CN105732640B - 醛糖还原酶抑制剂及其用途 - Google Patents

醛糖还原酶抑制剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105732640B
CN105732640B CN201610124090.4A CN201610124090A CN105732640B CN 105732640 B CN105732640 B CN 105732640B CN 201610124090 A CN201610124090 A CN 201610124090A CN 105732640 B CN105732640 B CN 105732640B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
acid
illness
purposes
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610124090.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105732640A (zh
Inventor
A·沃斯穆特
D·W·兰德瑞
S·X·邓
R·拉马萨米
A·M·施米德
B·L·米拉瑞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Columbia University in the City of New York
Original Assignee
Columbia University in the City of New York
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Columbia University in the City of New York filed Critical Columbia University in the City of New York
Publication of CN105732640A publication Critical patent/CN105732640A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105732640B publication Critical patent/CN105732640B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明涉及新的化合物和其药物组合物，以及用本发明的化合物和组合物来促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗心血管病症、治疗肾病症、治疗血管生成病症例如癌症、治疗组织损伤例如非心脏组织损伤、治疗正在逐渐形成的心肌梗塞和治疗各种其他病症例如由于糖尿病而产生的并发症的方法。其他病症可以包括但不限于，动脉粥样硬化、冠状动脉病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、皮肤感染、周围性血管疾病、中风等。

Description

醛糖还原酶抑制剂及其用途
本申请是申请日为2011年7月14日、申请号为201180034944.5、发明名称为“醛糖还原酶抑制剂及其用途”的专利申请的分案申请。
本申请要求2010年7月16日提交的美国临时专利申请No.61/365,098的优先权权益，该美国临时专利申请的全部公开内容据此通过引用并入本文。
本文引用的所有专利、专利申请和出版物据此通过引用以其整体并入。这些出版物的公开内容以其整体据此通过引用并入本申请，以更充分地描述如其中的技术人员已知的截止到本文所描述的和要求的本发明的日期时的技术状态。
本专利公开内容包含受到版权保护的材料。当专利文件或专利公开内容出现在美国专利和商标局专利文档或档案中时，版权所有者不反对任何人复制专利文件或专利公开内容，然而在别的方面却保留任何和所有的版权权利。
发明领域
本发明涉及新的化合物和其药物组合物，以及用本发明的化合物和组合物来促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗心血管病症、治疗肾病症、治疗血管生成病症例如癌症、治疗组织损伤例如非心脏组织损伤、治疗正在逐渐形成的心肌梗塞和治疗各种其他病症例如由于糖尿病而产生的并发症的方法。其他病症可以包括但不限于，动脉粥样硬化、冠状动脉病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、皮肤感染、周围性血管疾病、中风等。
发明背景
糖尿病是最普通的慢性病症之一，其中高的血糖水平起因于缺乏胰岛素产生和/或胰岛素敏感性。具有高血糖的个体经由葡萄糖至山梨糖醇至果糖途径在胰岛素不敏感细胞例如晶状体、末梢神经和肾小球中代谢更多的葡萄糖。这导致细胞中的山梨糖醇过剩，其不易于扩散通过细胞膜。增加浓度的山梨糖醇触发水流入细胞中，造成肿胀和潜在的损伤。
醛糖还原酶，是存在于身体的许多部分中的酶，催化葡萄糖至山梨糖醇的还原，该还原是负责由葡萄糖形成果糖的山梨糖醇途径中的步骤之一。当葡萄糖浓度在组织不再是胰岛素敏感的糖尿病条件中上升时，醛糖还原酶活性增加。这些组织包括，例如，晶状体、末梢神经和肾小球。山梨糖醇不能够容易地扩散通过细胞膜且因此累积，造成渗透损伤，这又导致视网膜病变、神经病变和肾病变。因此，抑制醛糖还原酶可以防止山梨糖醇在糖尿病患者中的胰岛素不敏感细胞中累积，且提出了预防糖尿病患者中的巨血管和微血管并发症的新方法。此外，醛糖还原酶抑制剂例如唑泊司他可以帮助治疗或改善这样的效应，且已在糖尿病动物模型的角膜上皮的伤口愈合上显示出功效。
发明概述
在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物
其中，
R1是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基或(C1-C6)-氨烷基；
X1是N或CR3；
X2是N或CR4；
X3是N或CR5；
X4是N或CR6；条件是X1、X2、X3或X4中的两个或三个是N；
Y是键、C＝O、C＝S、C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基；
Z是
A1是NR11、O、S或CH2；
A2是N或CH；
A3是NR11、O或S；
R3至R10独立地是氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基或(C1-C4)-烷基磺酰基；或R3至R6中的两个或R7至R10中的两个合在一起是(C1-C4)-亚烷基二氧基；且
R11是氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明还涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂的药物组合物。
在又一个方面，本发明还涉及一种治疗方法，该方法包括对需要其的受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂，或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂的药物组合物。本发明的化合物和/或组合物可以用于例如促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗血管生成病症例如癌症、治疗组织损伤、治疗心血管病症、治疗肾病症、治疗正在逐渐形成的心肌梗塞、治疗各种其他病症例如由于糖尿病而产生的并发症。这样的病症可以包括但不限于，动脉粥样硬化、冠状动脉病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、皮肤感染、周围性血管疾病、中风等。
在还另一个方面，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法。
本发明部分基于在本申请的实施例部分中更充分描述的某些发现。例如，本发明部分基于式(I)的化合物和由这样的化合物显示出的醛糖还原酶抑制的发现。
本发明的这些和其他实施方案在本申请的包括详细描述、实施例和权利要求的以下部分中进一步描述。从仅是说明性的而不是限制性的本文公开内容，本发明的还其他目的和优点对本领域技术人员将变得明显。因此，其他实施方案将被普通技术人员认识到，而不偏离本发明的精神和范围。
附图简述
图1是化合物A和唑泊司他在水溶液中的溶解度曲线。
图2示出化合物A和唑泊司他的醛糖还原酶抑制活性。
发明详细描述
醛糖还原酶抑制剂被描述在例如美国专利No.5,677,342；5,155,259；4,939,140；美国专利申请No.11/210,283；和Roy等人，Diabetes Research and Clinical Practice，第10卷，第1期，91-97；和其中引用的参考文献中；它们中的每一个据此通过引用以其整体并入。醛糖还原酶抑制剂包括例如，唑泊司他、依帕司他、雷尼司他、黄连素和索比尼尔。醛糖还原酶抑制剂的新家族已经被发现且被描述在本文中。意外地，该新家族包括相对于其他醛糖还原酶抑制剂例如诸如唑泊司他显示出显著改进的性质例如诸如结合亲和力、溶解度和极性的化合物。化合物例如唑泊司他被描述在例如美国专利No.4,939,140；6,159,976；和6,570,013中；它们中的每一个据此通过引用以其整体并入。本发明人还已经意外地发现，常常位于酶的疏水结合袋中的位置处的官能度的变化不会完全破坏化合物结合至酶。例如，将极性部分例如诸如氮原子结合在酞嗪的苯环中，导致结合亲和力和溶解度的改进。这是想不到的，部分是由于酞嗪的苯环占据酶中的疏水袋的倾向。
本发明的化合物和/或组合物可有效治疗、减少和/或抑制糖尿病患者中与醛糖还原酶活性相关的并发症，例如诸如神经病变、视网膜病变、肾病变和多发性并发症。本发明的化合物和/或组合物还可以有效治疗、减少和/或减少非糖尿病患者中的心血管病症和肾病症，以及促进皮肤的健康老化或伤口愈合。
缩写和定义
术语“醛糖还原酶抑制剂”是指通过抑制醛糖还原酶的活性而起作用的化合物和其盐或溶剂化物，醛糖还原酶主要负责调节醛糖的代谢性还原。示例性的醛糖包括但不限于，葡萄糖或半乳糖以及它们的相应的多元醇，例如山梨糖醇和半乳糖醇。示例性的醛糖还原酶抑制剂可以见于美国专利No.4,939,140；4,954,629；和5,304,557；它们中的每一个据此通过引用以其整体并入。
如本文使用的术语“本发明的化合物”意指式(I)的化合物。该术语还意图包括其盐、水合物、前药和溶剂化物。
如本文使用的术语“本发明的组合物”意指包含本发明的化合物和其盐、水合物、前药和溶剂化物的组合物。本发明的组合物还可以包含其他剂，例如诸如赋形剂、稳定剂(stabilant)、润滑剂、溶剂等。
如本文使用的术语“烷基”，除非另外表明，否则是指具有直链、支链、单环部分或多环部分或其组合的一价脂族烃基，其中基团在直链、支链、单环部分或多环部分或其组合的一个或多个碳处被每一个碳处的一个或多个取代基任选地取代，其中一个或多个取代基独立地是C1-C10烷基。“烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等。
如本文使用的术语“卤素”意指氯(Cl)、氟(F)、碘(I)或溴(Br)。
如本文使用的术语“本发明的方法”意指包括用本发明的化合物和/或组合物治疗的方法。
如本文使用的术语“溶剂化物”意指化合物或其药学上可接受的盐，其中合适溶剂的分子被结合在晶格中。合适溶剂在所施用的剂量上是生理学上可容许的。合适溶剂的实例是乙醇、水等。当水是溶剂时，分子被称为“水合物”。
“药物组合物”是指本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或水合物中的一种或多种与其他化学组分例如生理学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药物组合物的目的是促进化合物施用至生物体或受试者。
“前药”或“前药”是指在体内转化为母药的剂。前药常常是有用的，因为在一些情况下，它们比母药更易于施用。它们是可生物利用的，例如通过口服施用，而母药是较少可生物利用的或是不可生物利用的。前药还比母药在药物组合物具有改进的溶解度。例如，化合物携带保护基，该保护基在体液中例如在血流中通过水解分离出来，因此释放活性化合物，或在体液中被氧化或被还原以释放化合物。术语“前药”可以适用于例如诸如式I的化合物的酸官能度的官能度。前药可以由其中酸基团被掩蔽为例如酯或酰胺的结构组成。前药的另外的实例被在本文中和例如由Alexander等人，J.Med.Chem.1988,31,318(据此通过引用以其整体并入)讨论。
术语“药学上可接受的盐”意图包括源自无机酸或有机酸的盐，无机酸或有机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、羟基乙酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2磺酸和其他酸；和源自无机碱或有机碱的盐，无机碱或有机碱包括例如钠、钾、钙、铵或四氟硼酸盐。示例性的药学上可接受的盐见于例如Berge等人(J.Pharm.Sci.1977,66(1),1；和美国专利No.6,570,013和4,939,140；每一个据此通过引用以其整体并入)。药学上可接受的盐还意图包括半盐，其中化合物:酸的比例分别是2:1。示例性的半盐是源自包含两个羧酸基团的酸的那些盐，所述酸例如苹果酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、戊二酸、草酸、己二酸和柠檬酸。其他示例性的半盐是源自二元矿物酸例如硫酸的那些盐。示例性的优选的半盐包括但不限于，半马来酸盐、半富马酸盐和半琥珀酸盐。
术语“酸”涵盖所有的药学上可接受的无机酸或有机酸。无机酸包括矿物酸例如氢卤酸，例如氢溴酸和盐酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括所有的药学上可接受的脂族的、脂环族的和芳族的羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。优选的酸是直链的或支链的、饱和的或不饱和的C1-C20脂族羧酸，其任选地被卤素或被羟基取代；或C6-C12芳族羧酸。这样的酸的实例是碳酸、甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟基酸例如羟基乙酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸和马来酸。三羧酸的实例是柠檬酸。脂肪酸包括所有的药学上可接受的饱和的或不饱和的具有4至24个碳原子的脂族的或芳族的羧酸。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其他酸包括葡糖酸、葡糖庚酸和乳糖酸。
如本文使用的术语“约”在本文用于意指近似地、粗略地、大约或左右。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过将边界扩大至所阐明的数值以上和以下来修饰该范围。一般而言，术语“约”在本文用于依据向上或向下的20百分数的方差将数值修饰为所阐述的值以上和以下(更高或更低)。
如本文使用的“有效量”、“足够量”或“治疗有效量”是足以实现包括临床结果的有益的或所需的结果的化合物的量。因而，有效量可以足以例如减少或改善与醛糖还原酶相关的痛苦或其一个或多个症状的严重性和/或持续时间，防止涉及与醛糖还原酶相关的痛苦的病状或症状的发展，或增强或以其他方式改进另一治疗的预防或治疗效果。有效量还包括避免或实质上减少不希望的副作用的化合物的量。
如本文使用的以及本领域理解的，“治疗”是用于获得包括临床结果的有益的或所需的结果的方法。有益的或所需的临床结果可以包括但不限于，减轻或改善一个或多个症状或病状，减少疾病或痛苦的程度，疾病或痛苦的稳定(即，不恶化)状态，防止疾病或痛苦的扩展，延迟或减慢疾病或痛苦进展，改善或减轻疾病或痛苦状态，以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以意指相比于如果不接受治疗的预期成活率，延长成活率。
短语“需要其”是指对从与醛糖还原酶活性相关的病状的有症状或无症状减轻或可以以其他方式通过本发明的化合物和/或组合物来减轻的需要。
术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。这样的药物载体的非限制性实例包括液体，例如水和油，包括石油源、动物源、植物源或合成源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体还可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、硅胶、脲等。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。合适的药物载体的其他实例描述在Remington's Pharmaceutical Sciences(Alfonso Gennaro编辑,Krieger Publishing Company(1997)；Remington's:The Science and Practice ofPharmacy,第21版(Lippincot,Williams&Wilkins(2005)；Modern Pharmaceutics,第121卷(Gilbert Banker和Christopher Rhodes,CRC Press(2002)中；它们中的每一个据此通过引用以其整体并入)。
如本文使用的术语“动物”、“受试者”和“患者”包括动物界的所有成员，包括但不限于，哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、猫、猴子、狗、马、猪等)和人。
在一个实施方案中，本文描述的醛糖还原酶抑制剂包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，
其中，
R1是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基或(C1-C6)-氨烷基；
X1是N或CR3；
X2是N或CR4；
X3是N或CR5；
X4是N或CR6；条件是X1、X2、X3或X4中的两个或三个是N；
Y是键、C＝O、C＝S、C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基；
Z是
A1是NR11、O、S或CH2；
A2是N或CH；
A3是NR11、O或S；
R3至R10独立地是氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基或(C1-C4)-烷基磺酰基；或R3至R6中的两个或R7至R10中的两个合在一起是(C1-C4)-亚烷基二氧基；且
R11是氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。
本领域技术人员将认识到，
Z是或Z是的指定表明，当Z是时，式(I)的化合物被理解为包括且当Z是时，式(I)的化合物被理解为包括
在某些实施方案中，R1是氢或(C1-C6)-烷基。在某些实施方案中，R1是氢。在某些实施方案中，R1是(C1-C6)-烷基。在某些实施方案中，R1是叔丁基。
在某些实施方案中，R3至R10独立地是氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R3至R10独立地是氢、卤素或三卤代烷基。
在某些实施方案中，R3至R6是氢。
在某些实施方案中，R7至R10独立地是氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R7至R10独立地是氢、卤素或三卤代烷基。
在某些实施方案中，R7和R10是氢。
在某些实施方案中，R8是氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R8是氢。在某些实施方案中，R8是卤素。在某些实施方案中，R8是卤代烷基。
在某些实施方案中，R9是氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R9是氢。在某些实施方案中，R9是卤素。在某些实施方案中，R9是卤代烷基。
在某些实施方案中，Y是C＝O、C＝S、C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基。在某些实施方案中，Y是C＝O或C＝S。在某些实施方案中，Y是C＝O。在某些实施方案中，Y是C＝S。在某些实施方案中，Y是C＝NH或C＝N(C1-C4)-烷基。
在某些实施方案中，A1是NR11、S或CH2。在某些实施方案中，A1是NR11或O。在某些实施方案中，A1是NR11或S。在某些实施方案中，A1是NR11。在某些实施方案中，A1是O。在某些实施方案中，A1是S。
在某些实施方案中，A2是N或CH。在某些实施方案中，A1是N。在某些实施方案中，A1是CH。
在某些实施方案中，A3是O或S。在某些实施方案中，A3是O。在某些实施方案中，A3是S。
在某些实施方案中，X1和X4是氮。
在某些实施方案中，X1和X2是氮。
在某些实施方案中，X1和X3是氮。
在某些实施方案中，X2和X3是氮。
在某些实施方案中，X2和X4是氮。
在某些实施方案中，X3和X4是氮。
在某些实施方案中，Z是
在某些实施方案中，Z是
在某些实施方案中，R1是氢或(C1-C6)-烷基；
X1和X4是N；
X2是CR4；
X3是CR5；
Y是C＝O；
Z是
A1是NR11、O或S；
A2是N；
A3是O或S；
R4和R5是氢；
R7至R10独立地是氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基或(C1-C4)-烷基磺酰基；且
R11是氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)-烷基。
在某些实施方案中，R1是氢或叔丁基；
X1和X4是N；
X2是CR4；
X3是CR5；
Y是C＝O；
Z是
A1是NR11、O或S；
A2是N；
A3是O或S；
R4和R5是氢；
R7至R10独立地是氢、卤素或卤代烷基；且
R11是氢、(C1-C4)-烷基或C(O)O-叔丁基。
在某些实施方案中，R1是氢或叔丁基；
X1和X4是N；
X2是CH；
X3是CH；
Y是C＝O；
Z是
A1是NR11、O或S；
A2是N；
A3是O或S；
R7、R8和R10独立地是氢、卤素或卤代烷基；
R9是卤素或卤代烷基；且
R11是氢或甲基。
在某些实施方案中，R1是氢或叔丁基；
X1和X4是N；
X2是CH；
X3是CH；
Y是C＝O；
Z是
A1是NR11、O或S；
A2是N；
A3是O或S；
R7、R8和R10独立地是氢、卤素或卤代烷基；
R9是氯或三氟甲基；且
R11是氢或甲基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物包括化合物A或其药学上可接受的盐，例如单乙醇胺盐、二乙醇胺盐或三乙醇胺盐。
在某些实施方案中，式(I)的化合物包括化合物B或其药学上可接受的盐，例如单乙醇胺盐、二乙醇胺盐或三乙醇胺盐。
合成
式(I)的化合物可以通常例如根据方案1来制备。
其中X1、X2、X3、X4、R1、A1、A2、R3至R11如上文所定义，且Q是卤素例如Cl、Br、I等，或任何其他离去基团例如OH、OSO2Me、OMs、OTs、OTf等。
在某些实施方案中，反应可以在碱的存在下进行，例如叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠等。
在某些实施方案中，反应可以使用非质子溶剂来进行，非质子溶剂例如DMF、THF、NMP等。在某些实施方案中，反应可以使用醇溶剂来进行，醇溶剂例如甲醇、乙醇等。
在某些实施方案中，反应可以在约5℃至约80℃，例如20℃至30℃之间的温度下进行。
在某些实施方案中，反应可以随后接着是进一步的分离和纯化步骤，例如色谱法(例如，快速、HPLC、MPLC等)、结晶等。
其他合适的反应是可能的，例如式(I)的化合物水解以获得不同形式的式(I)的化合物。例如，具有叔丁氧基、甲氧基、乙氧基等作为R1的化合物可以通过与合适试剂例如三氟乙酸(TFA)、HCl、KOH等反应而被水解，以获得具有氢作为R1的式(I)的化合物。
式(I)的化合物还可以通常根据方案2来制备。
例如，以下示例性的合成可以根据方案3来进行。
在Y是C＝O的一些其他实施方案中，可以进行随后的反应以用C＝S或C＝N等代替C＝O。
式(IB)的化合物
为了获得式(IB)的化合物，存在不同的可能性。例如，商业源例如Sigma-Aldrich可以是可得到的。可选择地，式(IB)的化合物可以通过各种不同的反应，例如下面在方案4中示意地阐明的缩合反应来合成。反应可以使用各种溶剂例如乙醇、甲醇、DMF、AcOH等来进行。反应可以在约5℃至约80℃，例如诸如55℃至65℃之间的温度下进行。
关于某些式(IB)的化合物的合成的另外的示例性描述被描述在J.Med.Chem.(1991),第34卷，第108-122页和J.Med.Chem.(1992),第35卷，第3期，第457-465页中；它们中的每一个据此通过引用以其整体并入。
式(IA)的化合物
为了获得式(IA)的化合物。存在不同的可能性。例如，式(IA)的化合物可以如方案5中所示的来合成。例如，为了获得当Y是C＝O时的式(IA)的化合物，由式(IIA)表示的化合物与造成加成环化反应的试剂的反应，与肼等的这样的反应，可以如下面所示的进行。反应可以使用各种溶剂例如乙醇、甲醇、THF等来进行。反应可以在约20℃至约100℃，例如60℃至80℃之间的温度下进行。
式(IIA)的化合物可以例如通过酸酐与引起维蒂希反应的试剂例如(叔丁氧基羰基亚甲基)-三苯基正膦等的反应来获得，如方案6中所示的。反应可以使用非质子溶剂例如CH2Cl2、THF、1,4-二噁烷、甲苯等来进行。反应可以在约20℃至约110℃，例如55℃至70℃之间的温度下进行。
在某些实施方案中，酸酐与引起维蒂希反应的试剂的反应可以导致由式(IIA)表示的特定化合物的混合物，如下面例示的(方案7)。在这样的情况下，如果需要的话，混合物可以被分离和纯化以获得所关心的特定的式(IIA)的化合物。
式(IIIA)的化合物可以通常通过商业源例如Sigma-Aldrich来获得。可选择地，式(IIIA)的化合物可以通过由式(IVA)表示的二羧酸衍生物与合适的酸酐形成试剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)或乙酸酐的反应来获得，以获得式(IIIA)的化合物，如在下面示意地阐明的(方案8)。反应可以使用非亲核溶剂例如乙酸酐、THF等来进行。反应可以在约20℃至约100℃，例如60℃至80℃之间的温度下进行。
式(IVA)的化合物可以通常通过商业源例如Sigma-Aldrich来获得。可选择地，式(IVA)的化合物可以通过合适的由式(VA)表示的前体与合适的二羧酸衍生物形成试剂例如NaMnO4和/或NaOH的反应来获得，以获得式(IVA)的化合物，如在下面示意地阐明的(方案9)。反应可以使用水性溶剂例如水来进行。反应可以在约50℃至约100℃，例如85℃至95℃之间的温度下进行。
式(I)的化合物的另外的合成方案
可以进行用于合成由式(I)表示的化合物的另外的实施方案的另外的反应。
为了获得Y是C＝S的式(I)的化合物，可以进行以下合成(方案10)。
为了获得Y是C＝NR*的式(I)的化合物，其中R*表示例如氢或烷基取代基，可以进行以下合成(方案11)。
可选择的反应方案可以是可能的。例如，可以进行以下合成方案以获得Y是共价键的式(I)的化合物(方案12)。
在某些其他实施方案中，可以进行其他类型的反应例如佩金反应，以获得式(I)的化合物(方案13)。在下面阐明示出采用KOAc/Ac2O的佩金反应。然而，可以利用其他温度和其他碱，例如K2CO3等。
此外，其他取代和修改是可能的，如对于本领域普通技术人员来说将是明显的。例如，在方案13中，KOH可以用于代替NaOH。在下面的方案14中，KOtBu可以用于代替NaH。另外，可以利用NMP或THF替代DMF。佩金反应的另外的细节可以见于WO 03/061660，其内容通过引用以其整体并入本文。
在某些实施方案中，可以进行以下可选择的合成(方案15)。
产生式(I)的化合物的实施方案的示例性反应方案
如下示出某些实施方案的特定的、非限制性的、说明性的合成方案。
X1、X2、X3和X4中的三个是氮且Y是C＝O的式(I)的化合物可以例如根据一般方案16来合成。
X1和X4是氮且Y是C＝O的式(I)的化合物可以例如根据一般方案17来合成。
X2和X3是氮且Y是C＝O的式(I)的化合物可以例如根据一般方案18来合成。
X1和X2或X3和X4是氮且Y是C＝O的式(I)的化合物可以例如根据一般方案19来合成。
X1和X3或X2和X4是氮且Y是C＝O的式(I)的化合物可以例如根据一般方案20来合成。
在上述这些实例中，Q是卤素或离去基团，且R1和R2独立地是氢、卤素(例如Cl或F)或卤代烷基(例如CF3)。
X1和X4是氮且Y是共价键的式(I)的化合物可以例如根据一般方案21来合成。
在上述实例中，取代基如本文先前所描述的。
本发明的化合物或组合物可以用于受益于醛糖还原酶的抑制的应用。醛糖还原酶抑制的示例性效用可以见于例如美国专利No.5,677,342；5,155,259；4,939,140；美国专利申请No.11/210,283；和Roy等人，Diabetes Research and Clinical Practice，第10卷，第1期，91-97；和其中引用的参考文献；它们中的每一个据此通过引用以其整体并入。还已经发现，醛糖还原酶的抑制防止结肠癌的转移和结肠癌细胞中的有丝分裂(参见，例如，Tammali,R.等人，Inhibition of Aldose Reductase Prevents Colon CancerMetastasis,Carcinogenesis 2011,doi:10.1093/carcin/bgr102；联机公布：2011年6月3日；Angiogenesis 2011年5月；14(2):209-21；和Mol.Cancer Ther.2010年4月；9(4):813-824；它们中的每一个据此通过引用以其整体并入)。
在某些实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可以用于促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗血管生成病症例如癌症(包括结肠癌)、治疗非心脏组织损伤、治疗心血管病症、治疗肾病症、治疗正在逐渐形成的心肌梗塞和治疗各种其他病症，例如由于糖尿病而产生的并发症。这样的病症可以包括但不限于，动脉粥样硬化、冠状动脉病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、皮肤感染、周围性血管疾病、中风等。
在某些实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可以用于心血管应用。例如，本发明的化合物和/或组合物可以用于治疗经历心脏搭桥手术的患者以改善在手术之后的恢复。在另一个实例中，本发明的化合物和/或组合物可以用于抑制或减少动脉粥样硬化斑块的累积或迅速发作。
在一些其他实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可以用于局部应用。例如，本发明的化合物和/或组合物可以用于延迟或减少皮肤老化。
在某些实施方案中，式(I)的化合物可以以每天约0.5至约25mg/kg待治疗的受试者体重的范围内的剂量，例如约1.0至10mg/kg，被施用至需要治疗的受试者。然而，另外的变化形式在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以单独施用或与药学上可接受的载体例如稀释剂、填料、水溶液和甚至有机溶剂组合施用。本发明的化合物和/或组合物可以作为片剂、粉末、锭剂、糖浆剂、可注射溶液等被施用。另外的成分，例如调味剂、粘合剂、赋形剂等在本发明的范围内。
在某些实施方案中，药学上可接受的组合物可以包含在约0.01至约2重量％，例如0.01至约1重量％或约0.05至约0.5重量％的范围内的浓度的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐。组合物可以被配制为溶液、悬浮液、软膏或胶囊等。药物组合物可以被制备为水溶液且可以包含另外的组分，例如防腐剂、缓冲剂、紧张剂、抗氧化剂、稳定剂、粘度调节成分等。
其他等效施用模式可以见于美国专利No.4,939,140，其据此通过引用以其整体并入本文。
在一个实施方案中，本发明提供包括式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的药物组合物和/或药物在治疗由醛糖还原酶造成或与醛糖还原酶相关的疾病状态和/或病状的方法中的用途。
在另一个实施方案中，治疗方法包括以下步骤：i)确定需要这种治疗的受试者；(ii)提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药或互变异构体；和(iii)施用治疗有效量的所述式I的化合物，以治疗、抑制和/或防止需要这种治疗的受试者中的疾病状态或病状。
在另一个实施方案中，治疗方法包括以下步骤：i)确定需要这种治疗的受试者；(ii)提供包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药或互变异构体的组合物；和(iii)施用治疗有效量的所述组合物，以治疗、抑制和/或防止需要这种治疗的受试者中的疾病状态或病状。
在一个实施方案中，化合物或组合物被口服施用。
在一个实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；或包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，以及药学上可接受的载体的组合物。药学上可接受的载体是本领域技术人员熟知的，且包括例如佐剂、稀释剂、赋形剂、填料、润滑剂和媒介物。常常，药学上可接受的载体对活性化合物是化学惰性的且在使用条件下是无毒的。药学上可接受的载体的实例可以包括，例如水或盐水溶液、聚合物例如聚乙二醇、碳水化合物和其衍生物、油、脂肪酸或醇。
在另一个实施方案中，治疗、预防和/或抑制与醛糖还原酶相关的病状的方法包括以下步骤：i)确定需要这种治疗的受试者；(ii)提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；或包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，以及药学上可接受的载体的组合物；和(iii)施用治疗有效量的所述化合物或组合物，以治疗、防止和/或抑制需要这种治疗的受试者中的与醛糖还原酶相关的疾病状态或病状。
在一个实施方案中，本发明还包括包含式I的化合物的前药和/或其药物组合物的方法。前药包括可以在生物条件下(体外或体内)水解、氧化或以其他方式反应以提供本发明的活性化合物的化合物衍生物。前药的实例包括但不限于，包括可生物水解部分的本发明化合物的衍生物和代谢物，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯和可生物水解的磷酸酯类似物。前药还被描述在例如ThePractice of Medicinal Chemistry(Camille Wermuth编辑,1999,Academic Press；其据此通过引用以其整体并入)中。在某些实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯通过酯化存在于分子上的羧酸部分中的任何而便利地形成。前药可以通常使用熟知的方法来制备，例如由以下描述的那些：Burger's Medicinal Chemistryand Drug Discovery第6版(Donald J.Abraham编辑,2001,Wiley)和Design andApplication of Pro-drugs(H.Bundgaard编辑,1985,Harwood Academic PublishersGmfh；它们中的每一个据此通过引用以其整体并入)。式I的化合物的可生物水解部分：1)不会干扰化合物的生物活性但可以给予该化合物有利的体内性质，例如吸收、作用持续时间或作用的开始；或2)可以是没有生物活性的但在体内被转化为生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于，低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰基氨烷基酯和胆碱酯。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于，低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰胺和烷基氨烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于，低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环胺和杂芳族胺以及聚醚胺。
在一个实施方案中，本发明的化合物被配制成药物组合物，用于以适合于体内施用的生物学上可相容的形式施用至受试者。根据另一个方面，本发明提供包含与药学上可接受的稀释剂和/或载体混合的式I的化合物的药物组合物。药学上可接受的载体在与组合物的其他成分相容且对其受体无害的意义上是“可接受的”。本文采用的药学上可接受的载体可以选自各种有机或无机材料，所述有机或无机材料用作药物制剂的材料且作为镇痛剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、稀释剂、乳化剂、赋形剂、增充剂、助流剂、增溶剂、稳定剂、悬浮剂、紧张剂、媒介物和粘度增加剂被结合。还可以加入药物添加剂，例如抗氧化剂、芳族化合物、着色剂、调味改进剂、防腐剂和增甜剂。可接受的药物载体的实例包括羧甲基纤维素、结晶纤维素、甘油、阿拉伯树胶、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、粉末、盐水、藻酸钠、蔗糖、淀粉、滑石和水以及其他。在一个实施方案中，术语“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的管理机构批准的或用于动物且尤其是用于人类的美国药典或其他公认药典中列出的。
表面活性剂例如诸如洗涤剂还适合用于制剂中。表面活性剂的具体实例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、醋酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露醇、甘油、山梨糖醇、或山梨聚糖的聚氧乙烯化酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸酯以及其他；阴离子型表面活性剂，例如碱性硬脂酸盐，尤其是硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙或三乙醇胺硬脂酸酯；烷基硫酸盐，尤其是十二烷基硫酸钠和十六烷基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基丁二酸钠；或脂肪酸，尤其是源自椰子油的那些；阳离子型表面活性剂，例如水溶性的式N+R'R”R”'R″″Y-的季铵盐，其中R基团是相同的或不同的任选地羟基化的烃基，且Y-是强酸的阴离子，例如卤化物、硫酸根和磺酸根阴离子；十六烷基三甲基溴化铵是可以被使用的阳离子型表面活性剂中的一种，式N+R'R”R″′的胺盐，其中R基团是相同的或不同的任选地羟基化的烃基；十八胺盐酸盐是可以被使用的阳离子型表面活性剂中的一种；非离子型表面活性剂，例如山梨聚糖的任选地聚氧乙烯化的酯，尤其是聚山梨醇酯80或聚氧乙烯化的烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化的脂肪酸、或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；两性表面活性剂，例如甜菜碱的取代的月桂基化合物。
当被施用至受试者时，式I的化合物和药学上可接受的载体可以是无菌的。合适的药物载体还可以包括赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨醇酯20等。本组合物，如果期望的话，还可以包含较少量的湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本发明的药物制剂通过药物领域中熟知的方法来制备。任选地，还加入一种或多种辅助成分(例如，缓冲剂、调味剂、表面活性剂等)。载体的选择依据化合物的溶解度和化学性质、所选择的施用途径和标准药物实践来确定。
另外，本发明的化合物和/或组合物通过已知程序被施用至人或动物受试者，已知程序包括口服施用、舌下施用或含服。在一个实施方案中，化合物和/或组合物被口服施用。
对于口服施用，本发明的化合物的制剂可以诸如胶囊、片剂、粉末、粒剂的剂型或以混悬剂或溶液形式呈现。胶囊制剂可以是明胶、软凝胶或固体。片剂和胶囊制剂还可以包含一种或多种佐剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、赋形剂、填料或润滑剂，它们中的每一种是本领域已知的。这些物质的实例包括碳水化合物例如乳糖或蔗糖、无水磷酸氢钙、玉米淀粉、甘露醇、木糖醇、纤维素或其衍生物、微晶纤维素、明胶、硬脂酸盐、二氧化硅、滑石、淀粉羟基乙酸钠、阿拉伯树胶、调味剂、防腐剂、缓冲剂、崩解剂和着色剂。口服施用的组合物可以包含一种或多种任选的剂，例如诸如增甜剂例如果糖、阿斯巴特或糖精；调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。
在一些实施方案中，组合物是以单位剂型例如片剂、胶囊或单一剂量小瓶。合适的单位剂量，即，治疗有效量，可以在适当地被设计用于需要施用所选择的化合物的每一种病状的临床试验期间确定，且当然将根据所需的临床终点而改变。
根据本发明的方法，本发明的化合物以治疗有效量被施用至受试者，例如以减少或改善与受试者中的醛糖还原酶活性相关的症状。该量容易地由技术人员基于已知程序来确定，已知程序包括体内建立的滴定曲线的分析和本文所公开的方法和测定。
在一个实施方案中，所述方法包括施用治疗有效剂量的本发明化合物。在一些实施方案中，治疗有效剂量是至少约0.05mg/kg体重、至少约0.1mg/kg体重、至少约0.25mg/kg体重、至少约0.3mg/kg体重、至少约0.5mg/kg体重、至少约0.75mg/kg体重、至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重、至少约100mg/kg体重、至少约200mg/kg体重、至少约250mg/kg体重、至少约300mg/kg体重、至少约350mg/kg体重、至少约400mg/kg体重、至少约450mg/kg体重、至少约500mg/kg体重、至少约550mg/kg体重、至少约600mg/kg体重、至少约650mg/kg体重、至少约700mg/kg体重、至少约750mg/kg体重、至少约800mg/kg体重、至少约900mg/kg体重或至少约1000mg/kg体重。将认识到，本文列出的剂量中的任何可以构成上剂量范围或下剂量范围，且可以与任何其他剂量组合以构成包括上限和下限的剂量范围。
在一些实施方案中，方法包括单一剂量或施用(例如，以单一注射或沉积)。可选择地，方法包括对需要其的受试者每天施用一次，每天施用两次，每天施用三次或每天施用四次，持续约2至约28天，或约7至约10天，或约7至约15天或更长的时间段。在一些实施方案中，方法包括长期施用。在还其他实施方案中，方法包括在若干个星期、月、年或十年期间内施用。在还其他实施方案中，方法包括在若干个星期期间内施用。在还其他实施方案中，方法包括在若干个月期间内施用。在还其他实施方案中，方法包括在若干年期间内施用。在还其他实施方案中，方法包括在几十年期间内施用。
所施用的剂量可以根据已知因素而改变，已知因素例如活性成分的药代动力学特征和其施用模式和途径；活性成分的施用时间；受体的年龄、性别、健康和体重；症状的性质和程度；同时治疗的类型、治疗频率和所需的效果；和排泄速率。这些全部容易地由技术人员确定且可以由技术人员用于调节或滴定剂量和/或用量方案。
被采用在组合物中的精确剂量还将取决于施用途径，且应根据医师的判断和每一个患者的情况来确定。在本发明的具体实施方案中，本发明化合物的口服施用的合适剂量范围通常是约1mg/天至约1000mg/天。在一个实施方案中，口服剂量是约1mg/天至约800mg/天。在一个实施方案中，口服剂量是约1mg/天至约500mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量是约1mg/天至约250mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量是约1mg/天至约100mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量是约5mg/天至约50mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量是约5mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量是约10mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量是约20mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量是约30mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量是约40mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量是约50mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量是约60mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量是约70mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量是约100mg/天。将认识到，本文列出的剂量中的任何可以构成上剂量范围或下剂量范围，且可以与任何其他剂量组合以构成包括上限和下限的剂量范围。
本发明的化合物和/或组合物中的任何可以被提供在包含化合物和/或组合物的试剂盒中。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物和/或组合物被提供在试剂盒中。
本领域技术人员将认识到，或能够仅仅使用常规实验确定，本文描述的本发明的具体实施方案的许多等效物。这样的等效物意图在本发明的范围内。
通过以下非限制性实施例来进一步描述本发明。
实施例
下面提供实施例以利于更完全理解本发明。以下实施例用来阐释制备和实践本发明的示例性模式。然而，本发明的范围不被解释为限于仅是说明性的这些实施例中所公开的具体实施方案。
实施例1：化合物A的制备。
化合物A如在下面示意地阐明的来制备。
(E)/(Z)-2-(7-氧代呋喃并[3,4-b]吡嗪-5(7H)-亚基)乙酸叔丁酯(化合物1)的制备
向搅拌的5.05g(33.63mmol)商购的2,3-吡嗪二羧酸酐的300mL CHCl3溶液中加入12.34g(33.63mmol)(叔丁氧基羰基亚甲基)-三苯基正膦。将得到的溶液加热至62℃，持续2天。在真空中浓缩反应混合物，且残留物经由硅胶快速柱色谱法(通过薄层色谱法监测)纯化并用1:1(v/v)己烷:乙酸乙酯洗脱。收集部分的蒸发产生2.99g(36％收率)的以未被分离的几何异构体的混合物(～1:1)形式的(E)/(Z)-2-(7-氧代呋喃并[3,4-b]吡嗪-5(7H)-亚基)乙酸叔丁酯(化合物1)：1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm 9.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.96(d,J＝2.4Hz,1H),8.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.32(s,2H),1.58(s,18H)。
2-(8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物2)的制备
向搅拌的9.42g(37.99mmol)(E)/(Z)-2-(7-氧代呋喃并[3,4-b]吡嗪-5(7H)-亚基)乙酸叔丁酯(化合物1)的600mL乙醇溶液中加入1.25mL(39.90mmol)肼。将所得到的溶液升至80℃，持续3小时。随后，在真空中浓缩反应混合物，且残留物经由硅胶快速柱色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)并用19:1(v/v)二氯甲烷:甲醇洗脱。收集部分的蒸发产生7.78g(78％收率)2-(8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物2):1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm 10.67(br s,1H),9.06(d,J＝2.1Hz,1H),9.04(d,J＝2.1Hz,1H),4.02(s,2H),1.43(s,9H)。
2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物4)的制备
向搅拌的7.78g(29.58mmol)2-(8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物2)的300mL DMF溶液中加入3.49g(31.06mmol)叔丁醇钾。将所得到的反应混合物在环境温度下搅拌0.5小时。随后，加入7.80g(31.06mmol)2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(化合物3)的20mL DMF溶液，并将所得到的反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物，分离各层，并用大量水(3x)洗涤乙酸乙酯层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物经由硅胶快速柱色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)并用3:1(v/v)己烷:乙酸乙酯至1:1(v/v)己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱。然后将获得的残留物再次用硅胶色谱法分析并用49:1(v/v)二氯甲烷:甲醇洗脱。收集部分的蒸发产生6.88g(48％收率)2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物4):1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm 9.08(d,J＝2.1Hz,1H),9.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),5.89(s,2H),4.04(s,2H),1.42(s,9H)。
2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物A)的制备
向搅拌的6.0g(12.55mmol)2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并-[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物4)的41mL CH2Cl2溶液中加入82mL TFA。将所得到的反应混合物在环境温度下搅拌1小时。随后，在真空中浓缩反应混合物，并在乙酸乙酯和在水中的1.0M KOH之间分配残留物。分离各层，并用乙酸乙酯(2x)萃取水层。水层用浓HCl酸化至pH～2且随后用乙酸乙酯(3x)萃取。将来自第二次萃取的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物经由硅胶快速柱色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)并用19:1(v/v)二氯甲烷:包含1％(按体积计)乙酸的甲醇洗脱。收集部分的蒸发产生2.30g(44％收率)固体状的2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物A)：1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm 9.26(d,J＝2.1Hz,1H),9.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),5.88(s,2H),4.03(s,2H)；m.p.＝192-193℃。
实施例2：化合物A的可选择制备。
2-(碘甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(化合物5)的制备
向搅拌的10.79g(42.97mmol)2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(化合物3)的86mL丙酮溶液中加入7.40g(49.42mmol)碘化钠。将所得到的反应混合物加热至55℃，持续1小时。将反应混合物冷却至环境温度并在真空下浓缩。在EtOAc和水之间分配残留物，分离各层，并用水(1x)洗涤有机层。然后将回收的有机层用1.0M Na2S2O3处理并激烈搅拌15分钟。然后分离各层，并用水(1x)和盐水(1x)按顺序洗涤有机层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以产生14.28g(97％粗收率)2-(碘甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(化合物5)，其不经进一步纯化就被使用：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δppm 8.26(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.80(s,2H)。
3-(甲氧基羰基)吡嗪-2-羧酸(化合物6)的制备
将12.0g(79.95mmol)2,3-吡嗪二羧酸酐的282mL MeOH溶液加热至65℃，过夜。将反应混合物冷却至环境温度并在真空下浓缩。向获得的残留物中加入水，随后缓慢加入固体NaHCO3。在气体逸出停止之后，用EtOAc(1x)萃取水层。然后通过加入浓HCl将水层酸化至pH 2。用EtOAc(2x)萃取水层，并用盐水(1x)洗涤来自第二次萃取的合并有机物。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以产生12.41g(85％粗收率)白色粉末状的3-(甲氧基羰基)吡嗪-2-羧酸(化合物6)，其不经进一步纯化就被使用：1H NMR(DMSO,300MHz)：δppm8.91(d,J＝2.7Hz,1H),8.89(d,J＝2.7Hz,1H),3.91(s,3H)。
2-(8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物2)的制备
在烧瓶#1中，12.23g(67.22mmol)3-(甲氧基羰基)吡嗪-2-羧酸(化合物6)的88mLDMF溶液用12.53g(77.28mmol)CDI缓慢处理。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。
在单独的烧瓶，烧瓶#2中，向冷却至0℃的147mL DMF中分部分加入8.32g(87.39mmol)MgCl2。在0℃下搅拌5分钟之后，加入13.5mL(87.39mmol)丙二酸单叔丁酯和37.4mL(269mmol)三乙胺，并将所得到的反应混合物在环境温度下搅拌2小时。在2小时之后，将烧瓶#1的内容物加入到烧瓶#2中，并将合并的反应混合物在环境温度下搅拌过夜。随后，将反应混合物倒入冷却至0℃的1.0M HCl水溶液中并搅拌15分钟。向混合物中加入Et2O，分离各层，并用水(1x)、饱和NaHCO3水溶液(1x)、水(1x)和盐水(1x)按顺序洗涤醚性层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以产生粗制的3-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酰基)吡嗪-2-羧酸甲酯(化合物7)，其不经进一步纯化就被使用。
将粗制的3-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酰基)吡嗪-2-羧酸甲酯(化合物7)吸收在250mL MeOH中，并将所得到的溶液冷却至0℃。随后，以逐滴方式加入2.2mL(70.58mmol)肼，并将反应混合物升温至环境温度，持续1小时。在1小时之后，在真空中浓缩反应混合物，且残留物经由硅胶快速柱色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)并用19:1(v/v)二氯甲烷:甲醇洗脱。收集部分的蒸发产生黄色固体，该黄色固体经由在EtOAc中重结晶来进一步纯化以产生13.23g(75％收率)2-(8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物2)：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δppm10.3(br s,1H),9.06(d,J＝2.1Hz,1H),9.04(d,J＝2.1Hz,1H),4.02(s,2H),1.43(s,9H)。
2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物4)的制备
向激烈搅拌的2.5g(9.54mmol)2-(8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物2)的67mL NMP溶液中加入3.12g(9.09mmol)2-(碘甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(化合物5)和1.51g(10.9mmol)K2CO3。所得到的反应混合物被遮住光并在环境温度下被搅拌5小时。随后，向反应混合物中加入Et2O和水，分离各层，并用Et2O(1x)萃取水层。然后用H2O(1x)、1.0M KOH(1x)、1.0M Na2S2O3(1x)、1.0M HCl(1x)和盐水(1x)按顺序洗涤合并的醚性层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物经由硅胶快速柱色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)并用49:1(v/v)二氯甲烷:甲醇洗脱。收集部分的蒸发产生4.03g(93％收率)2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物4)。
2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物A)的制备
(在两个单独的烧瓶中存在化合物4的脱保护，但将两种反应混合物合并在一起，然后进行处理和纯化)。
在一个烧瓶中，将3.09g(6.49mmol)2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物4)溶解在30mL甲酸(水中88％)和3.0mL水中。在单独的烧瓶中，将4.95g(10.37mmol)化合物4溶解在48mL甲酸(水中88％)和5.0mL水中。将反应混合物分别在环境温度下搅拌22小时。将反应混合物在真空下浓缩，并合并残留物。在Et2O和饱和NaHCO3水溶液之间分配合并的残留物，分离各层，并用Et2O(1x)萃取水层。通过加入浓HCl将水层酸化至pH 2并用EtOAc(3x)萃取。将来自第二次萃取的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物经由硅胶快速柱色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)并用97:3(v/v)二氯甲烷:包含1％AcOH的甲醇洗脱。收集部分的蒸发产生5.29g(75％收率)固体状的2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物A)。固体可以经由从MeOH重结晶来进一步纯化以产生灰白色固体：m.p.＝210-211℃。
实施例3：化合物8的制备。
下面示出的化合物8如下制备：
除了5-氯-2-(氯甲基)-苯并[d]噻唑是用于代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑的试剂之外，使用如前所述的相同摩尔比例，重复对化合物4所描述的制备。在该情况下，获得的最终产物是75％收率的2-(7-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物8)：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δppm 9.08(s,1H),9.05(s,1H),8.00(s,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),5.87(s,2H),4.04(s,2H),1.41(s,9H)。
实施例4：化合物B的制备。
下面示出的化合物B如下制备：
重复对化合物8所描述的制备。进行实施例1中所描述的从化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4用化合物8代替。在该情况下，获得的最终产物是51％收率的2-(7-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物B)：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δppm 9.26(d,J＝2.1Hz,1H),9.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.83(s,2H),4.02(s,2H)；m.p.＝196-197℃。
实施例5：化合物9的制备。
除了2-(溴甲基)-5-氟苯并[d]噻唑是用于代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑的试剂之外，使用如前所述的相同摩尔比例，重复对化合物4所描述的制备。在该情况下，获得的最终产物是73％收率的2-(7-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物9)：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δppm 9.09(d,J＝1.8Hz,1H),9.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7Hz,4.8Hz,1H),7.71(dd,J＝9.3Hz,2.7Hz,1H),7.16(ddd,J＝8.7Hz,8.7Hz,2.7Hz,1H),5.88(s,2H),4.05(s,2H),1.42(s,9H)。
实施例6：化合物10的制备。
进行实施例1中所描述的从化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4用化合物9代替。在该情况下，获得的最终产物是63％收率的2-(7-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物10)：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δppm 9.25(d,J＝2.1Hz,1H),9.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(dd,J＝9.0Hz,5.7Hz,1H),7.85(dd,J＝9.9Hz,2.4Hz,1H),7.36(ddd,J＝9.0Hz,9.0Hz,2.4Hz,1H),5.82(s,2H),4.02(s,2H)。
实施例7：化合物11的制备。
除了2-(溴甲基)苯并[d]噻唑是用于代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑的试剂之外，使用如前所述的相同摩尔比例，重复对化合物4所描述的制备。在该情况下，获得的最终产物是63％收率的2-(7-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物11)：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δppm 9.07(d,J＝1.8Hz,1H),9.03(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(ddd,J＝7.5Hz,7.5Hz,1.2Hz,1H),7.37(ddd,J＝7.5Hz,7.5Hz,1.2Hz,1H),5.89(s,2H),4.04(s,2H),1.41(s,9H)。
实施例8：化合物12的制备。
进行实施例1中所描述的从化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4用化合物11代替。在该情况下，获得的最终产物是67％收率的2-(7-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物12)：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δppm 9.26(d,J＝2.1Hz,1H),9.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.08(dd,J＝7.5Hz,1.2Hz,1H),7.99(dd,J＝8.1Hz,1.2Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.1Hz,8.1Hz,1.2Hz,1H),7.45(ddd,J＝7.5Hz,7.5Hz,1.2Hz,1H),5.83(s,2H),4.03(s,2H)。
实施例9：化合物13的制备。
除了2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑是用于代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑的试剂之外，使用如前所述的相同摩尔比例，重复对化合物4所描述的制备。在该情况下，获得的最终产物是50％收率的2-(7-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物13)：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δppm 9.04(d,J＝2.1Hz,1H),9.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(dd,J＝7.2Hz,1.2Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.2Hz,7.2Hz,1.2Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),5.77(s,2H),4.05(s,2H),3.97(s,3H),1.40(s,9H)。
实施例10：化合物14的制备。
进行实施例1中所描述的从化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4用化合物13代替。在该情况下，获得的最终产物是88％收率的2-(7-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物14)：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δppm 9.26(d,J＝2.1Hz,1H),9.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝7.8Hz,7.8Hz,1H),7.29(dd,J＝7.8Hz,7.8Hz,1H),5.81(s,2H),4.00(s,2H),3.97(s,3H)。
实施例11：化合物15的制备。
向0.100g(0.427mmol)2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的4.0mLCH2Cl2溶液中按顺序加入0.103g(0.470mmol)(Boc)2O、0.010g(0.854μmol)DMAP和71μL(0.512mmol)TEA。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，并在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配残留物。分离各层，并将有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗制残留物不经进一步纯化就被使用。
除了来自上面的粗制残留物是用于代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑的试剂之外，使用如前所述的相同摩尔比例，重复对化合物4所描述的制备。在该情况下，获得的最终产物是44％收率的2-((8-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡嗪并[2,3-d]哒嗪-6(5H)-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(化合物15)的异构体的混合物：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δppm 9.09-9.06(m,4H),8.26(s,1H),8.03(m,1H),7.83(s,1H),7.64-7.50(m,3H),5.96(s,4H),4.04(s,4H),1.76(s,18H),1.42(s,18H)。
实施例12：化合物16的制备。
进行实施例1中所描述的从化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4用化合物15代替。在该情况下，获得的最终产物是68％收率的2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物16)：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δppm 9.26(d,J＝2.1Hz,1H),9.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),5.67(s,2H),4.00(s,2H)。
实施例13：化合物17的制备。
除了2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯是用于代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑的试剂之外，使用如前所述的相同摩尔比例，重复对化合物4所描述的制备。在该情况下，获得的最终产物是81％收率的2-((8-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡嗪并[2,3-d]哒嗪-6(5H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(化合物17)：1HNMR(CDCl3,300MHz)：δppm 9.08(d,J＝2.1Hz,1H),9.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),5.95(s,2H),4.04(s,2H),1.74(s,9H),1.41(s,9H)。
实施例14：化合物18的制备。
进行实施例1中所描述的从化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4用化合物17代替。在该情况下，获得的最终产物是69％收率的2-(7-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物18)：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δppm9.26(d,J＝2.1Hz,1H),9.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),7.24-7.20(m,2H),5.66(s,2H),4.00(s,2H)。
实施例15：化合物19的制备。
除了3-(溴甲基)-5-氯苯并[b]噻吩是用于代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑的试剂之外，使用如前所述的相同摩尔比例，重复对化合物4所描述的制备。在该情况下，获得的最终产物是69％收率的2-(7-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物19)：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δppm 9.02(s,1H),8.98(s,1H),8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.73-7.70(m,2H),7.30-7.27(m,1H),5.63(s,2H),4.02(s,2H),1.40(s,9H)。
实施例16：化合物20的制备。
进行实施例1中所描述的从化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4用化合物19代替。在该情况下，获得的最终产物是80％收率的2-(7-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物20)：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δppm 9.19(d,J＝1.8Hz,1H),9.16(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝1.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.41(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),5.59(s,2H),3.97(s,2H)。
实施例17：化合物21的制备。
除了5-氯-2-(氯甲基)苯并呋喃是用于代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑的试剂之外，使用如前所述的相同摩尔比例，重复对化合物4所描述的制备。在该情况下，获得的最终产物是60％收率的2-(7-((5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物21)：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δppm 9.06(s,1H),9.02(s,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7Hz,2.1Hz,1H),6.76(s,1H),5.59(s,2H),4.03(s,2H),1.41(s,9H)。
实施例18：化合物22的制备。
进行实施例1中所描述的从化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4用化合物21代替。在该情况下，获得的最终产物是74％收率的2-(7-((5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物22)：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δppm9.22(d,J＝2.1Hz,1H),9.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7Hz,2.1Hz,1H),6.91(s,1H),5.56(s,2H),3.98(s,2H)。
实施例19：化合物A对比唑泊司他在缓冲液中的溶解度研究。
当溶解在包含(以mM计)NaCl 118、KCl 4.7、CaCl2 2.5、MgCl2 1.2、NaHCO3 25、葡萄糖5、棕榈酸盐0.4、牛血清白蛋白0.4和70mU/L胰岛素的Krebs-Henseleit缓冲液中时，化合物A展示出优于唑泊司他的溶解度性质的溶解度性质(在下面示出)。
化合物A，当加入到Krebs-Henseleit缓冲液中时，是可溶的，且没有任何沉淀或混浊。在唑泊司他的情况下，应用热以使唑泊司他溶于Krebs-Henseleit缓冲液中。这些结果表明，相比于唑泊司他的溶解度，化合物A的溶解度的提高。
实施例20：化合物A对比唑泊司他在水中的溶解度研究。
在环境温度下将化合物A和唑泊司他的每一种样品单独放在水(MQW超纳米纯)中并涡旋3分钟。然后等分试样通过紧密填充的棉塞(放置在吸管中)过滤以除去任何残余的固体。所制备的化合物A和唑泊司他的相应溶液的试验浓度是0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL、5.0mg/mL和10.0mg/mL。所使用的水的pH是7.1(通过Orion perpHect LogRMeter型号#370用电子学方法测量)。
使过滤样品运行通过LC-MS(Shimadzu LCMS-2010A液相色谱质谱仪，反相柱)上的二元梯度(程序：5％-100％MeCN，30min)。对于每一次运行，注入5μL体积的每一种样品溶液。每一迹线包含在观察到相应的母离子质量的254nm的波长下测量的峰(对于化合物A，TR约14.070min；对于唑泊司他，TR约16.666min)。
通过比较在相应于所制备的每一种水溶液中的化合物A和唑泊司他的峰下方的吸光度面积(表1)，产生每一种化合物的溶解度曲线(图1)。所测量的数据和所产生的溶解度曲线表明，在环境温度下在所有浓度下，化合物A比唑泊司他在pH 7.1水中具有显著更大的溶解度。
表1.各种浓度的化合物的吸光度峰的积分。
实施例21：化合物A对比唑泊司他的体外研究。
如在Sato,S.(1992),“Rat kidney aldose reductase and aldehyde reductaseand polyolproduction in rat kidney”Am.J.Physiol.263,F799.F805(通过引用以其整体并入本文)中所描述的，通过依据NADPH在25℃下4min的减少，用分光光度法测定化合物A和唑泊司他的还原酶活性。
简单地说，反应混合物(总体积1ml)包含在0.1M磷酸盐缓冲液pH 6.2中的0.1mMNADPH、100mM底物(DL-甘油醛或L-木糖)和人重组体醛糖还原酶(100mU)。在AR抑制的微孔板测定中使用D-甘油醛和NADPH进行头对头实验，且在340nm下监测吸光度变化，且计算在0.1nM至100μM的范围内的浓度下的ARI的抑制％(表2和图2)。数据被呈现为平均值±标准偏差且是5个单独试验的平均值。通过加入底物(甘油醛或木糖)以及相同的反应混合物来开始反应，其中用去离子水代替的底物用作对照。一个酶单位(U)被定义为在25℃下每min消耗1μmol NADPH的活性。
表2.唑泊司他和化合物A的醛糖还原酶活性
浓度 抑制％(唑泊司他) 抑制％(化合物A)
0.1nM 31.7±5.1 69.0±1.3
1nM 39.3±4.3 79.6±2.4
10nM 52.2±1.9 80.0±1.8
100nM 76.7±2.7 89.2±0.7
1μM 86.3±3.6 93.6±2.8
10μM 90.1±3.4 95.3±1.1
100μM 93.2±3.8 96.2±3.3
结果表明，化合物A的抑制效力比唑泊司他的抑制效力显著增加。化合物A在体外针对醛糖还原酶中比唑泊司他在活性上大约100x。
实施例22：化合物A的间接体内研究。
所有的大鼠研究经Institutional Animal Care and Use Committee的批准在纽约哥伦比亚大学进行。该研究遵照由US National Institutes of Health公布的Guidefor the Care and Use of Laboratory Animals(NIH公布No.85-23,1996；据此通过引用以其整体并入)。
使用等容离体大鼠心脏标本进行实验，如由以下所描述的：Hwang YC,Sato S,Tsai JY,Yan S,Bakr S,Zhang H,Oates PJ,Ramasamy R(2002),“Aldose reductaseactivation is a key component of myocardial response to ischemia,”Faseb J.16,243-245和Ramasamy R,Hwang YC,Whang J,Bergmann SR(2001),“Protection ofischemic hearts by high glucose is mediated,in part,by GLUT-4,”AmericanJournal of Physiology.281,H290-297；它们中的每一个据此通过引用以其整体并入。
雄性Wistar大鼠(300.350g，3至4个月大)用氯胺酮(80mg/kg)和甲苯噻嗪(10mg/kg)的混合物来麻醉。在实现深麻醉之后，将心脏迅速切除，放入冰冷盐水中，并在37℃下以非再循环模式通过主动脉以12.5ml/min的速率颠倒灌注。心脏用包含(以mM计)NaCl 118、KCl 4.7、CaCl2 2.5、MgCl2 1.2、NaHCO3 25、葡萄糖5、棕榈酸盐0.4、牛血清白蛋白0.4和70mU/L胰岛素的改性的Krebs-Henseleit缓冲液灌注。灌注液用95％O2-5％CO2的混合物来平衡，该混合物维持灌注液Po2>600mmHg。使用左心室中的乳胶囊测量左心室形成压(LVDP)和左心室舒张末压(LVEDP)。在ADI记录仪上连续监测LVDP、心率和冠状动脉灌注压。所有的大鼠心脏经历20min零流缺血和60min再灌注(I/R)。
在涉及使用醛糖还原酶抑制剂的研究中，心脏在缺血之前10min用包含最终浓度100nM的化合物A(在下面示出)的改性的Krebs-Henseleit缓冲液灌注且在整个灌注方案中是连续的。测量肌酸激酶(CK)释放，心肌的I/R损伤的标记物，如由以下所描述的：HwangYC,Sato S,Tsai JY,Yan S,Bakr S,Zhang H,Oates PJ,Ramasamy R(2002),“Aldosereductase activation is a key component of myocardial response to ischemia”Faseb J.16,243-245和Ramasamy R,Hwang YC,Whang J,Bergmann SR(2001),“Protectionof ischemic hearts by high glucose is mediated,in part,by GLUT-4,”Americanjournal of physiology.281,H290-297；它们中的每一个据此通过引用以其整体并入。
化合物A
简单地说，使离体灌注心脏经历缺血再灌注(I/R)损伤，并监测心脏损伤和心脏功能的测量。在再灌注期间的肌酸激酶(CK)释放，一种心脏缺血性损伤的标记物，在用化合物A处理的大鼠心脏中比在未处理的心脏中减少了(表3A)。在I/R之后，与未处理的心脏相比在用化合物A处理的大鼠心脏中，左心室形成压(LVDP)恢复更多(表3B)，表明化合物A处理的心脏中的改进的功能恢复。
表3.
* * *
虽然已经在前述说明性的实施方案中描述和阐明了本发明，但应理解，仅作为实例获得本公开内容，且可以进行本发明的执行细节的许多变化，而不偏离本发明的精神和范围，本发明的精神和范围仅由以下权利要求限定。所公开的实施方案的特征可以在本发明的范围和精神内以各种方式组合和重排。

Claims (23)

1.一种式(I)的化合物
其中，
R1是(C1-C6)-烷基；
X1是N；
X2是CH；
X3是CH；
X4是N；
Y是C＝O或C＝S；
Z是
A1是S；
A2是N；且
R7至R10独立地是氢、卤素、或卤代烷基，其中所述烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和庚基；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、丙基或丁基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是甲基或乙基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是C＝O。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
或其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-8中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
10.权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物在制备抑制受试者中的醛糖还原酶活性的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述受试者是糖尿病患者。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述受试者是人。
13.权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物在制备治疗受试者中的病症的药物中的用途，其中所述病症选自动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、心血管疾病、周围性血管疾病、血管生成病症和组织损伤。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述病症是动脉粥样硬化。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述病症是糖尿病肾病。
16.根据权利要求13所述的用途，其中所述病症是糖尿病神经病变。
17.根据权利要求13所述的用途，其中所述病症是糖尿病视网膜病变。
18.根据权利要求13所述的用途，其中所述病症是心血管疾病。
19.根据权利要求13所述的用途，其中所述病症是周围性血管疾病。
20.根据权利要求13所述的用途，其中所述病症是血管生成病症。
21.根据权利要求13所述的用途，其中所述病症是组织损伤。
22.权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物在制备治疗皮肤病症或促进皮肤的健康老化的药物中的用途。
23.权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物在制备治疗患有正在逐渐形成的心肌梗塞的受试者的药物中的用途。
CN201610124090.4A 2010-07-16 2011-07-14 醛糖还原酶抑制剂及其用途 Active CN105732640B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36509810P 2010-07-16 2010-07-16
US61/365,098 2010-07-16
CN201180034944.5A CN103052637B (zh) 2010-07-16 2011-07-14 醛糖还原酶抑制剂及其用途

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180034944.5A Division CN103052637B (zh) 2010-07-16 2011-07-14 醛糖还原酶抑制剂及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105732640A CN105732640A (zh) 2016-07-06
CN105732640B true CN105732640B (zh) 2019-01-08

Family

ID=45469805

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610124090.4A Active CN105732640B (zh) 2010-07-16 2011-07-14 醛糖还原酶抑制剂及其用途
CN201180034944.5A Active CN103052637B (zh) 2010-07-16 2011-07-14 醛糖还原酶抑制剂及其用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180034944.5A Active CN103052637B (zh) 2010-07-16 2011-07-14 醛糖还原酶抑制剂及其用途

Country Status (16)

Country Link
EP (4) EP4124620A1 (zh)
JP (4) JP5934206B2 (zh)
CN (2) CN105732640B (zh)
AU (1) AU2011279058B2 (zh)
CA (1) CA2804640C (zh)
DK (3) DK3192796T3 (zh)
ES (3) ES2769950T3 (zh)
HK (1) HK1223925A1 (zh)
HR (1) HRP20221430T1 (zh)
HU (3) HUE031506T2 (zh)
LT (1) LT3597650T (zh)
PL (3) PL3597650T3 (zh)
PT (1) PT3597650T (zh)
RS (1) RS63796B1 (zh)
SI (1) SI3597650T1 (zh)
WO (1) WO2012009553A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS63796B1 (sr) * 2010-07-16 2022-12-30 Univ Columbia Inhibitori aldoza reduktaze i njihova upotreba
US8916563B2 (en) * 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
WO2014126885A1 (en) * 2013-02-13 2014-08-21 Mylari Banavara L Water soluble salts of aldose reductase inhibitors for treatment of diabetic complications
DK3757107T3 (da) * 2016-06-21 2023-11-27 Univ Columbia 4-oxo-3,4-dihydrothieno[3,4-d]pyridazinforbindelser som aldosereduktasehæmmere og metoder til anvendelse deraf
CA3071114A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Applied Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating galactosemia
CN108101883B (zh) * 2018-01-31 2018-11-13 佳木斯大学附属第一医院 一种用于防治糖尿病视网膜病变的药物及其制备方法
WO2020167937A1 (en) * 2019-02-12 2020-08-20 Applied Therapeutics, Inc. Methods for treating cutaneous aging
CA3131792C (en) * 2019-02-28 2024-04-16 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Salt of aldose reductase inhibitor, and preparation method and application thereof
SG11202110590PA (en) * 2019-04-01 2021-10-28 Applied Therapeutics Inc Inhibitors of aldose reductase
CA3176768A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Shoshana SHENDELMAN Aldose reductase inhibitors for treating sorbitol dehydrogenase deficiency
WO2022055836A1 (en) * 2020-09-08 2022-03-17 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of at-001 and process for preparation thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1047499A (zh) * 1989-05-11 1990-12-05 美国辉瑞有限公司 制备氧代酞嗪基乙酸及同系物的方法和中间体
EP0401981A1 (en) * 1989-05-11 1990-12-12 Pfizer Inc. Pyridazinone deriratives
US5304557A (en) * 1989-12-15 1994-04-19 Pfizer Inc. Substituted oxoophthalazinyl acetic acids and analogs thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304A (en) 1847-09-25 Improvement in preparing and hardening raw hides
US557A (en) 1838-01-09 James macgregor
ES2032749T3 (es) * 1985-11-07 1993-03-01 Pfizer Inc. Acidos oxoftalazinil-aceticos heterociclicos.
CA1299178C (en) * 1985-11-07 1992-04-21 Banavara Lakshmana Mylari Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
US4939140A (en) 1985-11-07 1990-07-03 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
WO1989006651A1 (en) * 1988-01-19 1989-07-27 Pfizer Inc. 1h-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
FR2647676A1 (fr) * 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
JPH0495025A (ja) 1990-08-08 1992-03-27 Asahi Chem Ind Co Ltd アルドースリダクターゼ阻害剤
CN1200106A (zh) 1995-08-28 1998-11-25 美国家用产品公司 苯氧基乙酸类化合物用作醛糖还原酶抑制剂和抗高血糖药
ID27884A (id) * 1998-03-31 2001-05-03 Inst For Pharm Discovery Inc Asam-asam indolealkanoat yang disubstitusikan.
EP0982306A3 (en) 1998-08-21 2000-07-05 Pfizer Products Inc. Polymorph of zopolrestat monohydrate
US6570013B2 (en) 2000-02-16 2003-05-27 Pfizer Inc Salts of zopolrestat
DE60308996T2 (de) 2002-01-23 2007-05-10 Eli Lilly And Co., Indianapolis Melanocortinrezeptoragonisten
RS63796B1 (sr) * 2010-07-16 2022-12-30 Univ Columbia Inhibitori aldoza reduktaze i njihova upotreba

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1047499A (zh) * 1989-05-11 1990-12-05 美国辉瑞有限公司 制备氧代酞嗪基乙酸及同系物的方法和中间体
EP0401981A1 (en) * 1989-05-11 1990-12-12 Pfizer Inc. Pyridazinone deriratives
US5304557A (en) * 1989-12-15 1994-04-19 Pfizer Inc. Substituted oxoophthalazinyl acetic acids and analogs thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Orally Active Aldose Reductase Inhibitors: Indazoleacetic, Oxopyridazineacetic,and Oxopyridopyridazineacetic Acid Derivatives;Banavara L. Mylari,et al.,;《J.Med. Chem.》;19921231;第35卷;第2155-2162页

Also Published As

Publication number Publication date
JP6306251B2 (ja) 2018-04-04
JP2017200937A (ja) 2017-11-09
ES2613700T3 (es) 2017-05-25
CN103052637A (zh) 2013-04-17
HUE060473T2 (hu) 2023-03-28
EP3597650A1 (en) 2020-01-22
DK3192796T3 (da) 2019-12-09
PL3597650T3 (pl) 2023-02-06
SI3597650T1 (sl) 2023-02-28
WO2012009553A1 (en) 2012-01-19
CA2804640A1 (en) 2012-01-19
ES2769950T3 (es) 2020-06-29
EP4124620A1 (en) 2023-02-01
LT3597650T (lt) 2022-12-12
PT3597650T (pt) 2022-12-16
RS63796B1 (sr) 2022-12-30
EP2593456A4 (en) 2013-10-30
ES2931319T3 (es) 2022-12-28
JP6165897B2 (ja) 2017-07-19
EP3597650B1 (en) 2022-09-07
EP3192796B1 (en) 2019-09-04
CN103052637B (zh) 2016-03-23
JP2013531062A (ja) 2013-08-01
HRP20221430T1 (hr) 2023-01-06
HK1223925A1 (zh) 2017-08-11
JP5934206B2 (ja) 2016-06-15
EP3192796A1 (en) 2017-07-19
EP2593456A1 (en) 2013-05-22
DK3597650T3 (da) 2022-11-21
DK2593456T3 (en) 2017-02-06
JP6430670B2 (ja) 2018-11-28
PL3192796T3 (pl) 2020-06-15
PL2593456T3 (pl) 2017-06-30
HUE047346T2 (hu) 2020-04-28
CN105732640A (zh) 2016-07-06
JP2016106107A (ja) 2016-06-16
JP2018087253A (ja) 2018-06-07
AU2011279058A1 (en) 2013-01-24
HUE031506T2 (en) 2017-07-28
AU2011279058B2 (en) 2015-10-01
CA2804640C (en) 2018-09-25
EP2593456B1 (en) 2016-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105732640B (zh) 醛糖还原酶抑制剂及其用途
JP7368419B2 (ja) アルドース還元酵素阻害剤およびその使用方法
US20200289512A1 (en) Aldose reductase inhibitors and uses thereof
TWI284533B (en) Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant
CN104754941A (zh) 前神经原性化合物
EP3049389A1 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013121387A1 (en) Anti -malarial agents
TW201034664A (en) Telmisartan acid addition salt
EP2594570B1 (en) Crystal of thienopyrimidine derivative
JP3484115B2 (ja) 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1223925

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant