CN101190938A - 用于肝脏疾病的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及下式所示用于肝脏疾病的化合物、其立体异构体及其盐，这些化合物、其立体异构体及其盐的制备方法，含有这些化合物、其立体异构体及其盐作为必需的活性成分的药物组合物，以及这些化合物、其立体异构体及其盐在制备预防和/或治疗肝脏疾病的药物中的应用。其中R1、R2、R3、R4、R5如说明书中所定义。
Description
1、技术领域
本发明涉及具有保肝活性的新化合物、其立体异构体及其盐，这些化合物、其立体异构体及其盐的制备方法，含有这些化合物或其立体异构体及其盐作为必需的活性成分的药物组合物，以及这些化合物或其立体异构体及其盐在制备治疗和/或预防肝脏疾病的药物中的应用，属于医药技术领域。
2、背景技术
据世界卫生组织统计，2000年全球约有3.5亿人为慢性肝炎患者或乙型肝炎病毒(HBV)携带者，每年有100多万人死于和肝炎、肝硬化、肝癌有关的疾病。我国是病毒性肝炎的高发区，HBV携带者有1.2亿人，占世界HBV感染人数的1/3，其中慢性乙型肝炎病人约为3000万，约10％～20％可发展为肝硬化，1％～5％可演变为肝癌。
从肝药分类来说从肝药分类来说，通常把正规的肝药分为抗病毒药物、保肝护肝药物、免疫调节药物及抗肝纤维化药物及中成药等几大类。目前的抗病毒类药主要还是用于治疗乙肝，主要药物包括以α-干扰素为代表的常规干扰素和以拉米夫定、阿德福韦酯为代表的核苷类抗病毒药物；免疫调节剂包括免疫增强剂及免疫抑制剂两类，免疫增强剂可以提高机体细胞免疫功能和诱导内源性干扰素产生，促进乙肝病毒抗原指标转阴。免疫抑制剂一般可用于淤胆性炎、自身免疫性肝炎和重症肝炎；保肝护肝药物一般可起到辅助及间接作用，主要以甘草酸二铵为代表。
目前α-干扰素和拉米夫定为国际公认的疗效较好的抗乙肝病毒的药物，但有半数以上的患者经治疗后长期不愈；免疫调节药物亦难以清除病毒，致使病毒在肝细胞内长期复制活动，肝组织持续损害，肝功能持续异常。因此保护肝细胞，保护肝细胞、改善肝功能是治疗慢性乙型肝炎(CHB)重要的必不可少的一个方面，任何理想的治疗慢性乙型肝炎方案必须有保护肝细胞药物，甘草酸二铵是常用的保肝药，此外它还具有抗炎、抗病毒作用。但由于其亲水性差，口服生物利用度不佳，而不能满足临床需求。
3、发明内容
慢性乙型肝炎(CHB)已成为严重危害我国人民身体健康的一种常见病多发病，为了提高CHB患者的生存质量，保护肝细胞、改善肝功能，我们的药物研究人员进行了许多探索，寻找用于制备治疗肝脏疾病的药物的新化合物。
我们研究合成了大量新化合物，通过药理实验研究筛选发现，本发明的新化合物具有极显著的保肝活性，与比已有的保肝药相比，具有明显的降酶、抗炎和保肝作用。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了如式(I)所示的化合物、其立体异构体及其盐：
其中，
X为
R1为氢原子或卤素原子；
R2、R3、R4、R5分别独立的代表羟基、未被取代或被M取代的-C1-6直链或支链的烷基或-C2-6烯基，所述的M选自羟基、氨基、硝基、卤素、-C6-10的芳基或-C1-6烷基酰氨基。
优选的化合物为：
X为
R1为氢原子，氟原子，氯原子或溴原子；
R2、R3、R4、R5分别独立的代表羟基、未被取代或被M取代的-C1-6的直链或支链的烷基或-C2-6烯基，所述的M为羟基、氨基、硝基、卤素、-C1-4直链或支链的烷基酰氨基。
进一步优选的化合物为：
R1为原子，氟原子或氯原子；
R2、R3、R4、R5各自为独立的羟基，未被取代或被M取代的-C1-4的直链或支链的烷基或-C2-4烯基，所述的M为羟基，氨基，硝基，卤素。
更进一步优选的化合物为：
X为
R1代表氢原子，氟原子或氯原子；
R2、R3、R4、R5分别独立的代表甲基、羟基或羟甲基。
本发明所述“-C1-6的直链或支链的烷基”指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等
本发明所述“-C2-6烯基”指乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基、异丙稀基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
本发明所述的“卤素原子”指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述的“-C6-10的芳基”指苯基、α-萘基或β-萘基等。
本发明所述的“-C1-6烷基酰氨基”选自甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、仲丁酰氨基、叔丁酰氨基、戊酰氨基、新戊酰氨基、己酰氨基等。
最优选的化合物为：特别
3-(2-巯基-丙酰基)-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸(以下简称化合物A)，结构式如下：
3-(2-巯基-丙酰基)-9-氟-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸(以下简称化合物B)，结构式如下：
3-(2-巯基-丙酰基)-9-氯-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸(以下简称化合物C)，结构式如下：
3-(2-巯基-丙酰基)-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸(以下简称化合物D)，结构式如下：
3-(2-巯基-丙酰基)-9-氟-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸(以下简称化合物E)，结构式如下：
3-(2-巯基-丙酰基)-9-氯-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸(以下简称化合物F)，结构式如下：
上述化合物的结构中含有多个手性碳，手性碳上的基团可以为α或β构型，所以可以有多种立体异构体，尤其是其18位的α-H可以变为β-H，如式(II)所示，其中X、R1、R2、R3、R4的含义同上所述。
为了提高上述化合物和其立体异构体的水溶性或稳定性等，还可以成各种盐，包括：金属盐，例如钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐、锌盐、铋盐、铝盐、银盐、铜盐、铁盐、锰盐、钴盐、镧盐、钐盐等，尤其是钠盐、钾盐、铵盐、镁盐、钙盐、锌盐、铋盐、铝盐；铵盐；有机胺盐，例如葡甲胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐、鸟氨酸盐等；根据化合物的不同，可以是单盐、二盐、三盐或复合盐。
本发明化合物可以通过下列工艺制备，但不仅限于下列工艺：
于干燥反应瓶中，加入乙腈、结构式(III)所示化合物或其异构体(其中X、R1、R2、R3、R4的含义同上所述)，然后加入三乙胺，搅拌溶解后升温至回流，然后滴入2-巯基-丙酰氯/乙腈溶液，滴加完毕后继续搅拌回流反应后，回收溶剂，剩余物加入适量冰水后用乙酸乙酯提取，有机层干燥，回收溶剂，得本发明化合物或其异构体。
本发明进一步要求保护上述化合物、其立体异构体及其盐在制备治疗和/或预防肝脏疾病的药物中的应用。本发明化合物、其立体异构体及其盐具有显著的保肝活性。药理实验表明，本发明化合物可以显著降低四氯化碳致急性肝损伤后小鼠血清中的谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平，并减轻肝组织损伤，对CCl4中毒小鼠肝损伤具有显著保护作用；本发明化合物可显著降低D-氨基半乳糖致大鼠急性肝损伤后的血清中的ALT水平，显著增强肝组织中的SOD活性、降低LPO含量，显著降低肝脏病变程度，对DAG所致大鼠急性肝损伤具有显著保护作用；本发明化合物可以显著降低免疫性肝纤维化大鼠血清中的透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、丙二醛(MDA)的浓度，显著升高超氧化物歧化酶(SOD)的浓度，降低肝脏病变程度，有显著的抗脂质过氧化损伤和肝纤维化作用.实验结果表明，本发明化合物有显著抗急性和慢性肝损伤的作用。
本发明还进一步要求保护包括上述化合物、其立体异构体或其盐作为必需的活性成分与药学上可接受的载体的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型；可以肠胃外、肠胃内、局部给药、肺吸入等方式施用于需要这种治疗的患者，优选为口服制剂或注射剂。上述药物组合物中含有生理有效量的本发明的任化合物、其立体异构体或其盐(以本发明化合物或其立体异构体计)2mg～2g，例如可以是2mg、2.5mg、3mg、5mg、7mg、10mg、14mg、20mg、25mg、28mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、53mg、56mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、2g等。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明化合物、其立体异构体及其盐与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)首次提供了具有显著保肝活性的新化合物，尤其是3-(2-巯基-丙酰基)-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸、3-(2-巯基-丙酰基)-9-氟-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸、3-(2-巯基-丙酰基)-9-氯-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸、3-(2-巯基-丙酰基)-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸、3-(2-巯基-丙酰基)-9-氟-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸、3-(2-巯基-丙酰基)-9-氯-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，丰富了临床用药品种。
(2)药理实验表明，本发明化合物对四氯化碳所致小鼠急性肝损伤、D-氨基半乳糖所致大鼠急性肝损伤具有显著保护作用，具有显著抗大鼠肝纤维化的作用，对急性和慢性肝损伤作用均具有显著疗效。
(3)药理实验表明，本发明化合物对鸭DHBV病毒具有显著抑制作用，且停药后无明显的反跳现象，有较好的抗病毒作用。
(4)本发明化合物具有显著的保肝活性，同时对病毒具有较好的抑制作用，具有很好的药代动力学性质，具有很好的临床应用价值。
以下通过实验例来进一步阐述本发明化合物的有益效果。本发明化合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
以下实验例中用化合物A代替3-(2-巯基-丙酰基)-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，化合物B代替3-(2-巯基-丙酰基)-9-氟-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，化合物C代替3-(2-巯基-丙酰基)-9-氯-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，化合物D代替3-(2-巯基-丙酰基)-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，化合物E代替3-(2-巯基-丙酰基)-9-氟-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，化合物F代替3-(2-巯基-丙酰基)-9-氯-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸。
实验例1本发明化合物对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用
受试动物：健康小鼠，90只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为9组，每组10只。供试品：氯化钠注射液：250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司；
阳性对照药：甘草酸二铵注射液(10ml:50mg，杭州盛世维康医药科技有限公司)
化合物A注射液：10ml:50mg；
化合物B注射液：10ml:50mg；
化合物C注射液：10ml:50mg；
化合物D注射液：10ml:50mg；
化合物E注射液：10ml:50mg；
化合物F注射液：10ml:50mg。
给药剂量：见表1，正常对照组及模型组给予氯化钠注射液。
实验方法：小鼠按体重随机分为正常对照组、模型组和各给药组，每组10只。正常对照组和模型组腹腔注射氯化钠注射液20ml/kg，各给药组按表1所示剂量用氯化钠注射液稀释至所需浓度腹腔注射给药20ml/kg，每日1次，连续7天。最后一次给药2h后，正常对照组腹腔注射橄榄油10ml/kg，其余各组均腹腔注射0.1％四氯化碳(CCl4)橄榄油溶液10ml/kg。20h后断头处死动物，取血清，测定血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平。断头取血后，肝组织作常规病理组织学检查。
实验结果：见表1。
表1 本发明化合物对CCl4肝损伤小鼠的作用(n＝10)
| 组别 | 给药剂量 | ALT(U/L) | AST(U/L) |
| 正常对照组 | 20ml/kg | 155.2±13.16 | 146.6±12.2 |
| 模型组阳性对照组化合物A组化合物B组化合物C组化合物D组化合物E组化合物F组 | 20ml/kg20ml/kg20ml/kg20ml/kg20ml/kg20ml/kg20ml/kg20ml/kg | 448.3±21.2##427.1±29.8*218.1±29.3**§216.4±30.6**§215.7±31.5**§217.4±30.4**§214.9±31.8**§215.1±30.7**§ | 347.5±56.7##278.6±21.7*203.2±21.2**§201.7±22.4**§201.1±23.1**§201.9±22.6**§200.2±23.5**§200.8±22.9**§ |
与正常对照组相比较：##p＜0.01；与模型组相比较：**p＜0.01；与阳性对照组比较：§p＜0.05
与正常对照组相比较，模型组小鼠血清ALT和AST水平急剧升高(p＜0.01)，病理组织学检查发现肝组织明显受损，并出现坏死，说明造模成功。与模型组相比较，阳性对照组小鼠血清ALT和AST水平均显著降低(p＜0.05)，化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F组小鼠血清ALT和AST水平均极其显著降低(p＜0.01)，与阳性对照组相比，化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F组小鼠血清ALT和AST水平显著降低(p＜0.05)，并且肝组织损伤极其显著减轻。
结论：本实验表明发明化合物A～F对CCl4中毒小鼠肝损伤具有极其显著保护作用，可极其显著地减轻肝组织损伤，有显著抗急性肝损伤的作用。
实验例2本发明化合物对D-氨基半乳糖(DAG)致大鼠急性肝损伤的保护作用
受试动物：健康大鼠，90只，体重200～220g，雌雄兼用，随机分为9组，每组10只。
供试品：生理盐水：市购；
阳性对照药：甘草酸二铵注胶囊100mg(50mg，杭州盛世维康医药科技有限公司)
化合物A胶囊：100mg；
化合物B胶囊：100mg；
化合物C胶囊：100mg；
化合物D胶囊：100mg；
化合物E胶囊：100mg；
化合物F胶囊：100mg。
给药剂量：见表2。
实验方法：大鼠按体重随机分为正常对照组、模型组和各给药组，每组10只。正常对照组和模型组每日灌胃给予生理盐水20ml/kg，各给药组按表2所示剂量用生理盐水稀释至所需浓度灌胃给药20ml/kg，每日1次，连续10天。正常对照组在最后一次给药1h后，腹腔注射生理盐水；其余各组均腹腔注射1.25％的D-氨基半乳糖800mg/kg，24h快速断头采血，分离血清，测定血清谷丙转氨酶(ALT)水平；取肝脏，测定肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)和脂质过氧化物(L PO)水平，并作病理组织学检查。
表2本发明化合物对DAG致急性肝损伤大鼠的作用(
n＝10)
| 组别 | 给药剂量 | ALT(U/L) | SOD(U/g蛋白) | LPO(nmol/L) |
| 正常对照组模型组阳性对照组化合物A组化合物B组化合物C组化合物D组化合物E组化合物F组 | 20ml/kg20ml/kg30mg/kg30mg/kg30mg/kg30mg/kg30mg/kg30mg/kg30mg/kg | 338.2±107.61417.3±238.7##1206.3±235.3731.6±232.7**$719.1±249.4**$716.2±231.6**$727.5±236.8**$714.4±240.5**$712.7±229.9**$ | 558.7±132.9400.6±129.1#513.1±139.7541.9±146.8*532.3±152.3*534.1±137.2*539.7±139.4*537.5±147.7*535.8±135.9* | 20.7±7.964.7±9.6##45.8±7.1*31.1±8.4**$29.9±6.9**$29.3±7.2**$30.4±6.7**$29.2±7.8**$28.8±8.5**$ |
与正常对照组相比较：#p＜0.05，##p＜0.01；与模型组相比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与阳性对照组比较$p＜0.05。
实验结果：
(1)对血清ALT水平和LPO含量的影响：见表2。与正常对照组相比较，模型组大鼠血清中ALT水平和LPO含量极显著升高(p＜0.01)。与模型组相比较，阳性对照组大鼠血清中ALT水平显著降低(p＜0.05)，化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F各给药组大鼠血清中ALT水平和LPO含量均显著降低(p＜0.05)(p＜0.01)。与阳性对照组比较，化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F各给药组大鼠血清中ALT水平和LPO含量显著降低p＜0.05。
(2)对肝组织中SOD活性的影响：与正常对照组相比较，模型组大鼠肝组织中的SOD活性显著降低(p＜0.05)。与模型组相比较，阳性对照组大鼠肝组织中的SOD活性无显著性差异；化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F各给药组大鼠肝组织中的SOD活性显著升高(p＜0.05)，与正常水平接近。
(3)对肝脏病理变化的影响：模型组大鼠可见肝细胞弥漫性肿胀，细胞核不规则，染色质凝集，线粒体肿胀，粗面内质网排列不规则，脱颗粒，糖原减少，溶酶体及脂滴增多，部分区域肝细胞可见坏死性改变，细胞膜破裂，肿胀变性的细胞器游离于细胞外。阳性对照组可见肝细胞轻度肿胀，细胞核形态规则，染色质分布均匀，线粒体轻度肿胀，线粒体结构模糊，基质密度增加，粗面内质网排列不规则，糖原减少，偶见脂滴，溶酶体少见，细胞膜轻度破坏。化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F各给药组大鼠可见肝细胞轻度肿胀，细胞核形态规则，染色质分布均匀，线粒体轻度肿胀，线粒体结构模糊，基质密度增加，粗面内质网排列较规则，糖原分布正常，偶见脂滴，溶酶体少见，细胞膜完整。
结论：本实验表明，本发明化合物能有效地保护细胞膜，抑制细胞内酶的释放，增强清除自由基的能力，并具有抗氧化作用，从而保护肝细胞，减轻肝损伤。
实验例3本发明化合物抗大鼠肝纤维化的作用
受试动物：健康大鼠，90只，体重200～220g，雌雄兼用，随机分为9组，每组10只。
供试品：氯化钠注射液：250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司；
阳性对照药：甘草酸二铵注射液(10ml:50mg，杭州盛世维康医药科技有限公司)
化合物A注射液：10ml:35mg；
化合物B注射液：10ml:35mg；
化合物C注射液：10ml:35mg；
化合物D注射液：10ml:35mg；
化合物E注射液：10ml:35mg；
化合物F注射液：10ml:35mg。
给药剂量：见表3，正常对照组及模型组给予氯化钠注射液。
实验方法：
HA是一种糖氨蛋白，与胶原、纤维粘连蛋白及层粘连蛋白等构成具有组织特异性的细胞外基质。LN是基膜中特有的一种非胶原糖蛋白，是基膜的主要成分，在细胞粘连、分化和基因表达中起重要作用。研究表明HA、LN是判断有无活动性肝纤维化的重要指标，其升高程度与肝纤维化程度呈正相关。我们研究发现本发明化合物治疗组大鼠血清HA、LN浓度较肝纤维化病理模型组均显著降低。与模型组肝脏组织病理学改变相比，本发明化合物治疗组大鼠肝小叶结构破坏明显减轻，Masson胶原染色大部分大鼠汇管区仅见结缔组织轻度增生。
MDA是脂质过氧化的产物，其含量可反应脂质过氧化损伤程度。SOD是自由基清除剂，可抑制脂质过氧化反应。近年研究表明，超氧阴离子、MDA等可刺激成纤维细胞或储脂细胞胶原mRNA的表达和胶原的产生，氧化应激及脂质过氧化是引起肝细胞损伤与肝星状细胞活化的重要机制。研究发现病理模型组血清MDA浓度显著增高，SOD浓度显著下降，表明脂质过氧化损伤在肝纤维化形成过程中的重要作用。与病理模型组相比较，本发明化合物治疗组血清MDA浓度降低、SOD浓度升高，具有显著的抗脂质过氧化损伤作用。
操作：大鼠按体重随机分为正常对照组、肝纤维化模型组和各给药组，每组10只。肝纤维化模型组和各给药组大鼠腹腔注射小牛血清，0.5ml/次/只，每周2次，共12周，复制大鼠免疫性肝纤维化模型。各给药组在造模的同时按表3所示剂量用氯化钠注射液稀释至所需浓度腹腔注射给药10ml/kg，每日1次，连续12周。正常对照组每日腹腔注射给予等量的氯化钠注射液，同时腹腔注射溶媒0.5ml/次/只，每周2次，共12周。给药12周末，所有动物禁食，不禁水，24h后以水合氯醛1ml腹腔注射麻醉，自前正中线暴露腹腔及胸腔，先用无菌注射器自心脏每只采血4ml，离心收取血清，测定透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的水平。同时取出大鼠肝脏，分别做HE染色及Masson胶原染色。
表3本发明化合物抗大鼠免疫性肝纤维化的作用(
n＝10)
| 组别 | 给药剂量 | HA(ng/ml) | LN(ng/ml) | MDA(μmol/L) | SOD(μmol/L) |
| 正常对照组模型组阳性对照组化合物A组化合物B组化合物C组化合物D组化合物E组化合物F组 | 10ml/kg10ml/kg10ml/kg10mg/kg10mg/kg10mg/kg10mg/kg10mg/kg10mg/kg | 42.7±20.4158.4±57.6##115.5±24.4*77.2±21.4**$75.4±22.3**$74.6±23.6**$76.9±24.5**$74.4±21.9**$73.3±22.7**$ | 37.2±18.696.9±22.5##70.1±24.0*47.6±24.1**$46.5±23.7**$45.2±22.3**$46.7±23.4**$45.9±24.2**$45.0±22.9**$ | 8.3±1.717.1±3.2##14.1±2.4*13.6±1.6**$12.9±1.7**$12.7±1.8**$13.2±2.1**$12.5±2.4**$12.3±1.9**$ | 504.7±37.8348.2±30.5##382.1±27.8*424.5±27.8**$431.9±29.4**$435.4±30.5**$425.3±28.6**$431.1±29.2**$434.6±25.1**$ |
与正常对照组相比较：##p＜0.01；与模型组相比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与正常对照组相比较：$p＜0.05。
实验结果：见表3
(1)对血清肝纤维化指标的影响：与正常对照组相比较，模型组大鼠血清中的HA、LN浓度均极显著升高(p＜0.01)，说明造模成功。与模型组相比较，阳性对照组大鼠血清中的HA、LN浓度均显著降低(p＜0.05)，化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F给药组大鼠血清中的HA、LN浓度均极显著降低(p＜0.01)。与阳性对照组比较，化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F给药组大鼠血清中的HA、LN浓度均显著降低(p＜0.05)。
(2)对脂质氧化的影响：与正常对照组相比较，模型组大鼠血清中的MDA浓度极显著升高(p＜0.01)，SOD浓度极显著下降(p＜0.01)，说明造模成功。与模型组相比较，阳性对照组大鼠血清中的MDA浓度均显著降低(p＜0.05)，SOD浓度均显著升高(p＜0.05)，化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F给药组大鼠血清中的MDA浓度均极显著降低(p＜0.01)，SOD浓度均极显著升高(p＜0.01)。与阳性对照组比较，化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F给药组大鼠血清中的MDA浓度均显著降低(p＜0.05)，SOD浓度均显著升高(p＜0.05)。
(3)对肝脏病理变化的影响：正常对照组大鼠肝组织结构正常，汇管区、肝窦结构清晰；Masson胶原染色未见纤维结缔组织增生。肝纤维化模型组大鼠正常肝小叶结构破坏，肝组织广泛微泡样脂肪变性，少数细胞发生嗜酸性变和点状坏死；Masson胶原染色可见纤维结缔组织增生，以汇管区明显，部分大鼠有较明显的假小叶形成，假小叶内肝细胞变性，肝细胞排列紊乱，肝窦受压，中央静脉偏位或缺如，增生的纤维间可见灶状淋巴细胞浸润。阳性对照组、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F治疗组也可见少量炎细胞浸润，但肝小叶结构破坏显著减轻，肝细胞脂肪变性轻于模型组；Masson胶原染色大部分大鼠汇管区仅见结缔组织轻度增生。
结论：综上所述，本发明化合物具有显著的抗肝纤维化作用，对慢性肝损伤具有显著治疗作用。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
以下实施例中用化合物A代替3-(2-巯基-丙酰基)-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，化合物B代替3-(2-巯基-丙酰基)-9-氟-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，化合物C代替3-(2-巯基-丙酰基)-9-氯-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，化合物D代替3-(2-巯基-丙酰基)-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，化合物E代替3-(2-巯基-丙酰基)-9-氟-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，化合物F代替3-(2-巯基-丙酰基)-9-氯-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸。
实施例13-(2-巯基-丙酰基)-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸的制备
于干燥反应瓶中，加入50ml乙腈、5g(10.6mmol)3β-羟基-11-氧化-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，然后加入5ml三乙胺，搅拌溶解后升温至回流，然后滴入2-巯基-丙酰氯1.9g(15mmol)/20ml乙腈溶液，滴加完毕后继续搅拌回流反应10h，回收溶剂，剩余物加入适量冰水后用乙酸乙酯50ml×2提取，有机层干燥，回收溶剂，得3-(2-巯基-丙酰基)-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸4.8g，收率：81.2％。
元素分析(C33H50O5S)：
C：70.74％，H：9.09％，S：5.69％
理论：C：70.93％，H：9.02％，S：5.74％。
实施例2 3-(2-巯基-丙酰基)-9-氟-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸的制备
步骤1：在干燥的反应瓶中，加入乙酸酐和吡啶各30ml，搅拌后加入4.7g(10mmol)3β-羟基-11-氧化-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，于60℃搅拌反应10h，反应完毕，在剧烈搅拌下将反应液倒入冰水中，析出黄色固体，60℃干燥后再加入到反应瓶中，加入无水乙醇50ml和浓硫酸1ml，加热搅拌回流5h，反应完毕，回收溶剂，剩余物加入适量冰水后用乙酸乙酯50ml×2提取，合并有机层并干燥，回收溶剂，得3β-乙酰氧基-11-氧化-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸乙酯4.1g，收率：75.9％。
步骤2：于干燥反应瓶中，氮气氛下，加入3β-乙酰氧基-11-氧化-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸乙酯4.0g(7.4mmol)、N-氟代吡啶三氟甲基磺酸盐1.7g(7.4mmol)、DMSO50ml，升温至80℃搅拌反应12h。之后，再加入N-氟代吡啶三氟甲基磺酸盐1.7g(7.4mmol)，搅拌反应12h，反应完毕，减压除去DMSO；降至室温后，加入50ml水，然后用30ml×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥并过滤，滤液减压浓缩，剩余物溶于100ml95％乙醇中，加入氢氧化钠0.9g，回流搅拌1h后，于50℃下减压回收溶剂，剩余物加入50ml水，用稀盐酸调节pH5～6，析出淡黄色固体，过滤，水洗，50℃减压干燥，得3β-羟基-9-氟-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸2.5g，收率：69.4％。
步骤3：参照实施例1中3-(2-巯基-丙酰基)-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸的制备方法，将3β-羟基-11-氧化-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸替换为3β-羟基-9-氟-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，得3-(2-巯基-丙酰基)-9-氟-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸9.8g，收率：73.2％。
元素分析(C33H49FO5S)：
C：68.66％，H：8.65％，F：3.24％，S：5.48％
理论：C：68.72％，H：8.56％，F：3.29％，S：5.56％。
实施例3 3-(2-巯基-丙酰基)-9-氯-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸的制备
步骤1：同实施例2中步骤1。
步骤2：于干燥反应瓶中，氮气氛下，加入3β-乙酰氧基-11-氧化-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸乙酯4.0g(7.4mmol)、四氯化碳50ml、10mlSO2Cl2/四氯化碳50ml，升温至60℃搅拌反应3h，减压蒸除溶剂；降至室温后，加入50ml水，然后用30ml×3乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并过滤，减压浓缩，剩余物溶于95％乙醇中，加入氢氧化钠0.9g，回流搅拌1h后，于50℃下减压回收溶剂，剩余物加入50ml水，用稀盐酸调节pH4～6，析出淡黄色固体，过滤，水洗，50℃减压干燥，得3β-羟基-9-氟-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸3.2g，收率：86.5％。
步骤3：参照实施例1中3-(2-巯基-丙酰基)-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸的制备方法，将3β-羟基-11-氧化-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸替换为3β-羟基-9-氯-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，得3-(2-巯基-丙酰基)-9-氯-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸9.8g，收率：73.2％。
元素分析(C33H49ClO5S)：
C：66.72％，H：8.41％，Cl：5.93％，S：5.36％
理论：C：66.81％，H：8.33％，Cl：5.98％，S：5.40％。
实施例4 3-(2-巯基-丙酰基)-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸的制备
步骤1：将2gHgCl2溶于200ml3％的盐酸中，加入200g锌粉，振摇混匀后，倾出液体，固体用THF洗涤，向处理后的锌粉中加入20g(42.5mmol)3β-羟基-11-氧化-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸、300ml二氧六环，室温下搅拌20min，然后用冷水控制温度低于20℃，在搅拌下于30min内慢慢滴加完30ml浓盐酸，过滤，弃去未反应锌粉，液体减压蒸出二氧六环，残余物加100ml水，得白色沉淀，甲醇∶丙酮(1∶1)重结晶，60℃真空干燥，得3β-羟基-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸12.8g，收率：66.0％。
步骤2：参照实施例1中3-(2-巯基-丙酰基)-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸的制备方法，将3β-羟基-11-氧化-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸替换为3β-羟基-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，得3-(2-巯基-丙酰基)-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸12.1g，收率：79.1％。
元素分析(C33H52O4S)：
C：71.69％，H：9.77％，S：5.78％
理论：C：72.75％，H：9.62％，S：5.89％。
实施例5 3-(2-巯基-丙酰基)-9-氟-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸的制备
步骤1：参照实施例4中步骤1，将3β-羟基-11-氧化-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸替换为实施例2中步骤2所得的3β-羟基-9-氟-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，得3β-羟基-9-氟-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸12.5g，收率：58.2％。
步骤2：参照实施例1中3-(2-巯基-丙酰基)-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸的制备方法，将3β-羟基-11-氧化-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸替换为3β-羟基-9-氟-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，得3-(2-巯基-丙酰基)-9-氟-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸11.7g，收率：79.2％。
元素分析(C33H51FO4S)：
C：70.25％，H：9.21％，F：3.29％，S：5.59％
理论：C：70.42％，H：9.13％，F：3.38％，S：5.70％。
实施例 6 3-(2-巯基-丙酰基)-9-氯-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸的制备
步骤1：参照实施例4中步骤1，将3β-羟基-11-氧化-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸替换为实施例3中步骤2所得的3β-羟基-9-氯-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，得3β-羟基-9-氯-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸13.4g，收率：60.2％。
步骤2：参照实施例1中3-(2-巯基-丙酰基)-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸的制备方法，将3β-羟基-11-氧化-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸替换为3β-羟基-9-氯-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，得3-(2-巯基-丙酰基)-9-氯-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸12.6g，收率：81.3％。
元素分析(C33H51ClO4S)
C：68.34％，H：8.98％，Cl：6.04％，S：5.41％
理论：C：68.42％，H：8.87％，Cl：6.12％，S：5.54％。
实施例7本发明化合物水针的制备
1、处方：
处方1：
化合物A、B、C、D、E或F中的任意一种100g(以化合物计)
注射用水 2000ml
共制备 1000支
处方2：
化合物A、B、C、D、E或F中的任意一种 200g(以化合物计)
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
2、制备工艺：将化合物1、2或其衍生物中的任意一种和辅料用注射用水溶解配液，经活性炭吸附处理后过滤、定容、精虑、半成品检验、灌封、灭菌、检漏、灯检、包装制成成品。
实施例8本发明化合物粉针的制备
1、处方：
处方1：
化合物A、B、C、D、E或F中的任意一种 50g(以化合物计)
共制备 1000支
处方2：
化合物A、B、C、D、E或F中的任意一种100g(以化合物计)
共制备 1000支
处方3：
化合物A、B、C、D、E或F中的任意一种 200g(以化合物计)
共制备 1000支
处方4：
化合物A、B、C、D、E或F中的任意一种 500g(以化合物计)
共制备 1000支
2、制备工艺：将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例9本发明化合物片的制备
1、处方：
处方1：
化合物A、B、C、D、E或F中的任意一种 35g
微晶纤维素 50g
预胶化淀粉 100g
10％PVP K30 乙醇液 适量
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
处方2：
化合物A、B、C、D、E或F中的任意一种 56g
微晶纤维素 50g
预胶化淀粉 100g
10％PVPK30 醇液 适量
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
处方3：
化合物A、B、C、D、E或F中的任意一种100g
微晶纤维素 80g
预胶化淀粉 150g
10％PVPK30醇液 适量
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
2、制备工艺：
原料和辅料分别粉碎过80目筛备用；制粒溶液制备：取PVP K30加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液；取原料和辅料混匀，加入制粒溶液适量制软材，20目制粒，50～70℃干燥后，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀；测定颗粒含量，压片，随机检测片重；成品全检，包装入库。
实施例10本发明化合物胶囊的制备
1、处方：
处方1：
化合物A、B、C、D、E或F中的任意一种 53g
微晶纤维素 50g
预胶化淀粉 100g
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
处方2：
化合物A、B、C、D、E或F中的任意一种 100g
微晶纤维素 50g
预胶化淀粉 100g
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
处方3：
化合物A、B、C、D、E或F中的任意一种 140g
微晶纤维素 80g
预胶化淀粉 150g
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
2、制备工艺：
原料和辅料分别粉碎过80目筛备用；制粒溶液制备：取PVP K30加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液；取原料和辅料混匀，加入制粒溶液适量制软材，20目制粒，50～70℃干燥后，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀；测定颗粒含量，胶囊填充，随机检测装量；成品全检，包装入库。
Claims (9)
1.如下式所示的化合物、立体异构体及其盐：
其中，
X为
R1为氢原子或卤素原子；
R2、R3、R4、R5分别独立的代表羟基、未被取代或被M取代的-C1-6直链或支链的烷基或-C2-6烯基，所述的M选自羟基、氨基、硝基、卤素、-C6-10的芳基或-C1-6烷基酰氨基。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体及其盐，其中，
X为
R1为氢原子，氟原子，氯原子或溴原子；
R2、R3、R4、R5分别独立的代表羟基、未被取代或被M取代的-C1-6的直链或支链的烷基或-C2-6烯基，所述的M为羟基、氨基、硝基、卤素、-C1-4直链或支链的烷基酰氨基。
3.如权利要求2所述的化合物、其立体异构体及其盐，其中，
R1为原子，氟原子或氯原子；
R2、R3、R4、R5各自为独立的羟基，未被取代或被M取代的-C1-4的直链或支链的烷基或-C2-4烯基，所述的M为羟基，氨基，硝基，卤素。
4.如权利要求3所述的化合物、其立体异构体及其盐，其中，
X为
R1代表氢原子，氟原子或氯原子；
R2、R3、R4、R5分别独立的代表甲基、羟基或羟甲基。
5.如权利要求4所述的化合物，为
3-(2-巯基-丙酰基)-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，
3-(2-巯基-丙酰基)-9-氟-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，
3-(2-巯基-丙酰基)-9-氯-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，
3-(2-巯基-丙酰基)-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，
3-(2-巯基-丙酰基)-9-氟-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，或
3-(2-巯基-丙酰基)-9-氯-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸，其立体异构体及其盐。
6.如权利要求1～5任一权利要求所述化合物、其立体异构体及其盐，其特征在于，所述的盐为金属盐，选自钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、铋盐、铝盐中的一种或几种；或铵盐；或有机胺盐，选自葡甲胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐、鸟氨酸盐。
7.如权利要求1～5任一权利要求所述化合物、其立体异构体及其盐在制备治疗和/或预防肝脏疾病的药物中的应用。
8.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物、其立体异构体及其盐作为必需的活性成分与药学上可接受的载体的药物组合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物为口服制剂或注射剂。
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| PB01 | Publication | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20080523 Address after: Tianchen Avenue in Ji'nan high tech Development Zone of Shandong City, No. 2518 Applicant after: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd. Address before: Tianchen Avenue in Ji'nan high tech Development Zone in Shandong City, No. 2518, block A Applicant before: Huang Zhenhua |
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080604 |