PL193086B1 - Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie - Google Patents

Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL193086B1
PL193086B1 PL340549A PL34054998A PL193086B1 PL 193086 B1 PL193086 B1 PL 193086B1 PL 340549 A PL340549 A PL 340549A PL 34054998 A PL34054998 A PL 34054998A PL 193086 B1 PL193086 B1 PL 193086B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
ethoxy
phenoxazin
Prior art date
Application number
PL340549A
Other languages
English (en)
Other versions
PL340549A1 (en
Inventor
Braj Bhushan Lohray
Vidya Bhushan Lohray
Ashok Channaveerappa Bajji
Shivaramayya Kalchar
Rajagopalan Ramanujam
Ranjan Chakrabarti
Original Assignee
Reddys Lab Ltd Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reddys Lab Ltd Dr filed Critical Reddys Lab Ltd Dr
Priority claimed from PCT/US1998/001397 external-priority patent/WO1999019313A1/en
Publication of PL340549A1 publication Critical patent/PL340549A1/xx
Publication of PL193086B1 publication Critical patent/PL193086B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/26—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom without other substituents attached to the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Zwi azek o wzorze (I) jego stereoizomery, jego sole dopuszczone do stosowania w farmacji, w którym to wzorze R 1 , R 2 , R 3 i R 4 posiadaj a znaczenia takie same lub ró zne i oznaczaj a atom wodoru, chlorowca, grup e hydroksylow a, grup e C 1 -C 6 alkilow a lub, C 1 -C 6 alkoksylow a, pier scie n A sprzezony jest z pier scieniem zawieraj acym X i N ozna- cza fenyl; X oznacza heteroatom, taki jak, atom tlenu lub siarki; R 5 oznacza atom wodoru, lub R 5 z R 6 tworzy wi a- zanie; R 6 oznacza atom wodoru, chlorowca, grup e hydroksylow a, grup e C 1 -C 3 alkilow a lub C 1 -C 3 alkoksylow a, lub z R 5 tworzy wi azanie; R 7 oznacza atom wodoru lub grup e C 1 -C 6 alkilow a; YR 8 oznacza grup e (C 1 -C 3 ) alkoksy- low a, hydroksylow a lub -NH (Ph)CH 2 OH; Ar oznacza fenyl, naftalen albo Ar oznacza benzofuryl gdy m=0; n oznacza liczb e ca lkowit a od 1 do 3, m oznacza liczb e ca lkowit a 0 lub 1; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub sól addycyjn a z kwasem. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie. Te nowe związki ich stereoizomery, ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające obniżają poziom lipidów i działają przeciwko podwyższonemu poziomowi cukrów. Związki według wynalazku o wzorze (I)
są użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu oporności na insulinę (cukrzyca typu 2), upośledzonej tolerancji na glukozę, dyslipidemii, chorób związanych z zespołem X, takich jak, nadciśnienia, otyłości, oporności na insulinę, miażdżycy, hiperlipidemii, choroby naczyń wieńcowych i innych chorób sercowonaczyniowych.
Związki według niniejszego wynalazku, są również użyteczne w leczeniu pewnych chorób nerek, obejmujących zapalenie kłębuszków nerkowych, stwardnienie kłębków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowe stwardnienie miażdżycopochodne nerek. Związki te mogą także być użyteczne jako inhibitory reduktazy aldozowej, w celu poprawiania funkcji poznawczych w demencji, w leczeniu komplikacji cukrzycowych, łuszczycy, zespołu Stein'a i Leventhal'a (PCOS) oraz osteoporozy.
Hiperlipemia jest podstawową przyczyną chorób sercowonaczyniowych (CVD) i innych chorób naczyń obwodowych. Wysokie ryzyko CVD jest związane z wyższym LDL (lipoproteiny o niskiej gęstości) i VLDL (lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości), zauważalnym przy hiperlipemii. Pacjenci cierpiący na nietolerancję glukozy/odporność insulinową, dodatkowo przy hiperlipemi posiadają wyższe ryzyko CVD. Wiele badań w przeszłości wykazało, że obniżanie triglicerydów w osoczu i całkowitego cholesterolu, w szczególności LDL i VLDL oraz zwiększanie HDL (lipoproteiny o wysokiej gęstości) cholesterolu pomaga w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym.
Cukrzyca jest chorobą, która mocno wpływa na jakość życia dużej części populacji. Odporność insulinowa polega na zmniejszonej zdolności insuliny do spełniania jej biologicznej funkcji w szerokim zakresie stężeń. Przy odporności insulinowej organizm wytwarza nienormalnie duże ilości insuliny rekompensując tę wadę; co jednak nie daje wyników i stężenie glukozy w osoczu nieuchronnie wzrasta wywołując otwartą cukrzycę.
Wśród krajów rozwiniętych, cukrzyca jest powszechnym problemem i związana jest z różnorodnymi nienormalnościami obejmującymi otyłość, nadciśnienie, hiperlipemię (J. Clin. Invest., (1985)75: 809 - 817; N. Engl. J. Med. (1987) 317: 350 - 357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 66: 580 - 583; J. Clin. Invest., (1975) 68; 957 - 969) i komplikacjami nerkowymi (patrz światowy opis patentowy numer WO 95/21608). Coraz lepiej znanym jest, że odporność insulinowa i związane z nią podwyższone stężenie insuliny we krwi pełnią zasadniczą rolę w otyłości, nadciśnieniu, miażdżycy tętnic i cukrzycy typu II. Związek odporności insulinowej z otyłością, nadciśnieniem i anginą opisano jako syndrom wykazujący odporność insulinową jako ogólny patogeniczny zespół X.
Z tego powodu, lecznicze środki, które poprawiają odporność insulinową, obniżają triglicerydy w osoczu, całkowity cholesterol, LDL i VLDL oraz zwiększają HDL posiadają ogromne znaczenie w zapobieganiu zachorowalności na choroby sercowo-naczyniowe i polepszają jakość życia.
Receptory aktywowane proliferatorem Peroxisome (PPAR) są przedstawicielami znakomitej rodziny receptorów jądrowych. Izoforma gamma (γ) PPAR (PPARy) włączona jest w regulacyjne różnicowanie adipocytów (Endocrinology, (1994) 135: 798 - 800) i homeostazę energetyczną
PL 193 086 B1 (Cell, (1995) 83; 803 - 812), podczas gdy izoforma alfa (α) PPAR (PPARa) pośredniczy w utlenianiu kwasów tłuszczowych (Trend. Endocrin. Metab., (1993) 4: 291 - 296) przez co zmniejsza ilość krążących w osoczu kwasów tłuszczowych (Current Biol. (1995) 5: 618 - 621). Stwierdzono, że agoniści PPARa są użyteczni w celu leczenia otyłości (WO 97/36579). Ostatnio ujawniono, że istnieje synergizm między cząsteczkami, którymi są agoniści dla obu PPARa i PPARy i sugeruje się, że jest on użyteczny w celu leczenia syndromu X (WO 97/25042). Podobny synergizm zaobserwowano pomiędzy przeciwciałem insuliny (agonista PPARy) i inhibitorem reduktazy HMG CoA, który może być użyteczny w celu leczenia miażdżycy tętnic i żółtaka. (EP 0 753 298).
Pewne kwasy β-arylo-a-hydroksypropionowe, ich pochodne i ich analogi przedstawiono jako użyteczne w leczeniu hiperglikemii, hiperlipidemii i hipercholesterolemii. Niektóre z tych związków opisano w pozycjach literaturowych zestawionych poniżej:
i) w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5 306 726; i w międzynarodowej publikacji opisu patentowego numer WO 91/19702 przedstawiono szereg pochodnych kwasu 3-arylo-2-hydroksypropionowego o ogólnych wzorach (IIa) i (IIb) o aktywności czynników obniżających poziomy tłuszczy i cukrów.
Przykłady tych związków przedstawiono wzorami (II c) i (II d)
PL 193 086 B1 ii) w międzynarodowych publikacjach zgłoszeń patentowych WO 95/03038 i WO 96/04260 przedstawiono związki o wzorze (II e),
ab w którym Ra oznacza grupę 2-benzoksazolilową lub 2-pirydylową, zaś Rb oznacza grupę o wzorze CF3, CH2OCH3 lub CH3. Typowym przykładem jest kwas (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo]-N-metyloamino)etoksy]fenylo]-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propionowy (II f);
iii) w międzynarodowych publikacjach zgłoszeń patentowych WO 94/13650, WO 94/01420 i WO 95/17394 przedstawiono zwią zki o ogólnym wzorze (II g)
A1-X- (CH2)n-O-A2 -A3-Y-R2 (II g) w którym A1 oznacza aromatyczną grupę heterocykliczną. A2 oznacza podstawiony pierścień benzenowy, zaś A3 oznacza grupę o wzorze (CH2)m-CH= (OR1), w którym R1 oznacza grupę alkilową, m oznacza liczbę całkowitą; X oznacza podstawiony lub niepodstawiony atom azotu; Y oznacza grupę o wzorze C=O lub C=S. R2 oznacza grupę o wzorze OR3, w której R3 może oznaczać grupę alkilową, aryloalkilową lub arylową.
Przykładem takich związków jest związek o wzorze (II h)
Celem wynalazku jest znalezienie nowych związków do leczenia i/lub zapobiegania chorobom wywołanym zwiększonymi stężeniami tłuszczów, zwłaszcza do leczenia hipertriglicerydemii i obniżenia stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, do leczenia i/lub zapobiegania chorobom opisywanym jako zespół X, które obejmują hiperlipidemię, hiperinsulinemię, otyłość, oporność na insulinę, cukrzycę insulinooporna typu 2 i komplikacje towarzyszące cukrzycy, do leczenia chorób, dla których oporność na insulinę leży u podstaw mechanizmu patofizjologicznego, do leczenia nadciśnienia, miażdżycy i chorób naczyń wieńcowych z wyższą skutecznością, mocą i niższą toksycznością. Podjęto badania nad znalezieniem nowych związków skutecznych w leczeniu powyżej wymienionych chorób. Postępując w tym kierunku znaleziono związki o ogólnym wzorze (I), które mogą wykazywać właściwości agonistyczne przeciwko PPARa, i/lub PPARe, oraz ewentualnie hamować działanie HMG CoA reduktazy, w dodatku do agonistycznej aktywności przeciwko PPARa i/lub PPARe.
PL 193 086 B1
Według wynalazku związki będące nowymi β-arylo-a-oksypodstawionymi kwasami alkilokarboksylowymi, ich pochodne, ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji, ich stereoizomery, oraz zawierające je kompozycje dopuszczone do stosowania w farmacji lub ich mieszaniny charakteryzują się zwiększoną aktywnością, bez działania toksycznego lub ze zmniejszonym efektem toksycznym.
Wynalazek obejmuje związek o wzorze (I)
jego stereoizomery, jego sole dopuszczone do stosowania w farmacji, w którym to wzorze R1, R2, R3 i R4 posiadają znaczenia takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C1-C6 alkilową lub, C1-C6alkoksylową, pierścień A sprzężony jest z pierścieniem zawierającym X i N oznacza fenyl; X oznacza heteroatom, taki jak, atom tlenu lub siarki; R5 oznacza atom wodoru, lub R5 z R6 tworzy wiązanie; R6 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C1-C3 alkilową lub C1-C3 alkoksylową, lub z R5 tworzy wiązanie; R7 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową; YR8 oznacza grupę (C1-C3)alkoksylową, hydroksylową lub -NH (Ph)CH2OH; Ar oznacza fenyl, naftalen albo Ar oznacza benzofuryl gdy m=0; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, m oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub sól addycyjną z kwasem.
Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalna sól stanowi sól metalu alkalicznego.
W korzystnym rozwiązaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze (I), w którym m oznacza 0, Ar oznacza grupę benzofurylową.
W innym korzystnym rozwiązaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze (I), w którym m oznacza 1, Ar oznacza grupę fenylową lub naftalenową.
Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania związku o wzorze (III)
w którym podstawniki R1, R2, R3, R4, X, Ar, A, n, m , R7 mają znaczenia podane dla wzoru (I),
R8 oznacza atom wodoru lub liniowy lub rozgałęziony C1-C6alkil, charakteryzujący się tym, że obejmuje:
PL 193 086 B1
a) reakcję związku o wzorze (IIla)
w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyż ej, ze zwią zkiem o wzorze (IIIb)
w którym R11 może oznaczać niższą grupę C1-C3alkilową , zaś R7 i R8 posiadają powyżej podane znaczenia;
b) reakcję związku o wzorze (IIla)
w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyż ej, ze zwią zkiem o wzorze (IIIc)
w którym R6 oznacza atom wodoru, za ś R7 i R8 posiadają znaczenia jakie podaje się powyż ej, po czym przeprowadza się dehydratację;
PL 193 086 B1
c) reakcję związku o wzorze (IIIe)
w którym L1 oznacza grupę odszczepialną zaś wszystkie inne oznaczenia posiadają znaczenia jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (IIId)
w którym R7, R8 i Ar posiadają powyż ej podane znaczenia;
d) reakcję związku o wzorze (IIIg)
w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyż ej, ze zwią zkiem o wzorze ogólnym (IIIf)
1 w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, zaś L1 oznacza grupę odszczepialną;
PL 193 086 B1
e) reakcję związku o wzorze (IIIh)
w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (Illd),
w którym wszystkie symbole posiadają znaczenia jakie podaje się powyżej, oraz jeśli jest to konieczne;
f) przekształcenie związków o wzorze (III), uzyskanych w jakimkolwiek powyżej wymienionym procesie, w sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Według wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze (I)
w którym podstawniki R1, R2, R3, R4, X, Ar, A, n, m, R5, R6 i R7 mają znaczenia podane dla wzoru (I), R8 oznacza atom wodoru lub liniowy lub rozgałęziony C1-C16alkil, Y oznacza atom tlenu, charakteryzuje się tym, że obejmuje:
PL 193 086 B1
a) redukowanie związku o wzorze (III) uzyskanego jakimkolwiek sposobem opisanym wyżej
b) reakcję związku o wzorze (Ia)
w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, zaś L3 oznacza grupę odszczepialną, taką jak, atom chlorowca, z alkoholem o wzorze (Ib)
R7-OH (Ib) w którym R7 posiada powyżej podane znaczenia;
c) reakcję związku o wzorze (IIIe)
w którym L1 oznacza grupę odszczepialną, zaś wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (Ic)
PL 193 086 B1
w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyż ej;
d) reakcję związku o wzorze (IIIh)
w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyż ej, ze zwią zkiem o wzorze (Ic)
w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyż ej;
e) reakcję związku o wzorze (Id)
w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyż ej, ze zwią zkiem o wzorze (Ie)
R7-Hal (le) w którym R7 posiada powyż ej podane znaczenia, zaś Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu;
PL 193 086 B1
f) reakcję związku o wzorze (IIIa)
w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, ze związkiem (IIIc)
w którym R6, R7, R8 posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, zaś następnie prowadzi się dehydroksylację;
g) reakcję związku o wzorze (IIIg)
w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyż ej, ze zwią zkiem o wzorze (If)
w którym L1 oznacza grupę odszczepialną , zaś wszystkie inne oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, oraz jeśli to konieczne;
h) przekształcenie związków o wzorze (I), uzyskanych w jakimkolwiek powyżej wymienionym procesie, w sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
PL 193 086 B1
Alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze (I)
X
3.
OR
YR (I)
dla wzoru (I);
charakteryzuje się tym, że obejmuje:
a) reakcję związku o wzorze (I), w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, zaś Y oznacza atom tlenu z odpowiednimi aminami i jeśli to konieczne;
b) przekształcenie związku o wzorze (I), uzyskanego sposobem opisanym powyżej w jego sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
W korzystnym wykonaniu wynalazku związek o wzorze (I) wybrany jest spośród następujących:
(E/Z)-3-[4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropenonian etylu;
(E/Z)-3-[4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)metylobenzofuran-5-ylo]-2-etoksypropenonian etylu;
(E/Z)-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropenonian etylu;
3-[4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionian metylu;
3-[2-(fenotiazyn-10-ylo)metylobenzofuran-5-ylo]-2-etoksypropionian metylu;
3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionian metylu;
3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionian etylu;
3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-hydroksypropionian etylu;
3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo) etoksy] fenylo]-2-butoksypropionian etylu;
3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo) etoksy] fenylo]-2-heksyloksypropionian etylu;
kwas 3-[4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowy;
kwas 3-[4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowy, sól sodowa;
kwas 3-[2-(fenotiazyn-10-ylo)metylobenzofuran-5-ylo]-2-etoksypropionowy;
kwas 3-[2-(fenotiazyn-10-ylo)metylobenzofuran-5-ylo]-2-etoksypropionowy, sól sodowa;
kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowy;
kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowy, sól sodowa;
kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-hydroksypropionowy;
kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-butoksypropionowy;
kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-butoksypropionowy, sól sodowa;
kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-heksyloksypropionowy, amid kwasu [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksy-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)propionowego;
amid kwasu [(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksy-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)propionowego;
kwas (R)-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowy, i kwas (S)-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowy.
PL 193 086 B1
Kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera związek o wzorze (I)
zdefiniowany lub wymieniony z nazwy wyżej i farmaceutycznie akceptowalny nośnik, rozcieńczalnik, zaróbkę.
Kompozycja według wynalazku korzystnie jest w postaci tabletki, kapsułki, proszku, syropu, roztworu lub zawiesiny.
Wynalazek obejmuje także związek pośredni wzorze (If)
5 w którym Ar oznacza fenyl, R oznacza atom wodoru, lub tworzy wiązanie łącznie z przyłączoną grupą R6; R6 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-C3alkoksylową, atom chlorowca lub grupę C1-C3alkilową, lub R6 tworzy wiązanie z podstawnikiem R5; R7 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową; R8 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową lub hydroksyfenyloetylową; n oznacza liczbę cał kowitą 1-3, m oznacza liczbę całkowitą 1, zaś L1 oznacza atom chlorowca, p-toluenosulfonian, lub trifluorometanosulfonian.
Według wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze (If) zdefiniowanym wyżej charakteryzuje się tym, że obejmuje:
a) reakcję związku o wzorze (Ic)
w którym R5, R6 oznaczają atom wodoru, R7 oznacza C2-6alkil, R8 oznacza metyl lub etyl i Ar oznacza fenyl, ze związkiem o wzorze (IV)
L1-(CE2)n-L2 (IV) w którym L1 i L2 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom chlorowca, p-toluenosulfonian, metanosulfonian lub trifluorometanosulfonian, lub L2 może również oznaczać grupę hydroksylową lub ochronioną grupę hydroksylową, którą można następnie przekształcić w grupę odszczepialną, n oznacza liczbę całkowitą 1-4;
PL 193 086 B1
b) reakcję związku o wzorze (V)
L1-(CH2)n-(O)m-Ar-CHO (V) 1 w którym L oznacza atom chlorowca, p-toluenosulfonian, metanosulfonian lub trifluorosulfonian, zaś wszystkie inne oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (IIIb)
(IHb) w którym R11 oznacza grupę C1-C3alkilową , zaś R7, R8 posiadają znaczenia jakie podaje się dla związku (If), w celu uzyskania związku o wzorze (Illf).
Wynalazek obejmuje także zastosowanie związku według wynalazku o wzorze (I) zdefiniowanego lub wymienionego z nazwy wyżej do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia hiperlipemii, hipercholesteremii, hiperglikemii, osteoporozy, otyłości, nietolerancji glukozy, oporności na insulinę lub chorób, w których oporność na insulinę leży u podstaw mechanizmu patofizjologicznego.
Związek według wynalazku o wzorze (I) zdefiniowany lub wymieniony z nazwy wyżej stosuje się także do wytwarzania leku do zmniejszenia we krwi stężenia glukozy, triglicerydów, - cholesterolu, LDL, VLDL i wolnych kwasów tłuszczowych.
Związek według wynalazku o wzorze (I) zdefiniowany lub wymieniony z nazwy wyżej stosuje się również do wytwarzania leku przeznaczonego do zapobiegania lub leczenia hiperlipemii, hipercholesteremii, hiperglikemii, osteoporozy, otyłości, nietolerancji glukozy, oporności na insulinę lub chorób, w których oporność na insulinę leży u podstaw ; mechanizmu patofizjologicznego.
W dalszym wykonaniu wynalazku zwią zek o wzorze (I) zdefiniowany i wymieniony z nazwy w niniejszym opisie stosuje się do wytwarzania leku do zmniejszania stężenia glukozy we krwi, triglicerydów, całkowitego cholesterolu, LDL, VLDL i wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy krwi.
Zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania chorobom związanym z zespołem X, a także zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki chorób związanych z zespołem X wchodzi w zakres niniejszego wynalazku.
Niniejszy wynalazek obejmuje także zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania kompozycji do leczenia i/lub zapobiegania cukrzycy typu II, upośledzenia tolerancji glukozy, dyslipidemii, chorób związanych z zespołem X, takich jak, nadciśnienie, otyłość, oporność na insulinę, miażdżyca, hiperlipidemia, choroba naczyń wieńcowych i choroby serco-wonaczyniowe, pewnych chorób nerek, obejmujących zapalenia kłębuszków nerkowych, stwardnienie kłębków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowe stwardnienie miażdżycopochodne nerek, łuszczycę, zespół Stein' a i Leventhal'a (PCOS), użyteczna jako inhibitor reduktazy aldozowej, służy poprawianiu funkcji poznawczych w demencji oraz leczeniu komplikacji cukrzycowych i osteoporozy.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze (Ic)
PL 193 086 B1 gdzie Ar oznacza fenyl; R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, R7 oznacza atom wodoru lub C2-C6alkil;
R8 oznacza metyl lub etyl.
Korzystnymi związkami o wzorze (Ic) są:
3-[4-hydroksyfenylo]-2-etoksypropionian metylu,
3-[4-hydroksyfenylo]-2-etoksypropionian etylu,
3-[4-hydroksyfenylo]-2-butoksypropionian etylu, i
3-[4-hydroksyfenylo]-2-heksyloksypropionian etylu.
Farmaceutycznie dopuszczalna sól związku według wynalazku o wzorze (I) oznacza korzystnie sól Li, Na, K, Ca, Mg, lizyny, argininy, guanidyny, dietanoloaminy, choliny, amonową, podstawioną sól amonową lub sól glinową.
Wynalazek obejmuje także związek o wzorze (IIIe)
w którym R1, R2, R3 i R4 posiadają znaczenia takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, alkilową lub alkoksylową; pierścień A sprzężony jest z pierścieniem zawierającym X i N i oznacza fenyl; X oznacza heteroatom, taki jak, atom tlenu lub siarki; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 i L1 oznacza atom fluorowca lub grupę opuszczającą.
Sole dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują również sole addycyjne z kwasami, z których odpowiednimi są siarczany, azotany, fosforany, nadchlorany, borany, sole kwasów chlorowcowodorowych, octany, winiany, maleiniany, cytryniany, bursztyniany, palmityniany, metanosulfoniany, benzoesany, salicylany, hydroksynaftoesany, benzenosulfoniany, askorbiniany, glicerofosforany, ketoglutarany i tym podobne. Solwaty dopuszczone do stosowania w farmacji mogą być hydratami lub solwatami z innymi rozpuszczalnikami stosowanymi do krystalizacji, takimi jak alkohole.
Poniżej przedstawiono dokładniej opis sposobów otrzymywania związków zdefiniowanych wyżej i zilustrowano je także schematami.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem związek o wzorze ogólnym (III), w którym R1, R2, R3, R4, R7, R8, X, A, n, m, Ar posiadają znaczenia podane powyżej, zaś R5 i R6 łącznie oznaczają wiązanie, można wytwarzać jakąkolwiek drogą przedstawioną poniżej na schemacie 1.
Związek o wzorze ogólnym (III) oznacza związek o wzorze ogólnym (I), w którym wszystkie oznaczenia podano powyżej, zaś R5 i R6 łącznie oznaczają wiązanie, oraz Y oznacza atom tlenu.
PL 193 086 B1
PCHCOOR (CH^jj-łO)—ArR (CHj)jj—OH
Illh)
HO-Ar
OR8 lMch^O)—Ar (Illd)
Illf)
Schemat I (CH2 )=7-< O)—-Ar—CHO n —m (Ilia) +
III (III)
Droga 4
Droga 3 (Ulg) + (Ule
HO-Ar
Hild)
PL 193 086 B1
Droga (1)
Reakcję związku o wzorze ogólnym (IIla), w którym wszystkie oznaczenia podano powyżej, ze związkiem o wzorze (IIIb), w którym R11 oznacza niższą grupę alkilową, zaś R7 i R8 posiadają powyżej podane znaczenia, w celu uzyskania związku o wzorze ogólnym (III), prowadzi się w obecności zasady, takiej jak, wodorek metalu alkalicznego, taki jak, wodorek sodowy lub wodorek potasowy lub związki litoorganiczne, takie jak, metylolit, butylolit i tym podobne, alkoholany, takie jak, metanolan sodowy, etanolan sodowy, butanolan potasowy lub ich mieszaniny. Reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalników, takich jak, tetrahydrofuran, dioksan, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetoksyetan i tym podobne lub ich mieszaniny. Jako współrozpuszczalnik można stosować heksametylotriamid kwasu fosforowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od -78°C do 50°C, korzystnie w temperaturze w zakresie od -10°C do 30°C. Związek o wzorze ogólnym (III b) moż na wytwarzać sposobem opisanym w literaturze (Annalen. Chemie, (1996) 53, 699).
Droga (2)
Reakcję związku o wzorze ogólnym (IIla), w którym wszystkie oznaczenia określono powyżej, ze związkiem o wzorze (IlIc), w którym R6 oznacza atom wodoru, zaś R7 i R8 posiadają powyżej podane znaczenia można przeprowadzać w konwencjonalnych warunkach. Rodzaj zasady nie jest czynnikiem krytycznym. Zwykle stosuje się jakąkolwiek zasadę w celu przeprowadzenia kondensacji aldolowej; można stosować zasady, takie jak, wodorki metali, takie jak, wodorek sodowy lub wodorek potasowy, alkoholany metali, takie jak, metanolan sodowy, butanolan potasowy, etanolan sodowy; jak również amidki metali, takie jak, amidek litowy lub diizopropyloamidek litowy. Stosuje się aprotyczny rozpuszczalnik, taki jak, tetrahydrofuran, eter, dioksan. Reakcję prowadzi się w obojętnej atmosferze, którą można utrzymać przy pomocy obojętnych gazów, takich jak, azot, argon lub hel, ponadto reakcja jest bardziej efektywna w warunkach bezwodnych. Temperaturę można utrzymywać w zakresie od -80°C do 35°C. Produkt β-hydroksylowy można poddawać dehydratacji w konwencjonalnych warunkach, takich jak, działanie kwasem p-toluenosulfonowym w rozpuszczalnikach, takich jak, benzen lub toluen. Rodzaj rozpuszczalnika i środka odwadniającego nie są czynnikami krytycznymi. Temperaturę utrzymuje się w zakresie od 20°C do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika, korzystnie stosuje się temperaturę wrzenia rozpuszczalnika aby zapewnić ciągłe usuwanie wody przy użyciu zasadki Dean'a-Stark'a.
Droga (3)
Reakcję związku o wzorze (IIIe), w którym L1 oznacza grupę odszczepialną, taką jak, atom chlorowca, grupa p-toluenosulfonianowa, metanosulfonianowa, trifluorometanosulfonianowa i tym podobne, zaś wszystkie oznaczenia posiadają powyżej podane znaczenia, ze związkiem o wzorze (IIld), w którym R7, R2 i Ar posiadają powyżej podane znaczenia, w celu uzyskania związku o wzorze (III) można przeprowadzać w obecności rozpuszczalników, takich jak, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetoksyetan i tym podobnych lub ich mieszanin. Reakcję można przeprowadzać w obojętnej atmosferze, którą utrzymuje się przy użyciu obojętnych gazów, takich jak, azot, argon lub hel. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak, węglan potasowy, węglan sodowy lub wodorek sodowy lub ich mieszaniny. Jeśli jako zasadę stosuje się węglan sodowy lub węglan potasowy to aceton można stosować jako rozpuszczalnik. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od 0°C do 120°C, korzystnie w temperaturze w zakresie od 30°C do 100°C. Czas przebiegu reakcji wynosi od 1 do 24 godzin, korzystnie od 2 do 12 godzin. Związek o wzorze (Illd) można wytwarzać zgodnie ze znanym sposobem prowadzenia reakcji Wittig'a-Homer'a pomiędzy ochronionym w grupie hydroksylowej aryloaldehydem, takim jak, benzyloksyaryloaldehyd i związkiem o wzorze (Illb), oraz następnie uwalniania grupy chronionej.
Droga (4)
Reakcje związku o wzorze ogólnym (IIlg), w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie podane powyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym (Illf), w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie podane powyżej, zaś L1 oznacza grupę odszczepialną, taką jak, atom chlorowca, grupa p-toluenosulfonianowa, metanosulfonianowa, trifluorometanosulfonianowa i tym podobne, korzystnie atom chlorowca, w celu uzyskania związku o wzorze (III), można przeprowadzać w obecności rozpuszczalników, takich jak, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetoksyetan, dioksan, eter i tym podobnych lub ich mieszanin. Reakcję można przeprowadzać w obojętnej atmosferze, którą utrzymuje się przy użyciu obojętnych gazów, takich jak, azot, argon lub hel. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak, wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy; węglan metalu alkalicznego, taki jak, węglan sodo18
PL 193 086 B1 wy lub węglan potasowy; wodorek metalu alkalicznego, taki jak, wodorek sodowy lub wodorek potasowy; zasad metaloorganicznych, takich jak, n-butylolit, amidków metali alkalicznych, takich jak, amidek sodowy lub mieszaniny tych zasad. Zasadą stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, w odniesieniu do ilości związku o wzorze (IIla), korzystnie w ilości od 1 do 3 równoważników zasady. Można dodawać katalizator przeniesienia fazowego, taki jak, halogenek lub wodorotlenek tetraalkiloamoniowy. Reakcją prowadzi się w temperaturze w zakresie od 0°C do 150°C, korzystnie w temperaturze w zakresie od 15°C do 100°C. Czas przebiegu reakcji wynosi od 0,25 do 48 godzin, korzystnie od 0,25 do 12 godzin.
Droga (5)
Reakcją związku o wzorze ogólnym (IIIh), w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie podane powyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym (IlId) przeprowadza sią za pomocą odpowiedniego środka wiążącego, takiego jak, dicykloheksylomocznik, kompleksu triarylofosfina/dialkiloazadikarboksylan, taki jak, trifenylofosfina/dietyloazadikarboksylan i tym podobne. Reakcją prowadzi się w obecności rozpuszczalników, takich jak, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, chlorek metylenu, chloroform, toluen, acetonitryl, czterochlorek węgla i tym podobne. Obojętną atmosferą utrzymuje sią przy użyciu obojętnych gazów, takich jak, azot, argon lub hel. Reakcję przeprowadza się w obecności DMAP, HOBT i można je stosować w ilości od 0,05 do 2 równoważników, korzystnie 0,25 do 1 równoważnika. Reakcją prowadzi się w temperaturze w zakresie od 0°C do 100°C, korzystnie w temperaturze w zakresie 20°C do 80°C. Czas trwania reakcji waha się od 0,5 do 24 godzin, korzystnie od 6 do 12 godzin.
Zgodnie z innym wcieleniem niniejszego wynalazku, związki o wzorze ogólnym (I), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, A, n, m, i Ar posiadają znaczenia jakie podaje się powyżej, zaś Y oznacza atom tlenu, można wytwarzać jednym lub większą ilością sposobów jakie przedstawia się na schemacie II:
PL 193 086 B1
Schemat II
PL 193 086 B1
Droga (6)
Redukcję związku o wzorze (III) uzyskanego sposobem opisanym powyżej na schemacie I, w celu otrzymania zwią zku o wzorze ogólnym (I), w którym R5 i R6 oznaczają atom wodoru, zaś wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, można prowadzić w obecności gazowego wodoru i katalizatora, takiego jak, Pd/C, Rh/C, Pt/C i tym podobnych. Można stosować również mieszaniny katalizatorów. Reakcję prowadzi się także w obecności rozpuszczalników, takich jak, dioksan, kwas octowy, octan etylu, etanol i tym podobne. Rodzaj rozpuszczalnika nie jest czynnikiem krytycznym. Stosuje się ciśnienie od ciśnienia atmosferycznego do ciśnienia 80 psi.
W celu zmniejszenia czasu reakcji można stosować wyższe ciś nienia. Katalizator można korzystnie stosować w stężeniu 5 - 10% Pd/C, zaś ilość katalizatora waha się od 1 do 100% wagowo/wagowych. Reakcję można również przeprowadzać za pomocą redukcji metalem w rozpuszczalniku, takiej jak, magnezem w alkoholu lub amalgamatem sodowym w alkoholu.
Droga (7)
Reakcję związku o wzorze (la), w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, zaś L3 oznacza grupę odszczepialną, taką jak, atom chlorowca, z alkoholem o wzorze ogólnym (Ib), w którym R7 posiada znaczenie jakie podaje się powyżej, w celu uzyskania związku o wzorze (I), można przeprowadzać w obecności rozpuszczalników, takich jak, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetoksyetan i tym podobne lub w ich mieszaninach. Reakcję można przeprowadzać w obojętnej atmosferze, którą utrzymuje się przy użyciu obojętnych gazów, takich jak, azot, argon lub hel. Reakcję przeprowadza się w obecności zasady, takiej jak, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, butanolan sodowy lub wodorek sodowy lub ich mieszaniny. Można stosować katalizator przeniesienia fazowego, taki jak, halogenek lub wodorotlenek tetraalkiloamoniowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od 20°C do 120°C, korzystnie w temperaturze w zakresie od 30°C do 100°C. Czas trwania reakcji waha się od 1 do 12 godzin, korzystnie od 2 do 6 godzin. Związek o wzorze (la) można wytwarzać sposobem przedstawionym w towarzyszącym, naszym zgłoszeniu patentowym numer 08/982 910.
Droga (8)
Reakcję związku o wzorze (III), który określono powyżej ze związkiem o wzorze (Ic), w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, w celu uzyskania związku o wzorze (I), można przeprowadzać w obecności rozpuszczalników, takich jak, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetoksyetan i tym podobne lub w ich mieszaninach. Reakcję można przeprowadzać w obojętnej atmosferze, którą utrzymuje się przy użyciu obojętnych gazów, takich jak, azot, argon lub hel. Reakcję przeprowadza się w obecności zasady, takiej jak, węglan potasowy, węglan sodowy lub wodorek sodowy lub ich mieszaniny. Jeśli jako zasadę stosuje się węglan potasowy lub węglan sodowy to jako rozpuszczalnik można stosować aceton. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od 20°C do 120°C, korzystnie w temperaturze w zakresie od 30°C do 80°C. Czas trwania reakcji waha się od 1 do 24 godzin, korzystnie od 2 do 12 godzin. Związek o wzorze (Ic) można wytwarzać za pomocą reakcji Wittig'a-Horner'a, pomiędzy ochronionym aldehydem hydroksyarylowym i związkiem o wzorze (Illb) i następnie redukowania wiązania podwójnego i usuwania grup ochraniających. Sposobem alternatywnym, związek o wzorze (Ic) można wytwarzać sposobem opisanym w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym numer WO 94/01420.
Droga (9)
Reakcję związku o wzorze ogólnym (Illh), zdefiniowanym powyżej ze związkiem o wzorze ogólnym (Ic), w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, można przeprowadzać przy użyciu odpowiedniego środka wiążącego, takiego jak, dicykloheksylomocznik, kompleks triarylofosfina/dialkiloazadikarboksylan, taki jak, trifenylofosfina/dietyloazadikarboksylan i tym podobne. Reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalników, takich jak, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, chlorek metylenu, chloroform, toluen, acetonitryl, czterochlorek węgla i tym podobne. Reakcję można przeprowadzać w obojętnej atmosferze, którą utrzymuje się przy użyciu obojętnych gazów, takich jak, azot, argon lub hel. Reakcję można przeprowadzać w obecności DMAP, HOBT, które stosuje się w ilości od 0,05 do 2 równoważników, korzystnie 0,25 do 1 równoważnika. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od 0°C do 100°C, korzystnie w temperaturze w zakresie od 20°C do 80°C. Czas trwania reakcji waha się od 0,5 do 24 godzin, korzystnie od 6 do 12 godzin.
PL 193 086 B1
Droga (10)
Reakcję związku o wzorze (Id), w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej dla związku (le), zaś R7 posiada znaczenie jakie podaje się powyżej, oraz Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w celu uzyskania związku o wzorze (I), można przeprowadzać w obecności rozpuszczalników, takich jak, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetoksyetan i tym podobne. Obojętną atmosferę utrzymuje się przy użyciu obojętnych gazów, takich jak, azot, argon lub hel. Reakcję przeprowadza się w obecności zasady, takiej jak, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, butanolan sodowy lub wodorek sodowy i tym podobnych. Można stosować katalizator przeniesienia fazowego, taki jak, halogenek lub wodorotlenek tetraalkiloamoniowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od 20°C do 150°C, korzystnie w temperaturze w zakresie od 30°C do 100°C. Czas trwania reakcji waha się od 1 do 24 godzin, korzystnie od 2 do 12 godzin. Związek o wzorze (Id) przedstawia związek o wzorze (I), w którym R7 oznacza atom wodoru, zaś Y oznacza atom tlenu.
Droga (11)
Reakcję związku o wzorze ogólnym (IIla), który zdefiniowano powyżej ze związkiem o wzorze (IIIc), w którym R6, R7 i R8 posiadają powyżej podane znaczenia można przeprowadzać w konwencjonalnych warunkach. Rodzaj zasady nie jest czynnikiem krytycznym. Można stosować jakiekolwiek zasady stosowane do prowadzenia kondensacji aldolowej, takie jak, wodorki metali, takie jak, wodorek sodowy lub wodorek potasowy; alkoholany metali, takie jak, metanolan sodowy, butanolan sodowy lub etanolan sodowy; amidki metali, takie jak, amidek litowy lub diizopropyloamidek litowy. Jako rozpuszczalniki stosuje się rozpuszczalniki aprotyczne, takie jak, tetrahydrofuran, eter lub dioksan. Reakcję można przeprowadzać w obojętnej atmosferze, którą utrzymuje się przy użyciu obojętnych gazów, takich jak, azot, argon lub hel i jest ona bardziej skuteczna w warunkach bewodnych. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od -80°C do 25°C. Uzyskany β-hydroksyaldolowy produkt można poddawać dehydroksylacji za pomocą konwencjonalnych sposobów, zwykle metodą jonowego wodorowania, takiego jak, przez działanie trialkilosilanem w obecności kwasu, takiego jak, kwas trifluorooctowy. Jako rozpuszczalnik można stosować chlorek metylenu. Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze 25°C. Jeśli reakcja zachodzi wolno, to można stosować wyższe temperatury.
Droga (12)
Reakcję związku o wzorze (IIlg), w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej dla związku o wzorze ogólnym (If), w którym L1 oznacza grupę odszczepialną, taką jak, atom chlorowca, p-toluenosulfonian, metanosulfonian, trifluorometanosulfonian i tym podobne, korzystnie atom chlorowca, oraz wszystkie inne oznaczenia podaje się powyżej, w celu uzyskania związku o wzorze (I), można przeprowadzać w obecności rozpuszczalników, takich jak, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetoksyetan, dioksan, eter i tym podobne lub w ich mieszaninach. Reakcję można przeprowadzać w obojętnej atmosferze, którą utrzymuje się przy użyciu obojętnych gazów, takich jak, azot, argon lub hel. Reakcję przeprowadza się w obecności zasad, takich jak, wodorotlenki metalu alkalicznego, takie jak, wodorotlenek potasowy lub wodorotlenek sodowy; węglany metalu alaklicznego, takie jak, węglan sodowy lub węglan potasowy; wodorki metalu alkalicznego, takie jak, wodorek sodowy lub wodorek potasowy; zasady metaloorganiczne, takie jak n-butylolit, amidki metalu alkalicznego, takie jak, amidek sodowy lub ich mieszaniny. Ilość zasady może zmieniać się od 1 do 5 równoważników, w odniesieniu do ilości związku o wzorze (IIlg), korzystnie ilość zasady zmienia się od 1 do 3 równoważników. Reakcją można przeprowadzać w obecności katalizatora przeniesienia fazowego, takiego jak, halogenek lub wodorotlenek tetraalkiloamoniowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od 0°C do 150°C, korzystnie w temperaturze w zakresie od 15°C do 100°C. Czas trwania reakcji waha się od 0,25 do 24 godzin, korzystnie od 0,25 do 12 godzin.
Związek o wzorze ogólnym (I), w którym Y oznacza atom tlenu, zaś R8 posiada powyżej podane znaczenia można przekształcać w związek o wzorze (I), w którym Y oznacza grupę o wzorze NR10, za pomocą reakcji z odpowiednimi aminami. Odpowiedni związek o wzorze (1), w którym YR8 oznacza grupę o wzorze OH, można przekształcać w halogenek kwasowy, korzystnie YR8 oznacza atom chloru, za pomocą reakcji z odpowiednimi reagentami, takimi jak, chlorek oksalilu, chlorek tionylu i tym podobne, a następnie reakcji z aminami.
Sposobem alternatywnym, ze związku o wzorze (I), w którym YR8 oznacza grupę o wzorze OH, zaś wszystkie pozostałe oznaczenia posiadają znaczenie podane powyżej, można wytwarzać mieszane bezwodniki, za pomocą działania halogenkami kwasowymi, takimi jak, chlorek acetylu, bromek acetylu, chlorek piwaloilu, chlorek di-chlorobenzoilu i tym podobne. Reakcję można przeprowadzać
PL 193 086 B1 w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, pirydyna, trietyloamina, diizopropyloetyloamina i tym podobne. Można stosować rozpuszczalniki, takie jak, chlorowcowane węglowodory, takie jak, chloroform lub chlorek metylenu; węglowodory, takie jak, benzen, toluen, ksylen i tym podobne. Reakcję przeprowadza się w temperaturze w zakresie od -40°C do 40°C, korzystnie od 0°C do 20°C. Uzyskane halogenki lub mieszane bezwodniki można następnie poddawać reakcji z odpowiednimi aminami.
Sposoby wytwarzania związków o wzorze ogólnym (IIIa) przedstawiono w towarzyszącym zgłoszeniu patentowym numer 08/982,910.
Reakcję związku o wzorze (Ic) ze związkiem o wzorze (IV) w celu uzyskania związku o wzorze (If) można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetoksyetan i tym podobnych lub w ich mieszaninie. Reakcję można prowadzić w obojętnej atmosferze, którą utrzymuje się przy użyciu obojętnych gazów, takich jak, azot, argon lub hel. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak, węglan potasowy, węglan sodowy lub wodorek sodowy lub ich mieszaniny. Jeśli jako zasadę stosuje się węglan sodowy lub węglan potasowy to aceton można stosować jako rozpuszczalnik. Temperatura reakcji waha się w granicach od 20°C do 120°C, korzystnie w zakresie od 30°C do 80°C. Czas trwania reakcji wynosi od 1 do 24 godzin, korzystnie od 2 do 12 godzin.
Reakcję związku o wzorze (V) ze związkiem o wzorze (IIIb) można przeprowadzać w obecności zasady, takiej jak, wodorek metalu alkalicznego, typu wodorku sodowego lub wodorku potasowego, związków litoorganicznych, takich jak, metylolit, butylolit i tym podobne lub alkoholanów, takich jak, metanolan sodowy, etanolan sodowy, butanolan sodowy lub ich mieszaniny. Reakcję można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak, tetrahydrofuran, dioksan, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetoksyetan i tym podobne lub ich mieszaniny. Jako współrozpuszczalnik można stosować heksametylotriamid kwasu fosforowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od -78°C do 50°C, korzystnie w temperaturze w zakresie od -10°C do 30°C.
Redukcję związku o wzorze (IIIf) można prowadzić w obecności gazowego wodoru i katalizatora, takiego jak, Pd/C, Rh/C, Pt/C i tym podobnych. Można stosować mieszaniny katalizatorów. Reakcję można przeprowadzać w obecności rozpuszczalników, takich jak, dioksan, kwas octowy, octan etylu, etanol i tym podobnych. Rodzaj rozpuszczalnika nie jest czynnikiem krytycznym. Stosuje się ciśnienie w zakresie pomiędzy atmosferycznym i 80 psi. Można stosować wyższe ciśnienia w celu zmniejszenia czasu reakcji. Jako katalizator korzystnie stosuje się 5 - 10% Pd/C w ilości od 1 do 100% wagowo/wagowych. Reakcję można również prowadzić przy użyciu metalu i rozpuszczalnika, takich jak, magnez w alkoholu lub amalgamat sodowy w alkoholu.
Sole dopuszczone do stosowania w farmacji wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (I) z 1 do 4 równoważnikami zasady, takiej jak, wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, wodorek sodowy, lllrz.butanolan sodowy, wodorotlenek wapniowy, wodorotlenek magnezowy i tym podobne, w rozpuszczalnikach, takich jak, eter, tetrahydrofuran, metanol, Illrz.butanol, dioksan, izopropanol, etanol i tym podobne. Można stosować również mieszaniny rozpuszczalników. Można stosować organiczne zasady, takie jak, lizyna, arginina, dietanoloamina, cholina, guanidyna i ich pochodne. Sposobem alternatywnym, sole addycyjne z kwasami można wytwarzać za pomocą działania kwasami, takimi jak, chlorowodór, bromowodór, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas maleinowy, kwas salicylowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas askorbinowy, kwas palmitynowy, kwas bursztynowy, kwas benzoesowy, kwas benzenesulfonowy, kwas winowy i tym podobne, w rozpuszczalnikach, takich jak, octan etylu, eter, alkohole, aceton, tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne. Można stosować również mieszaniny rozpuszczalników.
Stereoizomery związków o wzorze I można wytwarzać przy użyciu reagentów w postaci ich pojedynczych form enancjomerycznych jeśli jest to możliwe lub za pomocą przeprowadzania reakcji w obecności reagentów lub katalizatorów w ich pojedynczych formach enancjomerycznych lub za pomocą rozdziału mieszaniny stereoizomerów konwencjonalnymi metodami. Pewne korzystne metody obejmują wykorzystanie rozdzielania mikrobiologicznego, rodzielania soli diastereomerycznych utworzonych z chiralnych kwasów, takich jak, kwas migdałowy, kwas kamforosulfonowy, kwas winowy, kwas mlekowy i tym podobne szeroko stosowane lub chiralnych zasad, takich jak, alkaloidy brucyny lub cynchony i ich pochodne i tym podobne.
Zwykle stosowane metody zebrali Jaques i jego współpracownicy w Enantiomers, Racemates and
Resolution (Wiley Interscience, 1981). Bardziej szczegółowo, związek o wzorze (I), w którym YR8 oznacza grupę hydroksylową, można przekształcać w mieszaninę diastereomerycznych amidów w stosunku
PL 193 086 B1
1:1, za pomocą działania chiralnymi aminami, aminokwasami, amino alkoholami uzyskanymi z aminokwasów; przy pomocy konwencjonalnych sposobów przekształcania kwasu w amid; diastereomery można rozdzielać za pomocą frakcjonowanej krystalizacji lub metodą chromatografii i stereoizomery związku o wzorze (I) można wytwarzać za pomocą hydrolizy czystych diastereomerycznych amidów.
Różne polimorficzne postacie związku o wzorze ogólnym (I) można wytwarzać za pomocą krystalizacji związku o wzorze (I) w różnych warunkach. Na przykład, przy użyciu do krystalizacji różnych, zwykle stosowanych rozpuszczalników lub ich mieszanin; za pomocą krystalizacji w różnych temperaturach; za pomocą różnych sposobów oziębiania, od bardzo szybkiego do bardzo wolnego oziębiania w czasie krystalizacji. Postacie polimorficzne można również otrzymywać za pomocą ogrzewania lub topnienia związku i następnie stopniowego lub szybkiego oziębiania. Obecność postaci polimorficznych można wykrywać za pomocą spektroskopii NMR na stałych próbkach, spektroskopii w podczerwieni, dyferencjacyjnej skaningowej kalorymerii, dyfrakcji promienii Roentgena metodą proszkową lub innych metod.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub więcej związki o wzorze ogólnym (I), jaki określono powyżej, jego postacie jego stereoizomery, i jego sole dopuszczone do stosowania w farmacji, w kombinacji z popularnymi nośnikami dopuszczonymi do stosowania w farmacji, rozcieńczalnikami i tym podobnymi, użyteczna w leczeniu i/lub w zapobieganiu oporności na insulinę (cukrzyca typu 2), upośledzeniu tolerancji glukozy, dyslipidemii, chorób określonych jako zespół X, takich jak, nadciśnienie, otyłość, oporność na insulinę, miażdżyca, hiperlipidemia, choroba wieńcowa serca i inne choroby sercowo-naczyniowe.
Związki według niniejszego wynalazku są również użyteczne w leczeniu pewnych chorób nerek obejmujących zapalenia kłębuszków nerkowych, stwardnienie kłębków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowe stwardnienie miażdżycopochodne nerek. Związki te mogą także być użyteczne jako inhibitory reduktazy aldozowej, leczenia zespołu Stein'a i Leventhal'a (PCOS) i łuszczycy, w celu poprawiania funkcji poznawczych w demencji, leczeniu komplikacji cukrzycowych oraz osteoporozy.
Kompozycja farmaceutyczna może być w postaci zwykle stosowanej, takiej jak, tabletki, kapsułki, proszek, syropy, roztwory, zawiesiny i tym podobne, może zawierać środki smakowe, słodzące i tym podobne, w odpowiednich stałych lub ciekłych nośnikach lub rozcieńczalnikach lub w odpowiednich jałowych postaciach jako roztwory lub zawiesiny do iniekcji. Takie kompozycje zwykle zawierają od 1 do 20%, korzystnie od 1 do 10% wagowych aktywnego związku, zaś pozostałą część kompozycji stanowią dopuszczone do stosowania w farmacji nośniki, rozcieńczalniki lub rozpuszczalniki.
Związek o wzorze (I), jaki określono powyżej, klinicznie podaje się ssakom, w tym i ludziom, doustnie lub pozajelitowo. Korzystnie podaje się doustnie, gdyż pozwala na unikanie możliwego bólu i podrażnienia w czasie iniekcji. Jednak, w przypadku gdy pacjent nie może połykać lub upośledzona jest absorbcja po podaniu doustnym, zarówno w wyniku choroby jak i innych uszkodzeń, oczywistym jest, że lek podaje się pozajelitowe.
Stosuje się dawkowanie w zakresie od około 0,01 do około 100 mg/kg wagi ciała pacjenta na dobę lub korzystnie od około 0,01 do około 30 mg/kg wagi ciała na dobę w dawce pojedynczej lub podzielonej. Jednak, optymalne dawkowanie dla poszczególnych pacjentów określane jest przez osobę odpowiedzialną za leczenie, zwykle na początku podaje się mniejsze dawki i następnie powiększa je po określeniu dawki najbardziej odpowiedniej.
Odpowiednie nośniki dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują stałe wypełniacze lub rozcieńczalniki i jałowe wodne lub organiczne roztwory. W takich kompozycjach farmaceutycznych, aktywny związek występuje w ilościach dostatecznych do zapewnienia pożądanego dawkowania w zakresie opisanym powyżej. Tak więc, w celu podawania doustnie, związki można łączyć z odpowiednimi stałymi lub ciekłymi nośnikami lub rozcieńczalnikami w celu utworzenia kapsułek, tabletek, proszku, syropów, roztworów, zawiesin i tym podobnych. Kompozycje farmaceutyczne, mogą jeśli jest to pożądane, zawierać dodatkowe składniki, takie jak, środki smakowe, słodzące, dodatki farmaceutyczna i tym podobne.
W celu podawania pozajelitowego, związki można łączyć z jałowymi, wodnymi lub organicznymi środowiskami w celu utworzenia roztworów lub zawiesin odpowiednich do podawania w iniekcjach. Na przykład, można stosować roztwory w oleju sezamowym lub oleju z orzeszków ziemnych, wodne roztwory glikolu propylenowego i tym podobne, jak również wodne roztwory rozpuszczalnych w wodzie addycyjnych soli związków według wynalazku z kwasami lub zasadami dopuszczonymi do stosowania
PL 193 086 B1 w farmacji. Roztwory do iniekcji wytwarzane tym sposobem moż na nastę pnie podawać dożylnie, dootrzewnowo, podskórnie lub domięśniowo, przy czym korzystne dla ludzi jest podawanie domięśniowo.
Wynalazek szczegółowo przedstawiono w poniższych przykładach, które zamieszcza się jedynie w celu zilustrowania i nie mają one na celu ograniczania zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d preparatywny 1 (E/Z)-3-(4-benzyloksyfenylo]-2-etoksypropenonian etylu;
^^xz^5.COOC2H5 och2ch3
Roztwór 2-etoksyfosfonooctanu trietylu uzyskanego sposobem opisanym przez Grell'a i Machleidt'a, Annalen Chemie, 1996, 699, 53 (3,53 g, 13,2 milimoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) powoli dodaje się do mieszanej i oziębionej w łaźni z lodem zawiesiny wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju) (0,62 g, 25,94 milimoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml), w atmosferze azotu. Całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie 30 minut, po czym dodaje 4-benzyloksybenzaldehyd (2,5 g, 11,79 milimoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w tej temperaturze w czasie dalszych 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, dodaje wodę (100 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2 x 75 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą (50 ml), solanką (50 ml), suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozosta ł o ść poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu i eteru naftowego (2 : 8) i uzyskuje tytułowy związek (3,84 g, ilościowo) w postaci oleju. Widmo 1H NMR produktu sugeruje mieszaninę izomerów geometrycznych (76:24 = Z:E) (R. A. Aitken i G. L. Thorn, Synthesis, 1989, 958).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,25 - 1,50 (kompleks, 6H), 3,85 - 4,03 (kompleks, 2H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,05, 5,09 (2s, 2H, benzyloksylowe CH2), 6,08 (s, 0,24H, E izomer, protony olefinowe), 6,85 - 6,90 (kompleks, 2H), 6,99 (s, 0,76H, Z izomer), 7,33 - 7,45 (kompleks, 5H), 7,75 (d, J = 8,72 Hz, 2H).
P r z y k ł a d preparatywny 2
3-[4-benzyloksyfenylo]-2-etoksypropionian metylu;
Mieszaninę (E/Z)-3-[4-benzyloksyfenylo]-2-etoksypropenonianu etylu (3,84 g, 11,79 milimoli uzyskanego sposobem według przykładu preparatywnego 1) i wiórków magnezowych (5,09 g, 0,21 mola) w bezwodnym metanolu (40 ml) miesza się w temperaturze 25°C w czasie 1 godziny. Nastę pnie dodaje się wodę (80 ml) i wartość pH roztworu doprowadza do 6,5 - 7,5 za pomocą 2 normalnego kwasu solnego. Roztwór ekstrahuje się octanem etylu (3 x 75 ml). Warstwy organiczne przemywa się wodą (50 ml), solanką (50 ml), suszy nad siarczanem sodowym i sączy. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania związku tytułowego (3,7 g, wydajność ilościowa) w postaci oleju.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 2,95 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 3,30 - 3,38 (kompleks, 1H), 3,55 - 3,67 (kompleks, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,99 (t, J = 6,64 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,89 (d, J= 8,63 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 7,31 - 7,41 (kompleks, 5H).
PL 193 086 B1
P r z y k ł a d preparatywny 3
3-(4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionian metylu:
Zawiesinę 3-[4-(benzyloksyfenylo)-2-etoksypropionianu metylu (3,7 g, 11,78 milimoli; przykład preparatywny 2) i 10% Pd/C (0,37 g) w octanie etylu (50 ml) miesza się w temperaturze 25°C, pod ciśnieniem wodoru 60 psi, w czasie 24 godzin.
Katalizator odsącza się i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i eteru naftowego w stosunku (2 : 8) i uzyskując związek tytułowy (2,2 g, 84 %) w postaci oleju.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,21 (t, J = 6, 97 Hz, 3H), 2,99 (d, J = 6,37 Hz, 2H), 3,32 - 3,49 (kompleks, 1H), 3,57 - 3,65 (kompleks, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,05 (t, J = 6,64 Hz, 1H), 5,19 - 5,40 (bs, 1H, D2O wymienialne), 6,80 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,39 Hz, 2H).
P r z y k ł a d preparatywny 4
3-[4-hydroksyfenylo]-2-etoksypropionian etylu:
Związek tytułowy (1,73 g, 61%) wytwarza się w postaci bezbarwnego oleju z (E/Z)-3-[4-benzyloksyfenylo]-2-etoksypropenonianu etylu (3,85 g, 11,80 milimoli) uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 1 za pomocą wodorowania metodą opisaną w przykładzie preparatywnym 3.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,12 - 1,29 (kompleks, 6H), 2,93 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 3,28 - 3,45 (kompleks, 1H), 3,51 - 3,68 (kompleks, 1H), 3,98 (t, J = 6,55 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,15 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H, D2O wymienialne), 6,73 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,53 Hz, 2H).
P r z y k ł a d preparatywny 5
3-[4-benzyloksyfenylo]-2-butoksypropionian etylu:
Roztwór 3-[4-benzyloksyfenylo]-2-hydroksypropionianu etylu (5,0 g, 16,6 milimoli) (uzyskanego sposobem podobnym do opisanego w światowym opisie patentowym numer W095/18125) w bezwodnym dimetyloformamidzie (5 ml) dodaje się do zawiesiny wodorku sodowego (0,1 g, 41,6 milimoli) (60% dyspersja w oleju) w bezwodnym dimetyloformamidzie (3 ml) w temperaturze 0°C i cało ść miesza w czasie kolejnej 1 godziny. Do powyż szej mieszaniny reakcyjnej dodaje się bromek n-butylu (3,4 g, 24,0 milimoli) w temperaturze 0°C i mieszanie kontynuuje w czasie 10 godzin w temperaturze okoł o 25°C. Dodaje się wodę (30 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy octanowe przemywa się wodą (50 ml), solanką (25 ml), suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i eteru naftowego (1 : 9) i uzyskuje związek tytułowy (0,7 g, 20%) w postaci oleju.
PL 193 086 B1 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 0,85 (t, J = 7,38 Hz, 3H), 1,18 - 1,40 (kompleks, 5H), 1,49 - 1,58 (kompleks, 2H), 2,94 (d, J = 6,74 Hz, 2H), 3,20 - 3,33 (kompleks, 1H), 3,46 - 3,61 (kompleks, 1H),
3,94 (t, J = 6,37 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,30 - 7,44 (kompleks, 5H).
P r z y k ł a d preparatywny 6
3-[4-hydroksyfenylo]-2-butoksypropionian etylu;
Związek tytułowy (0,475 g, 75%) wytwarza się w postaci oleju z 3-[4-benzyloksyfenylo)-2-butoksypropionianu etylu (0,85 g, 2,38 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu preparatywnego 5, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie preparatywnym 3.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 0,85 (t, J = 7,24 Hz, 3H), 1,19 - 1,38 (kompleks, 5H), 1,44 - 1,58 (kompleks, 2H), 2,94 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 3,21 - 3,32 (kompleks, 1H), 3,49 - 3,62 (kompleks, 1H),
3,94 (t, J = 6,88 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,99 (s, 1H, D2O wymienialne), 6,73 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,44 Hz, 2H).
P r z y k ł a d preparatywny 7
3-[4-benzyloksyfenylo]-2-heksyloksypropionian etylu:
Związek tytułowy (1,2 g, 22%) wytwarza się w postaci oleju z 3-(4-benzyloksyfenylo)-2-hydroksypropionianu etylu (4,2 g, 14,0 milimoli) i 1-bromoheksanu (3,4 g, 21,0 milimoli) sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie preparatywnym 5.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz) : □ 0,86 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 1,18 - 1,37 (kompleks, 7H), 1,45 - 1,66 (kompleks, 4H), 2,94 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 3,22 - 3,33 (kompleks, 1H), 3,52 - 3,64 (kompleks, 1H),
3,94 (t, J = 6, 9 Hz. 1H), 4,16 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,31 - 7,44 (kompleks, 5H).
P r z y k ł a d preparatywny 8
3-[4-hydroksyfenylo]-2-heksyloksypropionian etylu:
Związek tytułowy (0,7 g, 76%) wytwarza się w postaci oleju z 3-[4-benzyloksyfenylo]-2-heksyloksypropionianu etylu (1,2 g, 3,1 milimoli) uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 7, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie preparatywnym 3.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 0,85 (t, J = 5,81 Hz, 3H), 1,19 - 1,39 (kompleks, 7H), 1,48 -1,68 (kompleks, 4H), 2,92 (d, J = 6,74 Hz, 2H), 3,18 - 3,39 (kompleks, 1H), 3,48 - 3,62 (kompleks, 1H), 3,93 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 4,85 (s, 1H, D2O wymienialne), 6,73 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,31 Hz, 2H).
PL 193 086 B1
P r z y k ł a d preparatywny 9 (E/Z)-3-[4-(2-bromoetoksy)fenylo]-2-etoksypropenonian etylu:
Związek tytułowy (4,0 g, 66%) wytwarza się w postaci oleju jako mieszaninę izomerów E:Z w stosunku 45 : 55 (na podstawie widma 1H NMR) z 4-(2-bromoetoksy)benzaldehydu (4,0 g, 17,4 milimoli) i 2-etoksyfosfonooctanu trietylu (5,61 g, 20,89 milimoli) sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie preparatywnym 1.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,17 i 1,42 (6H, E i Z, triplety, izomeryczne - OCH2CH3 i OCH2-CH3), 3,62 - 3,72 (kompleks 2H), 3,90 - 4,28 (kompleks, 2H), 4,30 - 4,37 (kompleks, 4H), 6,09 (s, 0,45H, olefinowe protony izomeru E), 6,85 i 6,92 (2H, d i d, J = 8,67 Hz i 8,7 Hz), 6,98 (s, 0,55H, olefinowe protony izomeru Z), 7,16 i 7,78 (d i d, kombinowane 2H, J = 8,63 Hz i 8,72 Hz).
P r z y k ł a d preparatywny 10
3-[4-(2-bromoetoksy)fenylo]-2-etoksypropionian etylu:
Związek tytułowy (4,0 g, 80%) wytwarza się w postaci bezbarwnego oleju z (E/Z)-3-[4-(2-bromoetoksy)fenylo]-2-etoksypropenonianu etylu (5,0 g, 14,5 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu preparatywnego 9, przy użyciu wodoru i 10% Pd/C (4 g) w dioksanie jako rozpuszczalniku, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie preparatywnym 3.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,12 - 1,30 (kompleks, 6H), 2,95 (d, J = 6,64 Hz, 2H), 3,25 - 3,45 (kompleks, 1H), 3,56 -3,68 (kompleks, 3H), 3,96 (t, J = 6,65 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,63 Hz, 2H) .
P r z y k ł a d 1 (E/Z)-3-[4-(2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy] fenylo]-2-etoksypropenonian etylu:
Związek tytułowy uzyskuje się jako mieszaninę izomerów E:Z (1 : 1) (1,46 g, ilościowo) w postaci ciekłego syropu z 4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]benzaldehydu (1,08 g, 3,11 milimoli) i 2-etoksyfosfonooctanu trietylu (W. Orell i H. Machleidt, Annalen Chemie, 1966, 699, 53) (1,0 g, 3,73 milimoli) sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie preparatywnym 1.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,15 - 1,43 (kompleks, 6H), 3,89 - 4,03 (kompleks, 2H), 4,11 - 4,17 (kompleks, 2H), 4,30, 0 4,33 (połączone, 4H, -CH2CH2-, singlety), 6,07 (s, 0,5H, olefinowe protony izomeru E), 6,80 - 7,10 (kompleks, 6,5H), 7,14 - 7,20 (kompleks, 4H), 7,73 (d, J = 8,39 Hz, 2H).
PL 193 086 B1
P r z y k ł a d 2 (E/Z)-3-[2-(fenotiazyn-10-ylo)metylobenzofuran-5-ylo)-2-etoksypropenonian etylu:
Związek tytułowy uzyskuje się jako mieszaninę izomerów E:Z (38 : 62) (co określono za pomocą 1H NMR) (1,5 g, 100%) w postaci bezbarwnej cieczy, z 5-formylo-2-(fenotiazyn-10-ylo)-metylobenzofuranu (1,14g, 3,2 milimoli) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie preparatywnym 1.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): □ 1,23 - 1,45 (kompleks, 6H), 3,55 -3,78 (kompleks, 1H), 3,88 - 4,19 (kompleks, 1H), 4,22 -4,35 (kompleks, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,18 (s, 0,38H, olefinowe protony izomeru E), 6,47 i 6,54 (połączone, 1H), 6,78 - 7,12 (kompleks, 8,62H), 7,37 - 7,48 (kompleks, 1H), 7,71 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H).
P r z y k ł a d 3 (E/Z)-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropenonian etylu:
Związek tytułowy (14,4 g, 76%) uzyskuje się jako mieszaninę izomerów E:Z (36 : 64) (co określono za pomocą 1H NMR) w postaci ciała stałego o barwie białej, z 4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]benzaldehydu (14,0 g, 42,3 milimoli) sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie preparatywnym 1. Temperatura topnienia produktu : 110 -112°C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,16 i 1,38 (połączone, 6H, izomeryczne -OCH2CH3 sygnały tripletowe), 3,89 - 4,05 (kompleks, 4H), 4,14 - 4,31 (kompleks, 4H), 6,06 (s, 0,36H, olefinowe protony izomeru E), 6,66 - 6,95 (kompleks, 10,64H), 7,75 (d, J = 8,76 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 4
3-[4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionian metylu:
Związek tytułowy (1,3 g, 94%) wytwarza się w postaci gumowatej cieczy z (E/Z)-3-[4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]-fenylo]-2-etoksypropenonianu etylu (1,43 g, 3,10 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 1, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie preparatywnym 2.
PL 193 086 B1 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,93 (d, J = 6,64 Hz, 2H), 3,33 - 3,42 (kompleks, 1H), 3,52 - 3,63 (kompleks, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,97 (t, J = 6,2 Hz,lH), 4,29 (s, 4H), 6,81 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,92 - 6,96 (kompleks, 4H), 7,12 - 7,22 (kompleks, 6H).
P r z y k ł a d 5
3-[2-(fenotiazyn-10-ylo)metylobenzofuran-5-ylo]-2-etoksypropionian metylu:
Związek tytułowy (1,0 g, 68%) wytwarza się w postaci gumy, z (E/Z)-3-[2-(fenotiazyn-10-ylo)-metylobenzofuran-5-ylo]-2-etoksypropenonianu etylu (1,5 g, 3,0 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 2, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie preparatywnym 2.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,07 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 3,30 - 3,49 (kompleks, 1H), 3,56 -3,68 (kompleks, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,05 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,79 - 7,48 (kompleks, 11H).
P r z y k ł a d 6
3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionian metylu:
Metoda A
Związek tytułowy (0,68 g, 52%) wytwarza się w postaci ciała stałego o barwie białej, z (E/Z)-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropenonianu etylu (1,3 g, 2,9 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 3, sposobem podobnym do opisanego w przykładzie preparatywnym 2. Temperatura topnienia produktu 88 - 90°C.
Metoda B
Mieszaninę metanosulfonianu 2-(fenoksazyn-10-ylo)etylu (1,75 g, 5,0 milimoli), 3-(4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionianu metylu (1,5 g, 0,68 milimoli) i węglanu potasowego (3,16 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (20 ml) miesza się w czasie 12 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej (około 25°C). Dodaje się wodę (30 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą (50 ml), suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii przy użyciu mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (1 : 9), w celu uzyskania związku tytułowego (1,15 g, 47%) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 89 - 90°C.
Dane z widma 1H NMR wskazują na pożądany produkt (patrz powyżej).
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 6,92 Hz, 3H), 2,96 (d, J = 6,64 Hz, 2H), 3,22 - 3,40 (kompleks, 1H), 3,51 - 3,66, (kompleks, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,00 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,18 (kompleks, 4H), 6,55 - 6,89 (kompleks, 10H), 7,12 (d, J = 8, 63 Hz, 2H).
PL 193 086 B1
P r z y k ł a d 7
3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionian etylu :
Metoda A
Do roztworu (E/Z)-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]-fenylo]-2-etoksypropenonianu etylu (1,0 g, 2,24 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 3, w dioksanie (50 ml) dodaje się 10% Pd/C (0,25 g) i miesza w temperaturze 25°C pod ciśnieniem wodoru 60 psi w czasie 24 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość uciera się z eterem naftowym w celu uzyskania związku tytułowego (0,96 g, 96%) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 51 - 53°C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,12 - 1,27 (kompleks, 6H), 2,94 (d, J = 6,31 Hz, 2H), 3,26 - 3,41 (kompleks, 1H), 3,52 -3,75 (kompleks, 1H), 3,96 (t, J= 6,64 Hz, 2H), 4,10 - 4,28 (kompleks, 5H), 6,55 - 6,92 (kompleks, 10H), 7,16 (d, J = 8,39 Hz, 2H).
Metoda B
Związek tytułowy (0,55 g, 75%) wytwarza się w postaci ciała stałego o barwie białej z metanosulfonianu 2-(fenoksazyn-10-ylo)etylu (0,5 g, 1,63 milimoli) i 3-(4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionianu etylu (0,46 g, 1,9 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu preparatywnego 4, sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6 (Metoda B).
Temperatura topnienia produktu: 52 - 53°C. Widmo 1H NMR wskazuje na pożądany produkt (patrz powyżej).
Metoda C
Do zawiesiny wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju) (0,098 g, 4,0 milimole) w bezwodnym dimetyloformamidzie (3 ml) dodaje się roztwór fenoksazyny (0,3 g, 1,6 milimoli) w bezwodnym dimetyloformamidzie (5 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu i mieszanie kontynuuje w czasie kolejnych 30 minut w temperaturze około 25°C. Do powyższej mieszaniny dodaje się roztwór 3-[4-(2-bromoetoksy)fenylo]-2-etoksypropionianu etylu (0,85 g, 2,4 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu preparatywnego 10, w bezwodnym dimetyloformamidzie (5 ml) w temperaturze 0°C i mieszanie kontynuuje w czasie dalszych 10 godzin w temperaturze około 25°C. Dodaje się wodę (40 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą (25 ml), solanką (25 ml), suszy nad siarczanem sodowym, sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i eteru naftowego (1 : 9) i uzyskuje związek tytułowy (0,3 g, 40%) w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia : 52 - 53°C. Widmo 1H NMR wskazuje na pożądany produkt (patrz wyżej).
P r z y k ł a d 8
3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-hydroksypropionian etylu:
Związek tytułowy (1,06 g, 43%) wytwarza się w postaci cieczy o barwie blado-żółtej z metanosulfonianu 2-(fenoksazyn-10-ylo)etylu (1,8 g, 5,9 milimoli) i 2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenylo) propionianu etylu (1,36 g, 6,49 milimoli) sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6 (Metoda B).
PL 193 086 B1 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,29 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 2,85 - 3,12 (kompleks, 2H), 3,92 (bs, 2H), 4,10 - 4,27 (kompleks, 4H), 4,39 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,68 - 6,89 (kompleks, 10 H), 7,13 (d, J = 8,39 Hz, 2H). Protony OH są zbyt szerokie dla obserwacji.
P r z y k ł a d 9
3-[4-[2-fenoksazyn-10-ylo) etoksy)fenylo]-2-butoksypropionian etylu:
Związek tytułowy (0,25 g, 53%) wytwarza się w postaci bezbarwnej cieczy z metanosulfonianu 2-(fenoksazyn-10-ylo)etylu (0,3 g, 0,98 milimoli) i 2-butoksy-3-(4-hydroksyfenylo) propionianu etylu (0,26 g, 0,97 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu preparatywnego 6, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6 (metoda B).
1H NMR (CDCis, 200 MHz): □ 0,92 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 - 1,39 (kompleks, 5H), 1,45 - 1,58 (kompleks, 2H), 2,94 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,24 - 3,31 (kompleks, 1H), 3,50 - 3,57 (kompleks, 1H), 3,94 (t, J = 6,13 Hz, 1H), 4,13 - 4,23 (kompleks, 6 H), 6, 61 - 6,84 (kompleks, 10 H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 10
3-(4-(2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-heksyloksypropionian etylu:
Związek tytułowy (0,52 g, 53%) wytwarza się w postaci bladożółtego oleju z metanosulfonianu 2-(fenoksazyn-10-ylo)etylu (0,6 g i 1,97 milimoli) i 3-(4-hydroksyfenylo)-2-heksyloksypropionianu etylu (0,70 g, 2,4 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu preparatywnego 8, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6 (metoda B).
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): □ 0,85 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,20 - 1,27 (kompleks, 7H), 1,48 - 1,57 (kompleks, 4H), 2,94 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,21 - 3,30 (kompleks, 1H), 3,52 - 3,56 (kmpleks, 1H), 3,90 - 3,99 (kompleks, 3H), 4,13 - 4,22 (kompleks, 4H), 6,60 - 6,83 (kompleks, 10 H), 7,15 (d, J = 8,62 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 11
Kwas 3-[4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowy:
Do roztworu 3-[4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionianu metylu (7,5 g, 16,70 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 4, w metanolu (50 ml) dodaje się wodny 10% roztwór wodorotlenku sodowego (20 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 25°C w czasie 3 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zakwasza 2 normalnym kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy octanowe prze32
PL 193 086 B1 mywa się wodą (50 ml), solanką (50 ml) suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (9 : 1) i uzyskuje związek tytułowy (6,0 g, 83%) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 79 - 82°C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,18 (t, J = 6, 8 Hz, 3H), 2,88 - 3,11 (kompleks, 2H), 3,39 - 3,64 (kompleks, 2H), 4,06 (dd, J = 9,2 i 4,3 Hz, 1H), 4,30 (s, 4H), 5,30 - 5,98 (bs, 1H, D2O wymienialne), 6,80 - 7,02 (kompleks, 6H), 7,12 - 7,21 (kompleks, 6H).
P r z y k ł a d 12
Sól sodowa kwasu 3-[4-(2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowego:
Mieszaninę kwasu 3-[4-[-2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowego (0,3 g, 0,689 milimoli), metanolanu sodowego (0,041 g, 0,758 milimoli) w metanolu (5 ml) miesza się w temperaturze około 25°C w czasie 2 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość uciera z bezwodnym eterem (3 x 10 ml). Wydzielone ciało stałe odsącza się, przemywa bezwodnym eterem (2 x 5 ml) i suszy nad pięciotlenkiem fosforu pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania związku tytułowego (0,25 g, 89%) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 188-191°C.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) : δ 1,04 (t, J = 6, 9 Hz, 3H), 2,71 - 2,89 (kompleks, 1H), 2,90 - 3,06 (kompleks, 1H), 3,16 - 3,30 (kompleks, 1H), 3,36 - 3,54 (kompleks, 1H), 3,88 -3,91 (kompleks, 1H), 4,21 (s, 4H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,89 - 6,99 (kompleks, 4H), 7,05 - 7,21 (kompleks, 6H).
P r z y k ł a d 13
Kwas 3-[2-(fenotiazyn-10-ylo)metylobenzofuran-5-ylo}-2-etoksypropionowy:
Związek tytułowy (0,8 g, 83%) wytwarza się w postaci ciała stałego o barwie białej z 3-[2-(fenotiazyn-10-ylo)metylobenzofuran-5-ylo]-2-etoksypropionianu metylu (1,0 g, 2,0 milimole) uzyskanego sposobem według przykładu 5, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 11. Temperatura topnienia 120-121 °C. Proton karboksylowy jest zbyt szeroki dla obserwowania.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,15 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 3,00 - 3,26 (kompleks, 2H), 3,40 - 3,68 (kompleks, 2H), 4,08 (t, J = 4,47 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,77 - 7,40 (kompleks, 11 H).
PL 193 086 B1
P r z y k ł a d 14
Sól sodowa kwasu 3-[2-(fenotiazyn-10-ylo)metylobenzofuran-5-ylo]-2-etoksypropionowego:
Związek tytułowy (0,12 g, 67%) wytwarza się w postaci ciała stałego o barwie białej z kwasu 3-[2-[(fenotiazyn-10-ylo)metylobenzofuran-5-ylo)-2-etoksypropionowego (0,16 g, 0,38 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 13, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 12. Temperatura topnienia 258 - 261°C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ : 0,95 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 2,62 - 2,80 (kompleks, 1H), 2,89 - 3,02 (kompleks, 1H), 3,06 - 3,18 (kompleks, 1H), 3,22 - 3,31 (kompleks, 1H), 3,50 - 3,61 (kompleks, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,90 - 7,39 (kompleks, 11H).
P r z y k ł a d 15
Kwas 3-(4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksy-propionowy:
Związek tytułowy (5,4 g, 77%) wytwarza się w postaci ciała stałego o barwie białej z 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)-etoksy]fenylo]-2-etoksypropionianu metylu (7,5 g, 16,8 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 6, sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 11. Temperatura topnienia 90 - 92°C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,90 - 3,18 (kompleks, 2H), 3,41 - 3,62 (kompleks, 2H), 3,90 - 4,10 (kompleks, 3H), 4,18 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,58 - 6,89 (kompleks, 10H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Sygnał protonu grupy karboksylowej był zbyt szeroki dla obserwacji.
P r z y k ł a d 16
Sól sodowa kwasu 3-{4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]-fenylo]-2-etoksypropionowego:
PL 193 086 B1
Związek tytułowy (0,27 g, 85%) wytwarza się w postaci ciała stałego o barwie białej z kwasu 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo-2-etoksypropionowego (0,3 g, 0,72 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 15, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 12. Temperatura topnienia : 194 - 202°C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): □ 0,92 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 2,65 - 2,82 (kompleks, 1H), 2,96 - 3,14 (kompleks, 2H), 3,31 - 3,41 (kompleks, 1H), 3,70 - 3,90 (kompleks, 3H), 3,94 - 4,04 (kompleks, 2H), 6,47 - 6,74 (kompleks, 10 H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 17
Kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-hydroksypropionowy:
Związek tytułowy (0,40 g, 72%) wytwarza się w postaci cieczy o barwie brązowej z 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)-etoksy]fenylo]-2-hydroksypropionianu etylu (0,6 g, 1,43 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 8, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 11.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ : 2,75 (bs, 1H, D2O wymienialne), 2,86 - 3,23 (kompleks, 2H), 3,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,47 (kompleks, 1H), 6,58 - 6,89 (kompleks, 10H), 7,17 (d, J = 8,63 Hz, 2H). Sygnał protonu karboksylowego jest zbyt szeroki dla obserwacji.
P r z y k ł a d 18
Kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-butoksypropionowy:
Związek tytułowy (0,13 g, 69%) wytwarza się w postaci ciała stałego o barwie kremowej z 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-butoksypropionianu etylu (0,2 g, 0,42 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 9, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 11. Temperatura topnienia : 84 - 88°C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,26 -1,47 (kompleks, 2H), 1,47 - 1,66 (kompleks, 2H), 2,87 - 3,16 (kompleks, 2H), 3,35 - 3,58 (kompleks, 2H), 3,88 - 4,08 (kompleks, 3H), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,65 - 6,86 (kompleks, 10H), 7,15 (d, J = 8,63 Hz, 2H). Sygnał protonu karboksylowego jest zbyt szeroki dla obserwacji.
P r z y k ł a d 19
Sól sodowa kwasu 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-butoksypropionowego:
PL 193 086 B1
Związek tytułowy (0,07 g, 83%) wytwarza się w postaci higroskopijnego ciała stałego o barwie kremowej z kwasu 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-butoksypropionowego (0,08 g, 0,178 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 18, sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 12.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) : δ 0,78 (t, J = 7,28 Hz, 3H), 1,19 - 1,52 (kompleks, 4H), 2,72 - 3,02 (kompleks, 2H), 3,45 - 3,67 (kompleks, 2H), 4,01 (bs, 3H), 4,18 (bs, 2H), 6,61 - 6,89 (kompleks, 8H), 7,10 - 7,24 (kompleks, 4H).
P r z y k ł a d 20
Kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-heksyloksypropionowy:
Związek tytułowy (0,10 g, 23%) wytwarza się w postaci ciekłego syropu z 3-[4-[2-(fenoksazyn10-ylo)etoksy]fenylo]-2-heksyloksypropionianu etylu (0,46 g, 0,96 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 10, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 11.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0,86 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,18 - 1,30 (kompleks, 4H), 1,42 - 1,80 (kompleks, 4H), 2,88 - 3,18 (kompleks, 2H), 3,32 - 3,60 (kompleks, 2H), 3,89 - 4,09 (kompleks, 3H), 4,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,58 - 6,89 (kompleks, 10H), 7,14 (d, J = 8,63 Hz, 2H). Sygnał protonu karboksylowego jest zbyt szeroki dla obserwacji.
P r z y k ł a d 21
[(2R)-N(1S)]-3-[4-{2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksy-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)propionamid (21a)
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksy-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)propionamid (21b):
Do oziębionego w lodzie roztworu kwasu 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)-etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowego (1,2 g, 2,9 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 15 i trietyloaminy (0,48 g, 5,8 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (25 ml) dodaje się chlorek piwaloilu (0,38 g, 3,19 milimoli) i mieszanie kontynuuje w czasie kolejnych 30 minut w temperaturze 0°C. Do całości dodaje się mieszaninę (S)-2-fenyloglicynolu (0,39 g, 2,9 milimoli) i trietyloaminy (0,58 g, 5,8 milimoli) w chlorku
PL 193 086 B1 metylenu (20 ml) w temperaturze 0°C, i mieszanie kontynuuje w czasie 2 godzin w temperaturze 25°C. Następnie dodaje się wodę (50 ml) i ekstrahuje chlorkiem metylenu (2 x 50 ml). Ekstrakty organiczne przemywa się wodą (2 x 25 ml) i solanką (25 ml), suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu i eteru naftowego w gradiencie stężenia 40 - 60% i uzyskuje w pierwszej kolejności diastereomer próbnie określony jako [2R, N(1S)1-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksy-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)propionamidem (0,55 g, 35%) (21 a) i następnie uzyskuje się [2S-N(1S)]-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksy-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)propionamid (0,5 g, 32%) (21b).
21a : temperatura topnienia 126 - 128°C. [α]25 D = + 24,6 (c = 1,0%, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,16 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 2,50 (bs, 1H, 0,36 wymienialne), 2,92 - 3,20 (kompleks, 2H), 3,52 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 3,72 (bs, 2H), 3,99 (kompleks, 3H), 4,21 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 4,98 - 5,01 (kompleks, 1H), 6,64-6,70 (kompleks, 5H), 6,73 - 6,89 (kompleks, 4H), 7,03 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 7,18 - 7,29 (kompleks, 4H), (J = 7,32 -7,39 kompleks, 3H). Sygnał grupy CONH jest zbyt szeroki dla obserwacji.
21b : temperatura topnienia 139-141°C. [α] D25 = -13,3 (c, 1,00%, CHCl3) 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) ; δ 1,18 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 2,05 (bs, 1H, D2O wymienialne), 2,80 - 3,14 (kompleks, 2H), 3,54 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (bs, 2H), 3,97 (kompleks, 3H), 4,14 (t, J = 6,23 Hz, 2H), 4,92 - 5,01 (kompleks, 1H), 6,62 -6,85 (kompleks, 9H), 7,02 - 7,20 (kompleks, 5H), 7,26 - 7,30 (kompleks, 3H). Sygnał grupy CONH jest zbyt szeroki dla obserwacji.
P r z y k ł a d 22
Kwas (R)-3-(4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy}fenylo]-2-etoksypropionowy:
Roztwór [2R diastereomeru, N(1S)]-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksy-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)-propionamidu (0,45 g, 0,84 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 21a w mieszaninie z 1 molowym kwasem siarkowym (17 ml) i dioksanem z wodą (1 : 1,39 ml) ogrzewa się w łaźni olejowej w temperaturze 100°C w czasie 60 - 68 godzin. Wartość pH mieszaniny doprowadza się do 3,0 za pomocą dodawania wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (2 x 25 ml) i ekstrakty organiczne przemywa wodą (50 ml), solanką (25 ml), suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu i eteru naftowego w gradiencie stężeń 50 - 75% w celu uzyskania związku tytułowego (0,2 g, 57%) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 77 -78°C. [a]D25 = + 12,1 (c = 1,0%, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,43 - 1,85 (bs, 1H, D2O wymienialne), 2,86 - 3,14 (kompleks, 2H), 3,40 - 3,67 (kompleks, 2H), 3,90 - 4,08 (kompleks, 3H), 4,15 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 6,59 - 6,83 (kompleks, 10 H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 23
Kwas (S)-3-[4-(2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowy:
PL 193 086 B1
Związek tytułowy (0,19 g, 54%) wytwarza się w postaci ciała stałego o barwie białej z diastereomeru [(2S-N(1S)]-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksy-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)propionamidu (0,45 g, 0,84 milimoli) uzyskanego sposobem według przykładu 21b i poddawanego reakcji sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 22. Temperatura topnienia 89 - 90°C. [a]D 25 = -12,6 (c = 1,0%, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,16 (t, J = 7,02 Hz, 3H), 1,42 - 1,91 (bs, 1H, D2O, wymienialne), 2,94 - 3,15 (kompleks, 2H), 3,40 - 3,65 (kompleks, 2H), 3,86 - 4,06 (kompleks, 3H), 4,15 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 6,63 - 6,83 (kompleks, 10H), 7,13 (d, J = 8,54 Hz, 2H).
Związki według niniejszego wynalazku obniżają we krwi stężenie cukru, triglicerydów, całkowitego cholesterolu, LDL, VLDL i zwiększają wartość HDL. Dane te demonstrowano w badaniach in vitro i in vivo, w doświadczeniach na zwierzętach.
Przedstawienie skuteczności związków:
A) W warunkach in vitro:
a) Określanie aktywności hPPARa:
Obszar wiązania ligandu hPPARa wprowadza się do obszaru wiązania DNA drożdży faktora transkrypcji GAL4 w eukaryotycznym wektorze ekspresji. Z zastosowaniem superfekt'a (Qiagen, Germany) jako transfekowanego reagenta, transfekuje się tym plazmidem komórki HEK-293 i zgłaszający plazmid chroniący gen lucyferazy prowadzony przez specyficzny promotor GAL4. Związek dodaje się w różnych stężeniach po 42 godzinach transfekcji i inkubuje w czasie nocy. Aktywność lucyferazy jako funkcję wydajności wiązania/aktywacji związku PPARa mierzy się z zastosowaniem testu Packard Luclite kit (Packard, USA) w Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollls. Gene. 1992, 118: 137 - 141; Superfect Transfection Reagent Handbook. February, 1997, Qiagen, Germany).
b) Określanie aktywności hPPARY:
Obszar wiązania ligąndu hPPARY1 wprowadza się do obszaru wiązania DNA drożdży faktora transkrypcji GAL4 w eukaryotycznym wektorze ekspresji. Z zastosowaniem lipofektaminy (Gibco BRL, USA) jako reagenta transfekowego, transfekuje się tym plazmidem komórki HEK-293 i zgłaszający plazmid chroniący gen lucyferazy prowadzony przez specyficzny promotor GAL4.
Związek dodaje się w stężeniu 1 μM po 48 godzinach transfekcji i inkubuje w czasie nocy. Aktywność lucyferazy jako funkcję wiązania leku/zdolności aktywacji PPARy1 mierzy się z zastosowaniem testu Packard Luclite kit (Packard, USA) w Packard Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992, 118: 137 - 141, Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reągents, Life Technologies, Gibco BRL, USA).
Przykład numer Stężenie PPARa Stężenie PPARy
Przykład 11 50 uM 6,42 Fold 1 uM 5,20 Fold
Przykład 15 50 MM 3,30 Fold 1 μ M 6,0 Fold
c) Określanie aktywności hamującej wobec reduktazy HMG CoA:
Mikrosomatyczną reduktazę wiążącą wątroby przygotowuje się ze szczurów żywionych 2% cholestyraminą przy cyklu częściowego zaciemnienia. Badania spektrofotometryczne przeprowadza się w 100 mM roztworze KH2PO4, 4 mM roztworze DTT, 0,2 mM roztworze NADPH, 0,3 mM roztworze HMG CoA i 125 μg mikrosomatycznego enzymu wątrobowego. Otrzymuje się 1 ml całkowitej objętości mieszaniny reakcyjnej. Reakcję rozpoczyna się przez dodatek HMG CoA. Mieszaninę reakcyjną inkubuje się w temperaturze 37°C w czasie 30 minut i odczytuje spadek absorbancji przy 340 nm. Mieszaninę reakcyjną bez substratu stosuje się jako próbkę ślepą (Goldstein, J, L i Brown, M. S. Progress in understanding the LDL receptor and HMG CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol, J. Lipid Res., 1984, 25: 1450 - 1461).
Badane związki hamowały enzym reduktaza HMG CoA.
B) W warunkach in vivo:
a) Skuteczność w modelach genetycznych:
PL 193 086 B1
Mutacje w koloniach zwierząt laboratoryjnych i różne wrażliwości na diety przyczyniły się do rozwoju modeli zwierzęcych z cukrzycami nie zależnymi od insuliny i hiperlipemią związaną z otyłością i możliwą odpornością insulinową. Modele genetyczne takie jak db/db i ob/ob (Diabetes, (1982) 31(1): 3 - 6) myszy i szczury rasy zucker fa/fa opracowano w wielu laboratoriach w celu zrozumienia patofizjologii chorób i badania skuteczności nowych przeciwcukrzycowych związków (Diabetes, (1983) 32: 830 - 838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994), 46: 1 - 57). Homozygotyczne zwierzęta, myszy C57 BL/KsJ-db/db badane przez Jackson Laboratory, Stanów Zjednoczonych Ameryki, są otyłe, o podwyższonej zawartości glukozy we krwi, o podwyższonej zawartości insuliny we krwi i z odpornością insulinową (J. Glin. Invest., (1990) 85: 962 - 967), podczas gdy heterozygotyczne są chude i o normalnej zawartości glukozy we krwi. W modelu db/db myszy postępujące wraz z wiekiem rozwija się insulinopenia, cecha powszechnie obserwowana w późnych stadiach cukrzycy typu II u ludzi, kiedy poziomy cukru we krwi są niedostatecznie kontrolowane. Stan trzustki i jego przebieg zmienia się zgodnie z modelem. Ponieważ model przypomina, że cukrzycę typu II, bada się obserwując wpływ związków według niniejszego wynalazku na obniżenie stężenia cukru i triglicerydów we krwi.
W badaniu zastosowano samce myszy C57BL/KsJ-db/db w wieku 8 do 14 tygodni, posiadające wagę ciała w granicach 35 do 60 gramów, wyhodowane na fermie Dr. Reddy's Research Foundation (DRF). Myszom podaje się standardową paszę (National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, Indie) i zakwaszaną wodę, bez ograniczeń. Zwierzęta wykazujące więcej niż 350 mg/dl cukru we krwi stosuje się do badania. Liczba zwierząt w każdej grupie wynosi 4.
Badany związek zawiesza się w 0,25% roztworze karboksymetylocelulozy i podaje grupie badanej w dawce 0,1 mg do 30 mg/kg sposobem wlewu doustnego raz dziennie w czasie 6 dni. Grupie kontrolnej podaje się nośnik (dawka 10 ml/kg). W 6 dniu po jednej godzinie od podania badanego związku/nośnika zbiera się próbki krwi w celu ocenienia aktywności biologicznej.
Stężenia cukru i triglicerydów we krwi mierzy się za pomocą pobrania krwi (100 μ!) przez zatokę oczną, z zastosowaniem heparynizowanej kapilary w probówkach zawierających EDTA, które poddaje się odwirowaniu otrzymując osocze. Stężenie glukozy w osoczu i poziom triglicerydów mierzy się spektrometrycznie, sposobami odpowiednio z oksydazą glukozy i enzymem glicerol-3-PO4 oksydaza/peroksydaza (Dr. Roddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, Indie).
Działanie zmniejszające stężenie cukru i triglicerydów we krwi badanych związków oblicza się zgodnie ze wzorem.
Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu któregokolwiek ze wspomnianych związków według wynalazku w powyższym badaniu.
Związek Dawka (mg/kg) Zmniejszeniepoziomu glukozy we krwi (%) Zmniejszenie triglicerydów (%)
Przykład 14 3 52 61
Przykład 11 10 66 50
Myszy ob/ob w wieku 5 tygodni otrzymano z Bomholtgard, Dania i zastosowano w wieku 8 tygodni. Otyłe szczury rasy zucker fa/fa w wieku 10 tygodni otrzymano z IffaCredo, Francja i zastosowano w wieku 13 tygodni. Zwierzęta utrzymuje się w cyklu 12 godzin naświetlenia i ciemności w temperaturze 25 ± 1°C. Zwierzętom podaje się standardową laboratoryjną karmę (NIN, Hyderabad, Indie) i wodę, bez ograniczeń (Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T., Ushiyama, J. i Horikoshi, H. Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes, 1988, 37: 1549 - 1558).
Związki badane podaje się w dawce 0,1 do 30 mg/kg/dzień w czasie 9 dni. Zwierzętom kontrolnym podaje się nośnik (0,25% karboksymetylocelulozę, dawka 10 ml/kg) sposobem wlewu doustnego.
Próbki krwi zbiera się w stanie nakarmienia 1 godziną po podaniu leku w 0 i 9 dniu leczenia. Krew zbierana jest poza zatoką oczną przez heparynizowaną kapilarę w probówkach zawierających EDTA. Po odwirowaniu, z próbek osocza dzieli się je na próbki do badania zawartości triglicerydów, glukozy, wolnych kwasów tłuszczowych, ogólnego cholesterolu i insuliny. Pomiaru triglicerydów, glukozy, ogólnego cholesterolu dokonuje się z zastosowaniem dostępnych w handlu testów (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, Indie).
PL 193 086 B1
Wolne kwasy tłuszczowe osocza oznacza się z zastosowaniem dostępnego w handlu testu z Boehringer Mannheim, Niemcy. Insulinę osocza oznacza się z zastosowaniem testu RIA kit (BARC,
Indie). Zmniejszanie się różnych badanych parametrów oblicza się zgodnie ze wzorem.
Badanie doustnej tolerancji glukozy u myszy ob/ob przeprowadza się po 9 dniowym leczeniu. Myszom nie podaje się pokarmu w czasie 5 godzin i prowokuje się podaniem doustnym 3 mg/kg glukozy. Próbki krwi zbiera się w 0, 15, 30, 60 i 120 minucie w celu oszacowania poziomów glukozy w osoczu.
Wyniki badań na myszach db/db, myszach ob/ob, szczurach rasy zucker fa/fa wskazują, że nowe związki według niniejszego wynalazku także posiadają użyteczność leczniczą w profilaktyce lub regularnym leczeniu cukrzycy, otyłości, zaburzeń sercowo-naczyniowych takich jak nadciśnienie, hiperlipemia i inne choroby; jak wiadomo z literatury te choroby są wzajemnie ze sobą powiązane.
Poziom glukozy we krwi i triglicerydów jest także obniżony przy dawkach większych niż 10 mg/kg. Normalnie, stopień zmniejszenia jest zależny od dawki i stały przy pewnej dawce.
b) Zdolność zmniejszania stężenia cholesterolu w szczurzych modelach hipercholesterolemi:
Samce szczurów rasy Sprague Dawley (gospodarstwo NIN) hoduje się na fermie DRF. Zwierzęta utrzymuje się w cyklu 12 godzin naświetlenia i ciemności w temperaturze 25 ± 1°C. Szczury o wadze w przedziale 180 - 200 gram stosuje się w badaniu. U zwierząt wywołuje się hipercholesterolemię podając 2% cholesterolu i 1% cholanu sodowego zmieszane ze standardową karmą laboratoryjną [National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, Indie] w czasie 6 dni. W czasie okresu badania zwierzęta utrzymuje się na tej samej diecie (Petit, D. Bonnefis, M.T., Rey, C. i Infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo- and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis. 1988, 74: 215 - 225).
Związki badane podaje się doustnie w dawce 0,1 do 30 mg/kg/dzień w czasie 3 dni. Grupie kontrolnej podaje się tylko nośnik (0,25% karboksymetyloceluloza; dawka 10 ml/kg).
Próbki krwi pobiera się w stanie nakarmienia 1 godzinę po podaniu leku w 0 i 3 dniu leczenia związkiem. Krew pobiera się poza zatoką oczną przez heparynizowaną kapilarę w probówkach zawierających EDTA. Po odwirowaniu, osocze dzieli się na próbki do oznaczenia ogólnego cholesterolu, HDL i triglicerydów. Pomiaru triglicerydów w osoczu, ogólnego cholesterolu i HDL dokonuje się z zastosowaniem dostępnych w handlu testów (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, Indie). Cholesterol LDL i VLDL oblicza się z danych otrzymanych dla ogólnego cholesterolu, HDL i triglicerydów. Zmniejszanie się różnych badanych parametrów oblicza się zgodnie ze wzorem.
c) Działanie obniżające triglicerydy w osoczu i ogólny cholesterol u myszy rasy Swiss albino i świnki morskiej:
Samce myszy rasy Swiss albino (SAM) i samce świnki morskiej otrzymano z NIN i hodowano na fermie DRF. Wszystkie te zwierzęta utrzymuje się w cyklu 12 godzin naświetlenia i ciemności w temperaturze 25 ± 1°C. Zwierzętom podaje się standardową karmę laboratoryjną (NIN, Hyderabad, Indie) i wodę, bez ograniczeń. Stosuje się myszy o wadze w zakresie 20 - 25 g i świnki morskie o wadze w zakresie 500 - 700 g (Oliver, P., Plancke, M.0., Marzin, D., Clavoy, V., Sauzieres, J. i Fruchan, J.C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hyperlipidamic mice. Atherosclerosis. 1988, 70: 107 - 114).
Myszom rasy Swiss albino badane związki podaje się per os w dawce 0,3 do 30 mg/kg/dzień w czasie 6 dni. Myszom kontrolnym podaje się nośnik (0,25% karboksymetylocelulozy; dawka 10 ml/kg). Świnkom morskim badane związki podaje się per os w dawce 0,3 do 30 mg/kg/dzień w czasie 6 dni. Zwierzętom kontrolnym podaje się nośnik (0,25 % karboksymetylocelulozy; dawka 5 ml/kg).
Próbki krwi pobiera się w stanie nakarmienia 1 godzinę po podaniu leku w 0 i 6 dniu leczenia. Krew pobiera się poza zatoką oczną przez heparynizowaną kapilarę w probówkach zawierających EDTA. Po odwirowaniu, osocze dzieli się na próbki do oznaczenia triglicerydów i ogólnego cholesterolu (Wieland, 0. Methods of Enzymatic analysis, Bergermeyer, H. 0., Ed., 1963, 211 - 214; Trinder, P. Am. Clin. Biochem. 1969, 6: 24 - 27). Pomiaru triglicerydów osocza, ogólnego cholesterolu i HDL dokonuje się z zastosowaniem dostępnych w handlu testów (Dr. Reddy's Diagnostic Division, Hyderabad, Indie).
PL 193 086 B1
Wzory obliczeń :
Procentowe obniżenie stężenia we krwi cukier/triglicerydy/cholesterol ogółem oblicza się według wzoru:
TT/OT
Procentowe obniżenie (%) = 1 - x 100
TC/OC
OC = wartość dla grupy kontrolnej w dniu zerowym
OT = wartość dla grupy leczonej w dniu zerowym
TC = wartość dla grupy kontrolnej w dniu badania
TT = wartość dla grupy leczonej w dniu badania
2. Poziomy cholesterolu LDL i VLDL oblicza się według wzoru :
cholesterol LDL w mg/dl = cholesterol ogółem - cholesterol HDL - Triglicerydy 5 cholesterol VLDL w mg/dl = całkowity cholesterol - cholesterol HDL - cholesterol LDL

Claims (23)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze (I) jego stereoizomery, jego sole dopuszczone do stosowania w farmacji, w którym to wzorze R1, R2, R3 i R4 posiadają znaczenia takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C1-C6 alkilową lub, C1-C6alkoksylową, pierścień A sprzężony jest z pierścieniem zawierającym X i N oznacza fenyl; X oznacza heteroatom, taki jak, atom tlenu lub siarki; R5 oznacza atom wodoru, lub R5 z R6 tworzy wiązanie; R6 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C1-C3 alkilową lub C1-C3 alkoksylową, lub z R5 tworzy wiązanie; R7 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową; YR8 oznacza grupę (C1-C3) alkoksylową, hydroksylową lub -NH (Ph)CH2OH; Ar oznacza fenyl, naftalen albo Ar oznacza benzofuryl gdy m=0; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, m oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub sól addycyjną z kwasem.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, którym jest sól metalu alkalicznego.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym m oznacza 0, Ar oznacza grupę benzofurylową.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym m oznacza 1, Ar oznacza grupę fenylową lub naftalenową.
    PL 193 086 B1
  5. 5. Sposób wytwarzania związku o wzorze (III) w którym podstawniki R1, R2, R3, R4, X, Ar, A, n, m , R7 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, R8 oznacza atom wodoru lub liniowy lub rozgałęziony C1-C16alkil, znamienny tym, że obejmuje:
    a) reakcję związku o wzorze (IIla)
    R1 (Ilia) w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, ze zwią zkiem o wzorze (IIIb) w którym R11 może oznaczać niższą grupę C1-C3alkilową, zaś R7 i R8 posiadają powyżej podane znaczenia;
    b) reakcję związku o wzorze (IIla)
    PL 193 086 B1 w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (IIIc) w którym R6 oznacza atom wodoru, zaś R7 i R8 posiadają znaczenia jakie podaje się powyżej, po czym przeprowadza się dehydratację;
    c) reakcję związku o wzorze (IIle) 1 w którym L1 oznacza grupę odszczepialną zaś wszystkie inne oznaczenia posiadają znaczenia jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (llld) w którym R7, R8 i Ar posiadają powyżej podane znaczenia;
    d) reakcję związku o wzorze (IIlg)
    PL 193 086 B1 w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyż ej, ze zwią zkiem o wzorze ogólnym (IIIf) 1 w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, zaś L1 oznacza grupę odszczepialną;
    e) reakcję związku o wzorze (lllh) w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyż ej, ze zwią zkiem o wzorze (IIId) w którym wszystkie symbole posiadają znaczenia jakie podaje się powyż ej, oraz jeś li jest to konieczne;
    f) przekształcenie związków o wzorze (III), uzyskanych w jakimkolwiek powyżej wymienionym procesie, w sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
  6. 6. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I)
    PL 193 086 B1 w którym podstawniki R1, R2, R3, R4, X, Ar, A, n, m, R5, R6 i R7 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, R8 oznacza atom wodoru lub liniowy lub rozgałęziony C1-C16alkil, Y oznacza atom tlenu, znamienny tym, że obejmuje:
    a) redukowanie związku o wzorze (III) uzyskanego jakimkolwiek sposobem zastrzeżonym w zastrz. 4
    b) reakcję związku o wzorze (Ia) 3 w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, zaś L3 oznacza grupę odszczepialną, taką jak, atom chlorowca, z alkoholem o wzorze (Ib)
    R7-OH (Ib) w którym R7 posiada powyżej podane znaczenia;
    c) reakcję związku o wzorze (IIIe)
    PL 193 086 B1 w którym L1 oznacza grupę odszczepialną, zaś wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (Ic) w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej;
    d) reakcję związku o wzorze (Illh) w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (Ic) w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej;
    e) reakcję związku o wzorze (Id)
    PL 193 086 B1 w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyż ej, ze zwią zkiem o wzorze (Ie)
    R7-Hal (Ie) w którym R7 posiada powyż ej podane znaczenia, zaś Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu;
    f) reakcję związku o wzorze (IlIa) w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, ze związkiem (IIIc) w którym R6, R7, R8 posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, zaś następnie prowadzi się dehydroksylację;
    g) reakcję związku o wzorze (IIIg) w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyż ej, ze zwią zkiem o wzorze (If) 1 w którym L1 oznacza grupę odszczepialną , zaś wszystkie inne oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, oraz jeśli to konieczne;
    PL 193 086 B1
    h) przekształcenie związków o wzorze (I), uzyskanych w jakimkolwiek powyżej wymienionym procesie, w sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
  7. 7. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) w którym podstawniki R1, R2, R3, R4, X, Ar, A, n, m, R5, R6, R7 i YR8 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1; znamienny tym, że obejmuje:
    a) reakcję związku o wzorze (I), w którym wszystkie oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, zaś Y oznacza atom tlenu z odpowiednimi aminami i jeśli to konieczne;
    b) przekształcenie związku o wzorze (I), uzyskanego sposobem opisanym powyżej w jego sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
  8. 8. Związek według zastrz. 1 wybrany jest spośród następujących :
    (E/Z)-3-[4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropenonian etylu;
    (E/Z)-3-[4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)metylobenzofuran-S-ylo]-2-etoksypropenonian etylu;
    (E/Z)-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropenonian etylu;
    3-[4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionian metylu;
    3-[2-(fenotiazyn-10-ylo)metylobenzofuran-5-ylo]-2-etoksypropionian metylu;
    3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionian metylu;
    3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionian etylu;
    3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-hydroksypropionian etylu;
    3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-butoksypropionian etylu;
    3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-heksyloksypropionian etylu;
    kwas 3-[4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowy;
    kwas 3-[4-[2-(fenotiazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowy, sól sodowa;
    kwas 3-[2-(fenotiazyn-10-ylo)metylobenzofuran-5-ylo]-2-etoksypropionowy;
    kwas 3-[2-(fenotiazyn-10-ylo)metylobenzofuran-5-ylo]-2-etoksypropionowy, sól sodowa;
    kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowy;
    kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowy, sól sodowa;
    kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-hydroksypropionowy;
    kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-butoksypropionowy;
    kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-butoksypropionowy, sól sodowa;
    kwas 3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-heksyloksypropionowy, amid kwasu [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksy-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)propionowego;
    amid kwasu [(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksy-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)propionowego;
    kwas (R)-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowy, i kwas (S)-3-[4-[2-(fenoksazyn-10-ylo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropionowy.
    PL 193 086 B1
  9. 9. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I) określony w zastrzeżeniach 1-3 lub 8 i farmaceutycznie akceptowalny nośnik, rozcieńczalnik, zaróbkę.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jest w postaci tabletki, kapsułki, proszku, syropu, roztworu lub zawiesiny.
  11. 11. Związek pośredni o wzorze (If) w którym Ar oznacza fenyl, R5 oznacza atom wodoru, lub tworzy wiązanie łącznie z przyłączoną grupą R6; R6 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-C3alkoksylową, atom chlorowca lub grupę C1-C3alkilową, lub R6 tworzy wiązanie z podstawnikiem R5; R7 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową; R8 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową lub hydroksyfenyloetylową; n oznacza liczbę całkowitą 1-3, m oznacza liczbę całkowitą 1, zaś L1 oznacza atom chlorowca, p-toluenosulfonian, lub trlfluorometanosulfonian.
  12. 12. Sposób wytwarzania związku o wzorze (If) według zastrz. 11, znamienny tym, że obejmuje a) reakcję związku o wzorze (Ic) w którym R5, R6 oznaczają atom wodoru, R7 oznacza C2-6alkil,
    R8 oznacza metyl lub etyl i Ar oznacza fenyl, ze związkiem o wzorze (IV)
    L1-(CH2)n-L2 (IV) w którym L1 i L2 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom chlorowca, p-toluenosulfonian, metanosulfonian lub trifluorometanosulfonian, lub L2 może również oznaczać grupę hydroksylową lub ochronioną grupę hydroksylową, którą można następnie przekształcić w grupę odszczepialną, n oznacza liczbę całkowitą 1-4;
    PL 193 086 B1
    b) reakcję związku o wzorze (V)
    L1-(CH2)n-(O)m-Ar-CHO (V) w którym L1 oznacza atom chlorowca, p-toluenosulfonian, metanosulfonian lub trifluorosulfonian, zaś wszystkie inne oznaczenia posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (Illb) w którym R11 oznacza grupę C1-C3alkilową, zaś R7, R8 posiadają znaczenia jakie podaje się w zastrz. 11, w celu uzyskania związku o wzorze (Illf).
  13. 13. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrzeżeniu 1, albo 2, albo, 3, albo 4, albo 8 do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia hiperlipemii, hipercholesteremii, hiperglikemii, osteoporozy, otyłości, nietolerancji glukozy, oporności na insulinę lub chorób, w których oporność na insulinę leży u podstaw mechanizmu patofizjologicznego.
  14. 14. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrzeżeniu 1, albo 2, albo, 3, albo 4, albo 8 do wytwarzania leku do zmniejszenia we krwi stężenia glukozy, triglicerydów, cholesterolu, LDL, VLDL i wolnych kwasów tłuszczowych.
  15. 15. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrzeżeniu 1, albo 2, albo, 3, albo 4, albo 8 do wytwarzania leku przeznaczonego do zapobiegania lub leczenia hiperlipemii, hipercholesteremii, hiperglikemii, osteoporozy, otyłości, nietolerancji glukozy, oporności na insulinę lub chorób, w których oporność na insulinę leży u podstaw mechanizmu patofizjologicznego.
  16. 16. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrzeżeniu 1, albo 2, albo, 3, albo 4, albo 8 do wytwarzania leku do zmniejszania stężenia glukozy we krwi, triglicerydów, całkowitego cholesterolu, LDL, VLDL i wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy krwi.
  17. 17. Zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania chorobom związanym z zespołem X.
  18. 18. Zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki chorób związanych z zespołem X.
  19. 19. Zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania kompozycji do leczenia i/lub zapobiegania cukrzycy typu II, upośledzenia tolerancji glukozy, dyslipidemii, chorób związanych z zespołem X, takich jak, nadciśnienie, otyłość, oporność na insulinę, miażdżyca, hiperlipidemia, choroba naczyń wieńcowych i choroby sercowo-naczyniowe, pewnych chorób nerek, obejmujących zapalenia kłębuszków nerkowych, stwardnienie kłębków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowe stwardnienie miażdżycopochodne nerek, łuszczycę, zespół Stein'a i Leventhal'a (PCOS), użyteczna jako inhibitor reduktazy aldozowej, służy poprawianiu funkcji poznawczych w demencji oraz leczeniu komplikacji cukrzycowych i osteoporozy.
  20. 20. Związek o wzorze (Ic) gdzie Ar oznacza fenyl; R oznacza atom wodoru,
    R6 oznacza atom wodoru, R7 oznacza atom wodoru lub C2-C6alkil; R8 oznacza metyl lub etyl.
    PL 193 086 B1
  21. 21. Związek którym jest
    3-[4-hydroksyfenylo]-2-etoksypropionian metylu,
    3-[4-hydroksyfenylo]-2-etoksypropionian etylu,
    3-[4-hydroksyfenylo]-2-butoksypropionian etylu, i
    3-[4-hydroksyfenylo]-2-heksyloksypropionian etylu.
  22. 22. Związek według dowolnego z zastrzeżeń 1 do 4, w którym farmaceutycznie dopuszczalna sól oznacza sól Li, Na, K, Ca, Mg, lizyny, argininy, guanidyny, dietanoloaminy, choliny, amonową, podstawioną sól amonową lub sól glinową.
  23. 23. Związek o wzorze (IIIe) w którym R1, R2, R3 i R4 posiadają znaczenia takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, alkilową lub alkoksylową; pierścień A sprzężony jest z pierścieniem zawierającym X i N i oznacza fenyl; X oznacza heteroatom, taki jak, atom tlenu lub siarki; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 i L1 oznacza atom fluorowca lub grupę opuszczającą.
PL340549A 1997-10-27 1998-01-23 Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie PL193086B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2416CH1997 1997-10-27
PCT/US1998/001397 WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1998-01-23 Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL340549A1 PL340549A1 (en) 2001-02-12
PL193086B1 true PL193086B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=39226899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL340549A PL193086B1 (pl) 1997-10-27 1998-01-23 Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie

Country Status (13)

Country Link
US (4) US6054453A (pl)
EP (1) EP1049684A1 (pl)
KR (1) KR100517644B1 (pl)
CN (1) CN100376560C (pl)
AU (1) AU749505B2 (pl)
BR (1) BR9812772A (pl)
CA (1) CA2307820C (pl)
GB (1) GB2364304B (pl)
HU (1) HUP0100072A3 (pl)
MX (1) MXPA00004036A (pl)
NO (1) NO316515B1 (pl)
PL (1) PL193086B1 (pl)
RU (1) RU2235094C2 (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL193086B1 (pl) * 1997-10-27 2007-01-31 Reddys Lab Ltd Dr Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
BR9812770A (pt) 1997-10-27 2000-12-12 Reddy Research Foundation Compostos bicìclicos, processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo os mesmos
US6440961B1 (en) * 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
US6365586B1 (en) * 1998-10-21 2002-04-02 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
CN1323300A (zh) * 1998-10-29 2001-11-21 雷迪研究基金会 制备新的抗糖尿病剂的改进方法
US6531596B1 (en) * 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
WO2000056328A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Enos Pharmaceuticals, Inc. Increasing cerebral bioavailability of drugs
US6528507B1 (en) * 1999-04-16 2003-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
WO2000063189A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2s) -2- ethoxy -3-{4- [2-(10h -phenoxazin -10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
US7414128B2 (en) * 1999-04-20 2008-08-19 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Crystalline R-guanidines, Arginine or (L)-Arginine (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(10H -phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
TW473783B (en) * 1999-08-13 2002-01-21 Semiconductor Energy Lab Laser apparatus, laser annealing method, and manufacturing method of a semiconductor device
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
CN1266129C (zh) * 2000-01-19 2006-07-26 卡地拉健康护理有限公司 具有降血脂和降低血中胆固醇活性的新化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
WO2001066135A1 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Novo Nordisk A/S Lowering serum lipids
MXPA02009869A (es) * 2000-04-12 2005-02-17 Judy Raucy Composiciones y metodos para induccion de proteinas involucradas en metabolismo xenobiotico.
US20040115627A1 (en) * 2000-04-12 2004-06-17 Judy Raucy Compositions and methods for induction of proteins involved in xenobiotic metabolism
US6897199B2 (en) * 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
HUP0400280A3 (en) * 2001-06-07 2006-01-30 Ligand Pharmaceuticals Inc San Modulators of peroxisome proliferator activated receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6987123B2 (en) * 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
AT500023B1 (de) * 2001-09-27 2007-09-15 Bmt Medizinische Forschung Und Funktioneller screen für transskriptionsfaktoren
AU2002342045C1 (en) * 2001-10-12 2009-07-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl vasopressin Vla antagonists
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
WO2005035001A1 (en) * 2003-09-29 2005-04-21 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
MXPA05004290A (es) * 2002-10-24 2005-11-23 Enos Pharmaceuticals Inc Formulaciones de l-arginina de liberacion sostenida, y metodos para su fabricacion y uso.
US7268157B2 (en) * 2002-11-26 2007-09-11 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
EP1626713A2 (en) * 2003-05-16 2006-02-22 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20050080075A1 (en) * 2003-08-25 2005-04-14 Nichols M. James Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms
JP4987717B2 (ja) 2004-08-18 2012-07-25 ダウ・コーニング・コーポレイション コーティングを有する基板及びその調製方法
UA95613C2 (ru) * 2005-11-09 2011-08-25 Уеллстат Терепьютикс Корпорейшн Соединения для лечения расстройсв метаболизма
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
CN105250285B (zh) * 2007-04-11 2019-09-06 奥默罗斯公司 预防和治疗成瘾的组合物和方法
WO2008134828A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Katholieke Universiteit Leuven Tissue degeneration protection
AU2008319418B2 (en) * 2007-10-29 2013-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
NO20083270L (no) * 2008-07-23 2010-01-25 Thia Medica As Indolforbindelser
RU2623209C9 (ru) 2010-07-01 2018-01-22 Азеван Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения посттравматического стрессового расстройства
EP2758403B1 (en) 2011-09-21 2016-04-27 Inception Orion, Inc. Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents
BR112016022575A2 (pt) 2014-03-28 2017-08-15 Azevan Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para o tratamento de doenças neurodegenerativas
AR103624A1 (es) 2015-02-06 2017-05-24 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación
US9695138B1 (en) 2016-10-17 2017-07-04 Acenda Pharma, Inc. Phenothiazine derivatives and methods of use thereof
MX2020002762A (es) 2017-09-15 2020-09-17 Azevan Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para tratar una lesión cerebral.
EA202193334A1 (ru) 2019-05-30 2022-03-14 Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтические композиции, содержащие агонист fxr и фибрат, для применения при лечении холестатического заболевания печени

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK173350B1 (da) * 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
CA2035147A1 (en) * 1990-02-08 1991-08-09 Kousuke Yasuda Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof
US5593970A (en) * 1990-06-11 1997-01-14 Biochem Pharma Inc. Heterocyclic anthracycline analogs
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
JPH05194236A (ja) * 1991-07-25 1993-08-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd 中枢性カルシウム拮抗剤
US5227490A (en) 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5306776A (en) * 1992-05-06 1994-04-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Multilayered polymer
PL174610B1 (pl) * 1992-07-03 1998-08-31 Smithkline Beecham Plc Nowe związki heterocykliczne
TW255902B (pl) * 1992-09-23 1995-09-01 Ciba Geigy
CA2150550A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
GB9225386D0 (en) * 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9326171D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MY113463A (en) 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
BR9508468A (pt) * 1994-07-29 1997-11-25 Smithkline Beecham Plc Composto processo para a preparação do mesmo composição farmacéutica processos para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia em um mamifero humano ou não humano e para o tratamento de hiperlípidemia hipertensão doença cardiovascular alguns distúrbios de alimentação o tratamento e/ou profilaxia de doença renal a prevenção revers o estabilização ou retardo da progressão de microalbuminuria em um mamifero humano ou não humano uso do composto e composto intermediário
US5622948A (en) * 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0912575A (ja) * 1995-06-28 1997-01-14 Sankyo Co Ltd ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
DK0916651T3 (da) 1996-04-04 2003-12-01 Sankyo Co Phenylalkylcarboxylsyrederivater
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889025A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
RU2200161C2 (ru) * 1996-12-31 2003-03-10 Др. Редди'З Рисерч Фаундейшн Новые производные азолидиндиона, способ их получения (варианты), фармацевтические композиции на их основе, способ предупреждения или лечения, способ снижения глюкозы и промежуточное соединение
US6011036A (en) * 1997-04-15 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011031A (en) * 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69815008T2 (de) * 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
WO1999018066A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Sankyo Company, Limited Amidocarboxylic acid derivatives
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL193086B1 (pl) * 1997-10-27 2007-01-31 Reddys Lab Ltd Dr Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
US6440961B1 (en) * 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1323300A (zh) 1998-10-29 2001-11-21 雷迪研究基金会 制备新的抗糖尿病剂的改进方法
AU2034601A (en) 1999-12-03 2001-06-12 Astrazeneca Ab Crystalline form of 3-(4-(2-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy)phenyl)-(s) 2-ethoxy propanoic acid
SE9904415D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
SE9904421D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
SE9904413D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
HUP0203444A3 (en) 1999-12-03 2003-05-28 Astrazeneca Ab Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propanoic acid, process for its preparation, pharmaceutical composition containing it and use thereof
SE9904412D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
CN1266129C (zh) 2000-01-19 2006-07-26 卡地拉健康护理有限公司 具有降血脂和降低血中胆固醇活性的新化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU749505B2 (en) 2002-06-27
CN1280575A (zh) 2001-01-17
PL340549A1 (en) 2001-02-12
HUP0100072A3 (en) 2002-11-28
KR100517644B1 (ko) 2005-09-28
GB2364304A (en) 2002-01-23
KR20010031446A (ko) 2001-04-16
HUP0100072A2 (hu) 2001-08-28
RU2235094C2 (ru) 2004-08-27
US20020077320A1 (en) 2002-06-20
AU6040698A (en) 1999-05-03
NO20002113L (no) 2000-06-26
GB0010176D0 (en) 2000-06-14
GB2364304B (en) 2003-04-23
NO20002113D0 (no) 2000-04-26
CA2307820C (en) 2007-04-24
BR9812772A (pt) 2000-10-10
US6939988B1 (en) 2005-09-06
NO316515B1 (no) 2004-02-02
US6054453A (en) 2000-04-25
MXPA00004036A (es) 2006-05-24
CN100376560C (zh) 2008-03-26
CA2307820A1 (en) 1999-04-22
US20060148793A1 (en) 2006-07-06
EP1049684A1 (en) 2000-11-08
US7119198B2 (en) 2006-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193086B1 (pl) Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
US6548666B1 (en) Tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999019313A1 (en) Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6130214A (en) Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
EP1082313A1 (en) Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7348426B1 (en) Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents
US6265401B1 (en) Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6846824B2 (en) Bicyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4091251B2 (ja) 新規三環系化合物と医薬におけるそれらの使用；それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物
GB2380997A (en) Intermediates for preparation of tricyclic alkyl esters
CZ20001539A3 (cs) Nové tricyklické sloučeniny a jejich použití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
MXPA01008659A (en) Novel tricyclic compounds and their use in medicine;process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
IL135839A (en) Bicyclic compounds, processes or the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CZ20001540A3 (cs) Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
MXPA00004032A (en) Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them