CZ20021839A3 - Rozmělněná forma (S)-2-ethoxy-3-(4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl)propanové kyseliny - Google Patents
Rozmělněná forma (S)-2-ethoxy-3-(4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl)propanové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021839A3 CZ20021839A3 CZ20021839A CZ20021839A CZ20021839A3 CZ 20021839 A3 CZ20021839 A3 CZ 20021839A3 CZ 20021839 A CZ20021839 A CZ 20021839A CZ 20021839 A CZ20021839 A CZ 20021839A CZ 20021839 A3 CZ20021839 A3 CZ 20021839A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- particle size
- ethoxy
- reduced particle
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká formy (S )-2_ethoxy-3-(4-(2-(4-methansulf onyloxyf eny 1) ethoxy ) feny 1) propanové kyseliny obecného vzorce I
se zmenšenou velikostí částic nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu kterékoliv z nich. Vynález se také týká způsobu léčby jednoho nebo více stavů, spojených se syndromem inzulínové rezistence, použitím formy této sloučeniny se zmenšenou velikostí částic nebo její farmaceuticky přijatelné soli pří výrobě léčiva pro použití při jednom nebo více uvedených stavech. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících formu této sloučeniny se zmenšenou velikostí částic nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu jako účinnou složku, jakož i způsobů výroby formy této sloučeniny se zmenšenou velikostí částic nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Dosavadní stav techniky
Při přípravě léčebných prostředků je důležité, aby léčivá substance byla ve formě, ve které je s ní možno snadno manipulovat a zpracovat ji. To představuje důležitou roli s hlediska výroby farmaceutických prostředků obsahujících účinnou sloučeninu.
·· *·* • · · • · ·· ····
Shora uvedená sloučenina je užitečná pro léčbu metabolických poruch, jako je syndrom inzulínové rezistence (IRS), definovaný jako snížená senzitivita na působení inzulínu celkově nebo v jednotlivých tkáních, jako v skeletálním svalstvu, v myokardu, v tuku a v játrech, které existují u mnoha jedinců, kteří mají nebo nemají diabetes mellitus. IRS se týká skupiny projevů včetně inzulínové rezistence s doprovodnou hyperinzulinémiί, popřípadě s typem II diabetů mellitus, arteriální hypertenzí, centrální (viscerální) obezitou, dislipidémií, pozorovanou jako poruchu hladin 1ipoproteinů, typicky charakterizovanou zvýšenými koncentracemi VLDL (lipoproteiny o velmi nízké denzitě) a sníženými koncentracemi HDL Cli— poproteiny o vysoké denzitě) a sníženou fibrinolýzou.
Nedávným epidemiologickým výzkumem bylo dokumentováno, že u jedinců s inzulínovou rezistencí je značně zvýšené nebezpečí výskytu kardiovaskulárního onemocnění a úmrtí, zejména na infarkt myokardu a náhlou mozkovou příhodu. U typu II diabetů mellitus tyto s arteriosklerózou spojené stavy způsobují až 80 % všech úmrtí.
V klinické medicíně je známá potřeba zvýšení senzitivity na inzulín v IRS a tak korigovat dyslipidémii, která je považována za příčinu zrychleného rozvoje aterosklerózy. Toto však není univerzálně definovaná choroba.
Podstata vynálezu
Nalezli jsme formu shora popsané sloučeniny o snížené velikosti částic. To představuje základ pro současný vynález. Významné výhody mohou vzniknout, když je sloučenina obecného vzorce I ve formě se zmenšenou velikostí částic, například při používání sloučeniny, když je vyrobena tak, aby bylo dosaženo stejného složení se stejnoměrným obsahem účinné složky uvnitř, jakož i mezi šaržemi. Kromě toho snížení velikosti částic je typicky spojeno se zvýšenými rychlostmi rozpouštění
při orální aplikaci a zlepšenou orální biologickou dostupnosti, když je biologická dostupnost omezena rychlostí rozpouštění účinné složky.
Předmětem vynálezu je tedy forma (S)-2-ethoxy-3-(4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxy)fenyl)propanové kyseliny se zmenšenou velikostí částic, znázorněné níže obecným vzorcem I
OH nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu kterékoliv z nich.
Použitím výrazu částice o snížené velikosti se rozumí pevná sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát kterékoliv z nich, zmenšená vhodnými technikami zpracování na pevnou látku o menší velikosti částic a tedy o větší povrchové ploše. Ke snížení velikosti částic pevné látky může být použita řada technik zpracování známých ve farmaceutickém oboru, jako drcení, mletí a mikromletí. Pro více vyčerpávající přehled lze poukázat na Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vyd., strany 1598 až 1602.
Pod termín solvatovaný zahrnujeme hydratovaný.
Dalším význakem vynálezu je způsob přípravy formy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu kterékoliv z nich o zmenšené velikosti částic, který spočívá v tom, že se rozmělňuje pevná forma sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné • · soli nebo solvátu kterékoliv z nich po dostatečnou dobu, až se vytvoří požadovaná velikost částic sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu kterékoliv z nich.
Rozmezí výhodných velikostí částic podle vynálezu začíná od středně jemného prášku a pokračuje se zvyšující se výhodností k jemnému prášku, velmi jemnému prášku, mikrojemnému prášku až nejvýhodněji k superjemnému prášku.
Shora uvedený odkaz na velikosti částic je převzat z British Pharmacopoeia 1993, svazek II, dodatek XVII B, A193 .
Středně jemný prášek
Prášek, jehož všechny částice projdou sítem o nominální velikosti otvorů 355 jim a ne více než 40,0 % hmotnostních projde sítem o nominální velkosti otvorů 250 jim.
Jemný prášek
Prášek, jehož všechny částice projdou sítem o nominální velikosti otvorů 180 jim a ne více než 40,0 % hmotnostních projde sítem o nominální velkosti otvorů 125 Jíra.
Velmi jemný prášek
Prášek, jehož všechny částice projdou sítem o nominální velikosti otvorů 125 jnm a ne více než 40,0 9s hmotnostních projde sítem o nominální velkosti otvorů 45 jim.
Mikrojemný prášek
Prášek, jehož ne méně než 90 % hmotnostních částic projde sítem o nominální velikosti otvorů 45/im.
Velejemný prášek
Prášek, jehož ne méně než 90 Ks hmotnostních částic projde sítem o nominální velikosti otvorů 10 jim.
Příslušná síta, která mají být použita pro určení velikosti částic, jsou popsána v British Pharmacopoeia 1993, svazek II, dodatek XVIIB, A193-A194.
Význakem vynálezu je forma se zmenšenou velikostí částic sloučeniny obecného vzorce I, popsané shora, pro použití v léčebné terapii.
Dalším význakem vynálezu je farmaceutický prostředek, který je tvořen formou o zmenšené velikosti částic sloučeniny obecného vzorce I, popsané shora, ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem, přísadou nebo nosičem.
Prostředek podle vynálezu může být ve formě vhodné pro orální použití, například ve formě tablet, tobolek, vodného nebo olejového roztoku, suspenze nebo emulze, pro topické použití, například ve formě krému, masti, gelu nebo vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze, pro nazální použití, například ve formě pro šňupání, ve formě spreje do nosu nebo kapek do nosu, pro vaginální nebo rektální použití, například ve formě čípků, pro aplikaci inhalací, například jako jemně rozmělněný prášek, jako suchý prášek nebo kapalný aerosol, pro sublinguální aplikaci nebo bukální použití, například ve formě tablet nebo tobolek, nebo pro parenterální použití (zahrnující intravenózní, subkutánní, intramuskulární, intravaskulární nebo infuzní použití), například ve formě sterilního vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze. Obecně řečeno, mohou být shora uvedené prostředky připraveny obvyklým způsobem použitím obvyklých pomocných látek.
Množství shora popsané formy sloučeniny obecného vzorce I se zmenšenou velikostí částic, která je kombinována s jed6 nou nebo několika pomocnými látkami, pro přípravu jednotkové dávkovači formy bude nutně různé v závislosti na léčeném pacientovi a dané cestě aplikace. Například přípravek, určený pro orální aplikaci lidem, bude obvykle obsahovat například 0,01 mg až 50 mg účinné složky ve spojení s vhodným množstvím pomocné látky (pomocných látek), které se může pohybovat asi od 20 asi do 99,99 procent hmotnostních celkového prostředku. Jednotkové dávkovači formy budou obvykle obsahovat asi 0,0001 mg až asi 1 mg účinné složky.
Vynález také zahrnuje použití shora popsané sloučeniny podle vynálezu pro výrobu léčiva pro použití při:
(i) léčbě dislipidémie, (ii) léčbě diabetů mellitus typu II, (iii) léčbě hyperglykémie, (iv) léčbě hyperlipidémie, (v) léčbě hyperinzulinémie, (vi) léčbě arteriální hypertenze nebo/a (vii) léčbě abdominální obezity.
Vynález také zahrnuje způsob dosažení účinku definovaného shora nebo léčbu choroby nebo poruch definovaných shora, který spočívá v tom, že se aplikuje teplokrevnému živočichovi, u něhož je indikována uvedená léčba, účinné množství shora popsané formy sloučeniny obecného vzorce I se zmenšenou velikostí částic.
Velikost dávky shora popsané formy sloučeniny podle vynálezu o zmenšené velikosti částic pro terapeutické nebo profylaktické účely bude přirozeně různá podle povahy a závažnosti stavu pacienta, podle věku a pohlaví léčeného zvířete nebo člověka a cesty aplikace podle dobře známých zásad medicíny. Vhodné denní dávky sloučenin podle vynálezu při terapeutické léčbě lidí činí asi 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
Ί • · ·
Rozmělněná forma sloučeniny obecného vzorce I může být aplikována jako samotné léčivo nebo může být aplikována ve spojení a jinými farmakologicky účinnými činidly, jako antidiabetickým, antihypertenzivním nebo anti hyper1ipidemickým prostředkem. Vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, které neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza (S)-2-ethoxy-3-(4-((4-methylsulfonyloxy)fenethyl)oxy)fenyl)propanové kyseliny
1-(methy1sulfonyloxy)-2-(4-(methy1sulfonyloxy)fenyl)ethan
2-(4-hydroxyfenyl)ethanol (356 g, 2,58 mol, 1,0 ekv.) se rozpustil v methylenchloridu (3500 ml) a triethylaminu (653 g, 6,44 mol, 2,5 ekv.). Směs se ochladila na -20 °C. Pak se přidal methansulfonylchlorid (657 g, 5,74 mol, 2,2 ekv.), přičemž se teplota udržovala mezi -25 °C a -15 °C. Když bylo dosaženo konverze 95 %, vytvořily se soli, které se odfiltrovaly a promyly se methylenchloridem (600 ml). Organická vrstva se nejdříve promyla při 20 °C nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (700 ml), následovaným vodou (700 ml). Methylenchlorid se odpařil do sucha a zbývající zbytek se pak použil v následujícím stupni.
Ethyl-(S)-2-ethoxy-3-(4-((4-(methylsulfonyloxy)fenethyl)oxy)fenyl)propanoát
Ethy1-(S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanoát (325 g, 1,36 mol, 1,0 ekv.) se rozpustil v acetonitrilu (2600 ml). Když se vytvořil homogenní roztok, přidal se uhličitan draselný (560 g, 4,05 mol, 3,0 ekv.) a síran hořečnatý (110 g, (0,2 g/g K2CO3)). K acetonitrilovému roztoku se přidal 1-(methy1sulfonyloxy)-2-(4-(methylsulfonyloxy)feny1)ethan
(cca 2050 ml (0,3 g/ml, 2,21 mol, 1,65 ekv.) a směs se nechala reagovat 24 hodin při 82 °C pod zpětným chladičem za intenzivního míchání. Když bylo dosaženo konverze >98 %, reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti. Zbývající soli se odfiltrovaly a promyly se acetonem (800 ml). Filtrát se odpařil do sucha. Olejový zbytek se pak použil v následujícím stupni.
(S ) -2-ethoxy-3-(4-((4-(methy1sulfony1oxy)fenethy1)oxy)feny1)propanová kyselina
K oleji ethyl-(S)-2-ethoxy-3-(4-((4-(methylsulfonyloxy)fenethyl)oxy)fenylpropanoátu (723 g (stanovení 71,2 %), 1,18 mol, 1,0 ekv.) se přidal tetrahydrofuran (THF) (3900 ml). Když se vytvořil homogenní roztok, přidala se voda (900 ml). Směs se ochladila na +10 °C. V průběhu 1 hodiny se přidal roztok hydroxidu lithného (390 ml, 4 M, 1,45 ekv.). Teplota se pak zvýšila na +30 °C a při této teplotě se reakce nechala probíhat po dobu 2 až 3 hodin. Reakce se zastavila, když konverze byla,>99%. Přidal se ethylacetát (500 ml) a směs se ochladila na teplotu místnosti. Roztok se míchal asi 30 minut a odpařil se THF. Když bylo odpařeno asi 80 až 90 % THF, přidala se voda (1900 ml). V odpařování se pokračovalo tak dlouho, až ve směsi nezůstal žádný THF. Vodný alkalický roztok se pak promyl ethylacetátem (1000 ml, 2 x 1250 ml a 950 ml). pH vodného roztoku (S)-2-ethoxy-3-(4-((4-(methylsulfonyloxy)fenethyl)oxy)fenyl)propanové kyseliny se pak upravilo pomocí HCl (vod.) (550 ml, 3,0 M) na hodnotu 2,0 až 2,5. Přidal se ethylacetát (2500 ml) a fáze se oddělily. Ethylacetátový roztok (S)-2-ethoxy-3-(4-((4-(methylsulfonyloxy ) f enethy 1 ) oxy ) feny 1 ) propanové kyseliny se pak promyl vodou (700 ml) a po oddělení se odpařil do sucha. Zbývající olej se použil při následující krystalizaci.
• 0 *·*· ····
00
Krystalizace (S)-2-ethoxy-3-(4-((4-(methy1sulfonyloxy)fenethyl)oxy)fenyl)propanové kyseliny
Olej ze 3 dávek (S)-2-ethoxy-3-(4-((4-(methyIsulfonyloxy ) fenethyl ) oxy ) feny 1 ) propanové kyseliny (1262 g, 3,09 mol, 1,0 ekv.) se rozpustil při 50 °C v toluenu (2500 ml). Když bylo dosaženo čirého roztoku, roztok se odpařil, aby se zmenšilo množství přítomného ethylacetátu. Objem před odpařením byl 6750 ml. Přidala se další dávka toluenu (2500 ml), takže objem po jejím přídavku byl 7750 ml a v odpařování se pokračovalo. K roztoku se přidala třetí dávka toluenu, přičemž objem před přídavkem byl 6300 ml a po přídavku byl objem 8800 ml. V odpařování se pokračovalo, až se vytvořil opakní roztok o objemu 8200 ml. Pak se přidal k roztoku, který se zahříval na 40 °C, isooktan (1000 ml). Krystalizace byla iniciována očkováním při 40 °C. Směs se intenzivně míchala, až se vytvořila suspenze. Rychlost míchání se pak snížila. Suspenze se nechala krystalovat přes noc. Pak se suspenze zfiltrovala a promyla se směsí toluenu s isooktanem v poměru 5 : 1 (1800 ml). Krystaly se pak vysušily za sníženého tlaku při 40 °C.
Příklad 2
Příprava formy sloučeniny obecného vzorce I se zmenšenou velikostí částic
Příklad 2:1
Sloučenina obecného vzorce I Hydroxypropylcelulosa LF Voda
Sloučenina obecného vzorce I g vody za současného míchání v mixéru dala se hydroxypropylcelulosa LF a v až byla suspenze homogenní. Suspenze ho mlýna, opatřeného přibližně 500
0,8 g g 1000 g byla dispergována v 600 s vysokým střihem. Přimíchání se pokračovalo, se přečerpala do kulovéml skleněných kuliček
4 4 *·4 o velikosti 1,0 až 1,5 mra za použití per i staltického čerpadla přibližně při 70 g/min. Mletí se provádělo při 2000 otáčkách za minutu. Prvních 200 g rozemleté suspenze se vneslo zpět ke zpracování. Mixér, nádoba, potrubí a mlecí zařízení se proláchly použitím 400 g vody.
Analýza zrnitosti byla provedena u suspenze použitím Coulteru LS před a po mletí. Střední velikost částic byla 24,93 ^m a 7,086 jim.
Příklad 2:2
Sloučenina obecného vzorce I 8 g
Hydroxypropylcelulosa LF 24 g
Voda 1000 g
Sloučenina obecného vzorce I se dispergovala v 400 g vody za současného míchání mixérem s vysokým střihem. Přidala se hydroxypropylcelulosa LF a v míchání se pokračovalo, až suspenze byla homogenní. Suspenze se načerpala do kulového mlýna, opatřeného přibližně 500 ml skleněných kuliček o velikosti 1,0 až 1,5 mm, použitím per istaltického čerpadla přibližně při 80 g/minuta. Mletí bylo prováděno při 2000 otáčkách za minutu. Prvních 200 g umleté suspenze se vneslo znovu ke zpracování. Mixér, nádoba, potrubí a mlecí zařízení se propláchly použitím 600 g vody.
Analýza zrnitosti byla provedena u suspenze použitím Coulteru LS před a po mletí. Střední velikost částic byla 14,79 jum a 7,614 jum.
Příklad 2:3
Sloučenina obecného vzorce I Hydroxypropylcelulosa LF Voda g 600 g 1000 g ·* ·9»9 • 9 9 ·
Sloučenina obecného vzorce I se dispergovala v 4000 g vody za současného míchání mixérem s vysokým střihem. Přidala se hydroxypropylcelulosa LF a v míchání se pokračovalo, až suspemze byla homogenní. Suspenze se načerpala do kulového mlýna, opatřeného přibližně 500 ml skleněných kuliček o velikosti 1,0 až 1,5 mm, použitím peristaltického čerpadla asi při 75 g/minuta. Mletí bylo prováděno při 2000 otáčkách za minutu. Prvních 200 g umleté suspenze se vneslo znovu ke zpracování. Mixér, nádoba, potrubí a mlecí zařízení se propláchly použitím 4000 g vody.
Analýza zrnitosti byla provedena u suspense použitím Coulteru LS před a po mletí. Střední velikost částic byla 48,35 jum a 6,822 /um.
Claims (10)
1. Forma se zmenšenou velikostí částic buď (S)-2-ethoxy-3-(4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl) propanové kyseliny obecného vzorce I
OH nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů kterékoliv z nich.
2. Forma se zmenšenou velikostí částic podle nároku 1, vyznačující se tím, že je to velejemný prášek .
3. Forma se zmenšenou velikostí částic podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeto mi kroj emný prášek .
4. Forma se zmenšenou velikostí částic podle nároku 1, vyznačuj íc í se tím , žejetovelmi jemný prášek .
5. Použití kterékoliv substance definované v kterémkoliv z nároků 1 až 4 v léčebné terapii.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje látku definovanou v kterémkoliv nároku 1 až 4 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem, přísadou nebo nosičem.
• · * · · ♦ © « « · · · © β · · · © • · · · « ·««* · ·· · · ·
7. Použití substance definované v kterémkoliv nároku 1 až 4 pro výrobu léčiva k použití při léčbě metabolických poruch.
8. Způsob léčby nebo profylaxe stavů spojených se sníženou senzitivitou na inzulín, vyznačující se t í m , že se pacientovi, který má takovou sníženou senzitivitu na inzulín, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4.
9. Způsob léčby nebo profylaxe dis1ipidémie, diabetů mellitus typu II, hyperglykéraie, hyperinzulinémie, arteriální hypertenze nebo/a abdominální obezity, vyznačuj ící se t í m , že se pacientovi, kterému je indikována taková léčba nebo profylaxe, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4.
10. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že se nechá vykrystalovat sloučenina obecného vzorce I, její sůl nebo solvát nebo solvát takové soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9904413A SE9904413D0 (sv) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Comminuted form |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021839A3 true CZ20021839A3 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=20417978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021839A CZ20021839A3 (cs) | 1999-12-03 | 2000-11-29 | Rozmělněná forma (S)-2-ethoxy-3-(4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl)propanové kyseliny |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1237854B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003515580A (cs) |
| KR (1) | KR20020067538A (cs) |
| CN (1) | CN1216859C (cs) |
| AR (1) | AR029456A1 (cs) |
| AT (1) | ATE251131T1 (cs) |
| AU (1) | AU766036B2 (cs) |
| BR (1) | BR0016135A (cs) |
| CA (1) | CA2392029A1 (cs) |
| CO (1) | CO5271736A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021839A3 (cs) |
| DE (1) | DE60005710T2 (cs) |
| DK (1) | DK1237854T3 (cs) |
| EE (1) | EE200200284A (cs) |
| ES (1) | ES2208444T3 (cs) |
| HK (1) | HK1049324B (cs) |
| HU (1) | HUP0203692A3 (cs) |
| IL (1) | IL149516A0 (cs) |
| IS (1) | IS6399A (cs) |
| MX (1) | MXPA02005165A (cs) |
| MY (1) | MY125099A (cs) |
| NO (1) | NO20022591D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ518926A (cs) |
| PL (1) | PL355372A1 (cs) |
| PT (1) | PT1237854E (cs) |
| RU (1) | RU2248966C2 (cs) |
| SE (1) | SE9904413D0 (cs) |
| SK (1) | SK7662002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200400003T4 (cs) |
| UA (1) | UA73959C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001040169A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200203797B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6440961B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-08-27 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU1198699A (en) | 1997-10-27 | 1999-04-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their reparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6369067B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-04-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| BR9812770A (pt) | 1997-10-27 | 2000-12-12 | Reddy Research Foundation | Compostos bicìclicos, processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo os mesmos |
| PL193086B1 (pl) | 1997-10-27 | 2007-01-31 | Reddys Lab Ltd Dr | Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie |
| US6531596B1 (en) | 1998-10-29 | 2003-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of new antidiabetic agents |
| UA60386C2 (uk) | 1998-10-29 | 2003-10-15 | Reddys Laboratories Ltd | Спосіб одержання похідних 3-[4-[2-(феноксазин-10-іл)метокси]феніл]пропіонової кислоти (варіанти) та проміжні сполуки для їх отримання |
| US6897199B2 (en) | 2001-02-05 | 2005-05-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds |
| DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| BRPI0416639A (pt) | 2003-11-19 | 2007-01-16 | Metabasis Therapeutics Inc | tiromiméticos contendo fósforo |
| DE602004004631D1 (de) | 2004-04-01 | 2007-03-22 | Sanofi Aventis Deutschland | Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| CN101511364B (zh) | 2006-09-07 | 2012-08-15 | 奈科明有限责任公司 | 用于糖尿病的治疗组合 |
| PT2125711E (pt) | 2007-03-08 | 2014-02-05 | Albireo Ab | Pirimidinas como inibidores de quinase |
| WO2008149345A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Tri-aryl compounds and compositions comprising the same |
| WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
| CN106061940A (zh) | 2013-11-05 | 2016-10-26 | 本古里安大学内盖夫研究发展局 | 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9604242D0 (en) * | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
| SE9704873D0 (sv) * | 1997-12-23 | 1997-12-23 | Astra Ab | Sampling apparatus |
| MA26634A1 (fr) * | 1998-06-04 | 2004-12-20 | Astra Ab | Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues |
-
1999
- 1999-12-03 SE SE9904413A patent/SE9904413D0/xx unknown
-
2000
- 2000-11-29 HU HU0203692A patent/HUP0203692A3/hu unknown
- 2000-11-29 CN CN008163839A patent/CN1216859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 EP EP00983616A patent/EP1237854B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 WO PCT/SE2000/002381 patent/WO2001040169A1/en not_active Ceased
- 2000-11-29 HK HK03101434.9A patent/HK1049324B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 CA CA002392029A patent/CA2392029A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-29 UA UA2002053989A patent/UA73959C2/uk unknown
- 2000-11-29 MX MXPA02005165A patent/MXPA02005165A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 NZ NZ518926A patent/NZ518926A/en unknown
- 2000-11-29 DK DK00983616T patent/DK1237854T3/da active
- 2000-11-29 CZ CZ20021839A patent/CZ20021839A3/cs unknown
- 2000-11-29 EE EEP200200284A patent/EE200200284A/xx unknown
- 2000-11-29 AU AU20348/01A patent/AU766036B2/en not_active Ceased
- 2000-11-29 JP JP2001541856A patent/JP2003515580A/ja not_active Withdrawn
- 2000-11-29 SK SK766-2002A patent/SK7662002A3/sk unknown
- 2000-11-29 AT AT00983616T patent/ATE251131T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 PT PT00983616T patent/PT1237854E/pt unknown
- 2000-11-29 IL IL14951600A patent/IL149516A0/xx unknown
- 2000-11-29 BR BR0016135-7A patent/BR0016135A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 RU RU2002113169/04A patent/RU2248966C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 DE DE60005710T patent/DE60005710T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 KR KR1020027007058A patent/KR20020067538A/ko not_active Ceased
- 2000-11-29 ES ES00983616T patent/ES2208444T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 TR TR2004/00003T patent/TR200400003T4/xx unknown
- 2000-11-29 PL PL00355372A patent/PL355372A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 MY MYPI20005601A patent/MY125099A/en unknown
- 2000-11-30 CO CO00091759A patent/CO5271736A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-01 AR ARP000106384A patent/AR029456A1/es unknown
-
2002
- 2002-05-13 ZA ZA200203797A patent/ZA200203797B/en unknown
- 2002-05-28 IS IS6399A patent/IS6399A/is unknown
- 2002-05-31 NO NO20022591A patent/NO20022591D0/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021839A3 (cs) | Rozmělněná forma (S)-2-ethoxy-3-(4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl)propanové kyseliny | |
| US8435962B2 (en) | Triacetyl-3-hydroxyphenyladenosine and its use for regulating blood fat | |
| SK12692001A3 (sk) | Zmesi valdecoxibu | |
| TW200524584A (en) | Polymorphic form of n-[(R)-2, 3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide | |
| TW202011965A (zh) | 嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑在肝病中之用途 | |
| KR100253046B1 (ko) | 고함량 이부프로펜 응집물의 제조방법(High content ibuprofen agglomerates and process to prepare them) | |
| JP2008508264A (ja) | Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝メンズアミジン２メタンスルホン酸塩 | |
| JP2001503734A (ja) | カリウム、ナトリウムおよびトリスオキサプロジン塩医薬組成物 | |
| WO2001040166A1 (en) | Comminuted form of 3-{4-[2-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(s)-2-ethoxy propanoic | |
| JP2020528881A (ja) | フェノラミンｇ型結晶、その製造方法並びにその組成物及び用途 | |
| US7084177B2 (en) | Comminuted form of(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl] propanoic acid | |
| AU2022281056A1 (en) | A plurality of tasquinimod particles and use thereof | |
| JP5102849B2 (ja) | Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２エタンスルホン酸塩、その製造方法およびそれを含む薬学組成物 | |
| TWI299333B (en) | Crystalline forms of 1,24(s)-dihydroxy vitamin d2 | |
| JP2025524090A (ja) | ｎｏｒ－ＵＤＣＡの医薬組成物 | |
| TWI481590B (zh) | 作為ｍｅｋ抑制劑之ｎ－（芳胺基）磺醯胺（包括多晶型）衍生物及組合物，使用方法及其製備方法 | |
| EP2266948A1 (en) | Salts of tramadol and diflunisal and their crystal form in the treatment of pain |