UA60386C2 - Спосіб одержання похідних 3-[4-[2-(феноксазин-10-іл)метокси]феніл]пропіонової кислоти (варіанти) та проміжні сполуки для їх отримання - Google Patents
Спосіб одержання похідних 3-[4-[2-(феноксазин-10-іл)метокси]феніл]пропіонової кислоти (варіанти) та проміжні сполуки для їх отримання Download PDFInfo
- Publication number
- UA60386C2 UA60386C2 UA200153514A UA200153514A UA60386C2 UA 60386 C2 UA60386 C2 UA 60386C2 UA 200153514 A UA200153514 A UA 200153514A UA 200153514 A UA200153514 A UA 200153514A UA 60386 C2 UA60386 C2 UA 60386C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- stage
- reaction
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 429
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 224
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 148
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title description 66
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 title description 2
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 111
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 111
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 66
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 55
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 346
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 144
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 64
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 58
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 54
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 54
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 51
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 48
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 42
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 32
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 28
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 27
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 22
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 19
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 18
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 18
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 16
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 claims description 16
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 claims description 16
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZRUHATGHTUZOPE-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;10h-phenoxazine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 ZRUHATGHTUZOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 12
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims description 12
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DBXUPKWHFOQITC-RQICVUQASA-N CCCCCCCCC1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N Chemical compound CCCCCCCCC1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N DBXUPKWHFOQITC-RQICVUQASA-N 0.000 claims description 10
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 10
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 9
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- ZUPDNLCLXSWMAE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)[O-] ZUPDNLCLXSWMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 claims 2
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 369
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 127
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 114
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 113
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 66
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 55
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- PDLNMIOGVVWRJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound C1=CC(CC(O)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PDLNMIOGVVWRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- MPPNCBJETJUYAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)CC1=CC=C(O)C=C1 MPPNCBJETJUYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UPDDIBZITPTASO-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)N1 UPDDIBZITPTASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- POFHWCMBAHUVGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-phenylmethoxyphenyl)oxirane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1OC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 POFHWCMBAHUVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 H 5/Ra-C Chemical compound 0.000 description 13
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- NEJJCKFYYBEQRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OCC)CC1=CC=C(O)C=C1 NEJJCKFYYBEQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- SENWGXCUADSEBA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SENWGXCUADSEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 11
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 10
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 125000004557 phenoxazin-10-yl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3N(C12)* 0.000 description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RADJEIZOJZINJB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(O)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RADJEIZOJZINJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JVGVDSSUAVXRDY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)lactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=C(O)C=C1 JVGVDSSUAVXRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical class CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N (R)-(-)-2-Phenylglycinol Chemical compound OC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- SYBRMDGKMIEICT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(O)(CC)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SYBRMDGKMIEICT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003476 Darzens condensation reaction Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(Br)C(O)=O XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cobalt Chemical compound [Co].OC(O)=O ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003426 co-catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCHFOOKTKZYYAE-UHFFFAOYSA-N ethoxyperoxyethane Chemical compound CCOOOCC WCHFOOKTKZYYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTZDUDWNNHVRDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2-iodophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OCC)CC1=CC=C(O)C=C1I UTZDUDWNNHVRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSRPRRLHRSGMQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-(4-hydroxy-3-iodophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OCC)CC1=CC=C(O)C(I)=C1 ZSRPRRLHRSGMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується удосконаленого способу одержання нових антидіабетичних сполук, що мають формулу (1), де R1 є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, і Х є гідрогеном чи атомом галогену. (1)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується удосконаленого способу одержання нових антидіабетичних сполук формули (1): пев
М
А, сон де В є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, і Х є гідрогеном чи атомом галогену.
У заявці на патент 05 09/012585 описується спосіб одержання нових антидіабетичних сполук формули (1). 712 Описаний у цій заявці спосіб включає перетворення альдегіду формули (2), де Х є таким, як описано вище, на сполуку формули (3), де усі позначення є такими, як описано вище, і К2 є нижчою алкільною групою; відновлення сполуки формули (3) з одержанням сполуки формули (4), гідроліз сполуки формули (4) з одержанням кислоти формули (5), перетворення кислоти формули (5) на амід формули (б) і гідроліз аміду з одержанням сполуки формули (1), деХ тав! є такими, як описано вище. Спосіб представлений на схемі 1, наведеній нижче. рон човниш неРНН мое: з щі сно й оо: і) (2) 8)
Го) 9)
ОС Фо о -- М Х 052525
Ї о | 4 | Со ов! Фо ок со со, сон о (4) (5) о (Се) і ОС
С ше
М х и « що х то, НН б ов! т с ож он : "з ОНР соон (6) 0)
Схема 1 Й б» Суть винаходу о Отже, головною задачею даного винаходу є конвергентний синтез сполук формули (1).
Іншою задачею даного винаходу є конвергентний та стереоселективний синтез сполук формули (1), а також і95) комерційне застосовний процес. со 50 Іншою задачею даного винаходу є розробка способу синтезу сполук формули (1) шляхом одержання адитивної солі хірального аміну після гідролізу, який приводить до одержання одного ізомеру проміжного 4; продукту, який потім може бути перетворений на потрібний ізомер формули (1). У випадку рацемізації невеликої кількості речовини у процесі перетворення проміжного продукту на кінцеву сполуку формули (1), розділення оптичних ізомерів може бути легко здійснено за допомогою застосування хіральних амінів без великих втрат сполук формули (1).
Ф! Відповідно, даний винахід спрямований на спосіб одержання сполук формули (1), де К 1 позначає атом гідрогену чи нижчу алкільну групу, таку як С 1-Св-групу, краще, метил, етил, пропіл та подібну до них, Х є де атомом гідрогену чи атомом галогену, таким як хлор, бром чи йод, який включає: () бензилювання п-гідроксибензальдегіду формули (7) звичайними методами з одержанням сполуки 60 формули (8), (ії) реакцію сполуки формули (8) з алкілгалогенацетатом у присутності основи при температурі у діапазоні від -107С до 60"С (конденсація Дарзена) з одержанням гліцидного ефіру формули (9), де К позначає нижчу алкільну групу, (ії) розкриття епоксидної групи гліцидного ефіру сполуки (9) звичайними методами з одержанням сполуки бо формули (10), де Е є таким, як описано вище, (їм) гідроліз сполуки (10) звичайними методами, який йде за розділенням оптичних ізомерів кінцевої сполуки з одержанням (5)-гідрокси сполуки формули (11), (М) перетворення сполуки формули (11) на відповідну алкіловану сполуку формули (12), де В! є гідрогеном чи нижчим алкілом, БК? є нижчою алкільною групою, одностадійною реакцією шляхом обробки його алкілувальним агентом у присутності основи, (мі) дебензилювання сполуки формули (12) звичайними методами з одержанням сполуки формули (13), де В! тав? є такими, як визначено вище, при необхідності, (мії) перетворення сполуки формули (13) на сполуку формули (14), де Х є атомом галогену і усі інші позначення є такими, як описано вище, звичайними методами, (мії) реакцію сполуки формули (13) або сполуки формули (14) з мезилатом феноксазину формули (15) з одержанням ефіру формули (16), де Х є гідрогеном чи атомом галогену, і де В! та В? є такими, як визначено вище, (їх) гідроліз сполуки формули (16) звичайними методами з одержанням сполуки формули (1), вказаної вище, і, при необхідності, (С хімічне розділення оптичних ізомерів сполуки формули (1) за допомогою застосування хіральних амінів у випадку рацемізації у процесі перетворення (5)-гідроксисполуки формули (11) на кінцеву сполуку формули (1).
Описаний вище спосіб зображений нижче на схемі 2. : 6) сно шо) -- сов - но Впо впО (7 (8) (9) со сон - бо, сч я С - СА. СУТ.
Вп Впо о Впо ов! (о) по) а» аз но ок оця (ее) (13) х со (14) «в) (в) "нище Ф ; С
М й (15) Й
ОМ (15)
ОМ й « - с (в) о . ; ОО 9 " М М (о) о ов: о ов! о : : сов сон (95) (16) г) о 50
Схема 2 42) - й й :
Бензильний захист п-гідроксибензальдегіду формули (7) приводить до одержання захищеного альдегіду формули (8). Реакція сполуки формули (8) з алкілгалогенацетатами, такими як метилхлорацетат, ря метилбромацетат, етилхлорацетат, етилбромацетат та подібні до них, у присутності основи, такої як метилат натрію, етилат натрію, карбонат натрію, карбонат калію, втор-бутилат калію, трет-ВиОК та подібні до них,
ГФ) приводить до одержання гліцидного ефіру формули (9), де К позначає нижчу алкільну групу, таку як 7 С.і-Св-алкіл, краще, метил, етил та подібну до них. Гліцидний ефір формули (9) розкривається реагентами, такими як нікель Ренея, Н 5/Ра-С, бороводневими реагентами та подібними до них реагентами з одержанням во рацемічного гідроксіефіру формули (10). Гідроліз ефіру формули (10), який йде за розділенням його оптичних ізомерів з використанням хіральних амінів, таких як (ж) о-метилбензиламін, 5(ж)-фенілгліцинол, цинхонідин, ефедрин, н-октилглюкозамін та подібних до них, приводить до одержання оптично активної гідроксикислоти формули (11), яка при алкілуванні алкілувальними агентами, такими як дієти л сульфат, етилиодид, метилиодид, диметилсульфат та подібними до них, у присутності основи, такої як Ман, Маон, Кон, трет-ВиОКкК, К»сСоОз, 65 Мансо» та подібної до них, перетворюється на сполуку формули (12), де ВК! є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, такою як С 4-Св-група, краще метил, етил, пропіл та подібна до них, КБ? є нижчою алкільною групою,
такою як С.4-Се-група, краще, метил, етил, пропіл та подібна до них. Сполука формули (12) при дебензилюванні за допомогою реагентів, таких як Но/Ра-С, НСІ/АсонН та подібні од них, у присутності розчинників, таких як
ТГФ, етилацетат, 1,4-діоксан, АСОН та подібних до них, перетворюється на заміщений фенол формули (13).
Сполука формули (13) перетворюється на сполуку формули (14) при використанні придатних галогенувальних агентів, таких як ІСІ/НСІ, 12/КІ, СІ»/Н", Вго/АсонН та подібних до них. Оптично активна сполука формули (13) чи сполука формули (14) реагує з мезилатом феноксазину формули (15) з одержанням ефіру формули (16), який при гідролізі з використанням звичайних методів дає потрібну сполуку формули (1) у оптично чистій формі.
Однак у випадку рацемізації невеликої кількості речовини у процесі перетворення проміжного продукту формули 70. 411) на кінцеву сполуку формули (1), розділення оптичних ізомерів може бути легко здійснене за допомогою застосування хіральних амінів, таких, як описано вище, без великих втрат сполуки формули (1).
Даний винахід також забезпечує інший удосконалений спосіб одержання сполук формули (1), описаних вище, який включає: () бензилювання п-гідроксибензальдегіду формули (7) звичайними методами з одержанням сполуки 75 формули (8), (ї) реакцію сполуки формули (8) з алкілгалогенацетатом у присутності основи при температурі у діапазоні від -107С до 60"С (конденсація Дарзена) з одержанням гліцидного ефіру формули (9), де К позначає нижчу алкільну групу, (ії) розкриття епоксидної групи гліцидного ефіру сполуки (9) звичайними методами з одержанням сполуки формули (10), де К має значення, наведені вище, (ім) алкілування сполуки формули (10) за допомогою алкілувального агента у присутності основи з одержанням сполуки формули (12а), де ВК! позначає гідроген чи нижчий алкіл, В? позначає нижчу алкільну групу, (М) дебензилювання сполуки формули (12а) звичайними методами з одержанням сполуки формули (13а), де
В! та В? є такими, як визначено вище, при необхідності, с (мі) перетворення сполуки формули (13а) на сполуку формули (14а), де Х є атомом галогену, і К' та Б? є г) такими, як описано вище, звичайними методами, (мії) реакцію сполуки формули (1За) або сполуки формули (14а) з мезилатом феноксазину формули (15) з одержанням ефіру формули (4), де Х є гідрогеном чи атомом галогену, і де Б! та Б? є такими, як визначено вище, іш (мії) гідроліз сполуки формули (4) звичайними методами з одержанням рацемічної сполуки формули (5), дех Фо є гідрогеном чи атомом галогену, В! та В2 є такими, як визначено вище, і со (їх) хімічне розділення оптичних ізомерів сполуки формули (5) за допомогою застосування хіральних амінів до кінцевої сполуки формули (1), необов'язково через проміжний амід формули (6), де Х єгідрогеномчи атомом «з зв Галогену, і В! є таким, як визначено вище. с
Описаний вище спосіб зображений нижче на схемі 3. сно сно | о
І - в лт дув « но в по Впо -о с Щі (в (в)
ГІ 2 би
Впо ВпО ок
Ме. (10) (12а) («в) (95) о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
Ст со но ок Бодя 95 (13а) Х (14а) (в) к
ОО ; ї ОО
М
Й (15)
ОМ (15)
Й ОМ5 ше 9
М М
Й Х Й Х со, сон (4) (5) с . (8) 9) і ОС
ОО : м х нн Й о
Х
Со о (ге) й Нн Н о ов! со
Кон
ОНР сон («в») (6) 0 (Се)
Схема З
Бензильний захист п-гідроксибензальдегіду формули (7) приводить до одержання захищеного альдегіду формули (8). Реакція сполуки формули (8) з алкілгалогенацетатами, такими як метилхлорацетат, « метилбромацетат, етилхлорацетат, етилбромацетат та подібними до них, у присутності основи, такої як метилат натрію, етилат натрію, карбонат натрію, карбонат калію, втор-бутилат калію, трет-ВиОкК та подібної до них, о) с приводить до одержання гліцидного ефіру формули (9), де К позначає нижчу алкільну групу, таку як "» С.і-Св-алкіл, краще, метил, етил та подібну до них. Гліцидний ефір формули (9) розкривається реагентами, " такими як нікель Ренея, Н 5/Ра-С, бороводневими реагентами та подібними до них, з одержанням рацемічного гідроксидного ефіру формули (10), який при алкілуванні алкілувальними агентами, такими як діетилсульфат, етилйодид, метилйодид, ди мети л сульфат та подібні до них, у присутності основи, такої як Ман, маон, кон, б трет-ВиОК, КоСОз, Мансо»з та подібної до них, перетворюється на сполуку формули (128), де В! позначає (ав) гідроген чи нижчу алкільну групу, таку як С--Св-групу, краще, метил, етил, пропіл та подібну до них, 22 позначає нижчу алкільну групу, таку як С1-Св-групу, краще, метил, етил, пропіл та подібну до них. Етоксіефір формули (12а) при дебензилюванні за допомогою реагентів, таких як Н 5/Ра-С, НСІ/АсОН та подібних до них, у (ее) присутності розчинників, таких як ТГФ, етилацетат, 1,4-діоксан, АСОН та подібних до них, перетворюється на
Ф заміщений фенол формули (13а). Сполука формули (13а) перетворюється на сполуку формули (14а) при використанні придатних галогенувальних агентів, таких як ІСІ/НСІ, 12/КІ, СІ»/Н", Вго/АсоОН та подібних до них.
Сполука формули (1За) чи сполука формули (14а) реагує з мезилатом феноксазину формули (15) з одержанням вв складного ефіру формули (4), який при гідролізі з використанням звичайних методів дає рацемічну кислоту формули (5). рацемічна кислота при розділенні оптичних ізомерів з використанням хіральних амінів, таких як (Ф; К(о-метилбензиламін, 5(к)-фенілгліцинол, цинхонідин, ефедрин, н-октилглюкозамін та подібних до них, ко приводить до одержання потрібної сполуки формули (1) у оптично чистій формі, необов'язково через проміжний амід формули (6). во Даний винахід також забезпечує ще один удосконалений спосіб одержання сполуки формули (1), описаної вище, який включає: () реакцію п-гідроксибензальдегіду формули (7) з гідантоїном формули (17) звичайними методами з одержанням сполуки формули (18), (і) гідроліз сполуки формули (18) звичайними методами з одержанням сполуки формули (19), 65 (ії) відновлення сполуки формули (19) звичайними методами з одержанням сполуки формули (20), де К є гідрогеном чи нижчою алкільною групою,
(м) бензилювання сполуки формули (20) звичайними методами з одержанням сполуки формули (10), де К має значення, вказані вище, (М) гідроліз сполуки формули (10) звичайними методами, який йде за розщепленням з одержанням (5)-гідроксисполуки формули (11), (мі) перетворення сполуки формули (11) на відповідну алкіловану сполуку формули (12), де В! є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, В? є нижчою алкільною групою, одностадійною реакцією шляхом обробки його алкілувальним агентом у присутності основи, (мії) дебензилювання сполуки формули (12) звичайними методами з одержанням сполуки формули (13), 70 (мії) при необхідності, перетворення сполуки формули (13) на сполуку формули (14), де Х є атомом галогену, В! та Б? є такими, як визначено вище, звичайними методами, (їх) реакцію сполуки формули (13) або сполуки формули (14) з мезилатом феноксазину формули (15) з одержанням ефіру формули (16), де Х є гідрогеном чи атомом галогену, і де В! та В? є такими, як визначено вище, (О гідроліз сполуки формули (16) звичайними методами з одержанням сполуки формули (1), описаної вище, і, при необхідності, (хі) хімічне розділення оптичних ізомерів сполуки формули (1) за допомогою застосування хіральних амінів у випадку будь-якої рацемізації у процесі перетворення (5)-гідроксисполуки формули (11) на кінцеву сполуку формули (1).
Описаний вище спосіб зображений нижче на схемі 4. о г о. нм о) сно ат с д-р. г
ДЦ ЧЬНО ій но |в) о т (18) (19)
Ге) ЦІ (в) пе жд бно -- ді--- но он вп впо он со (20) (10) ау со
Ї (9) (ав)
Вп ов но ов!
Шо Й 5
М ші с (15) я 9) г" ОоМ5 ев со
М М ? й (22) 5 х ОоМ5 г5 ог о) - Чт ЬЯ ТТ т Гобі 7 й : Х о соов: (14)
Ге» ШИН и) о
Ф ОС
М б
Іще)
ІФ) : г соон п) 60 Схема4 .
Реакція п-гідроксибензальдегіду формули (7) з гідантоїном формули (17) приводить до одержання ненасиченої сполуки формули (18), яка при гідролізі дає похідне піровиноградної кислоти формули (19). Похідне піровиноградної кислоти (19) відновлюється у розчинниках, таких як метанол, етанол, пропанол, етилацетат та 65 подібних до них, у присутності нікелю Ренея, Но/Ра-С, з одержанням рацемічного гідроксіефіру формули (20) (К є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, такою як С 1-Св-алкіл, краще метил, етил та подібна до них).
Сполука формули (20) (де К є гідрогеном) етерифікується з використанням суміші спирт/сірчана кислота з одержанням сполуки формули (20) (де К позначає нижчу алкільну групу, таку як С і-Св-алкіл, краще, метил, етил та подібну до них). Спирт для етерифікації може бути обраний з метанолу, етанолу та подібного до них.
Сполука формули (20) (де К позначає нижчу алкільну групу, таку як С--Св-алкіл, краще, метил, етил та подібну до них) при селективному бензилюванні фенольної групи утворює сполуку формули (10). Гідроліз сполуки формули (10), який йде за розділенням його оптичних ізомерів з використанням хіральних амінів, таких як
К(о-метилбензиламін, цинхонідин, ефедрин, 5З(ї)-фенілгліцинол, н-октилглюкозамін та подібних до них, приводить до одержання оптично активної гідроксикислоти формули (11). Алкілування сполуки (11) 70 алкілувальними агентами, такими як діетилсульфат, етилиодид, метилиодид, диметилсульфат та подібні до них, у присутності основи, такої як Ман, Маон, КОН, трет-ВЧОК, К»ьСОз, МанНнсСОз та подібної до них, дає можливість одержати сполуку формули (12), де Б! є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, такою як
С.-Су-група, краще, метил, етил, пропіл та подібна до них, ВК? є нижчою алкільною групою, такою як
С.-Су-група, краще, метил, етил, пропіл та подібну до них. Сполука формули (12) при дебензилюванні за 12 допомогою реагентів, таких як Но/Ра-С, НСІ/Асон та подібних до них, у присутності розчинників, таких як ТГФ, н-гексанол, н-октанол, 1,4-діоксан, АСОН та подібних до них, перетворюється на заміщений фенол формули (13), описаний раніше. Сполука формули (13) перетворюється на сполуку формули (14), описану раніше, при використанні придатних галогенувальних агентів, таких як ІСІ/НСІ, І 2/КІ, СЬ/Н", Вго/АсОН та подібних до них.
Оптично активна сполука формули (13) чи сполука формули (14) реагує з мезилатом феноксазину формули (15) з одержанням ефіру формули (16), який при гідролізі з використанням звичайних методів дає потрібну сполуку формули (1) у оптично чистій формі. Однак у випадку рацемізації невеликої кількості речовини у процесі перетворення проміжного продукту формули (11) на кінцеву сполуку формули (1), розділення оптичних ізомерів може бути легко здійснене за допомогою застосування хіральних амінів без великих втрат сполуки формули (1).
Даний винахід також забезпечує інший удосконалений спосіб одержання сполуки формули (1), описаної сч вище, який включає: (о) () реакцію п-гідроксибензальдегіду формули (7) з гідантоїном формули (17) звичайними методами з одержанням сполуки формули (18), (і) гідроліз сполуки формули (18) звичайними методами з одержанням сполуки формули (19), с зо (ії) відновлення сполуки формули (19) звичайними методами з одержанням сполуки формули (20), де К є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, с (м) бензилювання сполуки формули (20) звичайними методами з одержанням сполуки формули (10), де К має значення, вказані вище, о (М) алкілування сполуки формули (10) за допомогою алкілувального агента у присутності основи з (ав) з5 одержанням сполуки формули (12а), де В є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, ВК? є нижчою алкільною со групою, (мі) дебензилювання сполуки формули (12а) звичайними методами з одержанням сполуки формули (13а), де
ВЕ! та В2 є такими, як визначено вище, при необхідності, (мі) перетворення сполуки формули (1За) на сполуку формули (1448), де Х є атомом галогену, і В та Б? є « 70 такими, як визначено вище, звичайними методами, - с (мії) реакцію сполуки формули (1За) або сполуки формули (14а) з мезилатом феноксазину формули (15) з и одержанням ефіру формули (4), де Х є гідрогеном чи атомом галогену, В та Б? є такими, як визначено вище, ,» (їх) гідроліз сполуки формули (4) звичайними методами з одержанням рацемічної сполуки формули (5), де Х позначає гідроген чи атом галогену, і В! та В? є такими, як визначено вище, (С) хімічне розділення оптичних ізомерів сполуки формули (5) за допомогою застосування хіральних амінів (22) до кінцевої сполуки формули (1), необов'язково через проміжний амід формули (б), де Х є гідрогеном чи атомом о галогену, і В! та В2 є такими, як визначено вище.
Описаний вище спосіб зображений нижче на схемі 5. (95) о сно 5 ат зе
Ф ГУ ОО її сут. но о но
Ф (18) (9)
Ф) іме) 60 б5
(в) о (в) а ой ов. он -6О що Впо Вио ов (20) (10) (12а) о Ї в: о гул това ов но Ов! но о р (1За) Фі в (ма) о м : | п15) я 19 М ОМ5 й (15)
ОМ
(6) 9; "шов ОО
М М с, ще о ' о '
С Іі й з соод: (в) соон (о) (4)
Ф о с о
ОО є
М м х 5, о - юфСф»х х що во іс), мн о то
М -
Кон
ОНР сон « (6) п)
Схема 5 З с Реакція п-гідроксибензальдегіду формули (7) з гідантоїном формули (17) приводить до одержання "» ненасиченої сполуки формули (18), яка при гідролізі дає похідне піровиноградної кислоти формули (19). Похідне " піровиноградної кислоти (19) відновлюється у розчинниках, таких як метанол, етанол, пропанол, етилацетат та подібних до них, у присутності нікелю Ренея, Но/Ра-С, з одержанням рацемічно'го гідроксіефіру формули (20) (К позначає гідроген чи нижче алкільну групу, таку як С.-Св-алкіл, краще метил, етил та подібна до них). Сполука
Ме. формули (20) (де К позначає гідроген) етерифікується з використанням суміші спирт/сірчана кислота з о одержанням сполуки формули (20) (де К позначає нижчу алкільну групу, таку як С і-Св-алкіл, краще, метил, етил та подібну до них). Спирт для етерифікації може бути обраний з метанолу, етанолу та подібного до них. о Сполука формули (20) (де К позначає нижчу алкільну групу, таку як С--Св-алкіл, краще, метил, етил та подібну
Го! 20 до них) при селективному бензилюванні фенольної групи утворює сполуку формули (10), яка при алкілуванні алкілувальними агентами, такими як діетилсульфат, етилиодид, метилиодид, диметилсульфат та подібні до них, 0 у присутності основи, такої як Ман, Маон, КОН, трет-ВиОК, К»СОз, МанНсСоО»з та подібної до них, перетворюється на сполуку формули (12828), де Б! є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, такою як
С.-С р трупа, краще, метил, етил, пропіл та подібна до них, 2 є нижчою алкільною групою, такою як
СІ-С-група, краще, метил, етил, пропіл та подібна до них. Сполука формули (12а) при дебензилюванні за (Ф) допомогою реагентів,, таких як Но/Ра-С, НСІ/АсонН та подібних до них, у присутності розчинників, таких як ТГФ, ка н-октанол, н-гексанол, 1,4-діоксан, АСОН та подібних до них, перетворюється на заміщений фенол формули (1323). Сполука формули (1З3а) перетворюється на сполуку формули (14а) при використанні придатних бо галогенувальних агентів, таких як ІСІ/НСІ, 12/КІ, СІЛ/Н", Вго/АсонН та подібних до них. Сполука формули (13а) чи сполука формули (14а) реагує з мезилатом феноксазину формули (15) з одержанням ефіру формули (4), який при гідролізі з використанням звичайних методів та розділенні оптичних ізомерів з використанням хіральних амінів, таких як К(ж) о-метилбензиламін, 5()-фенілгліцинол, цинхонідин, ефедрин, н-октилглюкозамін та подібних до них, дає потрібну сполуку формули (1) у оптично чистій формі. 65 Далі винахід забезпечує інший удосконалений спосіб одержання сполук формули (1), описаних вище, який включає:
(|) селективне бензилювання І -тирозину формули (21) звичайними методами з одержанням сполуки формули (ії) діазотування сполуки формули (22) у присутності кислотного реагенту та органічного розчинника з одержанням сполуки формули (11) (де К' є гідрогеном чи ацетильною групою), (ії) при необхідності, гідроліз сполуки формули (11) (де К позначає ацетильну групу) з утворенням сполуки формули (11) (де К. є гідрогеном), звичайними методами, (м) перетворення сполуки формули (11) (де Е" є гідрогеном) на алкіловану сполуку формули (12),деВ! є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, БК? є нижчою алкільною групою, одностадійною реакцією шляхом 70 обробки його алкілу вальним агентом у присутності сильної основи, (М) дебензилювання сполуки формули (12) звичайними методами з одержанням сполуки формули (13), де В! тав? є такими, як визначено вище, при необхідності, (мі) перетворення сполуки формули (13) на сполуку формули (14), де Х є галогеном, і В! та Б? є такими, як визначено вище, звичайними методами, (мії) реакцію сполуки формули (13) або сполуки формули (14) з мезилатом феноксазину формули (15) з одержанням ефіру формули (16), де Х є гідрогеном чи атомом галогену, і де БК та В? є такими, як визначено вище, (мії) гідроліз сполуки формули (16) звичайними методами з одержанням сполуки формули (1), описаної вище, і, при необхідності, (їх) рацемічна сполука формули (1) може бути хімічно розділена на оптичні ізомери за допомогою хіральних амінів.
Спосіб представлений нижче на схемі 6. сук сон со,н с (21) (22) (11) сов: со де - Ж й вто ов! но Ов г) (12) (13) со о | «в)
СО (Се) пи
ОО ис
ОО і 5 х Й (в) со, - с о ОМ5 г 1 1 й Х со,в2 ип9
Ф 45 (ав) й о о ОА с У, х 4») - сон (щ)
Схема 6 (Ф) Спосіб за даним винаходом починається з селективного бензилювання І-тирозину формули (21) з
ГІ одержанням сполуки формули (22). Діазотування сполуки формули (22) у кислому середовищі з використанням кислот, таких як сірчана кислота, НСІ, оцтова кислота та подібних до них, у придатному органічному во розчиннику, такому як СНІ з, 1,4-діоксан, ТГФ, ацетон та подібних до них, приводить до одержання сполук формули (11) (де КК є гідрогеном чи ацетильною групою) з більш ніж 9895 ен (енантіомерного надлишку).
Гідроліз сполуки формули (11) (де К' є ацетильною групою) до сполуки формули (11) (де К' є гідрогеном) може бути проведений з використанням звичайних гідролізуючих агентів, таких як МасонН, КОН, ПОН, Васон)» та подібні до них. Перетворення сполуки формули (11) (де К' є гідрогеном) на алкіловану сполуку формули (12), 65 де В є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, такою як С.-Св-алкіл, краще, метил, етил, пропіл та подібна до них, В2 є нижчою алкільною групою, такою як С.4-Св-алкіл, краще, метил, етил, пропіл та подібна до них, в одну стадію, що досягається при використанні алкілувальних агентів, таких як діетилсульфат, етилйодид, метилиодид, ди метил сульфат та подібних до них, у присутності сильної основи, такої як Ман, маон, кон, трет-ВиОкК, К»СО»з, МансСо» та подібної до них. Дебензилювання сполуки формули (12) звичайними методами
З використанням Не/Ра-С, НСІ/АсСоОН та подібних до них систем у присутності розчинників, таких як ТГФ, н-гексанол, н-октанол, 1,4-діоксан, АСОН та подібних до них, приводить до одержання потрібної ключової проміжної сполуки формули (13) з дуже добрим виходом (9595) і чистотою (9595). Сполука формули (13) перетворюється на сполуку формули (14) при використанні придатних галогенувальних агентів, таких як
ІСІ/НСІ, І2/КІ, СІ»/Н", Вго/АсОнН та подібних до них. Оптично активна сполука формули (13) чи сполука формули 70. (14) реагує з мезилатом феноксазину формули (15) з одержанням складного ефіру формули (16), який при гідролізі з використанням звичайних методів дає потрібну сполуку формули (1) у оптично чистій формі з виходом 9595. Однак, у випадку рацемізації невеликої кількості речовини, розщеплення може бути легко здійснене за допомогою застосування хіральних амінів, таких як (Ж) о-метилбензиламін, 5()-фенілгліцинол, цинхонідин, ефедрин, н-октилглюкозамін та подібних до них.
Даний винахід також забезпечує інший удосконалений спосіб одержання сполук формули (13), дей! є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, К2 є нижчою алкільною групою, який включає: (|) селективне бензилювання І -тирозину формули (21) звичайними методами з одержанням сполуки формули (22), (ії) діазотування сполуки формули (22) у присутності кислотного реагенту та органічного розчинника з одержанням сполуки формули (11) (де КЕ: є гідрогеном чи ацетильною групою), при необхідності, (ії) гідроліз сполуки формули (11) (де К є ацетильною групою) до сполуки формули (11) (де К є гідрогеном) звичайними методами, (мМ) перетворення сполуки формули (11) (де ВЕ" є гідрогеном) на сполуку формули (12), де БК є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, К2 є нижчою алкільною групою, одностадійною реакцією шляхом обробки сполуки с алкілувальним агентом у присутності сильної основи, Ге) (М) дебензилювання сполуки формули (12) звичайними методами з одержанням сполуки формули (13), де В! та В? є такими, як визначено вище.
Спосіб представлений нижче на схемі 7. с зо сон сон с. СО, дЕ- 75 -- СУТ. со но ВпО ? ВпОо ок со (21) (22) (ат) со ! со о
Во ов но ов (12) аз)
Схема 7 «
Спосіб за даним винаходом починається з селективного бензилювання І-тирозину формули (21) з шщ с одержанням сполуки формули (22). Діазотування сполуки формули (22) за кислих умов з використанням кислот, й таких як сірчана кислота, НСІ, оцтова кислота та подібних до них, у придатному органічному розчиннику, такому и? як СНІ», 1,4-діоксан, ТГФ, ацетон та подібних до них, приводить до одержання сполуки формули (11) (де К є гідрогеном чи ацетильною групою) з більш ніж 9895 ен (енантіомерний надлишок). Гідроліз сполуки формули (11) (Де КК є ацетильною групою) до сполуки формули (11) (де К є гідрогеном) може бути проведений з
Ге»! використанням звичайних гідролізуючих агентів, таких як Маон, КОН, ГіОН, Ва(ОнН) 25 та подібні до них. о Перетворення сполуки формули (11) (де БК" є гідрогеном) на алкіловану сполуку формули (12), де В! є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, такою як С.-Св-алкіл, краще, метил, етил, пропіл та подібна до них, в2 (95) є нижчою алкільною групою, такою як С.--Св-алкіл, краще, метил, етил, пропіл та подібна до них, проходить в со 50 одну стадію, що досягається при використанні алкілувальних агентів, таких як діетилсульфат, етилиодид та подібних до них, у присутності сильної основи, такої як Ман, Маон, КОН, трет-ВиОК та подібної до них. 42) Дебензилювання сполуки формули (12) звичайними методами з Н/Ра-С, НСІ/АсоОН та подібними до них у присутності розчинників, таких як ТГФ, н-гексанол, н-октанол, 1,4-діоксан, АСОН та подібних до них, приводить до одержання потрібної сполуки формули (13) з дуже добрим виходом (9590) і чистотою (95960).
Відомості, які підтверджують можливість здійснення винаходу о Даний винахід детально описаний у прикладах, наведених нижче, які лише ілюструють способи і, отже, не обмежують об'єм винаходу. іме) Приклад 1
Стадія і бо Одержання 4-бензилоксибензальдегіду формули (8): 4-Гідроксибензальдегід формули (7) (100г), карбонат калію (226г) та диметилформамід (500мл) поміщають до колби і перемішують 15хв. Потім при кімнатній температурі додають бензилхлорид (114г) і реакційну масу перемішують при тій самій температурі протягом 8-10 год. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ.
Після закінчення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні 65 екстракти промивають водою, а потім 1095 водним розчином гідроксиду натрію. Розчинник видаляють у вакуумі, і одержаний залишок розтирають у порошок з петролейним ефіром і одержують вказану у заголовку сполуку формули (8) (160-165г, 93-95905).
Стадія ії
Одержання етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (9): 4-Бензилоксибензальдегід формули (8) (100г), одержаний згідно з методом, описаним вище на стадії (і), додають до розчину етилату натрію (64г) у абсолютному етанолі після додання етилхлорацетату (87г) протягом 30-45хв., підтримуючи температуру навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішують при цій самій температурі 3-5год. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і перемішують протягом 5-10 хвилин. Одержану таким чином тверду речовину 7/о Відфільтровують, промивають водою і сушать з одержанням названої сполуки формули (9) (126-129г, 90-9290).
Стадія її:
Одержання рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10):
Суміш етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (9) (125г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), каталізатора 595 Ра/С (12,5г) та 1,4-діоксану (75Омл) гідрують при кімнатній /5 температурі при тиску водню 34,5-68,9кПа (5-1Орві) протягом 10-15 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і видаляють розчинник при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (10) (100-105г, 80-83905).
Стадія ім:
Одержання 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилокеифеніл)пропіонової кислоти формули (11):
Суміш рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (100г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), та 1090 водного розчину гідроксиду натрію (500мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1-2 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш підкислюють розведеною соляною кислотою при 15-20" і одержану таким чином тверду речовину відфільтровують і промивають водою з одержанням рацемічної сч 2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти (72-77г, 80-8590).
До розчину рацемічної 2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти (75г), одержаної згідно з і) методикою, описаною вище, у етилацетаті (1,1л) додають К()о-метилбензиламін (З3Зг) і перемішують цю суміш при кімнатній температурі протягом 2-4 годин. Одержану таким чином тверду речовину" відфільтровують і регенерують кислоту шляхом підкислення з одержанням 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової Ге) кислоти формули (11) (33-35г, 44-4790). ЕК(к)о-гідроксикислоту, одержану з маточного розчину, рацемізують і змішують з наступними порціями для повторного розчинення. Загальний вихід, одержаний за допомогою кількох со повторень цього процесу, склав -90-95905. со
Стадія М:
Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12): о
До суспензії гідриду натрію (6095 суспензія у маслі, 13г) у диметилформаміді (/Омл) додають розчин Ге) 8(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11) (35г), одержаної згідно з методикою, описаною вище на стадії (ім), у диметилформаміді (1О5мл) при 5-107С протягом приблизно 15-30 хвилин. Після досягнення кімнатної температури у реакційній суміші підтримують цю температуру 1-3 години. Протягом « приблизно 2-3 годин повільно додають етилиодид (62г), підтримуючи температуру на рівні 25-30". За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають ульодяну с воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і видаляють розчинник при ц зниженому тиску з одержанням 5(-)-0-етоксіетилового ефіру формули (12) (41-42г, 98-9996). "» Стадія Мі:
Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13):
Суміш /5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилрксифеніл)упропіонату формули (12) (40г), одержаного згідно з (о) методикою, описаною вище на стадії (М), каталізатора 595 Ра/С (8г) та тетрагідрофурану (120мл) піддають о гідруванню при кімнатній температурі та 344,7-413,7кПа (50-6бОрзі) тиску водню протягом 8-12 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і (95) розчинник видаляють при зниженому тиску з одержанням дебензилованого продукту формули (13) (28-29Г, со 50 97-9890). Й
Стадія мії: 4) Одержання 5(-)-етил-3-І4-(2-«феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропіонату формули (16):
Суміш 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13) (25г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (мі), метансульфонату формули (15) (32г), карбонату калію (З3бг) та толуолу (250мл) Ккип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15-20 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ.
Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і відокремлюють шар толуолу, при цьому о водний шар екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують у вакуумі з іме) одержанням названої сполуки формули (16) (46-47г, 98-99965), у вигляді маслянистої речовини.
Стадія мії: 60 Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1):
До суміші /5(-)-етил-3-І(4-(2-«(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (16) (45Гг), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (мії), та метанолу (225мл) при кімнатній температурі повільно додають 1095 водний розчин гідроксиду натрію (225мл) протягом приблизно 10-15 хвилин. Реакційну суміш перемішують при тій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою 65 ТШХ. Після завершення гідролізу сполуки формули (16) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають толуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною соляною кислотою і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску, зменшив їх об'єм удвічі, і обробляють активованим вугіллям. Фільтрація активованого вугілля з подальшою концентрацією толуолу до "50мл і осадження петролейним ефіром приводить до одержання названої сполуки формули (1) (38-39г, 90-9290).
Приклад 2
Стадія і:
Одержання 4-бензилоксибензальдегіду формули (8): 4-Гідроксибензальдегід формули (7) (100г), карбонат калію (226г) та диметилформамід (500мл) поміщають до 70 реакційної колби і перемішують протягом 15 хвилин. Потім при кімнатній температурі додають бензилхлорид (114гу і реакційну масу перемішують при тій самій температурі протягом 8-10 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну, суміш виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають 1095 водним розчином гідроксиду натрію, а потім водою.
Розчинник видаляють при зниженому тиску і одержаний залишок розтирають з петролейним ефіром з 7/5 одержанням названої сполуки формули (8) (160-165г, 93-9590).
Стадія ії:
Одержання етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (9): 4-Бензилоксибензальдегід формули (8) (100г), одержаний згідно з методикою, описаною вище на стадії (Її), додають до розчину етилату натрію (64г) в абсолютному етанолі, а потім протягом приблизно 30-45 хвилин 2о додають етилхлорацетат (87г), підтримуючи температуру навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішують при цій самій температурі 3-5 год. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і перемішують протягом 5-10 хвилин. Одержану таким чином тверду речовину відфільтровують, промивають водою і сушать з одержанням названої сполуки формули (9) (126-129г, 90-92905). с
Стадія її:
Одержання рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10): і)
Суміш етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (9) (125г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), каталізатора 595 Ра/С (12,5г) та 1,4-діоксану (75Омл) гідрують при кімнатній температурі при тиску водню 34,5-68,9кПа (5-1Орзі) протягом 10-15 годин. За протіканням реакції стежать за Ге зо допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (10) (1 50-105г, 80-83905). со
Стадія ім: с
Одержання рацемічного етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12а):
До суспензії гідриду натрію (6095 суспензія у маслі, 7,5г) у диметилформаміді (/Омл) при 5-10" додають о зв ДВОЗчЧИН рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (40г), одержаного згідно з «о методикою, описаною вище на стадії (ії), у диметилформаміді (1О5мл) протягом приблизно 15-30 хвилин. Після досягнення кімнатної температури у реакційній суміші підтримують цю температуру 1-3 годин. Протягом приблизно 2-3 годин повільно додають етилиодид (3бг), підтримуючи температуру на рівні 25-30". За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну « воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і розчинник видаляють при з с зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (12а) (47-48г, 98-9996).
Стадія М: ;» Одержання рацемічного етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13а):
Суміш рацемічного етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12а) (40г), одержаного згідно з
Методикою, описаною вище на стадії (ім), каталізатора 595 Ра/С (8г) та тетрагідрофурану (120мл) піддають
Ге» гідруванню при кімнатній температурі та тиску водню 344,7-413,7кКПа (50-6бОрвзі) протягом 8-12 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і о розчинник видаляють при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (13За) (28-29г, 97-9896). 2) Стадія мі:
Одержання рацемічного етил-3-І(4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (4): со Суміш рацемічного етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (1За) (25г), одержаного згідно з
Ф методикою, описаною вище на стадії (М), метансульфонату формули (15) (32г), карбонату калію (Збг) та толуолу (250О0мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15-20 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і відокремлюють шар ов топуолу, при цьому водний шар екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують у вакуумі з одержанням названої сполуки формули (4) (46-47г, 98-9995), у вигляді маслянистої (Ф, речовини. ка Стадія мії:
Одержання рацемічної 3-І(4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (5): во До суміші рацемічного етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (4) (45Гг), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (мі), та метанолу (225мл) при кімнатній температурі повільно додають 1095 водний розчин гідроксиду натрію (225мл) протягом приблизно 10-15 хвилин. Реакційну суміш перемішують при цій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою
ТШХ. Після завершення гідролізу сполуки формули (4) реакційну масу розводять 225мл води і промивають б5 толуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною соляною кислотою і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску, зменшив їх об'єм удвічі, і обробляють активованим вугіллям. Фільтрація активованого вугілля з подальшою концентрацією толуолу до «50мл і осадження петролейним ефіром приводять до одержання рацемічної кислоти формули (5) у вигляді твердої речовини бруднувато-білого кольору, яку відфільтровують і сушать при кімнатній температурі 'о 00 (307С) (38-39г, 90-9290).
Стадія мії:
Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1):
До розчину рацемічної 3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти формули (5) (35г), одержаної згідно з методикою, описаною вище на стадії (мії, у етилацетаті (525мл) додають 70. ЕК) о-метилбензиламін (10г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2-4 годин. Одержану таким чином тверду речовину відфільтровують і регенерують кислоту шляхом підкислення з одержанням (15-17тг, 44-47905) 5(-)-д-етоксикислоти формули (1). К(к)о-етоксикислоту, одержану з маточного розчину, рацемізують і змішують з наступними порціями для повторного розчинення. Загальний вихід, одержаний за допомогою кількох повторень цього процесу, склав 7900-9590.
Приклад З
Стадія і:
Одержання 4-бензилоксибензальдегіду формули (8): 4-Гідроксибензальдегід формули (7) (100г), карбонат калію (226бг) та ацетон (500мл) поміщають до реакційної колби і перемішують протягом 15 хвилин. Потім при кімнатній температурі додають бензилбромід (154г) і реакційну масу перемішують при цій самій температурі протягом 8-10 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають 1095 водним розчином гідроксиду натрію, а потім водою.
Розчинник видаляють при зниженому тиску і одержаний залишок розтирають з петролейним ефіром з одержанням названої сполуки формули (8) (160-165г, 93-9590). с
Стадія ії: о
Одержання етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (9): 4-Бензилоксибензальдегід формули (8) (100г), одержаний згідно з методикою, описаною вище на стадії (Її), додають до розчину етилату натрію (6б4г) у сухому метанолі, а потім протягом приблизно 30-45 хвилин додають метилхлорацетат (87г), підтримуючи температуру навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішують «0 при цій самій температурі 3-5 год. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і перемішують протягом 5-10 хвилин. Одержану таким чином тверду со речовину відфільтровують, промивають водою і сушать з одержанням названої сполуки формули (9) (126-129Гг, со 90-9296).
Стадія її: о
Одержання рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10): (Се)
Суміш етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (9) (125г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), каталізатора нікелю Ренея (12,5г) та 1,4-діоксану (/50О0мл) гідрують при кімнатній температурі при тиску водню 206,8-275,8кПа (30-4Орзі) протягом 8-10 годин. За протіканням реакції « стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (10) (100-105г, 80-8396). - с Стадія ім: а Одержання 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11): "» Суміш рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (100г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), та 1090 водного розчину гідроксиду натрію (500мл) перемішують при
Кімнатній температурі протягом 1-2 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення (о) реакції реакційну суміш підкислюють розведеною соляною кислотою при 15-20"7С і одержану таким чином тверду о речовину відфільтровують і промивають водою з одержанням рацемічної 2-гідроксикислоти (72-77г, 80-8590).
До розчину рацемічної 2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти (75г), одержаної згідно з (95) методикою, описаною вище, у етилацетаті (1,1л) додають З()о-фенілгліцинол (38г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2-4 годин. Одержану таким чином тверду речовину відфільтровують і (ее) й : регенерують кислоту шляхом підкислення з одержанням 5(-)- -гідроксикислоти формули (11) (33-35г, 44-4796).
І) К(но-гідроксикислоту, одержану з маточного розчину, рацемізують і змішують з наступними порціями для повторного розчинення. Загальний вихід, одержаний за допомогою кількох повторень цього процесу, склав -90-9590. оо Стадія М:
ГФ! Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12):
До суміші 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11) (З5г), одержаної згідно з о методикою, описаною вище на стадії (ім), гідроксиду калію (18г), 1,4-діоксану (З5Омл) та води (175мл) при 60"С додають діетилсульфат (З38г) протягом приблизно 1-2 годин. Реакційну суміш перемішують при цій самій 60 температурі протягом 15-20 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і видаляють розчинник при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (12) (34-35г, 80-8296).
Стадія мі: бо Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13):
Суміш /5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонату формули (12) (40г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (М), 590 Ра/С (8г) та 1,4-діоксану (200мл) піддають гідруванню при кімнатній температурі та тиску водню 344,7-413,7кПа (50-бОрві) протягом 12-15 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють при
Зниженому тиску з одержанням дебензилованої сполуки формули (13) (28-29г, 97-98905).
Стадія мії:
Одержання 5(-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропіонату формули (16):
Суміш 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13) (25г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (мі), метансульфонату формули (15) (32г), карбонату калію (3бг) та диметилформаміду 7/0. (125мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 3-6 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою
ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують у вакуумі з одержанням названої сполуки формули (16) (46-47г, 98-9995), у вигляді маслянистої речовини.
Стадія мії:
Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1):
До суміші /5(-)-етил-3-І(4-(2-«(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (16) (45Гг), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (мії), та метанолу (225мл) при кімнатній температурі повільно додають 1095 водний розчин гідроксиду натрію (225мл) протягом приблизно 10-15 хвилин. Реакційну суміш перемішують при тій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою
ТШХ. Після завершення гідролізу сполуки формули (16) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають толуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною соляною кислотою і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску, зменшив їх об'єм удвічі, і обробляють активованим вугіллям. Фільтрація активованого вугілля з подальшою концентрацією толуолу до "50мл і осадження петролейним ефіром (73072) приводить до одержання сполуки формули (1) сч ов (38-39г, 90-9290).
Приклад 4 (8)
Стадія і:
Одержання 4-бензилоксибензальдегіду формули (8): 4-Гідроксибензальдегід формули (7) (100г), карбонат калію (226бг) та ацетон (500мл) поміщають до Ге зо реакційної колби і перемішують протягом 15 хвилин. Потім при кімнатній температурі додають бензилбромід (154г) і перемішують реакційну масу при цій самій температурі протягом 8-10 годин. За протіканням реакції со стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і екстрагують с толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають 1095 водним розчином гідроксиду натрію, а потім водою.
Розчинник видаляють при зниженому тиску і одержаний залишок розтирають з петролейним ефіром з о зв одержанням 4-бензилоксибензальдегіду формули (8) (160-165г, 93-9590). Ге
Стадія ії:
Одержання етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (9): 4-Бензилоксибензальдегід формули (8) (100г), одержаний згідно з методикою, описаною вище на стадії (Її), додають до розчину метилату натрію (64г) у сухому метанолі, а потім протягом приблизно 30-45 хвилин додають « Мметилхлорацетат (87г), підтримуючи температуру навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішують пт») с при цій самій температурі 3-5 год. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції . реакційну суміш виливають у льодяну воду і перемішують протягом 5-10 хвилин. Одержану таким чином тверду и?» речовину відфільтровують, промивають водою і сушать з одержанням названої сполуки формули (9) (126-129Гг, 90-9296).
Стадія її:
Ге» Одержання рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10):
Суміш етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (9) (125г), одержаного згідно з методикою, о описаною вище на стадії (ії), нікелю Ренея (12,5г) та 1,4-діоксану (75Омл) гідрують при кімнатній температурі 2) при тиску водню 206,8-275,8кПа (30-4Орзі) протягом 8-10 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою
ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють при зниженому тиску з со одержанням названої сполуки формули (10) (100-105г, 80-83905).
Ф Стадія ім:
Одержання рацемічного етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12а):
Суміш рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (70г), одержаного згідно з дв Методикою, описаною вище на стадії (ії), гідроксиду калію (26г), диметилсульфоксиду (280мл) та молекулярних сит (3бг) перемішують при кімнатній температурі 15 хвилин. При кімнатній температурі повільно додають
Ф) етилиодид (110г) протягом приблизно 15 хвилин. Реакційну суміш перемішують при цій самій температурі ка протягом 15-20 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і бо видаляють розчинник при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (12а) (61-63г, 80-8296).
Стадія М:
Одержання рацемічного етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13а):
Суміш рацемічного етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12а) (40г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ім), каталізатора 595 Ра/С (8г) та 1,4-діоксану (200мл) піддають 65 гідруванню при кімнатній температурі та тиску водню 344,7-413,7кКПа (50-6бОрвзі) протягом 8-12 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (13За) (28-29г, 97-9896).
Стадія мі:
Одержання рацемічного етил-3-І(4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (4):
Суміш рацемічного етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (1За) (25г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (М), метансульфонату формули (15) (32г), карбонату калію (Збг) та диметилсульфоксиду (125мл) нагрівають при 80-1007С протягом 6-8 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом.
Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують у вакуумі з одержанням названої сполуки 7/0 формули (4) (46-47г, 98-9996) у вигляді маслянистої речовини.
Стадія мії:
Одержання рацемічної 3-І(4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (5):
До суміші рацемічного етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (4) (45Гг), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (мі), та метанолу (225мл) при кімнатній температурі 7/5 повільно додають 1090 водний розчин гідроксиду натрію (225мл) протягом приблизно 10-15 хвилин. Реакційну суміш перемішують при цій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою
ТШХ. Після завершення гідролізу сполуки формули (4) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають толуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною соляною кислотою і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску, зменшив їх об'єм удвічі, і обробляють активованим вугіллям. Фільтрація активованого вугілля з подальшою концентрацією толуолу до «50мл і осадження петролейним ефіром приводять до одержання рацемічної кислоти формули (5) у вигляді твердої речовини бруднувато-білого кольору, яку відфільтровують і сушать при кімнатній температурі (-30"С) (38-39г, 90-9296).
Стадія мії: сч
Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1):
До розчину рацемічної 3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти формули (5) і) (35г), одержаної згідно з методикою, описаною вище на стадії (мії), у ацетоні (350 мл) додають
З(-фенілгліцинол (11,5г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2-4 годин. Одержану таким чином тверду речовину відфільтровують і регенерують кислоту шляхом підкислення з одержанням «о
З(-)-о-етоксикислоти формули (1) (15-17г, 44-4790). К(н)о-етоксикислоту, одержану з маточного розчину, рацемізують і змішують з наступними порціями для повторного розчинення. Загальний вихід, одержаний за со допомогою кількох повторень цього процесу, склав х90-95905. со
Приклад 5
Стадія і: о
Одержання 4-бензилоксибензальдегіду формули (В): Ге) 4-Гідроксибензальдегід формули (7) (100г), карбонат калію (226г) та диметилформамід (500мл) поміщають до реакційної колби і перемішують протягом 15 хвилин. Потім додають при кімнатній температурі бензилхлорид (114г) ії реакційну масу перемішують при цій самій температурі протягом 8-10 годин. За протіканням реакції « стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають 1095 водним розчином гідроксиду натрію, а потім водою. ей с Розчинник видаляють при зниженому тиску і одержаний залишок розтирають з петролейним ефіром з ц одержанням названої сполуки формули (8) (160-165г, 93-9590). "» Стадія ії:
Одержання етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (9):
Суміш 4-бензилоксибензальдегіду формули (8) (100г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на
Ге) стадії (і), карбонату калію (260г), диметилформаміду (500О0мл), етилхлорацетату (86бг) та броміду тетрабутиламонію (1г) перемішують при кімнатній температурі протягом 30-45 годин. За протіканням реакції о стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і перемішують о протягом 5-10 хвилин. Одержану таким чином тверду речовину відфільтровують, промивають водою і сушать з одержанням названої сполуки формули (9) (126-129г, 90-92905). бо Стадія її: 4) Одержання рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10):
Суміш етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (9) (125г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), каталізатора 595 Ра/С (12,5г) та 1,4-діоксану (75Омл) гідрують при кімнатній температурі при тиску водню 34,5-68,9кПа (5-1Орзі) протягом 10-15 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і видаляють розчинник при зниженому о тиску з одержанням названої сполуки формули (10) (100-105г, 80-83905). ко Стадія ім:
Одержання 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11): 60 Суміш рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (100г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), та 1090 водного розчину гідроксиду натрію (500мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1-2 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш підкислюють розведеною соляною кислотою при 15-20" і одержану таким чином тверду речовину відфільтровують і промивають водою з одержанням рацемічної 65 2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти (72-77г, 80-85905).
До розчину рацемічної 2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти (75г), одержаної згідно з методикою, описаною вище, у етилацетаті (1,1л) додають н-октилглюкозамін (81г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2-4 годин. Одержану таким чином тверду речовину відфільтровують і регенерують кислоту шляхом підкислення з одержанням 5(-)- -гідроксикислоти формули (11) (33-35г, 44-4796). 85 К(ЮКо-гідроксикислоту, одержану з маточного розчину, рацемізують і змішують з наступними порціями для повторного розчинення. Загальний вихід, одержаний за допомогою кількох повторень цього процесу, склав -90-9590.
Стадія М:
Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12):
До суспензії гідриду натрію (6095 суспензія у маслі, 13г) у диметилформаміді (/Омл) при 5-107С додають розчин 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонової кислоти формули (11) (35г), одержаної згідно з методикою, описаною вище на стадії (ім), у диметилформаміді (105мл) протягом приблизно 15-30 хвилин. Після досягнення кімнатної температури у реакційній суміші, підтримують цю температуру 1-3 години.
Протягом приблизно 2-3 годин повільно додають етилйиодид (62г), підтримуючи температуру на рівні 25-3070. 75 За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і видаляють розчинник при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (12) (41-42г, 98-9996).
Стадія Мі:
Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13):
Суміш /5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонату формули (12) (40г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (М), каталізатора 595 Ра/С (8г) та тетрагідрофурану (120мл) піддають гідруванню при кімнатній температурі та тиску водню 344,7-413,7кКПа (50-6бОрвзі) протягом 8-12 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і видаляють розчинник при зниженому тиску з одержанням сполуки формули (13) (28-29г, 97-9896). с
Стадія мії:
Одержання 5(-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропіонату формули (16): і)
Суміш 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13) (25г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (мі), метансульфонату формули (15) (32г), карбонату калію (З3бг) та толуолу (250мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15-20 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Ге)
Після завершення реакції реакційну масу виливають "у льодяну воду і відокремлюють шар толуолу, при цьому водний шар екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують у вакуумі з со одержанням названої сполуки формули (16) (46-47г, 98-99965), у вигляді маслянистої речовини. со
Стадія мії:
Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1): о
До суміші /5(-)-етил-3-І4-(2--феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (16) (45), «0 одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (мії), та метанолу (225мл) при кімнатній температурі повільно додають 1095 водний розчин гідроксиду натрію (225мл) протягом приблизно 10-15 хвилин. Реакційну суміш перемішують при тій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою «
ТШХ. Після завершення гідролізу сполуки формули (16) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають толуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною соляною кислотою і екстрагують - с толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску, зменшив їх ц об'єм удвічі, і обробляють активованим вугіллям. Фільтрація активованого вугілля з подальшою концентрацією "» толуолу до «5Омл і осадження петролейним ефіром (730"С) приводить до одержання названої сполуки формули (1) (38-39г, 90-92905).
Приклад 6
Ге») Стадія і:
Одержання 4-бензилоксибензальдегіду формули (8): о 4-Гідроксибензальдегід формули (7) (100г), карбонат калію (226г) та диметилформамід (500мл) поміщають до о реакційної колби і перемішують протягом 15 хвилин. Потім при кімнатній температурі додають бензилхлорид (114г) і реакційну масу перемішують при цій самій температурі протягом 8-10 годин. За протіканням реакції со стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і екстрагують о толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають 1095 водним розчином гідроксиду натрію, а потім водою.
Розчинник видаляють при зниженому тиску і одержаний залишок розтирають з петролейним ефіром з одержанням названої сполуки формули (8) (160-165г, 93-9590).
Стадія ії:
Одержання етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (9): о Суміш 4-бензилоксибензальдегіду формули (8) (100г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на ко стадії (і), карбонату калію (260г), диметилформаміду (50О0мл), етилхлорацетату (8бг) та броміду тетрабутиламонію (1г) перемішують при кімнатній температурі протягом 30-45 годин. За протіканням реакції бо стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і перемішують протягом 5-10 хвилин. Одержану таким чином тверду речовину відфільтровують, промивають водою і сушать з одержанням названої сполуки формули (9) (126-129г, 90-9296).
Стадія її:
Одержання рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10): 65 Суміш етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (9) (125г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), 595 Ра/С (12,5г) та 1,4-діоксану (75Омл) гідрують при кімнатній температурі при тиску водню 34,5-68,9кПа (5-10Орві) протягом 10-15 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ.
Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (10) (100-105г, 80-83905).
Стадія ім:
Одержання рацемічного етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12а):
До суспензії гідриду натрію (6095 суспензія у маслі, 7,5г) у диметилформаміді (/Омл) при 5-10" додають розчин рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (40г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), у диметилформаміді (1О5мл) протягом приблизно 15-30 хвилин. Після 7/0 досягнення кімнатної температури У реакційній суміші підтримують цю температуру 1-3 години. Протягом приблизно 2-3 годин повільно додають етилиодид (3бг), підтримуючи температуру на рівні 25-30". За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і видаляють розчинник при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (12а) (47-48г, 98-9996).
Стадія М:
Одержання рацемічного етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13а):
Суміш рацемічного етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12а) (40г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ім), 595 Ра/С (8г) та тетрагідрофурану (120мл) піддають гідруванню при кімнатній температурі та тиску водню 344,7-413,7кПа (50-6бОрвзі) протягом 8-12 годин. За протіканням реакції 2о стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (1За) (28-29г, 97-9896).
Стадія мі:
Одержання рацемічного етил-3-І(4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (4):
Суміш рацемічного етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (1За) (25г), одержаного згідно з сч об Методикою, описаною вище на стадії (М), метансульфонату формули (15) (32), карбонату калію (Збг) та толуолу (250О0мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15-20 годин. За протіканням реакції стежать за і) допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом.
Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують у вакуумі з одержанням рацемічного ефіру формули (4) (46-47г, 98-9990), у вигляді маслянистої речовини. «я зо Стадія МІії:
Одержання рацемічної 3-І(4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (5): со
До суміші рацемічного етил-3-(4-І(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонату формули (4) (457), «9 одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (мі), та метанолу (225мл) при кімнатній температурі повільно додають 1095 водний розчин гідроксиду натрію (225мл) протягом приблизно 10-15 хвилин. Реакційну о суміш перемішують при цій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою «о
ТШХ. Після завершення гідролізу сполуки формули (4) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають толуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною соляною кислотою і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску, зменшив їх об'єм удвічі, і обробляють активованим вугіллям. Фільтрація активованого вугілля з наступною концентрацією « толуолу до «50мл І осадження петролейним ефіром приводять до одержання рацемічної кислоти формули (5) у з с вигляді бруднувато-білої твердої речовини, яку відфільтровують і сушать при кімнатній температурі (-30"С)
Й (38-39г, 90-9296). и? Стадія мії:
Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1):
До розчину рацемічної 3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти формули (5)
Ге» (35г), одержаної згідно з методикою, описаною вище на стадії (мії, у етилацетаті (525мл) додають н-октилглюкозамін (24,5г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2-4 годин. Одержану таким о чином тверду речовину відфільтровують і регенерують кислоту шляхом підкислення з одержанням со З(-)-а-етоксикислоти формули (1) (15-17г, 44-4795). К(нк»о-етоксикислоту, одержану з маточного розчину, со 50 рацемізують і змішують з наступними порціями для повторного розчинення. Загальний вихід, одержаний за допомогою кількох повторень цього процесу, склав х90-95905.
Я») Приклад 7
Стадія і:
Одержання 5-(4-гідроксибензаль)гідантоїну формули (18):
Суміш 4-гідроксибензальдегіду (100г, 0,819моль), гідантоїну (9О0г, О,Умоль) та піперидину (165мл) нагрівають до 1307С 1 годину. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції о реакційну суміш охолоджують до 60"С і додають 3,2л води. Реакційну суміш підкислюють 12Н НСЇ. Тверду іме) речовину, що випала до осаду, відфільтровують і промивають холодною водою з одержанням названої сполуки формули (18) (147г, 8890), (Огд. зуп. мо!.М, рр.627). 60 Стадія ії:
Одержання 4-гідроксифенілпіровиноградної кислоти формули (19):
До 5-(4-гідроксибензаль)гідантоїну формули (18) (7,5г, 0,36б7моль), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ї), повільно додають гідроксид натрію (2095, 2,1л). Реакційну суміш нагрівають до 160-1707С З години. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну 65 суміш охолоджують до 0-57" і підкислюють 12Н НСЇ. Реакційну суміш підлуговують бікарбонатом натрію і промивають діетиловим ефіром. Водний шар підкислюють 12Н НОСІ і екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані ефірні шари сушать з одержанням сирового продукту. Сировий продукт (10г) перекристалізовують з водної соляної кислоти з одержанням названої сполуки формули (19) (6,5г, 6596).
Стадія її:
Одержання рацемічного етил-2-пдрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (20): 4-Гідроксифенілпіровиноградну кислоту формули (19) (ЗОг, 0,1б6бмоль), одержану згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), розчиняють у етилацетаті (500мл), додають 590-вим вмістом Ра-С (5,Ог) і гідрують при тиску водню 413,7кПа (бОрзі). За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції відфільтровують каталізатор і упарюють розчинник з одержанням рацемічної 70. 2-тідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонової кислоти (28г, 9390).
Рацемічну 2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонову кислоту (ЗОг, 0,1б4моль), одержану згідно з методикою, описаною вище, розчинену у 596-вому етанольному розчині сірчаної кислоти (бООмл), кип'ятять зі зворотним холодильником б годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують. Одержаний залишок розводять етилацетатом і промивають водою. Етилацетатний шар відокремлюють і упарюють з 7/5 одержанням рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (20) (24г, 7590).
Стадія ім:
Одержання рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10):
Рацемічний етил-2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонат формули (20) (5г, 0,025моль), одержаний згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), бензилхлорид (3,54г, 0,028моль), карбонат калію (8,0г, О0,058моль) поміщають у диметилформамід (100мл) і перемішують при кімнатній температурі 12 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції до реакційної суміші додають льодяну воду і екстрагують її діетиловим ефіром. Об'єднані ефірні екстракти упарюють з одержанням рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (5,5г, 76905).
Стадія М: сч
Одержання 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11):
Суміш рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (100г), одержаного згідно і) з методикою, описаною вище на стадії (ім), та 1095 водного розчину гідроксиду натрію (500мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1-2 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш підкислюють розведеною соляною кислотою при 15-20" і одержану таким чином тверду Ге зо речовину відфільтровують і промивають водою з одержанням рацемічної 2-гідроксикислоти (72-77г, 80-8596).
До розчину рацемічної етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти (75г), одержаної згідно з со методикою, описаною вище, у етилацетаті (1,1л) додають К()-о-метилбензиламін (3Зг) і суміш перемішують при с кімнатній температурі протягом 2-4 годин. Одержану таким чином тверду речовину відфільтровують і регенерують кислоту шляхом підкислення з одержанням 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)прої Понової -
Зв Кислоти формули (11) (33-35г, 44-4790), (к)-о-гідроксикислоту, одержану з маточного розчину, рацемізуютьі «о змішують з наступними порціями для повторного розчинення. Загальний вихід, одержаний за допомогою кількох повторень цього процесу, склав 7900-9590.
Стадія мі: «
Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12):
До суспензії гідриду натрію (6095 суспензія у маслі, 13г) у диметилформаміді (/Омл) при 5-107С додають - с розчин 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонової кислоти формули (11) (35г), одержаної згідно з ц методикою, описаною вище на стадії (М), у диметилформаміді (105мл) протягом приблизно 15-30 хвилин. Після "» досягнення кімнатної температури у реакційній суміші, підтримують цю температуру 1-3 години. Протягом приблизно 2-3 годин повільно додають етилиодид (62г), підтримуючи температуру на рівні 25-30". За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну
Ге) воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і видаляють розчинник при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (12) (41-42г, 98-9996). о Стадія мії: о Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13):
Суміш /5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонату формули (12) (40г), одержаного згідно з
Ме методикою, описаною вище на стадії (мі), каталізатора 595 Ра/С (8г) та тетрагідрофурану (120мл) піддають 4) гідруванню при кімнатній температурі та тиску водню 344,7-413,7кКПа (50-6бОрвзі) протягом 8-12 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і видаляють розчинник при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (13) (28-29г, 97-98965).
Стадія міїі:
Одержання 5(-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропіонату формули (16): о Суміш 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13) (25г), одержаного згідно з методикою, ко описаною вище на стадії (мії), метансульфонату формули (15) (32г), карбонату калію (Збг) та толуолу (250мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15-20 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. 60 Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і відокремлюють шар толуолу, при цьому водний шар екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують у вакуумі з одержанням названої сполуки формули (16) (46-47г, 98-99965), у вигляді маслянистої речовини.
Стадія їх:
Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1): 65 До суміші /5(-)-етил-3-І(4-(2-«(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (16) (45Гг), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (мії), та метанолу (225мл) при кімнатній температурі повільно додають 1095 водний розчин гідроксиду натрію (225мл) протягом приблизно 10-15 хвилин. Реакційну суміш перемішують при тій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою
ТШХ. Після завершення гідролізу сполуки формули (16) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають бТолуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною соляною кислотою і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску, зменшив їх об'єм удвічі, і обробляють активованим вугіллям. Фільтрація активованого вугілля з наступною концентрацією толуолу до "50мл і осадження петролейним ефіром приводить до одержання названої сполуки формули (1) (38-39г, 90-9296). 70 Приклад 8
Стадія і:
Одержання 5-(4-гідроксибензаль)гідантоїну формули (18):
Суміш 4-гідроксибензальдегіду (100г, 0,819моль), гідантоїну (9О0г, О,Умоль) та піперидину (165мл) нагрівають до 1307С 1 годину. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до 60"С і додають 3,2л води. Реакційну суміш підкислюють 12Н НСЇ. Тверду речовину, що випала до осаду, відфільтровують і промивають холодною водою, одержуючи названу сполуку формули (18) (147г, 8890), (Ого. зуп. Мо!М, рр.627).
Стадія ії:
Одержання 4-гідроксифенілпіровиноградної кислоти формули (19):
До 5-(4-гідроксибензаль)гідантоїну формули (18) (7,5г, 0,36б7моль), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ї), повільно додають гідроксид натрію (2095, 2,1л). Реакційну суміш нагрівають до 160-1707С З години. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до 0-57С і підкислюють 12Н НСЇ. Реакційну суміш підлуговують бікарбонатом натрію і промивають діетиловим ефіром. Водний шар підкислюють 12Н НОСІ і екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані сч ов ефірні шари сушать з одержанням сирового продукту. Сировий продукт (10г) перекристалізовують з водної соляної кислоти з одержанням названої сполуки формули (19) (6,5г, 6596). і)
Стадія її:
Одержання рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (20): 4-Гідроксифенілпіровиноградну кислоту формули (19) (З0г, 0,16бмоль), одержану згідно з методикою, («у зр описаною вище на стадії (ії), розчиняють у етанолі (500мл), додають 575 Ра-С (5,0г) і гідрують при тиску водню 413,7кПа (бОрзі). За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції відфільтровують со каталізатор і упарюють розчинник з одержанням рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату с формули (20) (28г, 9395).
Стадія ім: о
Одержання рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10): «о
Рацемічний етил-2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонат формули (20) (5г, 0,025моль), одержаний згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), бензилхлорид (3,54 г, 0,028 моль), карбонат калію (8,0 г, 0,058 моль) поміщають у диметилформамід (10Омл) і перемішують при кімнатній температурі 12 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції до реакційної суміші додають льодяну воду і « екстрагують її діетиловим ефіром. Об'єднані ефірні екстракти упарюють з одержанням рацемічного з с етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (5,5г, 76905).
Стадія М: ;» Одержання 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11):
Суміш рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (100г), одержаного згідно
З методикою, описаною вище на стадії (ім), та 1095 водного розчину гідроксиду натрію (500мл) перемішують при
Ге» кімнатній температурі протягом 1-2 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш підкислюють розведеною соляною кислотою при 15-20" і одержану таким чином тверду о речовину відфільтровують і промивають водою з одержанням рацемічної 2-гідроксикислоти (72-77г, 80-8590). 2) До розчину рацемічної етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти (75г), одержаної згідно з 5р Методикою, описаною вище, у етилацетаті (1,1л) додають К(-о-метилбензиламін (3Зг) і перемішують суміш при бо кімнатній температурі протягом 2-4 годин. Одержану таким чином тверду речовину відфільтровують і
Ф регенерують кислоту шляхом підкислення з одержанням 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11) (33-35г, 44-47905). К(ж)-о-гідроксикислоту, одержану з маточного розчину, рацемізують і змішують з наступними порціями для повторного розчинення. Загальний вихід, одержаний за допомогою кількох повторень цього процесу, склав 790-9590.
Стадія Мі: о Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12): ко До суспензії гідриду натрію (6095 суспензія у маслі, 13г) у диметилформаміді (/Омл) при 5-107С додають розчин 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонової кислоти формули (11) (35г), одержаної згідно з бо методикою, описаною вище на стадії (М), у диметилформаміді (105мл) протягом приблизно 15-30 хвилин. Після досягнення кімнатної температури у реакційній суміші, підтримують цю температуру 1-3 години. Протягом приблизно 2-3 годин повільно додають етилиодид (62г), підтримуючи температуру на рівні 25-30". За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і видаляють розчинник при 65 Зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (12) (41-42г, 98-99905).
Стадія мії:
Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13):
Суміш /5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонату формули (12) (40г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (мі), каталізатора 595 Ра/С (8г) та тетрагідрофурану (120мл) піддають гідруванню при кімнатній температурі та тиску водню 344,7-413,7кКПа (50-6бОрвзі) протягом 8-12 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і видаляють розчинник при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (13) (28-29г, 97-98965).
Стадія мії:
Одержання 5(-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропіонату формули (16): 70 Суміш 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13) (25г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (мії), метансульфонату формули (15) (32г), карбонату калію (Збг) та толуолу (250мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15-20 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ.
Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і відокремлюють шар толуолу, при цьому водний шар екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують у вакуумі з /5 одержанням названої сполуки формули (16) (46-47г, 98-9996), у вигляді маслянистої речовини.
Стадія їх:
Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1):
До суміші /5(-)-етил-3-І(4-(2-«(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (16) (45Гг), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (мії), та метанолу (225мл) при кімнатній температурі 2о повільно додають 1095 водний розчин гідроксиду натрію (225мл) протягом приблизно 10-15 хвилин. Реакційну суміш перемішують при тій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою
ТШХ. Після завершення гідролізу сполуки формули (16) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають толуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною соляною кислотою і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску, зменшив їх сч об'єм удвічі, і обробляють активованим вугіллям. Фільтрація активованого вугілля з наступною концентрацією толуолу до "50мл і осадження петролейним ефіром приводить до одержання названої сполуки формули (1) і) (38-39г, 90-9296).
Приклад 9
Стадія і: Ге зо Одержання 5-(4-гідроксибензаль)гідантоїну формули (18):
Суміш 4-гідроксибензальдегіду (100г, 0,819моль), гідантоїну (9О0г, О,Умоль) та піперидину (165мл) со нагрівають до 1307С 1 годину. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції с реакційну суміш охолоджують до 60"С і додають 3,2л води. Реакційну суміш підкислюють 12Н НСЇ. Тверду речовину, що випала до осаду, відфільтровують і промивають холодною водою з одержанням названої сполуки о формули (18) (147г, 8890), (09. Зуп. МоІ.М, рр.627). Ге
Стадія ії:
Одержання 4-гідроксифенілпіровиноградної кислоти формули (19):
До 5-(4-гідроксибензаль)гідантоїну формули (18) (7,5г, 0,36б7моль), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ї), повільно додають гідроксид натрію (2095, 2,1л). Реакційну суміш нагрівають до « 160-1707С З години. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну з с суміш охолоджують до 0-57С і підкислюють 12Н НСЇ. Реакційну суміш підлуговують бікарбонатом натрію і . промивають діетиловим ефіром. Водний шар підкислюють 12Н НОСІ і екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані и?» ефірні шари сушать з одержанням сирового продукту. Сировий продукт (10г) перекристалізовують з водної соляної кислоти з одержанням названої сполуки формули (19) (6,5г, 6596).
Стадія її:
Ге» Одержання рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (20): 4-Гідроксифенілпіровиноградну кислоту формули (19) (ЗОг, 0,1б6бмоль), одержану згідно з методикою, о описаною вище на стадії (ії), розчиняють у етилацетаті (500мл), додають 595 Ра-С (5,0г) і гідрують при тиску 2) водню 413,7кПа (бОрзі) За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції 5ор каталізатор відфільтровують і упарюють розчинник з одержанням рацемічної со 2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонової кислоти (28г, 9390).
Ф Рацемічну 2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонову кислоту (ЗОг, 0,1б4моль), одержану згідно з методикою, описаною вище, розчинену у 596-вому етанольному розчині сірчаної кислоти (бООмл), кип'ятять зі зворотним холодильником б годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують. Одержаний 5 Залишок розводять етилацетатом і промивають водою. Етилацетатний шар відокремлюють і упарюють з одержанням рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (20) (24г, 75905). (Ф) Стадія ім: ка Одержання рацемічного ет'ил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифент)пропіонату формули (10):
Рацемічний етил-2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонат формули (20) (5г, 0,025моль), одержаний згідно з бо Методикою, описаною вище на стадії (ії), бензилхлорид (3,54г, 0,028моль), карбонат калію (8,0г, О,058моль) поміщають у диметилформамід (10Омл) і перемішують при кімнатній температурі 12 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції до реакційної суміші додають льодяну воду і екстрагують її діетиловим ефіром. Об'єднані ефірні екстракти упарюють з одержанням рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (5,5г, 76905). 65 Стадія М:
Одержання рацемічного етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12а):
До суспензії гідриду натрію (6095 суспензія у маслі, 7,5г) у диметилформаміді (/Омл) при 5-10" додають розчин рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (40г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ім), у диметилформаміді (105мл) протягом приблизно 15-30 хвилин. Після досягнення кімнатної температури у реакційній суміші, підтримують цю температуру 1-3 години. Протягом приблизно 2-3 годин повільно додають етилиодид (3бг), підтримуючи температуру на рівні 25-30". За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і видаляють розчинник при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (12а) (47-48г, 98-9996). 70 Стадія мі:
Одержання рацемічного етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13а):
Суміш рацемічного етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12а) (40г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (М), каталізатора 595 Ра/С (8г) та тетрагідрофурану (120мл) піддають гідруванню при кімнатній температурі та тиску водню 344,7-413,7кКПа (50-6бОрвзі) протягом 8-12 годин. За /5 протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і видаляють розчинник при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (13За) (28-29г, 97-9896).
Стадія мії:
Одержання рацемічного етил-3-І(4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (4):
Суміш рацемічного етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату. формули (1За) (25г), одержаного згідно з
Методикою, описаною вище на стадії (МІ), метансульфонату формули (15) (32), карбонату калію (Збг) та толуолу (250О0мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15-20 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і відокремлюють шар толуолу, при цьому водний шар екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують у вакуумі з одержанням рацемічного ефіру формули (4) (46-47г, 98-9995), у вигляді маслянистої с речовини. з Стадія мії: (8)
Одержання рацемічної 3-І(4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (5):
До суміші рацемічного етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (4) (45Гг), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (мії), та метанолу (225мл) при кімнатній температурі Ге зо повільно додають 1095 водний розчин гідроксиду натрію (225мл) протягом приблизно 10-15 хвилин. Реакційну суміш перемішують при цій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою со
ТШХ. Після завершення гідролізу сполуки формули (4) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають с толуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною соляною кислотою і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску, зменшив їх о об'єм удвічі, і обробляють активованим вугіллям. Фільтрація активованого вугілля з наступною концентрацією «о толуолу до «50мл і осадження петролейним ефіром приводять до одержання рацемічної кислоти формули (5) у вигляді бруднувато-білої речовини, яку відфільтровують і сушать при кімнатній температурі (7307) (38-39г, 90-9296).
Стадія їх: «
Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1): з с До розчину рацемічної 3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти формули (5) . (35г), одержаної згідно з методикою, описаною вище на стадії (мії), у етилацетаті (525мл) додають «» К(-о-метилбензиламін (10г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2-4 годин. Одержану таким чином тверду речовину відфільтровують і регенерують кислоту шляхом підкислення з одержанням (15-17тг, 44-47906) 5(-)-о-етоксикислоти формули (1). К(т)-о-етоксикислоту, одержану з маточного розчину, рацемізують і (22) змішують з наступними порціями для повторного розчинення. Загальний вихід, одержаний за допомогою кількох о повторень цього процесу, склав 7900-9590.
Приклад 10
Ге) Стадія і: со 50 Одержання 5-(4-гідроксибензаль)гідантоїну формули (18):
Суміш 4-гідроксибензальдегіду (100г, 0,819моль), гідантоїну (9О0г, О,Умоль) та піперидину (165мл) 4) нагрівають до 1307 1 годину. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до 60"С і додають 3,2л води. Реакційну суміш підкислюють 12Н НСЇ. Тверду речовину, що випала до осаду, відфільтровують і промивають холодною водою, одержуючи названу сполуку формули (18) (147г, 8890), (Огд. зуп. Мо!.М, рр.627).
Стадія ії: о Одержання 4-гідроксифенілпіровиноградної кислоти формули (19): іме) До 5-(4-гідроксибензаль)гідантоїну формули (18) (7,5г, 0,36б7моль), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ї), повільно додають гідроксид натрію (2095, 2,1л). Реакційну суміш нагрівають до 6о 160-170" З години. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до 0-57С і підкислюють 12Н НСЇ. Реакційну суміш підлуговують бікарбонатом натрію і промивають діетиловим ефіром. Водний шар підкислюють 12Н НОСІ і екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані ефірні шари сушать з одержанням сирового продукту. Сировий продукт (10г) перекристалізовують з водної соляної кислоти з одержанням названої сполуки формули (19) (6,5г, 6596). 65 Стадія її:
Одержання рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (20):
4-Гідроксифенілпіровиноградну кислоту формули (19) (ЗОг, 0,1б6бмоль), одержану згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), розчиняють у метанолі (50О0мл), додають 595 Ра-С (5,0г) і гідрують при тиску водню 413,7кПа (бОрзі) За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і упарюють розчинник з одержанням рацемічного 2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (20) (28г, 9396).
Стадія ім:
Одержання рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10):
Рацемічний етил-2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонат формули (20) (5г, 0,025моль), одержаний згідно з /0 Методикою, описаною вище на стадії (ії), бензилхлорид (3,54г, 0,028моль), карбонат калію (8,0г, О,058моль) поміщають у диметилформамід (10Омл) і перемішують при кімнатній температурі 12 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції до реакційної суміші додають льодяну воду і екстрагують її діетиловим ефіром. Об'єднані ефірні екстракти упарюють з одержанням рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (5,5г, 76905).
Стадія М:
Одержання рацемічного етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12а):
До суспензії гідриду натрію (6095 суспензія у маслі, 7,5г) у диметилформаміді (/Омл) при 5-10" додають розчин рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (40г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (ім), у диметилформаміді (105мл) протягом приблизно 15-30 хвилин. Після досягнення кімнатної температури у реакційній суміші, підтримують цю температуру 1-3 години. Протягом приблизно 2-3 годин повільно додають етилиодид (3бг), підтримуючи температуру на рівні 25-30". За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і видаляють розчинник при зниженому тиску з одержанням рацемічного 2-етоксіетилового ефіру формули (12а) (47-48г, 98-9996). с
Стадія Мі:
Одержання рацемічного етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13а): і)
Суміш рацемічного етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12а) (40г), одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (М), каталізатора 595 Ра/С (8г) та тетрагідрофурану (120мл) піддають гідруванню .при кімнатній температурі та тиску водню 344,7-413,7кКПа (50-бОрзі) протягом 8-12 годин. За Ге зо протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і видаляють розчинник при зниженому тиску з одержанням названої сполуки формули (13За) (28-29г, 97-9896). со
Стадія мії: с
Одержання рацемічного етил-3-І(4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (4):
Суміш рацемічного етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (1За) (25г), одержаного згідно з о
З5 Методикою, описаною вище на стадії (мі), метансульфонату формули (15) (32г), карбонату калію (Збг) та толуолу «о (250О0мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15-20 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і відокремлюють шар толуолу, при цьому водний шар екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують у вакуумі з одержанням рацемічного ефіру формули (4) (46-47г, 98-9995), у вигляді маслянистої « речовини. шщ с Стадія мії: . Одержання рацемічної 3-І(4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (5): и?» До суміші рацемічного етил-3-І4-(2-«феноксазин-10-іл)етокеи|феніл|-2-етоксипропіонату формули (4) (45Гг), одержаного згідно з методикою, описаною на стадії (мії, та метанолу (225мл) при кімнатній температурі повільно додають 1095 водний розчин гідроксиду натрію (225мл) протягом приблизно 10-15 хвилин. Реакційну
Ге» суміш перемішують при цій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою
ТШХ. Після завершення гідролізу сполуки формули (4) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають о толуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною соляною кислотою і екстрагують 2) толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску, зменшив їх об'єм удвічі, і обробляють активованим вугіллям. Фільтрація активованого вугілля з наступною концентрацією со толуолу до «50мл і осадження петролейним ефіром приводять до одержання рацемічної кислоти формули (5) у
Ф вигляді бруднувато-білої речовини, яку відфільтровують і сушать при кімнатній температурі (7307) (38-39г, 90-9296).
Стадія їх:
Одержання (255),М(15)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-М-(2-гідрокси-1-фенілетил)упропанаміду формули
ОО ка Рацемічну 3-І4-(2-«"«феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанову кислоту формули (5) (55г, 0,1Змоль), одержану згідно з методикою, описаною вище на стадії (мії), 5()-2-фенілгліцинол (18г, О,1Змоль) та во 1-гідроксибензотіазол (18г, 0,1Змоль) розчиняють у етилацетаті (80Омл). До вищеописаної реакційної суміші додають дициклогексилкарбодіїмід (29,5г, 0,14моль), розчинений у етилацетаті (200мл), і перемішують Її протягом З годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції дициклогексилсечовину відфільтровують, а етилацетатний шар промивають водою і упарюють з одержанням сирового продукту. Сировий продукт розчиняють у етилацетаті і осаджують петролейним ефіром, одержуючи 65 названу сполуку формули (6) (29г, 8295).
Стадія х:
Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-етокси пропанової кислоти формули (1): (25),М(15)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-М-(2-гідрокси-1-фенілетил)іпропанамід. формули (6) (50г, О0,09моль), одержаний згідно з методикою, описаною вище на стадії (їх), розчинений у 1,4-діоксані (165О0мл), додають до ЗМ сірчаної кислоти (2,5л) і кип'ятять зі зворотним холодильником 16 годин. За протіканням реакції стежать за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою, бікарбонатом та 1Н соляною кислотою і концентрують, одержуючи названу у заголовку сполуку формули (1) (З1г, 79965).
Приклад 11 70 Стадія і:
Одержання (5)-2-аміно-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (22):
До розчину І-тирозину формули (21) (18,1г) у 2Н розчині Маон (115мл) додають розчин сульфату купруму (12,57 Си5БО, у БОмл води) і нагрівають при 60"С протягом 1,5 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають метанол (З5Омл) та 2Н Маон (12,5мл), а потім по краплях додають бромистий бензил (12мл). Реакційній масі дають нагрітись до кімнатної температури. Осад відфільтровують і промивають, одержуючи при цьому вказану, у заголовку сполуку у вигляді не зовсім білого твердого продукту (18,5г, 66,890) (Кеї. ВодапеКу «5 Водапзеку, рр.50).
Стадія ії:
Одержання 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11:
До розчину 5(-)-2-аміно-3--4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (22) (10г), одержаної згідно з методикою, описаною вище на стадії (і), у льодяній оцтовій кислоті (200мл) та хлороформі (5Омл) при 0-57 повільно протягом 1 години додають ізоамілнітрит (13,5їмл) і перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розводять водою і сполуку екстрагують хлороформом. Об'єднані органічні шари промивають водою і сч дв Концентрують, одержуючи 5(-)-2-ацетоксикислоту у вигляді білої твердої речовини (13Гг, 78905).
Суміш 5(-)-2-ацетокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти (5,0г), одержаної згідно з процедурою, і) описаною вище, та 1095 розчину гідроксиду натрію (40мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 8 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розводять водою, підкислюють розведеною НСІ до рН З і продукт екстрагують хлороформом, випарювання Ге зо розчинника дає вказану у заголовку сполуку формули (117) у вигляді білої твердої речовини (3,7г, 85,4905).
Стадія її: со
Одержання з5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12): с
До перемішуваного розчину 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11) (2г), одержаної згідно з методикою, описаною вище на стадії (і), у диметилсульфоксиді при кімнатній температурі о
Зз5 додають КОН (3,32г) і перемішують протягом 1 години, потім додають йодистий етил (4,5г) і продовжують «о перемішування ще протягом 2 годин при кімнатній температурі. За перебігом реакції спостерігають за даними
ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують, одержуючи названу у заголовку сполуку формули (12) у вигляді сиропоподібної рідини (2,9г, 8795). «
Стадія ім: з с Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13): . Розчин 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонату формули (12) (12г), одержаного згідно з а процедурою, описаною вище на стадії (ії), у етилацетаті (120мл), 1095 Ра-С (2,1г) піддають гідруванню при тиску водню 344,7-413,7кПа (50-6бОрзі) при кімнатній температурі протягом 30 годин. За протіканням реакції стежать за даними ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують, розчинник видаляють при
Ге» зниженому тиску, одержуючи сполуку формули (13) (8,2г, 95905).
Стадія М: о Одержання 5(-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропіонату формули (16): 2) Суміш /5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)упропіонату формули (13) (25г), одержаного згідно з 5о процедурою, описаною вище на стадії (м), мезилату формули (15) (32Гг), карбонату калію (3бг) та толуолу со (25Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15-20 годин. За протіканням реакції спостерігають за
Ф даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду, відокремлюють толуольний шар, водний шар екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують у вакуумі, одержуючи названу у заголовку сполуку формули (16) (46-47г, 98-9990), у вигляді маслянистої речовини.
Стадія мі:
Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1):
Ф) До суміші /5(-)-етил-3-І(4-(2-«(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (16) (45Гг), ка одержаного згідно з методикою, описаною вище на стадії (М), та метанолу (225мл) повільно додають при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин водний 1095 розчин гідроксиду натрію (225мл). Реакційну суміш бо перемішують при тій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними
ТШХ. Після повного гідролізу сполуки формули (16) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають толуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною хлористоводневою кислотою і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску до половини об'єму, обробляють активованим вугіллям. Вугілля відфільтровують, потім випарюють толуол до 65 -БОмл, і в результаті утворення осаду при обробці петролейним ефіром одержують названу у заголовку сполуку формули (1) (38-39г, 90-96).
Приклад 12
Стадія і:
Одержання (5)-2-аміно-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (22):
До розчину І-тирозину формули (21) (18,1г) у 2Н розчині Маон (115мл) додають розчин сульфату купруму (12,57 Си5БО, у БОмл води) і нагрівають при 60"С протягом 1,5 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають метанол (З50мл) та 2Н Маон (12,5мл), а потім по краплях бромистий бензил (12мл). Реакційній суміші дають нагрітись до кімнатної температури. Осад відфільтровують і промивають, одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (18,5г, 66,8965) (Кеї. 7/0 Водапеку 85. Водапеку, рр.50).
Стадія ії:
Одержання 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11:
До перемішуваного при 07С розчину 5(-)-2-аміно-3-(4-бензилоксифеніл)-пропіонової кислоти формули (22) (300г), одержаної згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ї), у тетрагідрофурані (1,вл) та розведеній 75. Н2ЗО,) (75мл у 1,2л води) повільно додають розчин Мамо» (210мг у 400мл Н2О) при температурі між 0'С та 1570. Після завершення додавання Мамо» реакційну суміш витримують при температурі нижче 257С протягом З годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу екстрагують холодним хлороформом чи дихлорметаном (ОСМ). Органічні екстракти концентрують і залишок очищають, промиваючи діїзопропіловим ефіром, одержують вказану у заголовку сполуку формули (11) у вигляді від не зовсім білої до жовтуватої твердої речовини (145г, 48,3965).
Стадія її:
Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12):
До суспензії /5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонової кислоти формули (11) (2г), одержаної згідно з методикою, описаною вище на стадії (і), додають К»СО»з (5,1г) у толуолі (2Омл), діетилсульфат (2,8г) сч ов 1 нагрівають зі зворотним холодильником з пасткою Діна-Старка протягом 12 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують, фільтрують і і) концентрують. Сполуку очищають хроматографією на колонці, одержують вказану у заголовку сполуку формули (12) у вигляді сиропоподібної рідини блідо-жовтого кольору (1,23г, 6590).
Стадія ім: Ге зо Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13):
Розчин 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонату формули (12) (12г), одержаного згідно з со процедурою, описаною вище на стадії (ії), у етилацетаті (120мл), у присутності 1095 Ра-С (2,1г) піддають (З гідруванню при тиску водню 344,7-413,7кПа (50-6бОрвзі) при кімнатній температурі протягом 30 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують, о
Зв розчинник видаляють при зниженому тиску, одержують вказану у заголовку сполуку формули (13) (8,2г, 95965). Ге
Стадія М:
Одержання 5(-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропіонату формули (16):
Суміш /5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифєніл)пропіонату формули (13) (25г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ім), мезилату формули (15) (32г), карбонату калію (3бг) та толуолу « (25Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15-20 годин. За протіканням реакції спостерігають за з с даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду, толуольний шар
Й відокремлюють, у той час як водний шар екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають и?» водою і концентрують у вакуумі, одержують названу у заголовку сполуку формули (16) (46-47г, 98-99960), у вигляді маслянистої речовини.
Стадія мі:
Ге» Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1):
До суміші /5(-)-етил-3-І(4-(2-«(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (16) (45Гг), о одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (М), та метанолу (225мл) повільно додають при
Га кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин водний 1095 розчин гідроксиду натрію (225мл). Реакційну суміш 5о перемішують при тій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними со ТШХ. Після повного гідролізу сполуки формули (16) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають
Ф толуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною хлористоводневою кислотою і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску до половини об'єму та обробляють активованим вугіллям. Вугілля відфільтровують, потім випарюють толуол до приблизно БбОмл, і в результаті утворення осаду при обробці петролейним ефіром одержують названу у заголовку сполуку формули (1) (38-39г, 90-92905). (Ф) Приклад 13 ка Стадія і:
Одержання (5)-2-аміно-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (22): во До розчину І-тирозину формули (21) (18,1г) у 2Н розчині Маон (115мл) додають розчин сульфату купруму (12,57 Си5БО, у БОмл води) і нагрівають при 60"С протягом 1,5 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають метанол (З5Омл) та 2Н Маон (12,5мл), а потім по краплях додають бромистий бензил (12мл). Реакційній масі дають нагрітись до кімнатної температури. Осад відфільтровують і промивають, одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (18,5г, 66,8965) (Кеї. 65 ВодапзкКку 5 Водапзеку, рр.50).
Стадія ії:
Одержання 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11:
До перемішуваного при 07С розчину 5(-)-2-аміно-3-(4-бензилоксифеніл)-пропіонової кислоти формули (22) (300г), одержаної згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ї), у тетрагідрофурані (1,вл) та розведеній
НьЗО, (75мл у 1,2л води) повільно додають розчин Мамо» (210мг у 40О0мл води) при температурі від 0"С до 1570. Після закінчення додавання Мамо » реакційну суміш витримують при температурі нижче 257С протягом З годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ, Після завершення реакції реакційну масу екстрагують холодним хлороформом чи дихлорметаном. Органічні екстракти концентрують і залишок очищають промиванням діізопропіловим ефіром, одержують вказану у заголовку сполуку формули (11) у вигляді від не 7/0 Зовсім білої до жовтуватої твердої речовини (145г, 48,390).
Стадія її:
Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12):
До перемішуваного розчину 5(-)-2-гідрокси-3-(4. бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11) (5,0Гг), одержаної згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), у метилізобутилкетоні (ЗОмл) при кімнатній /5 температурі додають К»СОз (25,0г) та діетилсульфат (7,077) і нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 24 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують. Одержану таким чином тверду речовину екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать і концентрують, одержують неочищену речовину. Неочищену речовину очищають хроматографією на колонці, одержують вказану у Заголовку сполуку формули (12) у вигляді сиропоподібної рідини (5,8г, 8790).
Стадія ім:
Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13):
Розчин 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонату формули (12) (12г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ії), у етилацетаті (120мл), 1095 Ра-С (2,1г) піддають гідруванню при с ов тиску водню 344,7-413,7кПа (50-6Орзі) при кімнатній температурі протягом ЗО годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують, розчинник відганяють при і) зниженому тиску, одержують вказану у заголовку сполуку формули (13) (8,2г, 9596).
Стадія М:
Одержання 5(-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропіонату формули (16): Ге зо Суміш /5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)упропіонату формули (13) (25г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ім), мезилату формули (15) (32г), карбонату калію (3бг) та толуолу со (25Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15-20 годин. За протіканням реакції спостерігають за с даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду, толуольний шар відокремлюють, у той час як водний шар екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають о зв ВОДОЮ і концентрують у вакуумі, одержують названу у заголовку сполуку формули (16) (46-47г, 98-99965), у Ге вигляді маслянистої речовини.
Стадія мі:
Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1):
До суміші /5(-)-етил-3-І(4-(2-«(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (16) (45Гг), « одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (М), та метанолу (225мл) додають повільно при Ше) с кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин водний 1095 розчин гідроксиду натрію (225мл). Реакційну суміш . перемішують при тій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними и?» ТШХ. Після повного гідролізу сполуки формули (16) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають толуолом до видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною хлористоводневою кислотою і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску до
Ге» половини об'єму та обробляють активованим вугіллям. Вугілля відфільтровують, концентрують толуол до приблизно Б5Омл, і, в результаті утворення осаду при обробці петролейним ефіром, одержують вказану у о заголовку сполуку формули (1) (38-39г, 90-92905). 2) Приклад 14
Стадія і: со Одержання (5)-2-аміно-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (22):
Ф До розчину І-тирозину формули (21) (18,1г) у 2Н розчині Маон (115мл) додають розчин сульфату купруму (12,57 Си5БО, у БОмл води) і нагрівають при 60"С протягом 1,5 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають метанол (З5Омл) та 2Н Маон (12,5мл), а потім по краплях додають бромистий бензил (12мл). Реакційній суміші дають нагрітись до кімнатної температури. Осад відфільтровують і промивають, одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (18,5 г, 66,8965) (Кеї.
Ф) ВодапзкКку 5 Водапеку, рр.50), ка Стадія ії:
Одержання 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11: во До перемішуваного при 07С розчину 5(-)-2-аміно-3-(4-бензилоксифеніл)-пропіонової кислоти формули (22) (300г), одержаної за методикою, описаною вище на стадії (і), у тетрагідрофурані (1,8л) та розведеній Н»ЗОХ (75мл у 1,2л води) при перемішуванні повільно додають при температурі від 0О"С до 1573 розчин Мамо» (210мг у 400мл води). Після завершення додавання Мамо » реакційну масу витримують при температурі нижче 2570 протягом З годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну 65 Суміш екстрагують холодним хлороформом чи дихлорметаном. Органічні екстракти концентрують і залишок очищають, промиваючи діїзопропіловим ефіром, одержують названу у заголовку сполуку формули (11) у вигляді від не зовсім білої до блідо-жовтої твердої речовини (145г, 48,3965).
Стадія її:
Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12):
До суспензії Ман (2,7г) у тетрагідрофурані (200мл) при 0"С при перемішуванні повільно протягом 30 хвилин додають розчин (5)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11") (10г), одержаної згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ії), у тетрагідрофурані (5Омл), потім додають етилиодид (18,1г) протягом біля 1 години і дають температурі піднятись до кімнатної протягом приблизно 2 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і 7/0 сполуку екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать і концентрують, одержують вказану у заголовку сполуку формули (12) у вигляді сиропоподібної рідини, забарвленої у блідо-коричневий колір (11,2г, 85,9965).
Стадія ім:
Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13):
Розчин 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонату формули (12) (12г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ії), у етилацетаті (120мл), у присутності 1095 Ра-С (2,1г) піддають гідруванню при тиску водню 344,7-413,7кПа (50-6бОрвзі) при кімнатній температурі протягом 30 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують, розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи при цьому вказану у заголовку сполуку формули (13) (8,2г, 95905).
Стадія М:
Одержання 5(-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропіонату формули (16):
Суміш /5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)упропіонату формули (13) (25г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ім), мезилату формули (15) (32г), карбонату калію (3бг) та толуолу сч ов (25Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15-20 годин.
За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у і) льодяну воду і відокремлюють толуольний шар, у той час як водний шар екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску, одержують вказану у заголовку сполуку формули (16) (46-47г, 98-99905), у вигляді маслянистої речовини. «я зо Стадія мі:
Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1): со
До суміші /З(-)-етил-З-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (16) (457), «9 одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (М), та метанолу (225мл) додають водний 1095 розчин гідроксиду натрію повільно при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин. Реакційну суміш перемішують при о тій самій температурі протягом 2-4 годин. За перебігом реакції спостерігають за даними ТШХ. Після повного «о гідролізу сполуки формули (16) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають толуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною хлористоводневою кислотою і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску до половини об'єму та обробляють активованим вугіллям. Вугілля відфільтровують, толуол упарюють до приблизно БОмл, і після обробки « петролейним ефіром одержують вказану у заголовку сполуку формули (1) (38-39г, 90-92960). шщ
Приклад 15 с Стадія і: ;» Одержання 4-бензилоксибензальдегіду формули (8): 4-Гідроксибензальдегід формули (7) (100г), карбонат калію (226г) та диметилформамід (500мл) поміщають до реакційної посудини і перемішують протягом 15 хвилин. Потім додають бензилхлорид (114г) при кімнатній
Ге» температурі і реакційну масу перемішують при цій самій температурі протягом 8-10 годин. За протіканням реакції спостерігають за допомогою ТШХ. Після закінчення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і о екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають 1095 водним розчином гідроксиду натрію, потім оо водою. Розчинник видаляють при зниженому тиску, залишок, що одержують при цьому, розтирають з петролейним ефіром і одержують вказану у заголовку сполуку формули (8) (160-165г, 93-95960). бо Стадія ії:
Ф Одержання етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (9): 4-Бензилоксибензальдегід формули (8) (100г), одержаний згідно з процедурою, описаною вище на стадії (і), додають до розчину етоксиду натрію (64г) у абсолютному етанолі, потім додають етилхлорацетат (87г) протягом дв 30-45 хвилин, підтримуючи температуру навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішують при тій самій температурі протягом 3-5 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення
Ф) реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і перемішують протягом 5-10 хвилин. Одержану при цьому ка тверду речовину відфільтровують, промивають водою і сушать, одержують вказану у заголовку сполуку формули (9) (126-129г, 90-92905). во Стадія її:
Одержання рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10):
Суміш етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонату формули (9) (125г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ії), каталізатора 595 Ра/С (12,5г) та 1,4-діоксану (/50мл) піддають гідруванню при кімнатній температурі при тиску водню 34,5-68,9кПа (5-10Орвзі) протягом 10-15 годин. За 65 протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують, розчинник видаляють при зниженому тиску і одержують вказану у заголовку сполуку формули (10) (100-105Гг,
80-8390).
Стадія ім:
Одержання 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11):
Суміш рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (100г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ії), та 1095 водного розчину гідроксиду натрію (500мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1-2 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш підкислюють розведеною хлористоводневою кислотою при 15-207С і одержану при цьому тверду речовину відфільтровують і промивають водою, одержують рацемічну 7/0 2-тідроксикислоту (72-77г, 80-8590).
До розчину рацемічної 2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти (75г), одержаної згідно з процедурою, описаною вище, у етилацетаті (1,1л) додають К(ї)-о-метилбензиламін (З3Зг) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2-4 годин. Одержаний при цьому твердий продукт відфільтровують і кислоту регенерують після підкислення, одержують 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)-пропіонову кислоту формули 75... (11) (33-35г, 44-47796). (С )-о-гідроксикислоту, одержану з маточної рідини, рацемізують і змішують з наступною партією для розділення оптичних ізомерів. Сумарний вихід, одержаний в результаті кількох таких повторень, становив приблизно 90-95965.
Стадія М:
Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12):
До суспензії гідриду натрію (6095 суспензія у маслі, 13г) та диметилформаміду (/Омл) додають розчин 8(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11) (35г), одержаної згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ім), у диметилформаміді (105мл) при 5-107С протягом 15-30 хвилин. Температурі дають можливість піднятись до кімнатної і при цій температурі витримують 1-3 години. Повільно, підтримуючи температуру 25-307"С, додають йодистий етил протягом 2-3 годин. За протіканням реакції спостерігають за Га даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом.
Об'єднані органічні екстракти промивають водою і розчинник видаляють при зниженому тиску з одержанням о вказаної у заголовку сполуки формули (12) (41-42г, 98-9996).
Стадія мі:
Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13): Ге)
Суміш /5(-)-етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонату формули (12) (40г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (М), каталізатора 5956 Ра/С (8г) та тетрагідрофурану (120мл) піддають со гідруванню при кімнатній температурі, тиску водню 344,7-413,7кКПа (50-6бОрвзі) протягом 8-12 годин. За со протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і розчинник відганяють при зниженому тиску, одержують дебензиловану сполуку формули (13) (28-29г, 97-9890). о
Стадія мії: Ге)
Одержання 5(-)-етил-2-етокси-3-(3-йод-4-гідроксифеніл)пропіонату формули (14):
До перемішуваного розчину 5(-)-етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13) (20г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (мі), та демінералізованої води (100 мл) додають по краплях при « кімнатній температурі протягом ЗО хвилин ІСІ (13,бг, 44мл) у НСІ (8Омл). Реакційну масу нагрівають до 400..75-807С протягом 20 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції до - с реакційної суміші додають толуол (200мл) і екстрагують демінералізованою водою. Органічні екстракти ц концентрують, одержують неочищену речовину. Неочищену речовину очищають хроматографією на колонці, "» використовуючи З396-вий етилацетат у петролейному ефірі, одержують вказану у заголовку сполуку (10,3ЗГг, 98,1396).
Стадія міїі:
Ге) Одержання 5(-)-етил-3-ІЗ-йод-4-І(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропіонату формули (16):
Суміш 5(-)-етил-2-етокси-3-(3-йод-4-гідроксифеніл)упропіонату формули (13) (25г), одержаного згідно з о процедурою, описаною вище на стадії (мії, мезилату формули (15) (32г), карбонату калію (3бг) та толуолу о (25Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15-20 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і відокремлюють толуольний со шар, у той час як водний шар екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і 4) концентрують у вакуумі, одержують вказану у заголовку сполуку формули (16) (46-47г, 98-99965), у вигляді маслянистої речовини.
Стадія їх:
Одержання 5(-)-3-ІЗ-йоди-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1):
До суміші 5(-)-етил-3-(йод-4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (16) (45Гг), о одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (мії), та метанолу (225мл) додають водний 1090 ко розчин гідроксиду натрію (225мл) повільно при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин. Реакційну суміш перемішують при тій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними бо ТШХ. Після повного гідролізу сполуки формули (16) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають толуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною хлористоводневою кислотою і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою та концентрують при зниженому тиску до половини об'єму і обробляють активованим вугіллям. Вугілля відфільтровують, потім толуол концентрують до приблизно 5Омл і після обробки петролейним ефіром одержують вказану у заголовку сполуку формули (1) 65 (38-39г, 90-9290).
Приклад 16
Стадія і:
Одержання 4-бензилоксибензальдегіду формули (8): 4-Гідроксибензальдегід формули (7) (100г), карбонат" калію (226г) та диметилформамід (500мл) поміщають
ДО реакційної колби і перемішують протягом 15 хвилин. Додають при кімнатній температурі бензилхлорид (114г) і реакційну масу перемішують при цій самій температурі протягом 8-10 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають 1095 водним розчином гідроксиду натрію, а потім водою.
Розчинник видаляють при зниженому тиску і одержаний залишок розтирають з петролейним ефіром, одержують 7/о вказану у заголовку сполуку формули (8) (160-165г, 93-9596).
Стадія ії:
Одержання етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (9): 4-Бензилоксибензальдегід формули (8) (100г), одержаний згідно з процедурою, описаною вище на стадії (і), додають до розчину етоксиду натрію (64г) у абсолютному етанолі, потім додають етилхлорацетат (87г) протягом 7/5 30-45 хвилин, підтримуючи температуру навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішують при тій самій температурі протягом 3-5 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і перемішують протягом 5-10 хвилин. Одержану при цьому тверду речовину відфільтровують, промивають водою і сушать, одержують вказану у заголовку сполуку формули (9) (126-129г, 90-92905).
Стадія її:
Одержання рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10):
Суміш етил-2,3-епокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонату формули (9) (125г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ії), каталізатора 595 Ра/С (12,5г) та 1,4-діоксану (/50мл) піддають гідруванню при кімнатній температурі при тиску водню 34,5-68,9кПа (5-10Орвзі) протягом 10-15 годин. За сч ов протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють при зниженому тиску, одержують вказану у заголовку сполуку формули (10) (100-105г, і) 80-8390).
Стадія ім:
Одержання рацемічного етил-2-етокси-3-(40бензилоксифеніл)пропіонату формули (12а): Ге зо До суспензії гідриду натрію (6095 суспензія у маслі, 7,5г) та диметилформаміду (/Омл) додають розчин рацемічного етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (10) (40г), одержаного згідно з со процедурою, описаною вище на стадії (ії), у диметилформаміді (1О5мл) при 5-10" протягом 15-30 хвилин. с
Температуру доводять до кімнатної і витримують при цій температурі 1-3 годин. Повільно додають етилиодид (36бг), підтримуючи температуру 25-307С протягом 2-3 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними о
ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані «о органічні екстракти промивають водою, розчинник видаляють при зниженому тиску, одержують вказану у заголовку сполуку формули (12а) (47-48г, 98-99965).
Стадія М:
Одержання рацемічного етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13а): «
Суміш рацемічного етил-2-етокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12а) (40г), одержаного згідно 3 пт) с процедурою, описаною вище на стадії (ім), каталізатора 5906 Ра/С (8г) та тетрагідрофурану (120мл) піддають . гідруванню при кімнатній температурі та тиску водню 344,7-413,7кКПа (50-6бОрвзі) протягом 8-12 годин. За и?» протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють при зниженому тиску, одержують вказану у заголовку сполуку формули (1За) (28-29Гг, 911-989).
Ге» Стадія МІ:
Одержання рацемічного етил-2-етокси-3-(3-йод-4-гідроксифеніл)-пропіонату формули (14а): о До перемішуваного розчину рацемічного етил-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)-пропіонату формули (1За) (20ОГг), 2) одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (М), та демінералізованої води (100мл) при кімнатній 5р температурі протягом 30 хвилин по краплях додають ІСІ (13,6г, 4,4мл) У НСІ (8ВОмл). Реакційну суміш нагрівають со при 75-807С протягом 20 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції
Ф до реакційної маси додають толуол (200 мл) і екстрагують демінералізованою водою. Органічні екстракти концентрують, одержують неочищену речовину. Неочищену речовину очищають хроматографією на колонці, використовуючи З396-вий етилацетат у петролейному ефірі, одержують вказану у заголовку сполуку (10,3ЗГг, дво З8,1396).
Стадія мії:
Ф) Одержання рацемічного етил-3-І3-йод-4-І(2-(феноксазин-10-іл)етокси|-феніл|-2-етоксипропіонату формули (4): ка Суміш рацемічного етил-2-етокси-3-(йод-4-гідроксифеніл)пропіонату формули (1За) (25г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (мі), мезилату формули (15) (32г), карбонату калію (Збг) та толуолу бо (25Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15-20 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу виливають у льодяну воду і толуольний шар відокремлюють, у той час як водний шар екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і концентрують у вакуумі, одержують вказану у заголовку сполуку формули (4) (46-47г, 98-9990), у вигляді маслянистої речовини. 65 Стадія мії:
Одержання рацемічної 3-|3-йод-4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти формули
До суміші рацемічного етил-3-ІЗ-йод-4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропіонату формули (4) (45г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (мії), та метанолу (225мл) додають повільно при кімнатній температурі водний 1095 розчин гідроксиду натрію (225мл) протягом 10-15 хвилин. Реакційну суміш перемішують при цій самій температурі протягом 2-4 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними
ТШХ, Після повного гідролізу сполуки формули (4) реакційну масу розводять водою (225мл) і промивають толуолом для видалення домішок. Водний шар підкислюють розведеною хлористоводневою кислотою і екстрагують толуолом. Об'єднані толуольні екстракти промивають водою і концентрують при зниженому тиску до 7/0 половини об'єму та обробляють активованим вугіллям. Вугілля відфільтровують, потім упарюють толуол до приблизно 5Омл і петролейним ефіром осаджують рацемічну кислоту формули (5) у вигляді від не зовсім білої до білої твердої речовини, яку відфільтровують і сушать при кімнатній температурі (приблизно З30"С) (38-39Г, 90-9296).
Стадія їх:
Одержання 5(-)-3-ІЗ-йод-4-І(І2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-етокси-пропанової кислоти формули (1):
До розчину рацемічної 3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти формули (5) (35г), одержаної згідно з процедурою, описаною вище на стадії (мії), у етилацетаті (525мл) додають
К(-о-метилбензиламін (10г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2-4 годин. Одержаний таким чином твердий продукт відфільтровують і кислоту регенерують після підкислення, одержують (15-17г, 2го 44-4795) 5(-)-осетоксикислоту формули (1). (ж)-5-етоксикислота, одержана з маточної рідини, була піддана рацемізації, змішана з наступною порцією для розділення оптичних ізомерів. Сумарний вихід, одержаний шляхом кількох таких повторень, склав приблизно 90-9596.
Приклад 17
Стадія і: Ге
Одержання (5)-2-аміно-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (22): о
До розчину І-тирозину формули (21) (18,1г) у 2Н розчині Маон (115мл) додають розчин сульфату купруму (12,57 Си5БО, у БОмл води) і нагрівають при 60"С протягом 1,5 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають метанол (З5Омл) та 2Н Маон (12,5мл), а потім по краплях додають бромистий бензил (12мл). Реакційну масу залишають при кімнатній температурі. Осад відфільтровують і промивають, «0 одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (18,5г, 66,895) (Кеї. ВодапезКу 5
Враапзеку, рр.50). со
Стадія ії: со
Одержання 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11:
До перемішуваного при 07С розчину 5(-)-2-аміно-3-(4-бензилоксифеніл)-пропіонової кислоти формули (22) о (300г), одержаної згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ї), у тетрагідрофурані (1,8л) та розведеній «0
НьЗО, (75мл у 1,2л Но») повільно додають розчин Мамо» (210мг у 40О0мл води) при температурі від 07С до 15"С. Після закінчення додавання Мамо » реакційну суміш витримують при температурі нижче 257С протягом З годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу « екстрагують холодним хлороформом чи дихлорметаном. Органічні екстракти концентрують і залишок очищають, промиваючи діізопропіловим ефіром, одержують вказану у заголовку сполуку формули (11) у вигляді від не - с зовсім білої до блідо-жовтої твердої речовини (145г, 48,395). а Стадія її: "» Одержання 5(-)-етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12):
До суспензії карбонату калію (25г) у ацетоні додають 2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонову кислоту формули (11) (10г), одержаної згідно з методикою, описаною вище на стадії (ії), і кип'ятять зі зворотним (о) холодильником. Через 5 хвилин додають по краплях діетилсулфат (б,бмл) і кип'ятять зі зворотним о холодильником протягом ще 24 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції карбонат калію відфільтровують і реакційну суміш промивають ацетоном. Об'єднані фільтрати та (95) промивну рідину упарюють до червонувато-коричневого залишку. Залишок розводять етилацетатом. Органічні со 50 екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом натрію, концентрують і одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді червонувато-коричневого масла (9,37г, 85905). 4) Стадія ім:
Одержання 5(-)-етил-2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13):
Розчин 5(-)-етил-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонату формули (12) (7г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ії), у тетрагідрофурані (Зб5мл) піддають гідруванню над 595 Ра-С (Зг) при тиску водню 344,7-413,7кПа (50-6бОрзі) протягом 48 годин при кімнатній температур). За протіканням реакції о спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують, іме) одержують дебензиловану сполуку формули (13) (4,41г, 90905).
Стадія М: 60 Одержання 5(-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гідрокси-пропіонату формули (16):
До розчину етил-2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)упропіонату формули (13) (4г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ім), у толуолі (4А0мл) додають карбонат калію (6б,бг) при кімнатній температурі і кип'ятять зі зворотним холодильником. Додають мезилат формули (15) (6,1г) у толуолі (40мл) і кип'ятять 38 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну 65 масу виливають у холодну воду і екстрагують толуолом. Органічний шар концентрують до одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді світло-жовтого масла (6,Зг, 80905).
Стадія мі:
Одержання 5(-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гідрокси-пропіонової кислоти формули (1):
До розчину / 5(-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)гідроксипропіонату формули (16) (2,8Гг), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (М), у метанолі (ЗОмл) додають метанольний розчин гідроксиду натрію (2г гідроксиду натрію у ЗОмл метанолу) при кімнатній температурі і перемішують протягом 5 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції метанол відганяють.
Залишок розводять водою і екстрагують толуолом. Водний шар підкислюють розведеною хлористоводневою кислотою і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою, концентрують, /о одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді напівтвердого залишку (2,1г, 80956). Сполуку очищають хроматографією на колонці.
Приклад 18
Стадія і:
Одержання (5)-2-аміно-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (22):
До розчину І-тирозину формули (21) (18,1г) у 2Н розчині Маон (115мл) додають розчин сульфату купруму (12,57 Си5БО, у БОмл води) і нагрівають при 60"С протягом 1,5 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають метанол (З5Омл) та 2Н Маон (12,5мл), а потім додають по краплях бромистий бензил (12мл). Реакційній масі дають нагрітись до кімнатної температури. Осад відфільтровують і промивають, одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (18,5г, 66,80) (Кеї. ВодапеКу 8 Водапзку, рр.50).
Стадія ії:
Одержання 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11:
До перемішуваного при 07С розчину 5(-)-2-аміно-3-(4-бензилоксифеніл)-пропіонової кислоти формули (22) (300г), одержаної згідно з описаною вище процедурою на стадії (ї), у тетрагідрофурані (1,6л) та розведеній сч 2в Н2ЗО»Х (75мл у 1,2л Н2О) повільно при температурі між 0"С та 1572 додають розчин Мамо» (210мг у 40Омл
Н2О). Після того, як буде повністю доданий Мамо », реакційну суміш витримують при температурі нижче 2570 і) протягом З годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну масу екстрагують холодним хлороформом чи дихлорметаном. Органічні екстракти концентрують і залишок очищають, промиваючи діїзопропіловим ефіром, одержують вказану у заголовку сполуку формули (11) у вигляді «о зо від не зовсім білої до жовтуватої твердої речовини (145г, 48,3965).
Стадія її: со
Одержання 5(-)-метил-2-метокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонату формули (12): с
До суспензії гідриду натрію (4г) у диметилформаміді (Л0Омл) при температурі 10-15" при перемішуванні додають розчин 5(-)-2-гідрокси-3-(4-бензилоксифеніл)пропіонової кислоти формули (11) (10г), одержаної згідно о зв З процедурою, описаною вище на стадії (ії), у диметилформаміді (5Омл), перемішування продовжують протягом «о
ЗО хвилин при 0-57С. Потім повільно додають при 15-207С йодистий метил (20,8г) і перемішування продовжують протягом ще 12 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції додають лід до реакційної суміші і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою, насиченим розчином солі і концентрують, одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді червонувато-коричневого масла « (9,31г, 8590). з с Стадія ім: . Одержання 5(-)-метил-2-метокси-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату формули (13): и?» Розчин 5(-)-метил-2-метокси-3-(4-бензилоксифеніл)упропіонату формули (12) (7г), одержаного згідно з процедурою, описаною вище на стадії (ії), у тетрагідрофурані (ЗОмл) піддають гідруванню над 595 Ра-С при тиску водню 344,7-413,7кПа (50-6Орзі) при кімнатній температурі протягом 48 годин. За протіканням реакції
Ге» спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують, одержують дебензиловану сполуку формули (13) (4,4г, 9095). Продукт очищають хроматографією на колонці. о Стадія М: 2) Одержання 5(-)-метил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-метокси-пропіонату формули (16):
До розчину 5(-)-метил-2-метокси-3-(4-гідроксифеніл)упропіонату формули (13) (4г), одержаного згідно з со процедурою, описаною вище на стадії (ім), у толуолі (40мл) додають карбонат калію (б,бг) і кип'ятять із
Ф зворотним холодильником. Додають розчин мезилату формули (15) (6б,5г) у толуолі (2О0мл) і продовжують кип'ятіння протягом З8 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають у холодну воду і екстрагують толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають ов Водою і концентрують, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді світло-жовтого масла (7г, 88,670).
Сполуку очищають хроматографією на колонці. (Ф) Стадія мі: ка Одержання 5(-)-2-метокси-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)метокси|фенілЗ-пропіонової кислоти формули (0:
До перемішуваного розчину 5(-)-метил-3-(4-(2-(феноксазин-10-іл)летокси|феніл|-2-метоксипропіонату формули бо Й16) (77), одержаного згідно з процедурою на стадії (М), у метанолі (ЗОмл) додають 10905. метанольний розчин гідроксиду натрію (40мл) при кімнатній температурі і при перемішуванні протягом 8 годин. За протіканням реакції спостерігають за даними ТШХ. Після завершення реакції метанол видаляють. Залишок розводять водою, екстрагують толуолом. Водний шар підкислюють розведеною хлористоводневою кислотою і сполуку екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом натрію і 65 концентрують, одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді блідо-рожевого твердого залишку (5,4г, 80965).
Сполуку очищають хроматографією на колонці.
Переваги даного способу.
Запропонований конвергентний синтез сполуки формули (1) є комерційно цінним, простим та ефективним способом з безпечними операціями навіть при використанні у напівпромисловому масштабі.
Розділення оптичних ізомерів здійснюють на ранніх стадіях, використовуючи проміжний продукт формули (10), замість розділення на заключній стадії.
Однак у випадку наявності незначної рацемізації якщо вона взагалі має місце, під час перетворення проміжної сполуки формули (13) чи сполуки формули (14) на кінцеву сполуку формули (1), розділення оптичних ізомерів може бути легко здійснене з використанням, наприклад, хіральних амінів без великих втрат сполуки. 70 Сумарний вихід продукту, згідно запропонованому способу, збільшений до приблизно 2595, тривалість циклу, потрібна для одержання сполуки формули (1), значно скорочена, що робить процес комерційно привабливим.
У тому випадку, коди вдається уникнути проведення стадії розділення оптичних ізомерів, знижується кількість стадій і зменшується втрата сполуки.
Claims (58)
1. Спосіб одержання сполуки формули (1)
о. М с 25 - Х (8) зс " о с (7, де В є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, і Х є гідрогеном чи атомом галогену, в якому здійснюють: со (Ї) бензилювання п-гідроксибензальдегіду формули (7) «в) сно но « (7 40 з одержанням сполуки формули (8) - с ;з сно 45 р Ф ВпО о (8), (ії) реакцію сполуки формули (8) з алкілгалогенацетатом у присутності основи при температурі у діапазоні о від -107С до 607 з одержанням гліцидного ефіру формули (9) бе 72 о 42) сов 55 ВпО Ф) з (9), де К є нижчою алкільною групою, (ії) розкриття епоксидної групи гліцидного ефіру сполуки (9) у присутності 60 каталізатора з одержанням сполуки формули (10) сов Ще он Впо де К є таким, як описано вище, (ім) гідроліз сполуки формули (10), який йде за розділенням оптичних ізомерів одержаної сполуки з одержанням (5)-гідроксисполуки формули (11) со,Н роя ю ВпО (17), (м) перетворення сполуки формули (11) у присутності основи з одержанням сполуки формули (12) сов? рОще . 1 ВпО ок (12), де В є гідрогеном чи нижчим алкілом, і В2 є нижчою алкільною групою, (мі) дебензилювання сполуки формули (12) з одержанням сполуки формули (13) (155 см (8) (13), де В! та В2 є такими, як визначено вище, при необхідності, (мії) перетворення сполуки формули (13) на сполуку формули (14) с со: г) со 4 но ов о Х і ісе) (14), де Х є атомом галогену і усі інші замісники є такими, як описано вище, (мії) реакцію сполуки формули (13) або сполуки формули (14) з мезилатом феноксазину формули (15) « о - с 2» М (22) о ОМ5 іо (15) бо о з одержанням ефіру формули (16) о: М Ф) юю Х в) ОВ! бо :
Со. (16), 65 де Х є гідрогеном чи атомом галогену, і де В! та В2 є такими, як визначено вище, (їх) гідроліз сполуки формули (16)
р М І т І "рух тб (16) з одержанням сполуки формули (1), вказаної вище, і, при необхідності, (9 розділення оптичних ізомерів сполуки формули (1).
2. Спосіб за п.1, у якому на стадії (ії) алкілгалогенацетат обирають з групи, що включає метилхлорацетат, метилбромацетат, етилхлорацетат, етилбромацетат.
З. Спосіб за п.1, у якому основу, що використовують на стадії (і), вибирають з групи, яка включає метилат натрію, етилат натрію, карбонат натрію, карбонат калію, втор-бутилат калію та трет-ВООК.
4. Спосіб за п.1, у якому каталізатор, що використовують на стадії (ії), вибирають з групи, що включає нікель Ренея, Но/Ра-С та бороводневі реагенти.
5. Спосіб за п.17, у якому розділення оптичних ізомерів на стадії (м) здійснюють з використанням сч ов Хіральних амінів, обраних з групи, що включає К(ж)-х: -метилбензиламін, 5(ї)-фенілгліцинол, цинхонідин, ефедрин, н-октилглюкозамін. (8)
6. Спосіб за п.1, у якому розділення оптичних ізомерів на стадії (х) здійснюють з використанням хіральних амінів, обраних з групи, що включає К(ж)-Фх -метилбензиламін, 5(ж)-фенілгліцинол, цинхонідин, ефедрин, н-октилглюкозамін. «о зо
7. Спосіб за п.1, у якому алкілування на стадії (м) проводять з використанням алкілувальних агентів, обраних з групи, що включає діетилсульфат, етилиодид, метилиодид та диметилсульфат. со
8. Спосіб за п.1, у якому основу, що використовують на стадії (м), вибирають з групи, яка включає Ман, с Маон, Кон, трет-ВиОкК, К»СО» та Мансо».
9. Спосіб за п.1, у якому дебензилювання на стадії (мі) здійснюють з використанням Но/Ра-С або НСІ/АсОн. о
10. Спосіб за п.1, у якому дебензилювання на стадії (мі) проводять у присутності розчинника, обраного з «о групи, що включає тетрагідрофуран, етилацетат, 1,4-діоксан та АСОН.
11. Спосіб за п.1, у якому на стадії (мії) сполуку формули (13) перетворюють на сполуку формули (14) з використанням галогенувальних агентів, обраних з групи, що включає ІСІ/НСІ, 12/КІ, Сіо/Н" та Вго/Асон. «
12. Спосіб одержання сполук формули (1) о, ' пт с 2» М
Ге). Х («в) (в) ов! і : А (ее) соон й (», дев' є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, і Х є гідрогеном чи атомом галогену, в якому здійснюють: (Ї) бензилювання п-гідроксибензальдегіду формули (7) ж сно Ф) іме) но 60 (7) з одержанням сполуки формули (8) б5 сно с р ВпО (8), (ії) реакцію сполуки формули (8) з алкілгалогенацетатом у присутності основи при температурі у діапазоні від -107С до 60"7С з одержанням гліцидного ефіру формули (9) 70 о ду ВпОо ' (9), де К є нижчою алкільною групою, (її) розкриття епоксидної групи гліцидного ефіру сполуки формули (9) у присутності каталізатора з одержанням сполуки формули (10) сов ро ВпО с (9 о де К є таким, як описано вище, (ім) алкілування сполуки формули (10) у присутності основи з одержанням сполуки формули (12а)
в) . зо Ї о ов со ! со ВпО ов о 12а), Зо | ; ; ; в? : і де К є гідрогеном чи нижчим алкілом, і К- є нижчою алкільною групою, (у) дебензилювання сполуки формули (12а) з одержанням сполуки формули (13За) І « «є ов? - с 1 г» но ок (1За), Ме де ВЕ тав? є такими, як визначено вище, при необхідності, о (мі) перетворення сполуки формули (13а) на сполуку формули (14а8) Ф Ї (ее) (ве;
0 . но ов! Х ГФ) (14а), кю де Х є атомом галогену, і В! та В2 є такими, як визначено вище, (мії) реакцію сполуки формули (1За) або сполуки формули (14а) з мезилатом феноксазину формули (15) 60 б5
Пре р й ОМ5 (15) з одержанням сполуки формули (4) (Ф,; Фе фі М 5, х о, (6/3 о:0/0/52. с (9, о де Х є гідрогеном чи атомом галогену, і де В! та В2 є такими, як визначено вище, (мії) гідроліз сполуки формули (4) з одержанням рацемічної сполуки формули (5) о, о со М х о С о і 4 ок . (Се) со,н (5), « де Х є гідрогеном чи атомом галогену, В! та В? є такими, як визначено вище, - с (їх) хімічне розділення оптичних ізомерів сполуки формули (5) з одержанням сполуки формули (1), а необов'язково через проміжний амід формули (6) "» о) Ф М Х о о (95) КО нн Н р со М с Кон ОН РА (6), 29 де Х є гідрогеном чи атомом галогену, і В є таким, як визначено вище. ГФ)
13. Спосіб за п.12, у якому алкілгалогенацетат вибирають з групи, що включає метилхлорацетат, юю метилбромацетат, етилхлорацетат та етилбромацетат.
14. Спосіб за п.12, у якому основу, що використовують на стадії (ії), вибирають з групи, яка включає метилат натрію, етилат натрію, карбонат натрію, карбонат калію, втор-бутилат калію та трет-ВОНОК. 60
15. Спосіб за п.12, у якому каталізатор, що використовують на стадії (ії), вибирають з групи, яка включає нікель Ренея, Но/Ра-С та бороводневі реагенти.
16. Спосіб за п.12, у якому алкілування на стадії (ім) проводять з використанням алкілувальних агентів, обраних з групи, що включає діетилсульфат, етилиодид, метилиодид та диметилсульфат. бо 17. Спосіб за п.12, у якому основу, що використовують на стадії (ім), вибирають з групи, яка включає Ман,
Маон, кон, трет-ВиОкК, К»СО» та Мансо»з.
18. Спосіб за п.12, у якому дебензилювання на стадії (у) здійснюють з використанням Но/Ра-С або НСІ/Асон.
19. Спосіб за п.12, у якому дебензилювання на стадії (у) проводять у присутності розчинника, обраного з Групи, що включає тетрагідрофуран, етилацетат, 1,4-діоксан та АСОН.
20. Спосіб за п.1, у якому на стадії (мії) сполуку формули (13) перетворюють на сполуку формули (14) з використанням галогенувальних агентів, вибраних з групи, що включає ІСІ/НСІ, 12/КІ, СІ/Н" та Вго/АсонН.
21. Спосіб за п.12, у якому розділення оптичних ізомерів на стадії (їх) здійснюють з використанням хіральних амінів, вибраних з групи, що включає К(ж)-є -метилбензиламін, 5(ж)-фенілгліцинол, цинхонідин, 70 ефедрин, н-октилглюкозамін.
22. Спосіб одержання сполуки формули (1) пе М Й І 7 Й ноф СооН (7, с де В є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, і Х є гідрогеном чи атомом галогену, який включає: г) (Ї) реакцію п-гідроксибензальдегіду формули (7) сно СУ о но (се) (7) со з гідантоїном формули (17) о о (Се) ще « ню ші с о ;» (7 з одержанням сполуки формули (18) е о | (в) («в) Ул Мн о нк-ж бо о ІФ) Ф о (18), (і) гідроліз сполуки формули (18) з одержанням сполуки формули (19) о о он іме) в) (19), (ії) відновлення сполуки формули (19) з одержанням сполуки формули (20) б5
0) ок он дів) (20), де К є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, 70 (м) бензилювання сполуки формули (20) з одержанням сполуки формули (10) ок он ВпОо (10), де К має значення, вказані вище, (м) гідроліз сполуки формули (10), який проводять за розділенням оптичних ізомерів з одержанням (8)-гідроксисполуки формули (11) Ї он с он (8) Впо (17), (мі) алкілування сполуки формули (11) у присутності основи з одержанням сполуки формули (12) ісе) о Ї їй со 2 рОшщк (ав) з5 ВПО Оки Ф (12), де В! є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, 2 є нижчою алкільною групою, « (мі) дебензилювання сполуки формули (12) звичайними методами з одержанням сполуки формули (13) Ге) - с :» ок 1 НО ок Ф (13), ав! (мії) при необхідності, перетворення сполуки формули (13) на сполуку формули (14) і Ї о 50 Ов 42) . но ов: Х Ф) (14), ка де Х є атомом галогену, В та В? є такими, як описано вище, (їх) реакцію сполуки формули (13) або сполуки формули (14) з мезилатом феноксазину формули (15) 60 б5
ПС М : ОМ5 (15) з одержанням ефіру формули (16) о) М ох б. сов сч (16), (о) де Х є гідрогеном чи атомом галогену, і де ВЕ та в є такими, як визначено вище, (9) гідроліз сполуки формули (16) з одержанням сполуки формули (1), описаної вище, і, при необхідності, (хі) хімічне розділення оптичних ізомерів сполуки формули (1). «со
23. Спосіб за п. 22, у якому відновлення на стадії (ії) проводять у розчиннику, який вибирають з групи, що включає метанол, етанол, пропанол та етилацетат. со
24. Спосіб за п. 22, у якому відновлення на стадії (ії) проводять у присутності нікелю Ренея чи Но/Ра-с. со
25. Спосіб за п. 22, у якому розділення оптичних ізомерів на стадії (м) здійснюють з використанням хіральних амінів, вибраних з групи, що включає Б(н)-с -метилбензиламін, цинхонідин, ефедрин та (2 н-октилглюкозамін. с
26. Спосіб за п. 22, у якому розділення оптичних ізомерів на стадії (хі) здійснюють з використанням хіральних амінів, вибраних з групи, що включає К(ж)-є -метилбензиламін, 5(ж)-фенілгліцинол, цинхонідин, ефедрин та н-октилглюкозамін.
27. Спосіб за п. 22, у якому алкілування на стадії (мі) проводять з використанням алкілувальних агентів, « 20 вибраних з групи, що включає діетилсульфат, етилиодид, метилиодид та диметилсульфат. -о с
28. Спосіб за п. 22, у якому основу, що використовують на стадії (мі), вибирають з групи, яка включає ман, масон, кон, трет-ВоОкК, КСО» та Мансо». :з»
29. Спосіб за п. 22, у якому дебензилювання на стадії, (мії) здійснюють з використанням Н 5/Ра-С або НСІ/АсОнН.
30. Спосіб за п. 22, у якому дебензилювання на стадії (мії) проводять у присутності розчинника, вибраного б з групи, що включає тетрагідрофуран, етилацетат, 1,4-діоксан та АСОН.
31. Спосіб за п. 22, у якому перетворення на стадії (мії) проводять з використанням галогенувальних о агентів, вибраних з групи, що включає ІСІ/НСІ, 12/КІ, СІ/Н" та Вго/Асон. 2)
32. Спосіб одержання сполуки формули (1) о 50 й о: й М , ГФ! Х іме) . (о, ов! 60 : 7соооНн (7, дев' є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, і Х є гідрогеном чи атомом галогену, який включає: 65 (Ї) реакцію п-гідроксибензальдегіду формули (7)
9 но І з гідантоїном формули (17) 70 о.
Хе Ше не) 17 з одержанням сполуки формули (18) | о Ех ків) НМ дів) . см Ге) о (18), (і) гідроліз сполуки формули (18) з одержанням сполуки формули (19) о (Се)
с он со о МО о (19), І«о) (ії) відновлення сполуки формули (19) з одержанням сполуки формули (20) е; ок їх ші с он но І» (20), б 75 де К є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, (м) бензилювання сполуки формули (20) з одержанням сполуки формули (10) о о (95) бо 20 ок 4) он ВпО (10), де К має значення, вказані вище, о (м) алкілування сполуки формули (10) у присутності основи з одержанням сполуки формули (12а) юю іо; Й сг ов 1 ВпО ок й (12а), 65 де В! є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, 2 є нижчою алкільною групою, (мі) дебензилювання сполуки формули (12а) з одержанням сполуки формули (13а)
о) Є но | (155 (13а), де В! та В2 є такими, як описано вище, при необхідності, (мії) перетворення сполуки формули (1За) на сполуку формули (14а) в) ! ок но Ок х (148), де Х є атомом галогену, і ВЕ та Б? є такими, як описано вище, (мії) реакцію сполуки формули (1За) або сполуки формули (14а) з мезилатом феноксазину формули (15) в) с о М - о о ОМ5 со (15) о з одержанням сполуки формули (4) (ав) о ї Й Фі в й й « 5 х - - в) :» (6/4
Ф соом? (4), о де Х є гідрогеном чи атомом галогену, і де В! та В2 є такими, як визначено вище, оз (їх) гідроліз сполуки формули (4) з одержанням рацемічної сполуки формули (5) (о; о 50 42) . М 5, х Ф) ю о ОВ. бо Соон (5), де Х є гідрогеном чи атомом галогену, і ВЕ та 2 є такими, як визначено вище, і (С хімічне розділення оптичних ізомерів сполуки формули (5), необов'язково через проміжний амід формули б5 (6)
ОС М Х Її о КО, І м 70 З Тон в о НОР (6), де Х є гідрогеном чи атомом галогену, і В! та В2 є такими, як визначено вище.
33. Спосіб за п. 32, у якому відновлення на стадії (ії) проводять у розчиннику, який вибирають з групи, що включає метанол, етанол, пропанол та етилацетат.
34. Спосіб за п. 32, у якому відновлення на стадії (ії) проводять у присутності нікелю Ренея чи Но/Ра-с.
35. Спосіб за п. 32, у якому алкілування на стадії (у) проводять з використанням алкілувальних агентів, вибраних з групи, що включає діетилсульфат, етилиодид, метилиодид та диметилсульфат.
36. Спосіб за п. 32, у якому основу, що використовують на стадії (у), вибирають з групи, яка включає Ман, Масн, Кон, трет-ВиОкК, КСО» та Мансо».
37. Спосіб за п. 32, у якому дебензилювання на стадії (мі) здійснюють з використанням реагентів, вибраних з групи, що включає Но/Ра-С або НСІ/Асон. сч
38. Спосіб за п. 32, у якому дебензилювання на стадії (мі) проводять у присутності розчинника, вибраного з групи, що включає тетрагідрофуран, н-октанол, н-гексанол, 1,4-діоксан та АСОН. (о)
39. Спосіб за п. 32, у якому перетворення на стадії (мі) проводять з використанням галогенувальних агентів, вибраних з групи, що включає ІСІ/НСІ, Іо/КІ, СІ/Н" та Вго/Асон.
40. Спосіб за п. 32, у якому розділення оптичних ізомерів на стадії (х) здійснюють з використанням Ге Зо Хіральних амінів, вибраних з групи, що включає К(ї)-єх -метилбензиламін, цинхонідин, ефедрин та н-октилглюкозамін. со
41. Спосіб одержання сполук формули (1) с в) | о Фе (Се) М - х 0) « ші с 6) ОВ! І» : Сон
Ф . (ав) де В є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, і Х є гідрогеном чи атомом галогену, в якому здійснюють: с (Ї) бензилювання І -тирозину формули (21) Сон (ее) Ф Мн, но ря (21) з одержанням сполуки формули (22) о со,Н іме) МН, бо ВпОо (22), (ії) діазотування сполуки формули (22) у присутності кислотного реагенту та органічного розчинника з одержанням сполуки формули (11) б5
СУ (в/5 ВпО пт де К' є гідрогеном чи ацетильною групою, (ії) при необхідності, гідроліз сполуки формули (11), де К' є ацетильною групою, до сполуки формули 70 (11), де К є гідрогеном, (ім) алкілування сполуки формули (11) у присутності основи, де К' є гідрогеном, до алкілованої сполуки формули (12) що со, С ок ВпОо (12), де В! є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, і БК? є нижчою алкільною групою, (м) дебензилювання сполуки формули (12) з одержанням сполуки формули (13), де ВК ! та В? є такими, як визначено вище, при необхідності, (мі) перетворення сполуки формули (13) Со, | сч | /още (о) но (в) (13) (Се) на сполуку формули (14) со - со,в: . | | «в) (Се) х « (14), де Х є галогеном, і В! та В2 є такими, як визначено вище, - с (мії) реакцію сполуки формули (13) або сполуки формули (14) з мезилатом феноксазину формули (15) й ОС о М Ф -
о . ОМ5 (ее) (15) ФО з одержанням ефіру формули (16) о; о М й іме)
Х . 60 на со, б5 й (16),
де Х є гідрогеном чи атомом галогену, і де ВЕ та в є такими, як визначено вище, (мії) гідроліз сполуки формули (16) з одержанням сполуки формули (1), описаної вище, і, при необхідності, (їх) хімічне розділення оптичних ізомерів сполуки формули (1).
42. Спосіб за п. 41, у якому гідроліз на стадії (ії) проводять з використанням гідролізуючого агента, вибраного з групи, що включає Маон, Кон, ГІОН та Ва(сон)».
43. Спосіб за п. 41, у якому алкілування на стадії (ім) проводять з використанням алкілувального агента, вибраного з групи, що включає діетилсульфат, етилиодид, метилиодид та диметилсульфат.
44. Спосіб за п. 41, у якому основу, що використовують на стадії (ім), вибирають з групи, яка включає 70 Ман, масон, КОН, трет-ВиОкК, К»СО»з та Мансо».
45. Спосіб за п. 41, у якому дебензилювання на стадії (у) здійснюють з використанням Но/Ра-С або НСІ/АсОн.
46. Спосіб за п. 41, у якому дебензилювання на стадії (у) проводять у присутності розчинника, вибраного з групи, що включає тетрагідрофуран, н-октанол, н-гексанол, 1,4-діоксан та АСОН.
47. Спосіб за п. 41, у якому стадію (ім) проводять з використанням галогенувальних агентів, вибраних з 75 групи, що включає ІСІ/НСІ, Іо/КІ, СІо/Н" та Вго/Асон.
48. Спосіб за п. 41, у якому розділення оптичних ізомерів на стадії (їх) здійснюють з використанням хіральних амінів, вибраних з групи, що включає К(ж)-є -метилбензиламін, 5(ж)-фенілгліцинол, цинхонідин, ефедрин, н-октилглюкозамін.
49. Спосіб одержання сполуки формули (13) СУ 1 но ок сч (13) о та її аналогів, який включає: (Ї) бензилювання І -тирозину формули (21) Сон со со Мн, дів) і. (27) о з одержанням сполуки формули (22) (Се) Сон /ощя « ВпОо - 7 се» с (ї) діазотування сполуки формули (22) у присутності кислотного реагенту та органічного розчинника з :з» одержанням сполуки формули (11) со,Н ій ов о Впо Фо пт де К є гідрогеном чи ацетильною групою, со (ії) при необхідності, гідроліз сполуки формули (11), де К' є ацетильною групою, до сполуки формули Ф (11), де К є гідрогеном, (ім) алкілування сполуки формули (11) у присутності основи, де К' є гідрогеном, з одержанням сполуки формули (12) сок: то ' ок ВпО 60 (12), де В! є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, і БК? є нижчою алкільною групою, та (у) дебензилювання сполуки формули (12) звичайними методами з одержанням сполуки формули (13) б5
СУ де В! та В? є такими, як визначено вище.
50. Спосіб за п. 49, у якому гідроліз на стадії (ії) проводять з використанням гідролізуючого агента, 70 вибраного з групи, що включає Маон, Кон, ГІОН та Ва(сон)».
51. Спосіб за п. 49, у якому алкілування на стадії (м) проводять з використанням алкілувального агента, вибраного з групи, що включає діетилсульфат, етилиодид, метилиодид та диметилсульфат.
52. Спосіб за п. 49, у якому основу, що використовують на стадії (ім), вибирають з групи, яка включає ман, масон, кон, трет-ВоОкК, КСО» та Мансо».
53. Спосіб за п. 49, у якому дебензилювання на стадії (у) здійснюють з використанням Но/Ра-С або НСІ/Асон.
54. Спосіб за п. 49, у якому дебензилювання на стадії (у) проводять у присутності розчинника, вибраного з групи, що включає тетрагідрофуран, н-октанол, н-гексанол та 1,4-діоксан.
55. Сполука формули 11" со,Н С ок ВпОо пт сч де В! є гідрогеном чи ацетильною групою. о
56. Сполука формули 12 сов ще о ок Впо со (12), со де В! є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, і БК? є нижчою алкільною групою. ав
57. Сполука формули 14
35. (Се) со,в2 ї « но ок ші с х "з (19), де В є гідрогеном чи нижчою алкільною групою, і К2 є нижчою алкільною групою, і Х є атомом галогену.
58. Сполука за пп. 56 чи 57, де В є С1-Св-алкілом. Ге» 59. Сполука за пп. 56 чи 57, де В є С1-Св-алкілом. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 2) мікросхем", 2003, М 10, 15.10.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. о 50 42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2431CH1998 | 1998-10-29 | ||
| IN2432CH1998 | 1998-10-29 | ||
| IN2433CH1998 | 1998-10-29 | ||
| US12722899P | 1999-03-31 | 1999-03-31 | |
| PCT/IB1999/000684 WO2000026200A1 (en) | 1998-10-29 | 1999-04-16 | An improved process for the preparation of new antidiabetic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA60386C2 true UA60386C2 (uk) | 2003-10-15 |
Family
ID=38668704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA200153514A UA60386C2 (uk) | 1998-10-29 | 1999-04-16 | Спосіб одержання похідних 3-[4-[2-(феноксазин-10-іл)метокси]феніл]пропіонової кислоти (варіанти) та проміжні сполуки для їх отримання |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7223881B2 (uk) |
| EP (1) | EP1124808A1 (uk) |
| JP (1) | JP2002528535A (uk) |
| KR (1) | KR20010085876A (uk) |
| CN (1) | CN1323300A (uk) |
| AU (1) | AU763087B2 (uk) |
| BR (1) | BR9914438A (uk) |
| CA (1) | CA2346941A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ2001826A3 (uk) |
| HU (1) | HUP0104193A3 (uk) |
| IL (1) | IL142285A0 (uk) |
| NO (1) | NO20011804L (uk) |
| NZ (1) | NZ510904A (uk) |
| PL (1) | PL347208A1 (uk) |
| UA (1) | UA60386C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000026200A1 (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100376560C (zh) | 1997-10-27 | 2008-03-26 | 雷迪实验室有限公司 | 新型三环化合物和其作为药物的用途;其制备方法和包含该化合物的药物组合物 |
| AU2001286163A1 (en) * | 2000-09-22 | 2002-04-02 | Dr. Reddy's Research Foundation | An improved process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid derivatives |
| US6559335B2 (en) | 2000-09-22 | 2003-05-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid |
| WO2003008397A1 (en) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of antidiabetic phenoxazine compounds |
| WO2003024915A1 (en) * | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | A process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid derivatives |
| WO2003027084A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Improved process for the preparation of optically active phenoxazine derivatives as antidiabetic agents |
| AU2003202718A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-08-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of antidiabetic phenoxazine compounds |
| DE102005061472A1 (de) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Saltigo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-phenylpropionsäuren |
| JP5893571B2 (ja) * | 2011-01-27 | 2016-03-23 | 保土谷化学工業株式会社 | 電荷制御剤及びそれを用いたトナー |
| WO2014181362A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid compounds |
| CN108101765A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-06-01 | 山东新华制药股份有限公司 | 2-羟基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸的合成方法 |
| CN115677546B (zh) * | 2022-12-30 | 2023-03-07 | 山东国邦药业有限公司 | 一种d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9017218D0 (en) * | 1990-08-06 | 1990-09-19 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9326171D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| BR9508468A (pt) * | 1994-07-29 | 1997-11-25 | Smithkline Beecham Plc | Composto processo para a preparação do mesmo composição farmacéutica processos para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia em um mamifero humano ou não humano e para o tratamento de hiperlípidemia hipertensão doença cardiovascular alguns distúrbios de alimentação o tratamento e/ou profilaxia de doença renal a prevenção revers o estabilização ou retardo da progressão de microalbuminuria em um mamifero humano ou não humano uso do composto e composto intermediário |
| CN1190434C (zh) * | 1996-12-31 | 2005-02-23 | 雷迪实验室有限公司 | 新的杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物及其在治疗糖尿病和相关疾病中的应用 |
| HU1350U (en) | 1997-10-10 | 1998-06-29 | Arpad Kokai | Collapsible walking framework |
| CN100376560C (zh) * | 1997-10-27 | 2008-03-26 | 雷迪实验室有限公司 | 新型三环化合物和其作为药物的用途;其制备方法和包含该化合物的药物组合物 |
| WO1999019313A1 (en) | 1997-10-27 | 1999-04-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SE9904413D0 (sv) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Astra Ab | Comminuted form |
| ES2215769T3 (es) | 1999-12-03 | 2004-10-16 | Astrazeneca Ab | Forma cristalina de acido (s)-2-etoxi-3-(4-(2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi)fenil)propanoico. |
| SE9904421D0 (sv) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Astra Ab | New compounds |
| TW574193B (en) | 1999-12-03 | 2004-02-01 | Astrazeneca Ab | Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses |
| WO2001040165A1 (en) | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of 3-{4-[2-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(s)-2-ethoxy propanoic acid |
| SE9904412D0 (sv) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Astra Ab | Comminuted form |
| SE9904415D0 (sv) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Astra Ab | New process |
| CA2397828C (en) | 2000-01-19 | 2007-09-04 | Cadila Healthcare Ltd. | Compounds having hypolipidemic and hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1999
- 1999-04-16 AU AU29538/99A patent/AU763087B2/en not_active Ceased
- 1999-04-16 CA CA002346941A patent/CA2346941A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-16 KR KR1020017004217A patent/KR20010085876A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 IL IL14228599A patent/IL142285A0/xx unknown
- 1999-04-16 PL PL99347208A patent/PL347208A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 HU HU0104193A patent/HUP0104193A3/hu unknown
- 1999-04-16 CN CN99812014A patent/CN1323300A/zh active Pending
- 1999-04-16 CZ CZ2001826A patent/CZ2001826A3/cs unknown
- 1999-04-16 JP JP2000579589A patent/JP2002528535A/ja active Pending
- 1999-04-16 WO PCT/IB1999/000684 patent/WO2000026200A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-16 NZ NZ510904A patent/NZ510904A/en unknown
- 1999-04-16 UA UA200153514A patent/UA60386C2/uk unknown
- 1999-04-16 BR BR9914438-7A patent/BR9914438A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 EP EP99910639A patent/EP1124808A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-04-09 NO NO20011804A patent/NO20011804L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-12-20 US US10/325,176 patent/US7223881B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20011804L (no) | 2001-06-27 |
| AU2953899A (en) | 2000-05-22 |
| JP2002528535A (ja) | 2002-09-03 |
| IL142285A0 (en) | 2002-03-10 |
| CN1323300A (zh) | 2001-11-21 |
| HUP0104193A2 (hu) | 2002-03-28 |
| KR20010085876A (ko) | 2001-09-07 |
| US7223881B2 (en) | 2007-05-29 |
| HUP0104193A3 (en) | 2003-07-28 |
| EP1124808A1 (en) | 2001-08-22 |
| AU763087B2 (en) | 2003-07-10 |
| NO20011804D0 (no) | 2001-04-09 |
| US20030125553A1 (en) | 2003-07-03 |
| WO2000026200A1 (en) | 2000-05-11 |
| PL347208A1 (en) | 2002-03-25 |
| CZ2001826A3 (cs) | 2001-08-15 |
| BR9914438A (pt) | 2001-06-26 |
| NZ510904A (en) | 2003-08-29 |
| CA2346941A1 (en) | 2000-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4739101A (en) | Method for the preparation of fibrates | |
| UA60386C2 (uk) | Спосіб одержання похідних 3-[4-[2-(феноксазин-10-іл)метокси]феніл]пропіонової кислоти (варіанти) та проміжні сполуки для їх отримання | |
| CA2283126C (fr) | Procede de preparation de derives de 2-thienylethylamine | |
| EP0465358A1 (fr) | Dérivé thiényl-2 glycidique, son procédé de préparation et son utilisation comme intermédiaire de synthèse | |
| FR2658513A1 (fr) | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). | |
| FR2704224A1 (fr) | Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués. | |
| EP0729936B1 (fr) | Procédé de synthèse d'acides acryliques alpha-substitués et N-(mercaptoacyl) amino acides | |
| KR100822532B1 (ko) | 알플러스알파-리포산의 합성 방법 | |
| CA2363284C (fr) | Procede de synthese de derives n-(mercaptoacyl)-amino-acides a partir d'acides acryliques alpha-subtitues | |
| CA2536667C (en) | Process for the preparation of z-flupentixol | |
| US4162364A (en) | Process for the preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid | |
| JPH08325182A (ja) | 置換テルフェニル誘導体とそれらを含有する抗血栓剤 | |
| JP3254746B2 (ja) | 末端アセチレン化合物およびその製造法 | |
| JPS644508B2 (uk) | ||
| FI81337C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(para-substituerad fenoxi)-2-alkylpropionsyror och deras alkylestrar. | |
| US4667056A (en) | Process for preparing hydratropic acids and esters thereof, from propiphenones | |
| FR2590894A1 (fr) | Derives d'acide amino-4 butanoique, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| JPH04368361A (ja) | ６−〔１−（ｎ−アルコキシイミノ）エチル〕サリチル酸誘導体及びその製造法 | |
| FR2547726A1 (fr) | Acide 2-(4-biphenylyl)-4-hexenoique et ses derives ayant une activite anti-inflammatoire | |
| BE818471A (fr) | Procede pour preparer des 1-aralkyl-4-amino-methylpiperidine-4-ols | |
| KR920006783B1 (ko) | 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 유도체의 제조방법 | |
| CN115536517A (zh) | 4-羟甲基苯乙酸的制备方法 | |
| FR2642425A1 (fr) | Procede de preparation de derives de benzothiazepine-1,5 one-4 | |
| KR20050002918A (ko) | 2-에톡시-3-[4-(2-｛메탄설포닐옥시페닐｝에톡시)페닐]프로판산의 제조 방법 | |
| MXPA01003702A (en) | An improved process for the preparation of new antidiabetic agents |