожирения.
9. Вещество по любому из пп.1-5 для применения в изготовлении лекарства при использовании в лечении метаболических нарушений.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая вещество по любому из пп.1-5 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем, адъювантом или носителем.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где фармацевтически приемлемый разбавитель, адъювант или носитель представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.
12. Способ получения формы с уменьшенным размером частиц соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата любого из них по любому из пп.1-5, при котором измельчают твердую форму соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата любого из них в течение достаточного промежутка времени до тех пор, пока не получится желаемый размер частиц соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата любого из них.
RU2002113169/04A 1999-12-03 2000-11-29 Измельченная форма (s)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропановой кислоты RU2248966C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904413A SE9904413D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Comminuted form
SE9904413-3 1999-12-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002113169A RU2002113169A (ru) 2004-01-20
RU2248966C2 true RU2248966C2 (ru) 2005-03-27

Family

ID=20417978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002113169/04A RU2248966C2 (ru) 1999-12-03 2000-11-29 Измельченная форма (s)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропановой кислоты

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1237854B1 (ru)
JP (1) JP2003515580A (ru)
KR (1) KR20020067538A (ru)
CN (1) CN1216859C (ru)
AR (1) AR029456A1 (ru)
AT (1) ATE251131T1 (ru)
AU (1) AU766036B2 (ru)
BR (1) BR0016135A (ru)
CA (1) CA2392029A1 (ru)
CO (1) CO5271736A1 (ru)
CZ (1) CZ20021839A3 (ru)
DE (1) DE60005710T2 (ru)
DK (1) DK1237854T3 (ru)
EE (1) EE200200284A (ru)
ES (1) ES2208444T3 (ru)
HK (1) HK1049324B (ru)
HU (1) HUP0203692A3 (ru)
IL (1) IL149516A0 (ru)
IS (1) IS6399A (ru)
MX (1) MXPA02005165A (ru)
MY (1) MY125099A (ru)
NO (1) NO20022591D0 (ru)
NZ (1) NZ518926A (ru)
PL (1) PL355372A1 (ru)
PT (1) PT1237854E (ru)
RU (1) RU2248966C2 (ru)
SE (1) SE9904413D0 (ru)
SK (1) SK7662002A3 (ru)
TR (1) TR200400003T4 (ru)
UA (1) UA73959C2 (ru)
WO (1) WO2001040169A1 (ru)
ZA (1) ZA200203797B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN100376560C (zh) 1997-10-27 2008-03-26 雷迪实验室有限公司 新型三环化合物和其作为药物的用途;其制备方法和包含该化合物的药物组合物
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU1198699A (en) 1997-10-27 1999-04-23 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their reparation and pharmaceutical compositions containing them
AU752059B2 (en) 1997-10-27 2002-09-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1323300A (zh) 1998-10-29 2001-11-21 雷迪研究基金会 制备新的抗糖尿病剂的改进方法
US6531596B1 (en) 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
US6897199B2 (en) 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
ES2445049T3 (es) 2007-03-08 2014-02-27 Albireo Ab Derivados del ácido 3-fenilpropiónico y su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal
PT2152663E (pt) 2007-06-04 2014-06-03 Univ Ben Gurion Compostos de triarilo e composições que compreendem os mesmos
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9704873D0 (sv) * 1997-12-23 1997-12-23 Astra Ab Sampling apparatus
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues

Also Published As

Publication number Publication date
RU2002113169A (ru) 2004-01-20
CN1402704A (zh) 2003-03-12
EP1237854A1 (en) 2002-09-11
MXPA02005165A (es) 2003-09-25
CZ20021839A3 (cs) 2002-08-14
KR20020067538A (ko) 2002-08-22
AU766036B2 (en) 2003-10-09
CO5271736A1 (es) 2003-04-30
MY125099A (en) 2006-07-31
HUP0203692A3 (en) 2005-05-30
DE60005710D1 (en) 2003-11-06
NO20022591L (no) 2002-05-31
EP1237854B1 (en) 2003-10-01
AU2034801A (en) 2001-06-12
CN1216859C (zh) 2005-08-31
EE200200284A (et) 2003-08-15
BR0016135A (pt) 2002-08-20
NO20022591D0 (no) 2002-05-31
DE60005710T2 (de) 2004-08-05
DK1237854T3 (da) 2004-01-12
WO2001040169A1 (en) 2001-06-07
NZ518926A (en) 2003-11-28
TR200400003T4 (tr) 2004-02-23
PT1237854E (pt) 2004-02-27
SK7662002A3 (en) 2002-10-08
HK1049324A1 (en) 2003-05-09
ATE251131T1 (de) 2003-10-15
CA2392029A1 (en) 2001-06-07
PL355372A1 (en) 2004-04-19
HUP0203692A2 (hu) 2003-03-28
JP2003515580A (ja) 2003-05-07
IS6399A (is) 2002-05-28
IL149516A0 (en) 2002-11-10
ES2208444T3 (es) 2004-06-16
HK1049324B (zh) 2004-04-30
ZA200203797B (en) 2003-08-13
UA73959C2 (en) 2005-10-17
SE9904413D0 (sv) 1999-12-03
AR029456A1 (es) 2003-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2248966C2 (ru) Измельченная форма (s)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропановой кислоты
TWI718104B (zh) AHU-377結晶型游離酸、半鈣鹽、α-苯乙胺鹽及其製備方法和應用
TW200524584A (en) Polymorphic form of n-[(R)-2, 3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
RU2268880C2 (ru) Кристаллическая форма (s)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропановой кислоты
US11236041B2 (en) Type-G crystal form of fenolamine, preparation method, composition and use thereof
KR100253046B1 (ko) 고함량 이부프로펜 응집물의 제조방법(High content ibuprofen agglomerates and process to prepare them)
CN1812968A (zh) 4－[6－乙酰基－3－[3－(4－乙酰基－3－羟基－2－丙基苯硫基)丙基]－2－丙基苯氧基]丁酸的多晶型物a
US11059773B2 (en) Type-B fenolamine crystal form, preparation method, composition and use thereof
WO2001040166A1 (en) Comminuted form of 3-{4-[2-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(s)-2-ethoxy propanoic
CN106458886A (zh) 药物活性化合物的固体形式
CN113214207B (zh) 橙皮素与甜菜碱共晶物a及制备方法和其组合物与用途
US7084177B2 (en) Comminuted form of(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl] propanoic acid
CN113831336A (zh) 吡喹酮与阿魏酸共晶物及制备方法和其组合物与用途
EP1219604A1 (en) Method for improving the solubility of tricyclic amino alcohol derivatives
CN111714479B (zh) 一种含有蓓萨罗丁的药物组合物
CN113943284B (zh) 盐酸吡格列酮没食子酸共晶及制备方法和其组合物与用途
CN111718257B (zh) 蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN113943282B (zh) 盐酸吡格列酮对氨基水杨酸共晶及制备方法和其组合物与用途
JP2010521524A (ja) Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２エタンスルホン酸塩、その製造方法およびそれを含む薬学組成物
CN113943283A (zh) 盐酸吡格列酮对氨基苯甲酸共晶及制备和其组合物与用途
KR20230118083A (ko) 세포 내 atp 증강제
CN113214206A (zh) 橙皮素与甜菜碱共晶物b及制备方法和其组合物与用途
CN103664930B (zh) 一类含噻唑结构的化合物、其制备方法和用途
CN101805337A (zh) 一类含脯氨酸和异恶唑骨架的化合物、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20061130