CN1402704A - (s)－2－乙氧基－3－[4－(2－{4－甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸的粉碎形成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及减小了粒径形式的化合物(S)－2－乙氧基－3－[4－(2－{4－甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸，或其药学上可接受的盐或其两者中任一个的溶剂化物，所述化合物如下式I所示。本发明也涉及用减小了粒径形式的所述化合物，或其药学上可接受的盐治疗一种或一种以上的与胰岛素抗性综合征有关的疾病的方法，本发明也涉及用减小了粒径形式的所述化合物，或其药学上可接受的盐制备用于一种或多种所述疾病的药物。本发明还涉及含有作为活性成分的减小了粒径形式的所述化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物的药用组合物，以及制备减小了粒径形式的所述化合物，或其药学上可接受的盐的方法。

Description

(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸 的粉碎形式
本发明涉及减小了粒径形式的化合物(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸，或其药学上可接受的盐或其两者中任一个的溶剂化物，所述化合物如下式I所示本发明也涉及用减小了粒径形式的所述化合物，或其药学上可接受的盐治疗一种或一种以上的与胰岛素抗性综合征有关的疾病的方法，本发明也涉及用减小了粒径形式的所述化合物，或其药学上可接受的盐制备用于一种或多种所述疾病的药物。本发明还涉及含有作为活性成分的减小了粒径形式的所述化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物的药用组合物，以及制备减小了粒径形式的所述化合物，或其药学上可接受的盐的方法。
在药物组合物配制中，对于药物物质来说，重要的是能够对它方便地进行处理和加工的形式。从生产包含活性化合物的药用制剂的观点来看，这具有重要意义。
以上化合物在治疗代谢紊乱，如胰岛素抗性综合征(IRS)中是有用的，胰岛素抗性综合征，定义为在整个身体或单个组织如骨骼肌、心肌、脂肪和肝中对胰岛素作用敏感性的降低，在许多患有或无糖尿病的个体中是普遍的。IRS指一组临床表现，包括胰岛素抗性，伴随有血胰岛素过多、可能的II型糖尿病、动脉高血压、向心性(内脏性)肥胖、如在紊乱的脂蛋白水平中所观察到的异常脂血症，其特征通常是VLDL(极低密度脂蛋白)浓度升高和HDL(高密度脂蛋白)浓度降低以及纤维蛋白溶解作用降低。
最近的流行病学研究证实，患有胰岛素抗性的个体冒着心血管疾病(特别是罹患心肌梗塞和中风)发病率和死亡率大大升高的危险。在II型糖尿病中，这些与动脉粥样硬化相关的疾病引起全部死亡的最高可达80％。
在临床医学中，存在着一种需要在IRS中增加胰岛素敏感性，并由此改善异常脂血症的认识，这种异常脂血症被认为引起了动脉粥样硬化的加速发展。然而，这不是一种普遍认可的疾病。
我们发现减小了粒径形式的上述化合物。这提供了本发明的基础。当式I化合物为减小了粒径的形式时，例如，当它被制备以在各批当中以及各批之间获得具有均匀载荷的活性成分的均匀制剂时，可产生式I化合物的性能的明显优势。此外，当口服给药时，粒径的减少通常与增加的溶解速率有关并在口服生物利用度受到活性成分的溶解速率的限制时改善口服生物利用度。
因此，本发明提供减小了粒径形式的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸，或其药学上可接受的盐或其两者中任一个的溶剂化物，所述化合物如下式I所示
Figure A0081638300051
当使用术语“减小了粒径”时，我们指通过适宜的加工技术减少至较小粒径的固体的化合物I，或其药学上可接受的盐或其两者中任一个的溶剂化物的固体，结果增大了表面积。可以采用制药领域中已知的任何加工技术，例如研磨、碾磨和微粉化，以减小固体粒径，为更详尽地了解，应参考Remington：The Science and Practise ofPharmacy，第19版，1598-1602页。
使用术语“溶剂化”时，我们包括水化。
因此，作为本发明的另一个特征提出的是制备减小了粒径形式的式I化合物，或其药学上可接受的盐或其两者中任一个的溶剂化物的方法，该方法包括将固体形式的式I化合物，或其药学上可接受的盐或其两者中任一个的溶剂化物粉碎足够的时间，直至得到所需粒径的式I化合物，或其药学上可接受的盐或其两者中任一个的溶剂化物。
本发明优选的粒径范围，按照增加的优选顺序，从中等的细小粉末、细小粉末、极细粉末、微细粉末至最优选的超微细粉末。
上面对粒径的参考得自英国药典(British Pharmacopoeia)1993，第II卷，附录XVII B，A193，并复制在下面以供参考。中等的细小粉末
所有的粉末颗粒通过具有公称筛孔355μm的筛且不超过40.0％重量的粉末颗粒通过具有公称筛孔250μm的筛的粉末。细小粉末
所有的粉末颗粒通过具有公称筛孔180μm的筛且不超过40.0％重量的粉末颗粒通过具有公称筛孔125μm的筛的粉末。极细粉末
所有的粉末颗粒通过具有公称筛孔125μm的筛且不超过40.0％重量的粉末颗粒通过具有公称筛孔45μm的筛的粉末。微细粉末
不少于90％重量的粉末颗粒通过具有公称筛孔45μm的筛的粉末。超微细粉末
不少于90％重量的粉末颗粒通过具有公称筛孔10μm的筛的粉末。
用于确定粒径的特定的筛在英国药典1993第II卷，附录XVIIB，A193-A194中有描述，该部分通过引用结合到本文中。
本发明的一个特征是如上所述的用于医学治疗的减小了粒径形式的式I化合物。
根据本发明的另一个特征，提供了一种药用组合物，它含有如上所述的减小了粒径形式的式I化合物和药学上可接受的稀释剂、辅助剂或载体。
所述组合物可以为适合于口服使用的形式，如片剂、胶囊、水溶液或油性溶液、悬浮液或乳液；适用于局部使用的形式，如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或者水性或油性溶液或悬浮液；适用于鼻部使用的形式，如嗅剂、鼻喷雾剂或滴鼻剂；适用于阴道或直肠使用的形式，如栓剂；适用于经吸入给药的形式，如细分散的粉末如干粉或液体气溶胶；适用于舌下或口含使用的形式，如片剂或胶囊；或适用于胃肠外使用(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的形式，如无菌水性或油性溶液或悬浮液。一般来说，以常规方法，使用常规的赋性剂，可以制备上面的组合物。
如上所述，与一种或一种以上的赋性剂混合以制备单一剂型的减小了粒径形式的式I化合物的用量将必须根据待治疗的宿主和给药的具体途径而变化。例如，打算口服给予人的制剂通常应含有，例如，0.01mg-50mg的活性药物及与之混合的合适的和方便量的赋形剂，所述赋形剂的量可在总组合物重量的约20-约99.99％重量之间变化。剂量单位形式通常将含有约0.0001mg-约1mg的活性成分。
本发明还包括如上所述的本发明化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：
(i)    异常脂血症；
(ii)   II型糖尿病；
(iii)  高血糖症；
(iv)   高脂血症；
(v)    高胰岛素血症；
(vi)   动脉高血压；和/或
(vii)  腹部脂肪过多。
本发明还包括产生如此前定义的效果或治疗如此前定义的疾病或紊乱的方法，该方法包括给予需要此种治疗的温血动物有效量的如上所述的减小了粒径形式的式I化合物。
为了治疗或预防的目的，如上所述的减小了粒径形式的本发明化合物的剂量的大小自然将根据疾病的性质和严重程度、接受治疗的动物或病人的年龄和性别以及给药途径，根据熟知的医疗原则而变化。本发明化合物治疗人的合适的日剂量为约0.001-10mg/kg体重，优选为0.01-1mg/kg体重。
可以作为单一的疗法给予式I化合物的粉碎形式，或它们可以与其它的药理学上的活性药物，如抗糖尿病药物、抗高血压药物、利尿剂或抗高脂血症药物联合给予。
现在通过下列非限制性实施例说明本发明。
实施例1(S)-2-乙氧基-3-[4-[[4-(甲磺酰基氧基)苯乙基]氧基]苯基]丙酸的合成1-(甲磺酰基氧基)-2-[4-(甲磺酰基氧基)苯基]乙烷
使2-(4-羟苯基)乙醇(356g，2.58mol，1.0eq)溶于二氯甲烷(3500ml)和三乙胺(653g，6.44mol，2.5eq)中。使该混合物冷却至-20℃。然后加入甲磺酰氯(657g，5.74mol，2.2eq)，并维持温度在-25℃至-15℃之间。当转化率为＞95％时，形成盐，过滤出该盐，用二氯甲烷(600ml)洗涤。于20℃先用饱和碳酸氢钠溶液(700ml)洗涤有机层，接着用水(700ml)洗涤。蒸发二氯甲烷至干，剩下的残留物再用于随后的步骤。(S)-2-乙氧基-3-[4-[[4-(甲磺酰基氧基)苯乙基]氧基]苯基]丙酸乙酯
使(S)-2-乙氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯(325g，1.36mol，1.0eq)溶于乙腈(2600ml)中。当形成均匀的溶液时，加入碳酸钾(560g，4.05mol，3.0eq)和硫酸镁(110g，(0.2g/g碳酸钾))。向该乙腈溶液中加入1-(甲磺酰基氧基)-2-[4-(甲磺酰基氧基)苯基]乙烷(约：2050ml(0.3g/ml，2.21mol，1.65eq))，于82℃、剧烈搅拌下，使该混合物于回流下反应24小时。当转化率达到＞98％时，使该反应物冷却至室温。滤出剩下的盐，用乙腈(800ml)洗涤。将滤液蒸发至干。然后将该油状残留物用于随后的步骤。(S)-2-乙氧基-3-[4-[[4-(甲磺酰基氧基)苯乙基]氧基]苯基]丙酸
向(S)-2-乙氧基-3-[4-[[4-(甲磺酰基氧基)苯乙基]氧基]苯基]丙酸乙酯(723g，(71.2％测定)，1.18mol，1.0eq)的油中加入四氢呋喃(THF)(3900ml)。当形成均匀的溶液时，加入水(900ml)。将该混合物冷却至+10℃。用1小时加入氢氧化锂溶液(390ml，4M，1.45eq)。然后使温度升高至+30℃，使该反应在此温度下进行2-3小时。当转化率为＞99％时，停止该反应。加入乙酸乙酯(500ml)，使该混合物冷却至室温。将该溶液搅拌约30分钟，蒸发掉THF。当蒸发了约80-90％的THF后，加入水(1900ml)。继续蒸发，直至在该混合物中无剩余的THF。然后用乙酸乙酯(1000ml，2×1250ml，及950ml)洗涤碱水溶液。然后用HCl水溶液(550ml，3.0M)将(S)-2-乙氧基-3-[4-[[4-(甲磺酰基氧基)苯乙基]氧基]苯基]丙酸水溶液的pH调节至2.0-2.5。加入乙酸乙酯(2500ml)，分离各相。然后用水(700ml)洗涤(S)-2-乙氧基-3-[4-[[4-(甲磺酰基氧基)苯乙基]氧基]苯基]丙酸的乙酸乙酯溶液，分离后蒸发至干。其后该剩下的油状物用于下面的结晶步骤。(S)-2-乙氧基-3-[4-[[4-(甲磺酰基氧基)苯乙基]氧基]苯基]丙酸的结晶
于50℃，将得自3批(S)-2-乙氧基-3-[4-[[4-(甲磺酰基氧基)苯乙基]氧基]苯基]丙酸的油(1262g，3.09mol，1.0eq)溶于甲苯(2500ml)中。当获得澄清的溶液时，蒸发该溶液，以减少乙酸乙酯存在的量。蒸发前的体积为6750ml。加入另一份甲苯(2500ml)，加入后的体积为7750ml，继续蒸发。然后将第三份甲苯加入该溶液中，加入前体积为6300ml，加入后体积为8800ml。继续蒸发，直至形成不透明的8200ml体积的溶液。然后将异辛烷(1000ml)加入已加热至40℃的该溶液中。通过于40℃放入晶种诱发结晶。剧烈搅拌该混合物，直至形成淤浆。然后降低搅拌的速率。使该淤浆放置结晶过夜。然后过滤该淤浆，用甲苯∶异辛烷5∶1(1800ml)洗涤。然后于40℃减压干燥该晶体。
实施例2减少了粒径形式的化合物I的制备
实施例2：1：
化合物1 0.8g
羟丙基纤维素LF 24g
水 1000g
使化合物1分散于600g水中，同时用高剪切混合器搅拌。加入羟丙基纤维素LF，继续搅拌直至悬浮液均匀。使用蠕动泵，以约70g/min的速率，将该悬浮液泵入一装配有约500ml 1.0-1.5mm玻璃珠的球磨机中。以2000rpm进行研磨。重新装入第一次200g的研磨的悬浮液。用400g水冲洗混合器、容器、管和研磨罩。
在研磨前和研磨后，用Coulter LS对悬浮液进行粒径分析。经测定平均粒径分别为24.93μm和7.086μm。
实施例2：2：
化合物1 8g
羟丙基纤维素LF 24g
水 1000g
使化合物1分散于400g水中，同时用高剪切混合器搅拌。加入羟丙基纤维素LF，继续搅拌直至悬浮液均匀。使用蠕动泵，以约80g/min的速率，将该悬浮液泵入一装配有约500ml 1.0-1.5mm玻璃珠的球磨机中。以2000rpm进行研磨。重新装入第一次200g的研磨的悬浮液。用600g水冲洗混合器、容器、管和研磨罩。
在研磨前和研磨后，用Coulter LS对悬浮液进行粒径分析。经测定平均粒径分别为14.79μm和7.614μm。
实施例2：3：
化合物1 5g
羟丙基纤维素LF 600g
水 8000g
使化合物1分散于4000g水中，同时用高剪切混合器搅拌。加入羟丙基纤维素LF，继续搅拌直至悬浮液均匀。使用蠕动泵，以约75g/min的速率，将该悬浮液泵入一装配有约500ml 1.0-1.5mm玻璃珠的球磨机中。以2000rpm进行研磨。重新装入第一份200g的研磨的悬浮液。用4000g水冲洗混合器、容器、管和研磨罩。
在研磨前和研磨后，用Coulter LS对悬浮液进行粒径分析。经测定平均粒径分别为48.35μm和6.822μm。

Claims (10)

1.一种减小了粒径形式的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸，或其药学上可接受的盐或其两者中任一个的溶剂化物，所述化合物如下式I所示
Figure A0081638300021
2.一种权利要求1的减小了粒径的形式，它为超微细粉末。
3.一种权利要求1的减小了粒径的形式，它为微细粉末。
4.一种权利要求1的减小了粒径的形式，它为极细粉末。
5.权利要求1-4中任一项所定义的任何物质在医学治疗中的用途。
6.一种药用组合物，它含有权利要求1-4中任一项所定义的物质和药学上可接受的稀释剂、辅助剂或载体。
7.权利要求1-4中任一项所定义的物质在生产用于治疗代谢性疾病的药物中的用途。
8.一种治疗或预防与对胰岛素的敏感性降低有关的疾病的方法，该方法包括给予患有此种对胰岛素的敏感性降低的患者治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物。
9.一种治疗或预防异常脂血症、II型糖尿病、高血糖症、高胰岛素血症、动脉高血压和/或腹部脂肪过多的方法，该方法包括给予需要此种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物。
10.一种制备权利要求1-4中任一项的化合物的方法，该方法包括使由式I所示的化合物，或其盐或溶剂化物，或此类盐的溶剂化物结晶。
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