JPH02502728A

JPH02502728A - アルドースレダクターゼ抑制剤としてのｎ―ナフトイルグリシン

Info

Publication number: JPH02502728A
Application number: JP1500924A
Authority: JP
Inventors: ローベル，ジェイ・エドワード; バウマン，ジョン・グレゴリー; セスタンジ，カジミール
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1988-12-21
Publication date: 1990-08-30
Anticipated expiration: 2011-11-13
Also published as: DE3879648T2; CA1307537C; EP0322255A1; WO1989005791A1; DE3879648D1; EP0322255B1; JP2553210B2; ATE87300T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アルドースレダクターゼ抑制剤としてのＮ−ナフトイルグリシン発明の背景本発明はＮ−ナフトイルグリシン、それらの製造方法、かかる化合物の使用方法、およびその医薬製剤に関する。該化合物は、糖尿病および付随する症状の治療に有益な医薬特性を有する。

長年、糖尿病は２つの確立した型の薬剤、すなわち、インスリンと経口血糖降下剤で治療されてきた。これらの薬剤は、何百回千人の患者の健康を改善し、その生命を伸ばすことにより彼らの役に立ってきた。しかしながら、もたらされた糖Ｒ病患者の長命には、神経障害、腎症、網膜症、白内障およびアテローム性動脈硬化症のような併発症を伴う。これらの併発症は、糖尿病組織におけるソルビトールの好ましくない蓄積に関連しており、これは糖尿病患者に特有の高レベルのグルコースから順次もたらされたものである。

ヒトを包む哺乳動物において、ヘキソースのポリオールへの変換（例えば、ソルビトール経路）に関与する鍵となる酵素はアルドースレダクターゼ（ａｌｄｏｓｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）である。ジェイ・エイチ・キノシタおよび共同研究者らは、アルドースレダクターゼがガラクトースのダルシト−・ル（ガラクチトール）への変換をもたらすことによりガラクトース血症の白内障の病因において主要な役割を果たし、アルドースレダクターゼを抑制する能力を有する薬剤が水晶体におけるダルシトールの有害な蓄積を予防しうろことを説明している。（ジエイ・エイチ・キノシタ（Ｊ　、　Ｈ、Ｋ　１ｎｏｓｈｉｔａ）ら、バイオシミ力・エト・バイオフィジカ・アクタ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ）、１５８，４７２（１９６８）参照）。また、高レベルのグルコースとソルビトールの好ましくない蓄積の間の関係が、糖尿病動物の水晶体、末梢神経索および腎臓において示されている（エイ・ビリエおよびアール・ヴアン−へイニンゲン（Ａ、Ｐ　１ｒｉｅ　ａｎｄ　Ｒ、ｖａｎ　Ｈｅｙｎｉｎｇｅｎ）、エクスペリメンタ）Ｌ−アイ・リサーチＣＥｘｐ、Ｅｙｅ　Ｒｅｓ、）、３．１２４（１９６４）；エル・ティ・チラックおよびジエイ・エイチ・キノシタ（Ｌ、Ｔ、Ｃｈｙｌ−ａｃｋ　ａｎｄ　Ｊ、Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ）、インベスト・オプサル（Ｉｎｖｅｓｔ、０ｐｈｔｈａ１．）、８．４０１（１９６９）およびジエイ・ディ・ワードおよびアール・ダブル・アール・ペーカー（Ｊ　、Ｄ、Ｗａｒｄ　ａｎｄ　Ｒ、Ｗ、Ｒ，Ｂａｋｅｒ）、ジアベトール（Ｄ　１ａｂｅｔｏ１．）、６．５３１（１９７０）参照）。

最も近い先行文献は、ケイ・セスタンジ（Ｋ、５ｅｓｔａｎｊ、）ら、米国特許第４．５６８．６９３号、１９８６年（実施例５２）および米国特許第４．４３９．６１７号、１９８４年、（実施例６０）である。ケイ・セスタンジらは、アルドースレダクターゼ活性を有するＮ−ナフトイルグリシン誘導体を開示している。本発明の化合物は、ナフタレン環上に２−置換基を有する点で異なる。さらに、類似する有用性を有する他の関連化合物は、ベリニ（Ｂｓｌｌｉｎｉ）ら、米国特許第４゜６７２．０５８号、１９８７年およびベリニら、米国特許第４，６７２．０５９号、１９８７年のＮ−す７トイルグリシン誘導体；ケイ・セスタンジら、米国特許第４３９１８１６号、１９８３年のＮ−（す７タレニルチオキソメチル）アミノ酸誘導体：ケイ・セスタンジ、米国特許第４．４４７．４５２号、１９８４年のＮ　−［（２−ナフタレニル）チオキソメチルコグリシン誘導体：工７・ベリニ（Ｆ　、Ｂｅ１ｌｉｎｉ）ら、米国特許第４，３９１．８２５号、１９８３年のＮ−［［６−（低級アルコキシ）−５−（トリフルオロメチルチオ）−１−ナフタレニルフチオキソメチル］−Ｎ−（低級アルキル）グリシン；およびケイ・セスタンジら、米国特許第４．６７２．０５８号、１９８７年のＮ−［［５−（）リフルオロメチル）−６−メドキシーｌ−す７タレニルＪチオキソメチルおよびカルボニル］−Ｎ−メチルグリシンアミドである。かくして、これらの化合物は糖尿病の治療についての重要な新規手がかりを示している。

良盟立！扛本発明のＮ−ナフトイルグリシンは、式（■）：Ｅ式中、Ｒはハロゲンあるいは炭素数１〜５の低級アルコキシ、トリフルオロメチル７、フェノキシまｔ二はフニニルメトキシ：Ｘは一〇まＩ；は−Ｓ、Ｙは−ＯＨ，−ＮＨ，まＩ；は−ＮＨＣＣｈＣＨ，ＣＨ，である］で示される化合物およびその医薬上許容される塩である。

本発明の好ましい化合物は、Ｒがフッ素、塩素または臭素：Ｘが一〇または−ｓａｙが−ＯＨ，−ＮＨ！または〜ＮＨＣＯ，ＣＨＩＣＨＩである式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩である。

本発明の最も好ましい化合物は：Ｎ−［（アミノカルボニル）メチル］−２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレンカルボキサミド；Ｎ−［２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソエチル］−２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ −メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレンカルポキサミド：［［［２−フルオロ−６−メドキシー５−〔トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチルコメチルアミノ〕アセトアミド：Ｎ−［［２−フルオロ −６−メドキシー５−〔トリフルオロメチル）−１−す７タレニル］カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシン：Ｎ−［［２−フロロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシン：およびその医薬上許容される塩である。

また、本発明は、Ｒが前に定義したものに同じである式（■）：で示される中間体化合物も包む。

本発明のＮ−す７トイルグリシンは、後記方法により調製することができる。

予防量または緩和量の式（１）の化合物をＩＮＦｐ、ａの哺乳動物に投与することにより、該哺乳動物の糖尿病に付随する併発症を予防または経和する方法が提供される。かかる併発症として、神経障害、腎症、網膜症および白内障が挙げられる。

式（１）の化合物は、医薬上許容される担体と混合した場合、医薬組成物を形成し、それは、前記方法にしたがって使用できる。

発明の詳説式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、回転異性体形で存在しうる。

さら！二重しくは、メソメリズムがカルボニル−窒素結合に部分的二重結合特性を付与する。この部分的二重結合特性は、シスおよびトランス回転異性体を生成するカルボニル−窒素結合の回りに拘束回転を伴い、その拘束回転はｒＲ接する基の大きさにより増加する。構造式（１つおよび（１つにより示される回転異性体形は、本発明の範囲内に含まれる：［式中、Ｒ，ＸおよびＹは前に定義したものに同じである］便宜上、それらの回転異性体形を有する本発明の化合物を、ここでは式（Ｉ）の化合物と呼ぶ。

Ｙが−ＯＨである式（１）の化合物は、適当な治療上許容される無機および有機塩基を有する塩を形成する。これらの誘導塩はその親酸と同一の活性を有し、本発明の範囲内に包含される。核酸は、核酸を適当な無機まｔ；は有機塩基で中和することにより、好収率でその対応する治療上許容される塩に変えられる。通常、該塩は該親酸化合物と同一の方法で投与される。これらの塩を形成する適当な無機塩基としては、例えば、治療上許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩が挙げられる。好ましい有機塩基としては、以下のアミン類：ベンジルアミン：メチルアミペジメチルアミン、トリメチルアミベニチルアミン、ジーおよびトリエチルアミン、メチルエチルアミン等のような低級上ノー、ジーおよびトリアルキルアミン（該アルキル基は３個までの炭素原子を有する）；モノ−、ジーおよびトリアルカノールアミン（該アルカノール基は３個までの炭素原子を有する）、例えば、七ノー、ジーおよびトリエタノールアミン：ヘキサメチレンジアミンのような６個までの炭素原子を含有するアルキレン−ジアミン；ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルモルホリンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンのようなＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシアルキル誘導体、ならびにピリジンのような６個までの炭素原子を有する環状飽和または不飽和塩基が挙げられる。また、優れた水溶解性を有することにより特徴付けられるテトラアルキル（例えば、テトラメチル）、アルキル−アルカノール（例えば、メチル−トリエタノールおよびトリメチル− モノエタノール）および環状アンモニウム塩、例えば、Ｎ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリニウム、Ｎ、Ｎ−ジメチルモルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリニウム、Ｎ、Ｎ−ジメチルピペリジニウム塩のような対応する第４級塩に言及してもよい。しかしながら、原理的には、生理学的に適合し得るすべてのアンモニウム塩を用いることができる。

塩への変換は、当該分野において公知の種々の方法により実施することができる。例えば、無機塩の場合には、式（１）の酸を、少なくとも１当量の所望の無機塩に対応する水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩を含有する水に溶かすことが好ましい。有利には、該反応を、水の存在下、水−混和性の不活性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン等中にて行なう。例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムのかかる使用は、ナトリウム塩の溶液を付与する。固体形態が所望である場合、溶液を蒸発させるか、またはより中程度の極性の水−混和性溶媒、例えば、低級アルカノール、例えば、ブタノール、または低級アルカノン、例えば、エチルメチルケトンを添加することにより、固形無機塩を得る。

アミン塩を生成するには、式（１）の酸性化合物を中程度または低極性いずれかの適当な溶媒、例えば、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびベンゼンに溶かす。ついで、少なくとも１当量の所望のカチオンに対応するアミンを、その溶液に加える。得られる塩が沈澱しない場合、通常、低極性の混和性希釈剤、例えば、ベンゼンまたは石油エーテルを加えることにより、または蒸発させることにより固体形態にて得ることができる。アミンが比較的揮発性である場合、過剰量は蒸発により容易に除去することができる。実質的に当量の揮発性でないアミンを用いることが好ましい。

カチオンが第４級アンモニウムである塩は、式（１）の酸を当量の対応する水酸化第４級アンモニウム水溶液と混合し、ついで水を蒸発させることにより得られる。

本発明のＮ−す７トイルグリシンは、哺乳動物、例えば、ヒト、サルまたはイヌに、単独あるいは薬理学上評容される賦形剤を組合せた投与形、すなわち、カプセルまたは錠剤のいずれかにて投与することができる。

有利には、本発明の化合物は経口投与してもよい、しかしながら、本発明の代表的活性成分を投与する方法を、特定の投与方法に限定するものではない。例えば、該化合物を、好ましくはｐＨ７，２〜７．６の緩衝目薬溶液である滅菌点眼形にて眼に直接、局所的に投与してもよい、また、澱粉、乳糖、ある種のクレイ等のような賦形剤を含有する固体形態にて経口投与してもよい、それらはまｔ；、溶液形にて経口投与しても、または非経口的に注射してもよい。非経口投与では、好ましくは、医薬上許容される緩衝剤を含有するｐＨ７，２〜７．６の滅菌溶液形態にて用いることができる。

Ｎ−ナフトイルグリシンの投与量は、投与の形態で変化する。また、その投与量は治療を受ける個々の患者で変化する。一般に、治療は、該化合物の最適投与量よりも実賞的に少ない投与量で始められる。一般的に、いずれの有害まｔ；は有毒な副作用を引き起こすことなく、一般的に有効な結果が得られる濃度レベルにて本発明の化合物を投与することが最も好ましい。局所投与では、０．０５〜１．８％溶液を点眼投与してもよい０滴下の頻度は、治療を受ける患者で、２〜３日毎に１回の点眼から１日に１回までと異なる。前記の変動はあるが、経口または非経口投与では、好ましい投与量レベルは、１日に付き体重１ｋｇ当たり約０　、５　ｗｇ〜約１０００１９の範囲にある。しかしながら、１日に付き体重１ｋｇ当たり約５　、　Ｏｔａｇ〜約６０１１１９の範囲にある投与量レベルが最も望ましい。

カプセル、錠剤、ピル等のような単位投与形は、医薬担体と共ｌ；、約２５１１ −〜約１２５０ｍｇの本発明の活性成分を含有しもよい。かくして、経口投与用のカプセルは、医薬希釈剤とともに、またはなしで、約２５冨９〜約１２５０１ｇの本発明の活性成分を含有することができる。発泡性まｔ；は非発泡性のいずれかの錠剤は、従来の医薬担体と共に、約２５〜１２５０１１ｇの本発明の活性成分を含有し得る。

したがって、被覆され、かつ発泡性または非発泡性のいずれであってもよい錠剤は、公知技術にしたがって調製することができる。不活性希釈剤まｔ；は担体、例えば、炭酸マグネシウムまｔ；はラクトースは、通常の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと共に用いることができる。

まｔ：、Ｎ−ナフトイルグリシンはインスリンまたは経口血糖降下剤と組み合わせて用い、糖尿病の治療において有益な効果をもたらすことができる。この場合、商業上入手可能なインスリン製剤またはアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミドおよび７エンホルミンのような経口血糖降下剤が好適である０本発明の化合物は、インスリンまたは経口血糖降下剤と連続的にまＩ；は同時に投与することができる。インスリン調製物または経口血糖降下剤の適当な投与方法、組成物または投与量は、医学書；例えば、「フィジシャンズ・デスク・リファレンスＪ（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆ−ｅｒｅｎｃｅ）、３６版、メディカル・エコノミックス社（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃ。

−ｎｏ＋ｍ１ｃｓ　Ｃｏ、、）　、オラデル、ニューシャーシー州、米国（Ｏｒａｄｅｌｌ。

Ｎ、Ｊ、υ、Ｓ、Ａ、）、ｌ　９８２に記載されている。組み合わせて用いる場合、Ｎ−ナフトイルグリシンは前記のように投与される。Ｎ−ナフトイルグリシンは、有効量の各薬剤からなる医薬組成物の形態で経口血糖降下剤を共ｌ；投与することができる。

式（１）の化合物のアルドースレダクターゼ抑制効果は、ニス・ハイマンおよびジェイ・エイチ・キノシタ（Ｓ　、Ｈａｙｒｎａｎ　ａｎｄ　Ｊ　、Ｈ。

Ｋ　１ｎｏｓｈｉｔａ）により、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂ　ｉｏｌ、ｃｈｅｍ、）、２４０．８７７（１９６５）に記載されている操作に類似するイン・ビトロ試験方法を用いて試験された。この場合、ハイマンおよびキノシタの操作を変形し、ウシの水晶体からの酵素の調製における最終クロマトグラフィ一工程を省略した。該結果を、第１表中、見出しイン・ビトロにて示す。

また、本発明の化合物のアルドースレダクターゼ抑制特性、並びにポリオール蓄積を低下させることによる糖尿病併発症の予防、減少および緩和における該化合物の有用性は、ガラクトース血症のラットを用いる実験で説明できる。ドポルニツク（Ｄｖｏｒｎｉｋ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１８２．１１４６（１９７３）参照、これら実験に関する一般的な注釈を説明した後、これらの実験を例示する。

（ａ）４群以上の、１群６匹のオスの５０〜７０９のスブラギューーダウレイ系（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ−Ｄ　ａｗｌｅｙ　５ｔｒａｉｎ）ラットを用いた。ｇｔ群の対照群は、実験飼料ＣＭ歯動物の実験飼料、プリナ（Ｐｕｒｉｎａ））と２０％（ｗ／ｗ％）濃度のグルコースの混合物を与えた。未処理のガラクトース血症群および薬剤処理群には、グルコースの代わりにガラクトースを用いた同様の飼料を与えた。試験化合物は、飼料に混合するか、まＩ；は摂食により投与するかのいずれかである。飼料に化合物を投与する実験において、投与されＩ；平均投与量は、各群の動物の実際の食物摂取から算定した。処理群の飼料中のガラクトース濃度は、未処理のガラクトース血症群についてのガラクトース濃度と同じであっＩ；。

（ｂ）４日後、該動物を断頭により殺した。眼球摘出し、カミソリで傷をつける；取り出した水晶体を濾紙で丁寧に巻き、秤量しｔ；。

坐骨神経をできるだけ完全に切開し、秤量した。凍結させた両方の組織は、ガラクチトールについて分析するまで、２週間までは保存することができる。

（ｃ）ポリオール測定はエム・クラムルおよびエル・コシンス（Ｍ。

Ｋｒａｍｌ　ａｎｄ　Ｌ、Ｃｏ５ｙｎｓ）、クリニカル・バイオケミストリー（ＣＩｉｎ。

Ｂ　１ｏｃｈｅａ、）、２．３７’３（１９６９）の変形方法により行った。ただ２つのあまり重要でない試薬を変更し！：：（ａ）すすぎ混合物は５％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸水溶液であり、（ｂ）貯蔵溶液はトリクロロ酢酸水溶液１００＋１２中にダルシトール２５ＩＩＩｇを溶かすことにより調製した［注意：各実験について、グルコース飼料を与えＩ：ラットからの組織にて測定された平均値を、ガラクトース供給ラットにおける対応する組織にて測定された個々の値から差し引き、蓄積したポリオール量を得た］。

第２のイン・ビボモデルで、１４日ストレプトゾシン（１４日ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）（Ｓ　Ｔ　Ｚ　Ｘアップジョン社製）Ｗ尿石ラットの組織中のソルビトール蓄積に対する本発明の化合物の効果を試験しに。

各実験において、米国ニューヨーク州、キングストン（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ。

ＮＹ）のチャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｌａｂｓ）から得ｔ；体重２００〜２５０ｇのオスのスブラギュー・ダウレイ・ラットを用いた。該動物を秤量し、実験開始前、５日間観察した。

各実験において、８匹の動物を含む１群を除いて、ラットをランダムに重量で１５匹の群に割り当てＩ；。該群は以下のように試験した：群Ｉ：対照群Ｉｔ　：　５ＴＺＳｌ　ｌ　ＯＩＩ１ｇ／ｋｇｉ、ｐ。

群ｍ　：　Ｓ　Ｔ　Ｚ、　　ｌ　１０ｚｇ／ｋｇｉ、ｐ、、ついで、対照化合物であるトルレスタット（ｔｏｌｒｅｓｔａｔ）　６１１１９／日を糖Ｒｇ１ｇ誘発ノ日カラ始メチ１４日間、毎日、摂食により投与群Ｎ　：　Ｓ　Ｔ　Ｚ％ｌ　ｌ　Ｏｍ　ｇ／に９１．ｐｏ、ついで、種々の投与量の本発明の化合物を糖尿病誘発の日から始めて１４ａ間、摂食により投与一夜絶食させｔ；後（水は任意）、群■〜■の動物に、体重１ｋｇ当たり１１０譜９のＳＴＺを腹腔内注入することにより投与しｔ；。該ＳＴ２を０．０３Ｍ％ｐＨ４，５の冷たいクエン酸に溶かし、溶解して５分以内に注入しＩ；。対照ラット（群Ｉ）には緩衝液のみを注入しｔ；。

注入の１時間後、標準的実験飼料（語線動物の実験飼料５００１゜プリナ）をケージ内に置いた。

ＳＴＺ注入の２日後、血漿中グルコース濃度（尾部静脈から）を４時間絶食させた後に測定した。血漿中グルコースが３００１Ｉ１ｇ／ｄＱ以下である動物は該実験から除外しｆ−２００ｍｇ／ｄｆｆ以上の血漿中グルコース濃度を有する対照動物もまた除外した。

ＳＴＺ注入から１４日後の朝、断順により殺す前に該動物を４時間絶食させた。

血液をヘパリン含有試験管に採集し、氷上に置いた。

水晶体および坐骨神経の両方を速やかに摘出し、秤量し、冷凍し、ソルビトールについて分析するまで一２０℃にて保存した。

ＲＢＣｓを遠心分離により収集し、血漿を除去し、細胞を１０倍容量の冷食塩水で一回洗浄しｔ；。洗浄したバックＲＢＣｓを１−のアリクウォットに分け、冷過塩素酸で抽出し、酸抽出物をソルビトールについて分析するまで一２０°Ｃにて保存した。

第１表中に示す結果は、本発明のＮ−ナフトイルグリシンが、ガラクトース供給ラットの水晶体および坐骨神経におけるガラクチトールの蓄積を減少させる特性を有することを示す。Ｌ、Ｎ８よびＤの下の数字は、各々、未処理ラットと比較した場合の処理ラットの水晶体＞生骨神経および横隔膜の組織におけるガラクチトール蓄積の減少率を示す。

以下の第１表に示した試験結果は、本発明のＮ−す７トイルグリシンがフルドースレダクターゼ抑制剤として充分ｊ二適合しており、糖尿病またはガラクトース血症のラットの組織中のポリオール蓄積を減少させることを示す０例えば、坐骨神経において、ｌ　Ｏ＋９／ｋｇＺ日の投与量でのＮ−［（アミノカルボニル）メチル］−２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレンカルボキサミドは、９ｍｇ７ｋｇ１日でのＮ−［［６−メドキシー５− （トリフルオロメチル）−１−す７タレニル〕チオキンメチル］−Ｎ−メチルグリシンに匹敵する結果を付与する。後者の化合物はまた、トルレスタフトとして知られている。

製造方法Ｎ−ナフトイルグリシンは以下の反応式により調製することができる：Ｙ“−罰Ｃ０２ｅ２Ｈｓ［式中、Ｒは前に定義したものに同じであり　Ｒ１は低級ア゛ルキルである］反応式■ （−）（νに−Ｆ、−Ｃｉ、４ｒ）（ＴＺ工１）（Ｉり　（λ−ＴＮ−Ｃ１，−’ｈＴ）［式中、Ｒは前に定義したものに同じであり、ＯＲ″は低級アルキノ！トリフルオロエチル、フェノキシまたはフェニルメトキシであるコ反応式ｌ１１（Ｖ工）反応式１に関して、式（Ｉ［）のナフトエ酸を、カルボキシル活性形態に変換する。カルボキシル活性形態の記載は、一般のペプチド化学のテキスト、例えば、ケー・ディー・コツプル（Ｋ、Ｄ、　）［ｏｐｐｌｅ）、ｒペプチドおよびアミノ酸」、ダブリュ・エイ・ベンジャミン（Ｗ、Ａ、　Ｂｅｎｊａ−＋＋＋ｉｎ）社、ニューヨーク、１９６６、ｐｐ４５−５１．およびニー・シニリューダー（Ｅ、　５ｃｈｒｉｌｄｅｒ）およびカー・リュータ（ｋ、　Ｌ（ｊｏｋｅ）、「ペプチド」、Ｖｏｌ、ｌ、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅ＋＋＋ｉｎ　Ｐｒｅｓｓ）社、ニューヨーク、１９６５、ｐｐ７７〜１２８で見られる。カルボキシルの活性形態の例としては、酸塩化物、酸臭化物、無水物、アジ化物、活性エステルまたはジアルキルカルボジイミドから得られた０−アシルウレアが挙げられる。カルボキシルの好ましい活性形態は酸塩化物、ｌベンゾトリアゾール、１．２．４．５−）リクロロフェニルまたはスクシンイミド活性エステルである。

好ましくは、Ｒが前に定義したものに同じである式（Ｉ［）のカルボン酸を、酸塩化物または１−ベンゾトリアゾリルエステルのようなカルボキシル活性形態に変換する。式（ｒｌ）のカルボキシル活性形態が、この方法で単離されないことに注目すべきである。ついで、式（ＩＩ）のカルボキシル活性形態を１〜３モル出量の式（ＩＩＩ）のサルコシンエステルおよび１〜５当量のトリエチルアミンと反応させ　Ｒ１が低級アルキルである式ＣｒＶ’）の生成物を得、Ｒ８よびＲＩが前に定ユ　　　義したものに同じである式（ｍＶ）のアミドエステルを得る。式（ＩＩＩ）のエステルは、ハロゲン化物塩、好ましくは塩酸塩として用いる。式（Ｉ［［）の遊離アミンは塩基での処理で除去される。反応は、有利には、テトラヒドロ７ランまｔ；はジメチルホルムアミドのような無水溶媒中、温度！５〜４０℃、２〜２４時間で実施する。

ＲおよびＲ１が前に定義しｔ；ものに同じである式（ＩＶ）のアミドエステルを加水分解して、Ｒが前に定義したものに同じであり、Ｘが酸素である式（１）の対応する化合物を得るか、またはＲおよびＲＩが前に定義したものに同じである式（Ｖ）のチキンエステルを加水分解して、Ｒが前に定義したものＩ；同じであり、Ｘが硫黄である対応する化合物を得る。

対応する式（１）を得るための式（ｒＶ）および（Ｖ）のエステルの加水分解は、最も有利には、加水分解剤として塩基を用いることである。

加水分解は充分な水の存在下で寅施し、ついで、反応混合物を酸化させて所望の酸を得る。しかしながら、本発明方法の加水分解の方法は塩基性の加水分解に限定するものではなく、酸性条件または他の変形下での加水分解、例えば、コリジン中のヨウ化リチウムでの処理（エル・エフ・フイーサー（Ｌ、Ｆ、　Ｆｉｅｓｅｒ）ｊｔよびエム・フイーサ−（Ｍ、　Ｆｉｅｓｅｒ）、　ｒ有機合成用試薬」、ジ廁ン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）社、ニューヨーク、１９６９、ｐｐ６１５〜６１７参照）、または四塩化炭素またはアセトニトリル中のヨードトリメチルシランでの処理（エム・イー・ユング（Ｍ、Ｅ、　Ｙｕｎｇ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（」、　Ａ＋＋＋。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）、９９．９６８（１９７７）参照）が適用されることを理解すべきである。

塩基性加水分解に関して、好ましい具体例としては、エステルを充分な水の存在下、例えば水酸化ナトリウムまｔ；はカリウムのような強塩基に昨月させて該エステルの加水分解を行うことが挙げられる。加水分解は、好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノールまｌ；はテトラヒドロ７ランを用いて行う。反応混合物を２５℃〜５０℃の温度、まｌ；は加水分解が生じるまで用いる溶媒の還流温度で維持する。通常、この加水分解は１０分〜６時間で充分である。ついで、反応混合物を酸、例えば、酢酸、塩酸またはａ酸で酸性とし、遊離酸を除去する。

式（Ｖ）のチオエステルは、ＲおよびＲ１が前に定義したものに同じである式（ＩＶ）のアミドエステルを三硫化リンまたはローエッンン試薬と反応させることにより生成し、対応するＲおよびＲ１が前に定義したものと同じである式ＣＶ’ ）のチオキソエステルが得られる。

式（ｍＶ）のアミドエステルは、無水事件下、不活性溶媒、例えばキシレンまたはトルエン中で２または５モル当量の三硫化リンと反応させることにより、対応する式（Ｖ）のチオキソエステルを得ることができる。この反応は温度８０〜約１５０℃、２０分〜４時間で有利に実施する。好ましくは、該反応は有機塩基、すなわち、Ｎ−ｘチルモルホリン、トリエチルアミンまＩ；はピリジンの存在下で寅施する。

まｔ二、式（ＩＶ）のアミドエステルは、トルエンまｌ二はキシレンのような不活性溶媒中、温度８０〜１３０°Ｃで５時間〜３０時間、ローエッソン試薬（０，６〜２当量）で反応させることができる式（ＴＶ）および（Ｖ）のエステルは、式（ｒＶ）および（Ｖ）の化合物を０〜６５℃で１時間〜２４時間、メタノールまたはＴＨＦのような不活性溶媒中で溶解された過剰のアンモニアガスと反応させることにより、Ｙが−ＮＨ，、Ｘが酸素または硫黄である対応する式（１）のアミドに直接変換される。

Ｘが酸素、Ｙが−ＯＨである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を、オー・ミツノブら、ケミカル・ソサイエティ・オブ・ジャパン（Ｃｈｅ＋ａ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ、）、４５．３６０７（１９７２）の方法によって４０℃〜８０ ℃に加熱されたＴＨＦのような不活性溶媒中で１〜２４時間、エトキシカルボニル−ｔ−ブチルカルボジイミド（１，０〜２．０当量）で処理することにより、Ｘが酸素、Ｙが−Ｎ　ＨＣＯｘ　Ｃｘ　−Ｈ，である式（１）のエトキシカルボニルアミド化合物に変換される。

まｔ；、Ｘが酸素または硫黄、Ｙが−ＯＨである式（１）の化合物は、式（１）の化合物をカルボン酸基を前記のカルボキシル活性形態に変換し、ついで、ＴＨＦまたは水性の水酸化アンモニウムのような溶媒中でアンモニア（過剰）と反応させることにより、Ｘが酸素または硫黄、Ｙが−ＮＨ，である式（Ｉ）の化合物に変形できる。

反応式（ＩＩ）に関しては、式（Ｖｌ）の化合物を、四塩化炭素のような不活性溶媒中、６０°Ｃ！−１００℃の温度にて３０分〜４０時間、触媒性ベンゾイルペルオキシド（０，００１〜０．１当量）とともにＮ−。

ブロモスクシンイミド（１〜３当量）と反応させることにより式（■）の化合物に変形する。

化合物（■）の化合物（■）への変換は、（■）を水性のアルコール性溶媒中、５０℃〜１００℃にて３０分〜４時間、ギ酸ナトリウム（１−１０当量）と反応させ、ついで、水性塩基（すなわち、水酸化ナトリウムまたはカリウム）で後処理することにより行なう。

水性アルコール中の炭酸ナトリウムのような他の加水分解条件を用いることもできる。

（■）のＲが−Ｆ、−Ｃ１、−Ｂｒである（ＩＩ）への変換については、硫酸− 水中の過剰の二酸化クロム（ジョーンズ試薬として知られた混合物）を、アセトン中、０℃〜３０’Ｃの温度にて３０分〜４時間の開用いた。

また、酸化剤として過剰の過マンガン酸カリウムを、水性ｔ−ブチルアルコール中、７０℃〜１００℃にて３０分〜２時間、または触媒量のテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムハロゲン化物または１８−クラウン−６のポリエーテルと一緒にトルエンと水の二相混合物中、２０℃〜１００℃の温度にて１時間〜４日間、用いることができるＲが−Ｂｒである化合物（Ｉ［）の、Ｒが−ＯＲ”である化合物（ＩＩ）への変換させるため、Ｒ′が−Ｂｒである化合物（Ｉｌ）を、ＨＯＲｌを当量の水素化ナトリウムと反応させることにより生成したナトリウム−０Ｒ２で処理した。また、ナトリウム金属、水素化カリウムまたはカリウム・ｔ−ブトキシドを用いて、金属アルコキシドを生成することができる。

この金属アルコキシド（１−１５当量）を、ヨウ化第１銅（ｌ〜１５当量）のような銅（Ｉ）の存在下、Ｒが−Ｂｒであるブロモ酸化合物（Ｉ［）と反応させｔ；。該反応は、適宜、ＴＨＦ溶媒まＩ；はＨＭＰＡまたはＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中、４０℃〜１２０℃の温度にて３０分〜６時間笑施した。

反応式（ｍ）に関しては、化合物（ＩＩ）を、酢酸または四塩化炭素のような溶媒中、０℃〜４０℃にて１時間〜３０時間、臭素（１〜２当量）と反応させることにより、Ｒが−Ｂｒである化合物（Ｖｌ）に変える。

Ｒが−Ｂｒである式（Ｖｌ）の化合物の、Ｒが−ＣＩである式（Ｖｌ）のイ叫金物への変換は、Ｒが−Ｂｒである化合物（Ｖｌ）を、ＤＭＳＯ，ＤＭＦまｔ；はＨＭＰＡのような不活性極性非プロトン性溶媒中、１５０℃〜２５０℃の温度にて、塩化第１銅（１−１０当量）と反応させることにより実施する。

化合物（Ｉりは、化合物（Ｉりを無水酢酸中、−２０℃〜２５°Ｃの温度で〜３時間、発煙硝酸（９０％Ｓ、Ｇ、−１，５，１〜１０当量）と反応させることにより、化合物（Ｘ）に変えた。

用いることができる他の試薬は、０℃〜３０℃の温度、３０分〜１．５時間での濃硝酸（７０％）、２５℃での酢酸中の硝酸、０°Ｃでのトリフルオロ酢酸中の硝酸ナトリウムおよび２５℃での無水トリフルオロ酢酸中の硝酸アンモニウムである。

化合物（Ｘ）の（ｎ）への還元は、アルコール性溶媒まｔ；は酢酸エチル中、室温、２０〜６０ｐｓｉ水素圧にて、触媒量の炭素上１０％バラジクム（５〜２０重量％）ｔ；より行われる。また、酸中の亜鉛、鉄粉末または酸中の塩化スズ（Ｕ）を用いることもできる。

化合物（ｎ）のＲが−Ｆである化合物（Ｖｌ）への変換は、フッ化水素−ピリジン中、−７８℃〜６５℃の温度にて３０分〜４時間、亜硝酸ナトリウム（１〜３当量）で寅施する。

また、アミン（ｒｌ）を水性テトラフルオロホウ酸中、０℃〜３０′℃にて２０分〜１時間、亜硝酸ナトリウム（１〜３当量）と反応させ、Ｒ１がＮ、”ＢＦ、 −である対応するテトラフルオロホウ酸ジアゾニウム（Ｖｌ）を得、ついでそれをニートまたはキシレンまたはクロロベンゼンのような不活性溶媒中、１００℃ 〜２００℃の温度ｌ；で１０分〜１時間、熱分解する。

以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１Ｎ−［（アミノカルボニル）メチル］−２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）ｌ−す７タレンカルポキサミド（１）Ｒ−−Ｆ；Ｘ−−０；Ｙ−−ＮＨ＊ステップ（１）：Ｎ−［［２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステルの調製ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５，０８ｙ、１．５当量）および１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５，７６９，１，２当量）を、室温で乾燥Ｎ、雰囲気下、機械的に攪拌された実施例１３の方法で調製した２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１− ナフトエ酸の乾燥ＤＭＦ（７０＋５ｆｆ）中溶液（７，２２ｇ、２２．０５ミリモル）に添加した。１時間後、サッカリンメチルエステル塩酸塩（７ｇ、２当量）の乾燥ＤＭＦ（７０＋＋＋１２）中懸濁液を添加した。すぐｌ；トリエチルアミン（１１，４ｍ（１）を添加し、懸濁液を１５時間撹拌した。急速撹拌した水（１，５１２）に反応混合物を添加し、これをエーテル（２Ｘ　７０’Ｏｍｆｆ）で抽出した。シリカゲル（５０ｍ１２）を添加し、エーテルを除去した。シリカゲル吸収体をフランシュクロマトグラフィーに付して（石油エーテル：酢酸エチル−３：２）生成物を白色固体（７，９ｇ、収率８５％、融点１１２．５〜１１４℃）を得た。　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、２００ＭＨｚ、回転異性体の混合物）：８２−９０．３−２７（２ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）、３．５８．３．８２（２ｓ。

３　Ｈ，ｃｏｚｃ−Ｈｓ）、３．８５（ｄ、ｌＨ，ＮＣＨＩＨす、３．９７（ｓ、３Ｈ，０ＣＨＩ）、４．９５（ｄ、ＩＨ，ＮＣ）（ＩＨつ、７．３〜７．５（＋ｏ、２Ｈ。

ＡｒＨ）、８．０．８．２５（２ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌｓ、ｃｍ−”）：　ｌ　７４５（ＣＯ＊ＣＨｓ）、ｌ　６４５（ＣＯＮ）。

計算分析値：Ｃ，５４，７０；Ｈ，４，０５，Ｎ、３．７５％実測値：　　　Ｃ，５４，６０；Ｈ，３，８６；Ｎ、３．８２％ステップ（２）：Ｎ−［［２−フルオロ−６−メドキシー５−（１−リフルオロメチル）−１−す７タレニル】カルボニル］−Ｎ−メチルグリシンの調製水酸化ナトリウム（２，５規定、４３＊Ｑ％　１．３当量）を、室温で、Ｎ−［（２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−！−す７タレニル１カルボニル］−１−メチルグリシン、メチルエステルＣ３，１ｇ、８．３ミリモル）のＴＨＦ：メタノール（−４：　ｌ　Ｘ５０ｒｎＱ”）中撹拌溶液に添加した。２５分後、ＴＨＦ：メタノールを除去しＩ；、水（２００＋１１２）を添加し、水性溶液をニーチル（１５０ｍＡ）で抽出した。このエーテル抽出物を廃棄した。水性相を１０％のＭＣＩ溶液でｐＨ１〜３に酸性化しｌ；。得られた白色固体を収集して水で洗浄した。ついで、該固体をエタノール−水から再結晶化した（第１生成物−１，７７ｇ、第２生成物−０，７１ｇ、全収率８３％、融点１６０〜１６１”Ｏ）。

ＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓＯ＊、４００ＭＨｚ、回転異性体の混合物）：δ２．８１，３．１６（２ｓ、３）（、ＮＣＨｘ）、３．９９．４．０２（２ｓ、３　Ｈ。

０ＣＲｓ）、４．０８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、ＮＣＨ”Ｈつ、４，５６（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１７，２Ｈｚ、ＣＨ’Ｈつ、７．６２．７．６６（２ｔ、ｌＨ。

Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７３．７．７７（２ｄ、ｌＨ，Ｊ−９，５Ｈｚ。

ＡｒＨ）、８．１７（ｍ、ｌ　Ｈ，ＡｒＨ）、７．９４，８．２２（２ｄ、ＩＨ，Ｊ−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃｍ−１）：　３６００〜２７００　（Ｃ０ｘＨ）、１７５０゜１７４０（Ｃｏ！Ｈ）、ｌ　６４０（ＣＯＮ）、１６１５（ｆｆ香族Ｃ−Ｃ）。

ＭＳ（Ｚ／ｅ）：３５９（１９％）、３１４（１７％）、２７１（１００％）計算分析値：Ｃ，５４，７０；Ｈ，４，０５；Ｎ、３．７５％実測値：　　　Ｃ，５４，６０；Ｈ，３，８６，Ｎ、３．８２％ステップ（３）：Ｎ−［２−［（エトキシカルボニル）アミノコ−２−オキソエチル］−２−フルオロ−６−メチル−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレンカルポキサミドの調製オー・エム・ミツノブ（０，Ｍ、　Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）ら、ブーレテイン・オブ・ケミカル・ソサイエティー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ）、４５．３６０７（１９７２）の方法により、エトキシカルボニル−ｔ−プチルカルポジイミド（０，４３６ｇ、１．１０当量）およびＮ−［［２−フルオロ−６−メドキシー５−（）リフルオロメチル）−１− ナフタレニル］カルボニル３−Ｎ−メチルグリシン（０，８３８ｇ、２．３８ミリモル）の無水ＴＨＦ（１３−５ｔｎＱ”）中溶液を、窒素雰囲気下で１０時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、有機溶媒を除去した。固体をフラッシュクロマトグラフィーに付した（石油エーテル：エーテル−ｌ　：　１．、シリカ）。得られｔ；気泡体を石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させて表題の化合物を白色固体として得た（０．５６７９、収率５０％、融点１３０〜１３２℃）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’、４００ＭＨｚ）：δ回転異性体、最初に報告された主な回転異性体からなる混合物の生成、：１．２５．１．０８（２ｔ、３Ｈ，Ｊ” ７．１Ｈｚ、ＣＯ＊ＣＨ，ＣＨ，）、７．７９．３−１３（２ｓ。

３Ｈ，ＮＣＨｌ）、４−１７．３−９６（２ｑ、２Ｈ，Ｊ−７，１Ｈｚ、ＣＯ＊Ｃ−Ｈ２ＣＨ，）、４．０２．３．９９（２ｓ、３Ｈ，Ａｒ０ＣＨｘ）、４．２６（ｄ。

ＩＨｌＪ−１７，５Ｈｚ、ＮＣＨ”Ｈ”ＣＯ，）、４．８６（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１７，６Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈ”ＣＯ，）、７．５６．７．６２（２ｔ、ＩＨ，Ｊ−９，４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８０．７．７２（２ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、８−１７（ｍ、Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ）、８．３１．７．９４（２ｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）。

１０．９５，１０．５１（２ｓ、ｌ　Ｈ，ＮＨ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、ａｍ−リ：１７６０（Ｃ−０）、１７１８（Ｃ−０）、１６４７（Ｃ−０）。

ＭＳ（Ｃ＋）：４３１（Ｍ＋Ｈ，１００％）、４１１（３２％）、３４２（５３％）計算分析値：Ｃ，５３，０３；Ｈ，４，２２；Ｎ、６．５１％寅測値：　　　Ｃ，５３，３６；Ｈ，４，３０；Ｎ、６．１７％ステップ（４）：Ｎ−［［２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオメチルエステルの調製Ｎ−［［２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル〕カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（４，５４９，１２，１６ミリモル）、ローエツソン（Ｌａｖｅｓｓｏｎ）試薬（３，０９，０，６当量）およびトルエン（４５ｉａ１２）の撹拌懸濁液を、窒素Ｎ、雰囲気下で加熱還流した。溶解が生じた。３時間後、さらにローエフソン試薬（１，８３９，０，３７当量）を添加した。１９時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨｚＣｌｚで溶離しｌ；。シリカゲルを添加して溶媒を除去した。シリカゲル吸収物をフラッシュクロマトグラフィーに付しくジクロロメタン二石油エーテル− ３＝２）、生成物を得た（４．６９、収率９７％）。少量をヘキサンでトリチュレートシ、乾燥させて表題の化合物を黄白色の固体を得Ｉ；（融点１０８．５〜ｌｌ１℃）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２００ＭＨｚ、回転異性体の混合物）：δ：３．１２および３−６０（２ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）、３．７２および３．８８（２ｓ。

３Ｈ，ＣｏＩＣＨ，）、３−９９（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、４．２９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６−８Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈす、７．３４（ｔ、ＩＨ，Ｊ−９，３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４７（ｄ、ｌＨ，Ｊ９．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．２０（ｍ、ＩＨ，ＡｒＨ）、８．２７（ｄ、ｌＨ，Ｊ−９，９Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３，ｃｍ一つ：１７４５（ＣＯ，ＣＨ３）。

計算分析値：Ｃ，５２，４４；Ｈ，３，８８；Ｎ、３．６０％実測値：　　　Ｃ，５２，１９；Ｈ，３，９４；Ｎ、３．６９％ステップ（５）：Ｎ−［［２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル】チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシンの調製水性の水酸化ナトリウム（２，５Ｎ、５．５誼Ｌ１．１６当量）を、室温で、Ｎ −［［２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（４，６ｇ、１１．８１ミリモル）のＴＨＦ：メタノール（３，８：ｌ）中撹拌溶液に添加した。２０分後、有機溶媒を除去した。固体を水（４００ｍ（＋）中で懸濁させ、エーテル（１００＋ｆｆ）で抽出した。この抽出物を廃棄した。この水性相を１０％水性ＨＣＩでｐＨ１〜３に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄した。この固体をエタノール水から淡黄色結晶（第１生成物２．３２ｇ、第２生成物０．９７ｇ、全収率７４％、融点１７９〜１９０℃）として再結晶化した。

ＮＭＲ（ｄ＠ＤＭ５０．４００ＮＨｚ）：δ３．０５（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）、４−０１（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、４．６５（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１６，８Ｈｚ、ＮＧ−Ｈ’Ｈつ、５．２３（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１６，８Ｈｚ、ＮＣＨ”Ｈつ、７．６３（ｔ　＋　Ｉ　Ｈｒ　Ｊ−９，４Ｈｚ　＊　Ａ　ｒ　Ｈ）、７．７４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．５Ｈｚ。

ＡｒＨ）、８．１０（ｍ、ＩＨ，ＡｒＨ）、８．２３（ｄ、ｌＨ，Ｊ−９，５Ｈｚ。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ａｍ−’）：３６５０〜２４５０（ＣＯｚＨ）、ｌ　７１０（Ｃ−０、Ｈ）。

Ｍ　Ｓ　（ｚ／ｅ）＝　３７５　（９０％）、３４２（５０％）、３１１（１４％）。

２８７（１００％）。

計算分析値：Ｃ，５１，２０；Ｈ，３−４９；Ｎ、３．７３％実測値：　　　Ｃ，５０，８９；Ｈ，３，５２：Ｎ、３．７４％ステップ（６）：［［［２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニルＪチオキンメチルＪメチルアミノＪアセトアミドの調製ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，８４ｇ、１．５当量）および１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０，９６９，１，２当量）を、室温で窒素雰囲気下、Ｎ−［［２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキンメチル］−Ｎ−メチルグリシン（１，５０ｍ、４．１５ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍ（１）中撹拌溶液に添加した。ｌ　　３／４時間後、アンモニアのテトラヒドロ７ラン（ｌＯｃｌ＋Ｑ）中飽和溶液を、室温で反応混合物に添加しｔ；、１時間後、反応物を０ ℃に冷却し、１５分間、アンモニアガスを該反応混合物に直接吹き込んだ、さらに冷却しながら、反応混合物を濾過し、固体をＴＨＦ（２Ｘ１０＋ｍｆｆ）で洗浄した。溶媒を濾液から除去し、残渣を水（Ｓｏｏｎ（１）で希釈した。水性相をエーテル（６Ｘ　１００ｔａＱ）で抽出した。抽出物を合し、シリカゲルｊ；予備吸収させた。吸収物を７ラフシニクロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール−１９：１、シリカゲル）に付し、得られる生成物を再びフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム−クロロホルム：エタノール−４９：１．シリカ）ｌ二付し、表題の化合物を淡黄色固体（０，３０ｇ、収率２０％、融点２２２〜２２４℃）として得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　ｓ、　４００ＮＨｚ）：１３−０２（ｓ、　３　）１．Ｎ　ＣＨｓ）、４−０１（ｓ、３Ｈ，Ａｒ０ｃＨｓ）、４．３７（ｄ、ｌＨ，Ｊ−１５，９Ｈｚ。

ＮＣ）１’Ｆｉ”ｃＯＮＨｚ）、５．３４（ｄ、ｌＨ，Ｊ−１５，８Ｈｚ、ＮＣＲ’−Ｈ”Ｃ０ＮＨｚ）、７．２６（ｓ、Ｉ　Ｈ，Ｃ０ＮＨ”Ｈす、７．６２（ｔ、　Ｉ　Ｈ。

Ｊ−９，２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７１（＋ｎ、２Ｈ，ＡｒＨおよびＣ０ＮＨ’）Ｉす、８．０８（ｍ、Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ）、８．４０（ｄ、ｌ　Ｈ，Ｊ−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃａ＋−リ：３３８　ｇ（ＮＨ）、３２９２（Ｎ）（）、１６６７（Ｃ−Ｏ）、ｌ　６０４（Ｃ−ｃ）、１５１２（Ｃ−５）。

ＭＳ（ＣＩ）：３７５（Ｍ＋Ｈ，８７％）、３５８（１００％）、３５５（６０％）、２８７（１７％）。

計算分析値：Ｃ，５１，３３；Ｈ，３，７７；Ｎ、７．４８％実測値：　　　Ｃ，５１，２０；Ｈ，３，９６；Ｎ、７．２８％ステップ（７）：Ｎ−［（アミノカルボニル）メチル】２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレンカルポキサミドの調製２５０ｍＡ圧力容器内に含まれるメタノール（４０ｍｇ）に、０℃で３０分、アンモニアガスを吹き込んだ、Ｎ−［［２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル〕カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（２，０５９，５，４９ミリモル）を反応容器に添加し、密閉し、室温まで暖めた。１１／２時間後、叉応物を６５°Ｃまで加熱した。６時間の加熱後、反応物を室温に冷却し、メタノールを除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：マタノール−１９：１、シリカ）に付し、ついでクロロホルム中で再結晶化して生成物を白色粉末（１，３２ｇ、収率６７％、融点１７１−１７２℃）として得ｔ；。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、４００ＭＨｚ）：δ生成物は回転異性体、最初に報告された主な回転異性体の混合物（７：ｌ）である：２．９８゜３．０２（２ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）、４．０１．４−００（２ｓ、３Ｈ，Ａｒ０Ｃ−Ｈ３）、４．２２（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈ”Ｃ０２Ｈ）、４．４７　（ｄ、　Ｌ　Ｈ，Ｊ　＝　１５．５　Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈ”ＣＯ＊Ｈ）、５．５４（ブロードｓ、ｌ　Ｈ，Ｃ０ＮＨ’Ｈつ、６．１９（ブロードｓ　＋　Ｉ　Ｈ＋　ＣＯＮ　Ｈ”−Ｈつ、７．３８（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４５（ｄ、　ｌ　Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．Ｏｌ、７．９０（２ｄ、ＩＨ，Ｊ −９，４Ｈｚ。

ＡｒＨ）、８．２９（ｑ、ｌＨ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ａｍ−’）：３４０５（ＮＨ）、１６７ｇ（ＣＯＮＨ２）、１６５５（ＣＯＮ）。

Ｍ　Ｓ　（ｚ／ｅ）：　３５８　（６％）、３４１（６％）、２７１（１００％）。

２００（３４％）、ｌ　９５（３０％）。

計算分析値：Ｃ，５３，６４：Ｈ，３，９４；Ｎ、７．８３％実測値：　　　Ｃ，５３，９５；Ｈ，３，５９；Ｎ、７．５７％罠乳匹ｌ［［［２−クロロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕カルボニル〕メチルアミノ〕アセトアミド（１）：Ｒ−−Ｃ１；Ｘ　−０；Ｙ　−−Ｎ　Ｈｚステップ（１）：Ｎ−［［２−クロロ−６−メドキシー５− （トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル】−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステルの調製ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７，１１９，１，５当量）および１−（３ −ジメチルアミノツクビル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８，０７ｇ、１．２当量）を、室温で乾燥Ｎ、雰囲気下、実施例１５の方法で調製した２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）す７Ｆ工ａ（１０，６９９，０、０３５１モル）（’）乾ｆｉＤＭＦ　（９８ｍＱ）中撹拌溶液に添加した。１１／４時間後、サルコシンメチルエステル塩酸塩（９，８０ｇ、０．０７０２モル、２当量）の乾燥ＤＭＦ（９８！１１１２）生態濁液を反応混合物に添加し、ついで、乾燥トリエチルアミン（１６ｍ１２．３．２当量）を添加しｔ；。

３時間後、反応混合物を水（３ｍｆｆ）で希釈し、得られる懸濁液を急速撹拌しＩ；。淡褐色固体を集め、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）により精製して気泡体（５，５４９、収率４１％）を得た。少量を再びフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０１５０）に付し、得られる無色の油を石油エーテルでトリチュレートして分析サンプルを白色固体（融点１０３〜１７０℃）として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、２００ＭＨｚ）：δ２．９０（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）、３ −８９（Ｓ、３Ｈ，Ｃ００ＣＨ３）、３−８９（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　１７Ｈｚ、ＮＣ−Ｈ’Ｈつ、４．０４　（ｓ、３　Ｈ、ＯＣＨｓ）、５．０５（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１７Ｈｚ。

ＮＣＨ’Ｈつ、７．４６〜７．５７（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、８．２５（ｔ、２Ｈ。

Ｊ　”　ｌ　ＯＨｚ、ＡｒＨ）。

１　’Ｒ（ＣＨＣｌ　ｓ　、ｃ＋＋１一つ：１７４０（Ｃ００ＣＨ３）、ｌ　６４０（ＣＯＮ）。

Ｍ　Ｓ　（精密質量）計算値：３８９．０６５３、実測値：３８９．０６ステップ（２）：Ｎ−［［２−クロロ−６−メドキシー５−〔トリフルオロメチル）− １−す７タレニル〕カルボニル］−Ｎ−メチルグリシンの調製水酸化ナトリウム（２，５Ｎ、　２．３ｒａＱ、　　１．２当量）を、室温で窒素雰囲気下、Ｎ− ［［２−クロロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（２，１０９，５，２９ミリモル）のＴＨＦ（１８禦１２）およびメタノール（１８ｍ１２）中撹拌懸濁液に添加した。ｌ　１７２時間の撹拌後、有機溶媒を除去した。残渣を水（〜３００ｍｆｆ）中でスラリー化し、エーテル（６００ｍ１２）で抽出した。抽出物を廃棄した。水性混合物を１０％ＨＣＩでｐＨ１に酸性化した。有機油を酢酸エチル（３Ｘ　ｌ　００ｍ＜２）で抽出した。抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して酢酸エチルを除去した。エタノール／水から一回、クロロホルム／石油エーテルから一回再結晶化することによりサンプルを精製し、分析的に純粋な生成物を白色結晶の固体（０，９Ｃｈ、収率４５％、融点１５７〜１５９℃）として得ｔ；。

ＮＭＲ（ｄ’ＤＭ５０．４００ＭＨｚ）：δ４．０３（ｓ、３Ｈ，−ＯＣＨ，）４．０５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、ＮＣＲ”Ｈつ、４．５９（ｄ、ＩＨ，Ｊ− １７Ｈ２，ＮＣＨ’Ｈつ、７．７４（ｄ、ｌＨ，Ｊ−１０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ｌＯＨｚ、ＡｒＨ）、８−１０（ｄ、ｌＨ，Ｊ−１２ＨｚＡｒＨ）、８．２５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、ｃｖａ一つ：３６００〜２５００（ｃｏ、Ｈ）、１７５５（ＣＯｚＣＨｓ）、ｌ　６２０（ＣＯＮ）、１５１５（Ｃ−Ｃ）。

ＭＳ（ｚ／ａ）＝３７５（８，５％）、２８９（１４％）、２８７（３４％）。

２１６（１１％）、１６８（１４％）、ｌ１ｌ（１９％）、９５（２６％）。

８６（１００％）、７９（３１％）。

計算分析値：Ｃ，５１，１５：Ｈ，３，７６；Ｎ、３．７３％寅測値：　　　Ｃ，５１，２０；Ｈ，４−１１；Ｎ、３．９９％ステップ（３）：［［［２−クロロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニルＪカルボニル］メチルアミノ】アセトアミドの調製２５０！Ｉ＋１２圧力容器中に含まれるメタノール（４０ｍｆｆ）に、０℃で３）、　　　０分間、アンモニアガスを吹き込んだ、Ｎ−（［２−クロロ−６−メドキシー５−（）リフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ− メチルグリシン、メチルエステル（１，９＃、４．８７ミリモル）を反応容Ｚ、　　　器に添加し、ついで、密閉し、室温まで暖めた。１１／２時間後、反応物を６５℃まで加熱した。８時間の加熱後、反応物を室温まで冷却してメタノールを除去しＩ；。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール−１９／ｌ、シリカ）に付して）、　　　生成物を白色固体（１，５２ｇ、収率８２．５％、融点１９６〜１９８）、　　　℃）として得た。

ＮＭＲ（ｄ＠ＤＭ９０．４００ＭＨｚ）：８２−７３（ｓ−３Ｈ，ＮＣＨｉ）、３．７８（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈつ、４．０３（ｓ、３Ｈ。

０ＣＨｉ）、４．６２（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１６Ｈｚ、ＮＣＲ’Ｈす、７．１６（ブロードｓ、ｌ　Ｈ，Ｃ０ＮＨ’Ｈつ、７．５９（ブロードｓ、ｌ　Ｈ，Ｃ０ＮＨ ’−Ｈつ、７．７２（ｄ、ＩＨ，Ｊ４Ｈｚ、ＡｒＨ）、？、７４（ｄ、ＩＨ，Ｊ。

４Ｊ（ｚ、ＡｒＨ）、８．０９（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．４６（ｄ。

Ｉ　Ｈ，Ｊ　−１０）１ｚ、ＡｒＨ）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｏ＋−リ：３３４０（ＮＨ）、１７００（Ｃ−０）、１６２０（Ｃ−０）。

ＭＳ（ｚ／ｅ）：３７６（５％）、３７４（１５％）、２８９（３２％）、２８７（１００％）、２６１（２０％）、７１（２６％）。

計算分析値：Ｃ，５１，２８：Ｈ，３，７６：Ｎ、７．４７％実測値：　　　Ｃ，５１，０３；Ｈ；３．９８；Ｎ、７．４１％。

里罠且ｌＮ−［［６−メドキシー２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（）リフルオロメチル）−１−す７タレニル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリ（Ｅ　）：　Ｒ−−０−ＣＨａ−ＣＦ　ｓ；Ｘ　−０；Ｙ　−−Ｎ　Ｈ！ステップ（１）：Ｎ−［［６−メドキシー２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ’）−５ −（）リフルオロメチル）−１−す７タレニル３カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステルの調製ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５，０５ｇ、１．５当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５，７４ｇ、１．２当量）を、室温で乾燥窒素雰囲気下、寅施例１４の方法で調製した６−メドキシー２−（２，２，２−トリ２ルオロエトキシ）−５ −（トリフルオロメチル）す７トエａ（９，１８ｇ、２４．９ミリモル）の無水ＤＭＦ（９０ｍＱ）中撹拌溶液に添加しｔ；。１　１／４時間後、メチルサルコシネート塩酸塩（６，９６ｙ、２，０当量）の無水ＤＭＦ（４０顧）生態濁液を反応物に添加し、ついでトリエチルアミン（１１，１２黛Ｑ、３．２当量を添加した）、３０分後、該反応物を水（１，５Ｍ）で希釈し、エーテル（３Ｘ２５０寓Ｑ）で抽出した。抽出物を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エーテルを除去した。粗生成物を７ラツシユクロマトグラフイ（石油エーテル：酢酸エチル− １３ニア〜ｌ：ｌ。

シリカ）に付し、生成物を透明な油（９，１５ｇ、収率８１％）として得た。少量のサンプルを石油エーテル中でトリチュレー）Ｌ、分析用の白色固体（融点９１．５〜９３℃）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、２００ＭＨｚ）：δ２．８５（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ，）、３．８３（ｓ、３Ｈ，Ｃ０２ＣＨｓ）、３．８７（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１５，６Ｈｚ。

ＮＣＨ’ＨｆｆＣＯｈ−）、３．９８（ｓ、３Ｈ，Ａｒ０ＣＨｘ）、４．４９（ｑ。

２Ｈ，Ｊ−７，７Ｈｚ、０ＣＨｚＣＦｓ）、４．９５（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　−１７，５Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈ”ＣＯ，）、７．２９（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４２（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１７（ｄ、　ｌ　Ｈ，Ｊ　−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．２５（ｄ、ｌＨ，Ｊ−１０，０Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌｓ、ｃ＋ｏ一つ：３０１６および２９６０（ＣＨ）、１７４６（ｃ−ｏ）、１６４０（ＣＯＮ）、１６０８（Ｃ−Ｃ）。

計算分析値：Ｃ，５０，３４；Ｈ，３，７８；Ｎ、３．０９％実測値：　　　Ｃ，５０，４８；Ｈ，３，４７；Ｎ、３．０１％。

ステップ（２）：Ｎ−［［６−メドキシー２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（）リフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ− メチルグリシンの調製メタノール（１５，０ｍ（２）および水酸化ナトリウム（２，５Ｎ、２．８６π １２，１．１当量）溶液を、室温でＮ−［［６−メドキシー２−（２，２，２− トリフルオロエトキシ）−５−０リフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン（２，９５９，６，５１ミリモル）のＴＨＦ（３０，０ｍ１２）中撹拌溶液に添加した。４５分後、有機溶媒を除去し、残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（１２５＋ｍ（１）中に溶解した。塩基相をエーテル（ｌＸ５０ｍ＋２）で抽出し、抽出物を廃棄しｔ；。塩基相を水（７５ＤＩ２）で希釈し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。

酸性相をエーテル（３Ｘ　５０＋１１１２）で抽出した。抽出物を合し、飽和水性塩化ナトリウム（ＩＸ５（ｈ１２）で洗浄し、ｉａマグネシウムで乾燥させ、エーテルを除去した。粗生成物をクロロホルム／ヘキサンから再結晶化して白色粉末（１，０３り、収率３６％、融点１５８〜１６０℃）を得に。

ＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓ０．４００ＭＨｚ）：δ生成物は回転異性体および最初に報告された主な回転異性体の混合物である：２．７５．３．１３（２ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）、３．９６（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１７，１Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈ”−ＣＯ，Ｈ）、４．００．３．９７（２ｓ、３Ｈ，Ａｒ０ＣＨ３）、４．５８（ｄ。

ｌＨ，Ｊ　＝１７．Ｉ　Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈ”ＣＯ，Ｈ）、４．９５（ｍ、２Ｈ，０Ｃ−ＨＩＣＦｓ）、７．６９（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃｍ一つ：１７２８（Ｃ−０）、１６３７（ＣＯＮ）、１６１０および１５８９（Ｃ−Ｃ）。

ＭＳ（ｚ／ｅ）：４３９（１４％）、３５１（６８％）、２６８（４１％）、２２５（４６％）、１９７（６４％）、１８２（７３％）、１６９（１００％）。

計算分析値：Ｃ，４９，２１；Ｈ，３，４４；Ｎ、３．１９％実測値：　　　Ｃ，４９，１６；Ｈ，３，８０；Ｎ、３．３０％。

ステップ（３）：Ｎ−［［６−メドキシー２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（）リフルオロメチル）−１−す７タレニル］カルボニル］−Ｎ− メチルグリシンの調製Ｎ−［［６−メドキシー２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ’）−５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（２，５６ｇ、５．６５ミリモル）のメタノール（１０Ｉｌｌｆｆ）中溶液を、室温で圧力容器中のアンモニアガスの撹拌メタノール溶液に添加した。ｌ　１／２時間後、反応物を６５℃に加熱した。８時間後、反応物を室温に冷却し、メタノールを除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール−１９：ｌ、シリカ）により精製し、クロロホルム／ヘキサン中で再結晶化して生成物を白色粉末（１−７９ｇ、収率７２％、融点１６２〜１６４℃）として得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’、４００ＭＨｚ）：δ生成物は回転異性体および最初に報告されｔ；主な回転異性体の混合物である：２．７２，３．０８（２ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）、３．７１（２ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）、３．７１（ｍ。

Ｉ　Ｈ、Ｎ　ＣＨ’　Ｈ”　ＣＯＮ　Ｈ２）、３．９９．３．９７（２ｓ、３Ｈ，Ａｒ０Ｃ−Ｈ３）、４−６０（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ−１５，２Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈ” Ｃ０ＮＨｚ）、４．９４（ｍ、２Ｈ，０ＣＨｘＣＦｉ）、７−１５（ｓ、ｌＨ，Ｃ０ＮＨ’Ｈす、７．４６．６．８９（２ｓ、ＩＨ，Ｃ０ＮＨ’Ｈつ、７．６７（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、ＩＨ，Ｊ−８，０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．３０．７．９８（２ｄ、Ｉ　Ｈ。

Ｊ璽９．７　Ｈｚ　＋　Ａ　ｒ　Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋ｎ−’）：３５００（ＮＨ＊）、１６８２（Ｃ−０）、１６２０　（Ｃ−０）。

ＭＳ（ＣＩ）：４３９（Ｍ＋Ｈ，７７％）、４２２（１００％）、４１９（４８％）、３５１（４０％）。

計算分析値：Ｃ，４９，３２；Ｉ（，３−６８；Ｎ、６．３９％実測値：　　　Ｃ，４９，１２；Ｈ，３，３７：Ｎ、６−５４％。

実施例４Ｎ−［［２−二トキシ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキンメチル］−Ｎ−メチルグリシン（１）：Ｒ−−０−ＣＨｚ− ＣＦ　ｓ：Ｘ　−−Ｓ　；Ｙ　＝−ＯＨステップ（１）：Ｎ−［［２−二トキシ −６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン。

メチルエステルの調製実施例６、ステップ２の方法により調製したＮ−［［２−二トキシ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（２，３９ｇ、５．９８ミリモル）およびローエッソン試薬（１，６９，０，６６当量）をトルエン（３５ｍＱ）に添加し、懸濁液を乾燥Ｎ、雰囲気下で加熱還流し、溶解が生じた。６時間後、ローエツソン試薬（１５ｇ）を添加し、溶液をさらに１６時間加熱しＩ；。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃ）ＩｚＣｌｚ（１００ｍＱ）を添加しＩ；。ついでシリカゲル（２５ｍ１２）を添加し、溶媒を除去した。シリカ吸収物を７ラツシユクロマトグラフイ（成分ＣＨ、Ｃ１２：石油エーテル−９：１〜石油エーテル〜石油エーテル：酢酸エチル−７：３、シリカ）に付し、生成物を黄白色固体（１，８５９、収率７５％）として得ｔ；。少量のサンプルを石油エーテルから再結晶化しｔ；（融点１０４〜１０７℃）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、２００ＭＨｚ）：δ１．４０Ｃｔ、３Ｈ，Ｊ−７，０Ｈｚ。

ＯＣＨｚ　ＣＨ＊）、３．０７（ｓ、３　Ｈ，ＮＣＨｓ）、３．８７（ｓ、３Ｈ，Ｇｏ。

−ＣＨｓ）、３−９５（ｓ、３Ｈ，０ＣＲ３）、４．２３（ｑ、２Ｈ，Ｊ−７，０Ｈｚ。

ＯＣＲ！　ＣＨｓ　）、４．２２（ｄ、ＬＨ，Ｊ−１６，４Ｈｚ、ＮＣＨ”Ｈつ、５−５２Ｃｄ、ＩＨ，ｌ−１６，４Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈつ、７．３１２（ｏ、２Ｈ。

ＡｒＨ）、８．１７（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｓ、ｃｒｎ一つ：１７４５（ｃｏ、ｃＨ，）。

計算分析値：Ｃ，５４−９３；Ｈ，４−８５；Ｎ、３．３７％実測値：　　　Ｃ，５４，９６；Ｈ，４，５５；Ｎ、３−３０％。

ステップ（２）：Ｎ−［［２−エトキシ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシンの調製水性の水酸化ナトリウム（２，５Ｎ、２．０ｒａＱ、５ミリモル）を、Ｎ−［［２−エトキシ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（１，７７９，４，２６ミリモル）のＴＨＦ：メタノール（５：１，２０ｙｆｆ）中撹拌室温溶液に添加した。３０分後、有機溶媒を除去した。水（１５０ｍのを添加し、水性相をエーテル（２Ｘ６０−）で抽出しＩ；。

エーテル相を廃棄した。該水性相をｐＨ１〜３に酸性化し、黄色固体を収集した。この固体をエタナール：水から再結晶化し、熱濾過して、黄色固体（１，ｌｌｙ、収率５３％）を得た。この固体を石油エーテル：クロロホルムから再結晶化し、熱濾過して表題の化合物（０，９１９、融点１８０〜１８２℃）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’、４００ＭＨｚ）：５１．２９（ｔ、３Ｈ，Ｊ−６゜９Ｈｚ、ｏｃＨｘｃＨｚ）、２−９９（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）、３．９７（ｓ、３Ｈ。

ＯＣＨ，）、４．２２（ｑ、２Ｈ，Ｊ−６，９Ｈｚ、０ＣＲ２ＣＨ＞）、４．５７（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１６，７Ｈｚ、ＮＣＨ’ＣＨす、５．２７（ｄ、　ｌ　）（、Ｊ峻１６．７Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈす、７．５９Ｃｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、８８−０３（ｄ、ｌＨ。

ＡｒＨ）。８．１４（ｄ、ＩＨ，Ｊ−８，４Ｈｚ、ＡｒＨ）ｌ。

Ｍ　Ｓ　（ｚ／ｅ）：　４０１　（３９％）、３６８（１００％）、３１３（１１％）。

計算分析値：Ｃ，５３，８６，Ｈ，４，５２；Ｎ、３．４９％実測値：　　　Ｃ，５３，９２；Ｈ，４，５５；Ｎ、３．５４％。

実施例５Ｎ−［１６−メドキシー２−（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−５−（）リフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン（Ｉ）：Ｒ−−０−ＣＨ２−ＣＦｓ；Ｘ−−ｓ；ｙ−−ｏ）Ｉステップ（１）：Ｎ−［［６−メドキシー２−（２，２，２−）リフルオロエトキシ”）−５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステルの調製口−エッソン試薬Ｃ３，２０ｇ、０．６当量）を、室温でアルゴン下、実施例３の方法で調製しＩ：Ｎ−［［６−メドキシー２−（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（６，ＯＯｇ、１３．２ミリモル）のトルエン（６０＋＋＋Ｑ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を１　１／２時間加熱還流し、さらに、２１／４時間および８３７４時間後にローエツソン試薬（４−８ｇ、０．ｇ当量）を２回に分けて添加した０反応物を室温に冷却し、塩化メチレン（３００ｍａ）で希釈した。

粗生成物をシリカゲル上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィ（溶離成分二石油エーテル〜石油エーテル：酢酸エチル−７：３、シリカ）に付し、生成物を黄色い気泡体（３，９４ｇ、収率６４％）として得た。少量のサンプルを石油で洗浄した。濾液を蒸発・乾燥させて分析用の黄色固体（融点１０４〜１０５℃）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ、２００ＭＨｚ）：６３．０６（ｓ、３Ｈ，ＮＣＲ，）、３．８７（Ｌ３Ｈ，ＯＯｇＣＨｚ）、３−９６Ｃｓ、３Ｈ，Ａｒ０ＣＨｓ）、４．２８（ｄ、ＩＨ，Ｊ　”　１６．８Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈ”Ｃ０ｚ）、４．５１（ｔ。

２Ｈ，Ｊ　＝７−９Ｈｚ、０ＣＨｚＣＦｓ）、５．６０（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　− １６，８Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈ”ＣＯ，）　、　７．２　８（ｄ、　　Ｌ　　Ｈ，Ｊ　　−９，８Ｈｚ、ＡｒＨ）　、４．４１（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９，１Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．２０（ｍ、２Ｈ，２ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌＢ、ｃｍ−リ：２９７８（ＣＨ）、１７４９（ｃ−ｏ）、１６４２２および１６０４（Ｃ−Ｃ）。

計算分析値：Ｃ，４ａ、ａ２；）Ｉ、３．６５；Ｎ、２．９８％実測値二　　Ｃ，４８，５６：Ｈ，３，７８；Ｎ、３．１１％。

ステップ（２）：Ｎ−［［６−メドキシー２−（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−５−（１−リアルオロメチル）−１−ナフタレニル１チオキンメチル） −Ｎ−メチルグリシンの調製メタノール（１７社）および水酸化ナトリウム（２，５Ｎ、３．６０ｍａ、１．１当量）を、室温で、Ｎ−［［６−メドキシー２−（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル〕チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（３，８２ｇ、８．１６ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍｆｆ）中撹拌溶液ｌ二添加した。２時間後、有機溶媒を除去し、残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１２５＋ａＱ）中に溶解させた。塩基相をエーテル（ｌＸ５０社）で抽出し、抽出物をＩＩＩ棄した。塩基相を水（７５ｍ＋２）で希釈し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。酸性相をエーテル（３Ｘ　５０１１１２）で抽出した。抽出物を合し、飽和水性塩化ナトリウム（ＩＸ５０！！１２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてエーテルを除去した。粗生成物をクロロホルムから再結晶化して生成物を白色粉末（１，８２ｇ、収率４９％、融点１９４〜１９６℃）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、４００ＭＨｚ）：δ３−１６（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）、３ −９９（ｓ、３Ｈ，Ａｒ０ＣＨ３）、４−５６（Ｉｌ、３Ｈ，０ＣＨｚＣＨｓおよびＮＣＨＩＨ”ＣＯ！Ｈ）、５．５５（ｄ、ＬＨ，Ｊ−１７，０Ｈｚ、ＮＣＲ ”−Ｈ”ＣＯ！Ｈ）、７．３２（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９，６Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４２（ｄ。

Ｉ　Ｈｅ　Ｊ　”−９，１）Ｉｚ、ＡｒＨ）、８．１８（ｄ、ｌ　１（、Ｊ　　９．６Ｈｚ、ＡｒＨ）、８−２４（ｄ、ＩＨｌＪ−９，１Ｈｚ、ＡｒＨ）ａＩ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃａｒ−”）＝　１７４５　（Ｃ−０）、ｌ　６０３（ｃ−ｏ）。

ＭＳ（ｚ／ａ）＝４５５（１００％）、４２２（５５％）、３６７（６４％）計算分析値：　Ｃ，４７，４８：Ｈ，３，３２；Ｎ、３．０７％実測［：　　　　Ｃ，４７，２４；Ｈ，３，５３：Ｎ、２．９９％。

実施例６Ｎ−［［２−エトキシ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン（Ｉ　）：Ｒ−−０−ＣＨｚ−ＣＨｓ；Ｘ　＝　　−０；Ｙ−−ＯＨステップ（１）：２−エトキシ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ナフトエ酸の調製無水エタノール（８，１ｍ１２）を５分かけて、撹拌された水酸化ナトリウム（７−３ｇ、１３当量、鉱物油中の５０％懸濁液）の乾燥ＴＨＦ（３１）＋１２）中室温懸濁液に添加した。ガス発生が停止した後、銅ＣＩ）沃化物（１３，２９，１３当量）および実施例１４、ステップ２で調製した２−ブロモ−６−メドキシー５−トリフルオロメチル〜ｌ−す７トエ酸（４，０５ｇ、１１．６ミリモル）ノ乾燥ＴＨＦ（２０Ｍｌｌｆｆ）中溶液ヲユっくり２添加して過度の気泡発生を避けた。ついで、濃緑色の反応混合物を２．５時間加熱還流した０反応混合物を室温に冷却し、水（１ｇ）に添加した。エーテル（６００ｍ１２）を添加し、反応混合物を濃ＨＣＩで酸性化し、１０分間撹拌した。セライトを通して２相混合物を濾過し、該セライトをエーテル（ｌｏＯａ（２）および酢酸エチル（１００ｍＱ）で洗浄しｌ；。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ？＝（ＭｇＳ　Ｏ４）。溶媒を除去し、ガム状固体を石油ニーチルでトリチュレートした。得られる固体を真空中で乾燥させｌ：（２，６６９、収率７４％）、少量をエタノール水から再結晶化し、熱濾過して黄白色固体（融点１７８〜１８０℃）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２００ＭＨｚ）：δ１．５２（ｔ、３Ｈ，Ｊ−４，８Ｈｚ。

−ｏｃＨｘｃＨ＊）、３−９９（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、４．３５（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝４．８．−０ＣＨｘＣＨｘ）、７．３９（＋ａ、２Ｈ，ＡｒＨ）、８．３４（ｄ＋ｎ、ＩＨ。

ＡｒＨ）、８．７７（ｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、ｃｍ一つ：３４００−２７００（ＣＯ２Ｈ）、１７１０（ｃ　ｏ　ｘ　Ｈ）分析計算値：Ｃ，５７，３３；Ｈ，４，１７％実測値：　　　Ｃ，５７，６８；Ｈ，４，４２％ステップ（２）：Ｎ−［［６−ニトキシー２−プロポキシ５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル〕カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステルの調製１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，６３ｇ、１．５当量）および１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３〜エチルカルボジイミド塩酸塩（１８５ｇ、１．２当量）を引き続いて、乾燥Ｎ、雰囲気下、撹拌された２−エトキシ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ナフトエ酸（２，５３９，８，０５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍ（２）中室温溶液に添加した。１．５時間後、サルコシンメチルエステル塩酸塩（２，２５ｇ、２当量）８よび乾燥トリエチルアミン（３、７ｒｎ（１，３、３当量）を添加した。１９時間後、反応混合物を水（６００ｍ１２）に添加し、エーテル（３Ｘ　３０引ｄ）で抽出した。水性相をＮａＣ１で飽和させ、酢酸エチル（２Ｘ　２００ｒａ１２）で抽出した。合した有機抽出物をプライン（５００ＩＩＩＱ）で洗浄した。シリカゲル（２５＋＋＋ａ）を有機抽出物に添加し、溶媒を除去した。シリカ吸収物をフラシニクロマトグラフィ−（石油エーテル：酢酸エチル−１：１）に付して油（３，１２ｇ、収率８０％）を得た。該油を石油エーテルでトリチュレートし、生成物を黄白色固体（２，５９Ｇ、融点１０４〜Ｉ　Ｏ５，５℃）として得Ｉ：。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２００ＭＨｚ、回転異性体の混合物）：δ１．３０（ｔ　＋　３　Ｈ＋　ＯＣＨ！　ＣＨｓ　）、２−７７．３−２０（２ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．４３，３．７４（２ｓ、３Ｈ，ＣＯ＊ＣＨｓ）、３．７９（ｄ、ｌ　Ｈ，ＮＣＨＩ−Ｈ”ＣＯ，−）、３．８６（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、４．１１（ｑ、２Ｈ，ＯＣＲ。

−ＣＨｓ）、４．８８（ｄ、ｌ　Ｈ，−Ｎ−ＣＨＩＨ２ＣＯ！−）、７．２２（ｍ、２Ｈ。

ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、ｌＨ，Ｃ３Ａｒ）（）、８．１２（ｄｍ、ｌ　Ｈ，ＡｒＨ）。

ｆ　Ｒ（ＣＨＣＩＩ、ｃ＋ｎ一つ：１７４５（ＣｏＩＣＨ３）、１６３５（ＣＯＮ）。

分析計算値：Ｃ，５７，１４；）１．５．０５％；Ｎ、３−５１％実測値：　　　Ｃ，５７−２８；Ｈ，４，８０％、Ｎ、３．４８％ステップ（３）：Ｎ−［［２−二トキシ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシンの調製水性の水酸化ナトリウム（２，５Ｎ、　３．２！１１１２．　１．２当量）を、Ｎ−［Ｉ２−二トキシ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（２，６４＋、６．６１ミリモル）のＴＨＦ（２６ＷＱ）およびメタノール（７！１１（＋）中室温撹拌溶液に添加した。１．５時間後、溶媒を除去しｌ；。残渣を水（１００ｍＱ）中に溶解し、エーテル（２Ｘ５０＋ｍ（ｉ）で抽出した。これらのエーテル抽出物をＦＮ棄した。濃）（ＣＩで水性相をｐＨ１に酸性化した。得られる油 −水混合物を酢酸エチル（１００ｍ（１）で抽出した。該酢酸エチルを濃縮し、得られる半固体を石油エーテルでトリチュレートシて白色固体生成物（２，５６ｇ、収率５５％）を得た。該固体をエタノール−水から再結晶化して表題の化合物Ｃ１−４０ｇ、融点１６８〜１７０℃）として得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’、４００ＭＨｚ）：δ１．３０（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７、ＯＨ２，ＯＣＨ，ＣＨ３）、２−７５（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）、３．９８（ｓ。

３Ｈ，ＯＣＨ，）、３．９９（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　−１７，２Ｈｚ、ＮＣＨ”Ｈ ”Ｃ０ｔ）、７．６１　（ｍ、　２　Ｈ、ＡｒＨ）、８８−０９（，２Ｈ，ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃ＋＋＋−リ：３６５０−２３００（ＣＯ，Ｈ）、１７４５（ＣＯ２Ｈ）、ｌ　６００（ＣＯＮ）。

λｌ５（ｚ／ｅ）：３８５（３０％）、２７７（９７％）、２６９（１００％）。

分析計算値：Ｃ，５６，１１；Ｈ，４，７１％、Ｎ、３．６３％実測値：　　　Ｃ，５６，２８；Ｈ，４−５５％；Ｎ、３．５６％罠裏匠ＬＮ−［［６−メドキシー２−プロポキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナ７タレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン（１）：Ｒ−−０−ＣＨ，ＣＨ２−ＣＨ３；Ｘ−−０；Ｙ−−ＯＨステップ（１）：　６−メドキシー２−プロポキシ５−（トリフルオロメチル）−１−ナフトエ酸の調製プロパツール（４１，５ｍ１２．１９．３当量）を、水浴中で冷却しながら窒素雰囲気下で１２分かけて、水素化ナトリウム（１８，０ｇ、鉱物油中５０重量％懸濁液、１３．１当量）の乾燥ＴＨＦ（１４４ｍ１２）中撹拌懸濁液に添加した。ガス発生が停止した後、氷浴を取り除き、ヨウ化第１銅（３２，６Ｂｙ、６当量）を２回に分けて添加した。実施例１４、ステップ２の方法で調製した２−ブロモ−６−メドキシー５−トリフルオロメチル−１−ナフトエｒａ（ｌＯｌＯｇ、０．０２８６モル）の乾燥ＴＨＦ（５０ａＱり溶液を添加した。反応混合物を冷却し、水（２Ｑ）で希釈し、濃ＨＣＩでｐＨ１に酸性化しｌ；。１０分間撹拌しｔ；後、セライトを通して混合物を濾過した。該セライトを酢酸エチルで繰り返して洗浄した（全量３Ｑ）。水層を酢酸エチルで抽出した。

合した酢酸エチル相をｒＬ酸マグネシウムで乾燥・濃縮して生成物を得、石油エーテルでトリチュレートして褐色固体（８，９８ｇ、収率９５％）を得た。少量をさらにエタノール水から再結晶することにより精製した（融点１５２〜１５４ ℃）。

ＮＭＲ（ｄ’ＤＭ５０．２００ＭＨｚ）：δ１．０５（ｍ、３Ｈ，０ＣＨ＝−ＣＨＩＣＨＩ）、１．９０（６重線、２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ、０ＣＨ＝ＣＨ１ＣＨ１）、３−９８（ｓ、３Ｈ，０ｃＨｓ）、４．２２（ｔ、２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ、ＯＣＨ，−ＣＨＩＣＨＩ）、７．３７（ａ＋、２Ｈ，ＡｒＨ）、８．３３（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　−１０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．８０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝Ｉ　ＯＨｚ、ＡｒＨ）。

ｒ　Ｒ（ＣＨＣ１３，ｃｏ＋−リ：１７１０（Ｃ−０）精密質量計算値＝３２８．０９２３、実測値：３２８．９０５ステツプ（２）：Ｎ４［６−メドキシー２ −プロポキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル］カルボニル］ −Ｎ−メチルグリシン、メチルエステルの調製ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５，４２９，１，５当量）および１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６，１４ｇ、１．２当量）を、室温で乾燥Ｎ、雰囲気下、ａ！械的に撹拌された６−メドキシー２−プロポキシ５−（トリフルオロメチル）−１−ナフトエは（８，７８ｇ、０．０２ロアミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５０講の中溶液に添加した。１　３／４時間後、サルコシンメチルエステル塩酸塩（７，４５９，２当量）およびトリエチルアミン（１２，６ｍ１２）を添加した。室温で３１／２時間撹拌した後、反応混合物を水（２１／２１２）で希釈し、有機物をエーテル（４Ｘ　７００ｍｆｆ）で抽出した。抽出物を合し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルに吸収させて濃縮した。吸収物を７ラシユクロマトグラフイー（石油エーテル／酢酸エチル−６０／４０）に付して生成物を白色固体（９，０ｇ、収率８１．５０％、融点７４〜７９℃）として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ、２００ＭＨｚ）：δ１．００（ｍ、３Ｈ，ＯＣＨニーＣＩ（、）、１．８０（ｉ＋、２）（，０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｘ）、２．８４（ｓ、３Ｈ。

Ｎ　ＣＨ１’）、３．８３（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１７Ｈｚ、ＮＣ）Ｉ’Ｈつ、３．８２（ｓ。

３Ｈ，Ｃ００ＣＨｓ）、３−９５　（ｓ、３　Ｈ、ＡｒＯＣＨｓ）、４．００〜４．１１（ｉｌｌ、２Ｈ１ＯＣＨｚＣＨｘＣＨｉ）、４．９８（ｄ、ＩＨ，Ｊ− １７Ｈｚ。

ＮＣＨ’Ｈつ、７．２６−７．３８（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．８８〜８．２２（ａ＋、２Ｈ，ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ＊、ｃｍ一つ：１７４０（Ｃ−０）、ｌ　６３０（ＣＯＮ）。

分析計算値：Ｃ，５８，１１；Ｈ，５，３６％、Ｎ、３．３９％実測値：　　　Ｃ，５８，１７；Ｈ，５−６４％、Ｎ、３．３９％ステップ（３）：Ｎ−［［６ −メドキシー２−プロポキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル１カルボニル］−Ｎ−メチルグリシンの調製水酸化ナトリウム（２，５Ｎ、４−１０ａＱ、１．２当量）を、室温で、Ｎ−［［６−メドキシー２−プロポキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕カルボニル】−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（３゜５０ｇ、８．４７ミリモル）のＴＨＦ（３４ｍ（＋）およびメタノ−４（９ｍ４）中撹拌溶液に添加した。１３７４時間後、溶媒を除去しｊ；。残液を水（２５０Ｉ＋＋Ｑ）中に溶解しｔ；。水性相をエーテル（２Ｘ　Ｉ　Ｏ０ｒｎＱ）で抽出しＩ；。抽出物を廃棄した。１０％塩酸で水性相をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ　ｌ　１０ｍ１２）で抽出した。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を石油エーテルでトリチュレートして生成物を白色固体（２，３３９、収率６９％、融点７０〜７３℃）として得に。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ、　４００ＭＨｚ）：Ｊ　ｌ　、０３　（ｔ、　３　Ｈ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ。

０ＣＨＩＣＨ３）、ｌ　−８３（Ｌ２Ｈ，０ＣＨｘＣＨＩＣＨｓ）、２．８９（ｓ。

３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．９６Ｃｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、４．０２（ｄ、ＬＨ，Ｊ −１７Ｈｚ、ＮＣＲ’Ｈつ、４−１１（ｔ、２Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ、０ＣＨ２ＣＨ１ −ＣＨｓ）、４−９０（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　−１７Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈつ、７．２９〜７．３６（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、８．０８（ａ、２Ｈ，ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、ｃｒｎ一つ：１７４５（Ｃ−０）、１６０５（ＣＯＮ）。

ＭＳ（ｚ／ｅ）：３９９（１４％）、３１１（２８％）、２６９（２００％）、２６　ｇ（９７％）、＋　９７（２２％）、１　ｇ　２（２０％）、１７０（２６％）、ｌ　６９（４１％）。

分析計算値：Ｃ，５７，１４；Ｈ，５，０５％；Ｎ、３．５１％実測値：　　　Ｃ，５７，３７；Ｈ，４−８５％；Ｎ、３．４６％実施例８Ｎ−［［６−メドキシー２−７二ノキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］力ルポニルトＮ−メチルグリシンステップ（１’）：　６−メドキシー２−７二ノキシー５−（トリフルオロメチル）す７トエ酸の調製水素化ナトリウム（９，８３Ｇ、６．５当量、鉱物油中５０重量％懸濁液）を、水浴で冷却されＩ；フェノール（１７，７９ｇ、６４量）の乾燥ＴＨＦ（１６５＋ｎ１２）中撹拌溶液に分けて添加した。ガス発生が停止した後、ヨウ化第１銅（１１，３８ｇ、３当量）および実施例１４、ステ７ブ２で調製しｔ；２−ブロモ−６−メドキシー５−トリフルオロメチル−１−す７トエ酸（１１，００ｇ、３１，５ミリモル）を添加しｌ；。水浴を取り除き、反応混合物を４５分間加熱還流しｌ；。反応混合物を室温まで冷却し、水（２１／ｌ）に注入し、エーテル（ＩＱ）で希釈し、セライトを通して濾過しｌ；。濾液を酢酸エチル（２Ｘ　６００Ｑ）で抽出し、セライトを酢酸エチル（３Ｑ）で完坐に洗浄した。抽出物および洗液を合し、Ｈ＠ナトリタムで乾燥させ、濃縮して淡褐色固体を得た。石油エーテルでトリチュレートした後、固体を水（５００＋ａＱ）中で懸濁させ、１０％塩酸でｐＨ１に酸性化し、エーテル（２Ｘ５００　ｗＱ）で抽出した。抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させ、濃縮して粗生成物を白色固体（１０，２１９、収率８９％）として得た。少量をエタノール／水から再結晶化することにより精製した（融点１７６〜１７８℃）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’、２００ＭＨｚ）：δ４−０１（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｚ）、６．７８−７．４２（ｍ、６Ｈ，ＡｒＨ，ＰｈＨ）、７．７５（ｄ、ｌ）ｉ、Ｊ−１０Ｎ　ＣＨ、）、３．９６（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、４．０２（ｄ、ＩＨ，Ｊ。

１０　Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１３（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｎ＋−’）：３３００−２７００（ＣＯＯＨ）、１６９０（Ｃ−０）。

分析計算値：Ｃ，６２，９９；Ｈ，３，６２％寅測値：　　　Ｃ，６３，００；Ｈ，３，７７％ステップ（２）、Ｎ−［［６−メドキシー２−７二ノキシー５− （トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステルの調製ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５，７１Ｇ、１．５当量）および１ −（３−ジメチルアミンプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩ｒｊｊｉ塩（６，４９ｇ、１．２１ｊｌ）ｔ−１ｉｌ温で乾燥Ｎ＊ｆ囲ａ下、６−メドキシー２−７二ノキシー５−（１−リアルオロメチル）す７トエ酸（１０，２ｇ、０．０２８２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１ｇ　２ｒａＱ’）中撹拌溶液に添加した。

室温で１３７４時間後、メチルサルコシネート塩酸塩（７，８７Ｇ、２当量）およびトリエチルアミン（１３，３−）を添加した。４時間後、反応混合物を水（２１／２ｎ）で希釈し、二一テル（４Ｘ　７００ｗＱ）で抽出した。シリカゲルをエーテルに添加し、該エーテルを除去し、吸収物を７ラシニクロマトグラフイー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）に付して固体生成物（１１，６ｇ、収率９２％、融点１２５〜１２６℃）として得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’、２００ＭＨｚ）：δ２．８５（ｓ、３Ｈ。

Ｎ−ＣＨＩ）、３−７４（ｓ、３Ｈ，Ｃ００ＣＨｓ）、４．０２（２ｓ、３Ｈ。

ＡｒＯＣＨｓ）、４．０９（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１７Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈつ、４．６４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、ＮＣＲ”Ｈつ、７．０３−７．４２（ｍ、６　Ｈ。

ＡｒＨ，ＰｈＨ）、７．７８（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１２（ｄ。

ｌＨ，Ｊ−９Ｈ１，ＡｒＨ＞、８．２２（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ、ＡｒＨ）。

ＩＲ（ＣＨＣ１３，ｃｍ一つ：１７４０（Ｃ−０）、１６３５（ＣＯＮ）。

分析計算値：Ｃ，６１，７４；Ｈ，４，５０％：Ｎ、３．１３％実測値：　　　Ｃ，６１，６０；Ｈ，４，５１％；Ｎ、３．２９％ステップ（３）：Ｎ−［［６ −メドキシー２−７二ノキシー５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシンの調製水性の水酸化ナトリウム（２，５Ｎ、４−２９ｒｒｒＱ％　１．２当量）を、Ｎ −［［６−メドキシー２−７二ノキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（４，００ｇ、８．９４ミリモル）のＴＨＦ（３４＋ｎＱ）およびメタノール（９ｘｌｉｆｆ）中撹拌溶液に添加しｔ；。１時間後、溶媒を除去し、残液を水（２５０ｘ１２）中に溶解しＩ；。ｌＯ％ＨＣＩで水性相をｐＨ１に酸性化し、白色固体が沈澱した。固体を濾過により収集し、エタノール／水から再結晶化することにより精製して結晶性の固体生成物（２，４４ｇ、収率６３％、融点１８０−１８２℃）を得た。

Ｎｈ（Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ’、４００ＭＨｚ）：δ２．８３（ｓ、３Ｈ。

Ｎ　−ＣＨり、３．９２（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１７Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈ”Ｃ００Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、４．５７（ｄ、ｌＨ，Ｊ−１７Ｈｚ、ＮＨ’ Ｈ”−ＣＯＯＨ）、７．０３〜７．４１（＋ｍ、６Ｈ，ＡｒＨ，ＰｈＨ）、７．７１（ｄ。

ｌ　Ｈ＊　Ｊ−９Ｈｚ　＋　Ａ　ｒ　Ｈ）、８．２６（ｄ、ｌＨ，Ｊ−９Ｈｚ、ＡｒＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ一つ＝１７６０（Ｃ−０）、１６２０（ＣＯＮ）。

ＭＳ（ｚ／ｅ）：４３３（２２％）、３４５（１００％）、３０２（３０％）、２７６（２３％）、２３３（３３％）、２０５（２２％）、１６９（２２％）、７７（５２％）。

分析計算値：Ｃ，６０，９７、）！、４．１９％、Ｎ、３．２３％寅測値：　　　Ｃ，６１，１４；Ｈ，４，３６％：Ｎ、３．２１％東罠匹ｌＮ−［［２−ブロモ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル］カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシン（１）：Ｒ＝−Ｂｒ；Ｘ−＝Ｏ；Ｙ −−ＯＨステップ（１）：Ｎ−［［２−ブロモ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル】カルボニル】−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステルの調製１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（７，９０ｅ、１．２当量）を、室温で乾燥窒素雰囲気下、実施例１４、ステップ２の方法で調製した２−ブロモ−６−メドキシー５−トリフルオロメチル−１−す７トエａ（２，００ｇ、ｌ−５当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６，９７Ｇ、１．５当量）の無水ＤＭＦ（１０５ｄ）中撹拌溶液に添加した。２０分後、溶解が生じｔ；。１時間後、メチルサルコシネート塩酸塩（９，５６ｇ、２．０当量）の無水ＤＭＦ（６０＋Ｑ）中貼濁液を反応混合物に添加し、ついで、トリエチルアミン（１５，８ｍＬ　３．３当量）を添加した。２　ｌ／２時間後、さらにトリエチルアミンＣ４，Ｆ３ａＱ、１．０当量）を添加した。

１８１／２時間後、反応物を水（１，６１２）で希釈した。水性相をエーテル（４Ｘ　２５０１１１２）で抽出した。抽出物を合し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ｌ　Ｘ　２００ｍｆｆ）および飽和水性塩化ナトリウム（ＩＸ２００ｍｆｆ）で洗浄した。エーテル相をｖＬ酸マグネシウムで乾燥させ、エーテルを除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離成分：石油エーテル：酢酸エチル−３＝２〜２：３、シリカ）に付し、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（溶離成分：塩化メチレン：アセトニトリル−９９＝１〜９：１１シリカ）に付して生成物を白色の気泡体（１１，１８ｇ、収率７５％）として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、２００ＭＨｚ）：δ生成物は回転異性体および最初に報告された主な回転異性体が６＝１である：２．８４．３．２８（２Ｓ、３Ｈ，ＣＯ，ＣＨ３）、３．８３（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１７，１Ｈｚ、ＮｃＨ’−Ｈ’ＣＯ、）、３−９９（ｓ、３Ｈ，Ａｒ０ＣＨｘ）、５．０３（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１７，５Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈ２Ｃ０ｚ）、？、４３，７．３４（２ａ、Ｌ　Ｈ，Ｊ　−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６４．７．６２（２ｄ、ｌ　Ｈ，Ｊ−８，６Ｈｚ、ＡｒＨ）、８−０９．８−００（２ｄ、ＩＨ，Ｊ　＝８．６Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．２５（ｄ、　ｌ　Ｈ。

Ｊ　　９．６Ｈｚ、ＡｒＨ）。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、、ｃ＋ｍ一つ：１７４６（Ｃ−０）、ｌ　６４２（Ｃ−０）、１５８８（Ｃ−Ｃ）。

精密質量計算値：４３３．０１３７、実測値：４３３．０Ｌ５６分析計算値：Ｃ，４７，０２，Ｈ，３，４８；Ｎ、３．２２％実測値：　　　Ｃ，４５−６５；Ｈ，３，４８；Ｎ、３．１３％ステップ（２）：Ｎ−［［２−ブロモ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル〕カルボニル］−Ｎ−メチルグリシンの調製メタノール（１２，５ｍ＜１）および水性の水酸化ナトリウム（２，５Ｎ。

５．０７清ρ、１．１当量）を、室温で、Ｎ−［［２−ブロモ−６−メドキシー５−（）！Ｊフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕カルボニル］−Ｎ〜メチルグリシン、メチルニスチル（５，００９，１１，５ミリモル）のＴＨＦ（２５１ン中撹拌溶液ｌ二添加した。４０分後、有機溶媒を除去し、残液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（７５π１２）中に溶解させた。塩基相をエーテル（ＪＸ３０＋ｄ）で抽出し、抽出物を廃棄した。塩基相を水（１００ｍＱ）で希釈し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。酸性相を酢酸エチル（３Ｘ　５０１１Ｉ（１）で抽出した。抽出物を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、酢酸エチルを除去しｔ；。粗生成物をクロロホルム：へキサン（１：ｌ）中で再結晶化して生成物を白色フレークＣ２，３２９、収率４８％、融点１６１５〜１６５℃）として得た。

ＮＭ、ＲＣｄ’ＤＭ、５０．４００ＭＨｚ）：δ２−７６（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ，）、４．０３（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　１７．２　Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈ”ＧＯ，）、４．０３（ｓ。

３Ｈ，Ａｒ０ＣＨｓ）、４．６１（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１７，２Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈ’ −Ｃ０２）、７．７４（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９，６Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８６（ｄ、　ｌ　Ｈ。

Ｊ−９，４Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．０２（ｄ、ＬＨ，Ｊ−７，７５ｚ、ＡｒＨ）、８．２７（ｄ、ｌＨ，Ｊ　＝９．６Ｈｚ、ＡｒＨ）−Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋ｏ− ’）：３４４０（ＣＯｚＨ）、１７５６（Ｃ−０）、１６２１（Ｃ−０）。

分析計算値：Ｃ，４５，７３；Ｈ，３，１２，Ｎ、３．３３％実測値：　　　Ｃ，４５，４２：Ｈ，３，４２；Ｎ、３．２７％実施例１ＯＮ−［［２−クロロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン（１）：Ｒ−−Ｃ１；Ｘ−−５ＡＹ−−ＯＨステップ（１）：Ｎ−［［２−クロロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステルの調製ローエッソン試薬（１，９０ｇ、０．６当量）を、室温で窒素下、Ｎ−［［２− クロロ−６−メドキシー５−（）リフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（３，００９，７，７０ミリモル）のトルエン（３０ｍ１２）中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を４２時間加熱還流し、１１／４時間、１７１／２時間、および２３１／２時間後、さらにローエッソン試薬（３，０Ｇ、１．２当量）を３回等量に分けて添加した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（成分溶離：溶離剤クロロホルム／石油エーテル−６０：４０〜クロロホルム／アセトニトリル−９／ｌ）に付し、所望の生成物該出発材料（１，２３９，３，０８ミリモル）をトルエン（〜１５鶏Ｑ）中に懸濁させ、前記のローエッソン試薬で処理し、さらに生成物得た。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌｓ、　２００　ＭＨｚ）：８３　、０７　（ｓ、　３　Ｈ、−Ｎ　−ＣＨｓ＞、３−８８（ｓ、３Ｈ，Ｃ００ＣＨ＊）、３．９８Ｃｓ、３Ｈ，０ＣＨｘ＞、４．２７（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、ＮｃＨ’Ｈつ、５．６３（ｄ、ｌ　Ｈ，Ｊ　−１７Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈす、７．４３（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４８（ｄ、　ｌ　Ｍ　、　Ｊ　＝　９　Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１０（ｍ、ｌＨ，ＡｒＨ）、８．２１（ｄ。

ＩＨ，Ｊ９Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌｘ、ｃ＋＋＋−〇：１７４５（Ｃ００ＣＨ＊）、ｌ　６１２（ＣＯＮ）。

分析計算値：Ｃ，４９，７０；Ｈ，４，９１，Ｎ、３．４１％寅測値：　　　Ｃ，４９，９６；Ｈ，４，６６；Ｎ、３．０５％ステップ（２）：Ｎ−［［２−クロロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニルコチオキンメチル］−Ｎ−メチルグリシンの調製水酸化ナトリウＡ（２−５Ｎ、１．４ａｆｆ％　１．２当量）を、室温で、Ｎ− ［［２−クロロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル】−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（１，１６７ｇ、２．８８ミリモル）のＴＨＦ（１１ｍりおよびメタノール（３Ｎ１２）中撹拌溶液に添加した。３時間後、有機溶媒を除去した。残渣を水（１５０ｍ＜１）中でスラリー化させ、エーテル（３Ｘ５０ｍｆｆ）で抽出した。

抽出物を廃棄した。水性混合物を１０％塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｆｆ）で抽出した。抽出物を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルを除去した。得られる油をヘキサンでトリチュレートしてクリーム色の固体生成物（０，７６ｇ、収率６７％、融点１６４〜１６６℃）を得た。

ＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓｏ、４００ＭＨｚ）：δ３．０１（ｓ、３Ｎ、ＮＣＨｓ）、４．０２（ｓ、３Ｈ，−０ＣＨｎ）、４．６２（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１６Ｈｚ、ＮｃＨ’−Ｈつ、５．２３（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝　　１６Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈ２）、７．７２（６゜２Ｈ，Ｊ　＝９Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．０３（ｍ、Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ）、８．２５（ｄ、ＩＨ。

Ｊ　＝９Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃ＋ａ−リ：３６００〜２５００（ＣＯ，Ｈ）、１７２５（ＣＯ，Ｈ）。

ＭＳ（ｚ／ｅ）：　３９１（５０％）、３５６（４４％）、３０５（３６％）、３０３（９０％）、３００（２９％）、２６２（３９％）、２６０（１００％）、２４１（５３％）。

分析計算値：Ｃ，４９，０５；Ｈ，１３４；Ｎ、３．５７％実測値：　　　Ｃ，４９，２２；Ｈ，３，５６；Ｎ、３．６３％哀罠匹り上Ｎ−［［６−メドキシー２−７二ノキシー５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチル】−Ｎ−メチルグリシンステップ（１）：Ｎ−［［６−メドキシー２−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステルの調製実施例８、ステップ２の方法により調製したＮ−［［６−メドキシー２−７二ノキシー５−（）リフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル乾燥トルエン（７４ｍ１２）中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を２２時間加熱還流し、さらにローエツソン試薬を３時間後（Ｃｏｇ、０、６当量）および６時間後（３．０９、０．５当量）に添加した．反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン）に付し、淡黄色の固体生成物（４、００ｇ、収率５２％）を得た．少量のサンプルを２回目のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル−７　０／３　０’）に付して白色固体（融点１３３〜１３５℃）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ．２００ＭＨｚ）：δ３−１　９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨｓ）、３、８６（ｓ，３１（、ＣＯＯＣＨｓ）、４−００（ｓ．３Ｈ．ＯｃＨｓ）、４、２　１（ｄ，ｌＨ．Ｊ−１　７Ｈｚ，ＮＣＲ’Ｈす、５．７０（ｄ，ＩＨ，Ｊ −１　７Ｈｚ，ＮＣＲ”Ｈ：）、７．０６＝７．３７（＋ｎ，６Ｈ，ＡｒＨ，ＰｈＨ）、８−１　３（ｄ．ＩＨ，Ｊｌ’２Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．３０（ｍ，ＩＨ，Ｊ−１　０　Ｈｚ，ＡｒＨ）ｓＩ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ，ｃｍ一つ：ｌ　７　４　８（Ｃ−０）。

ＭＳ（ｚ／ｅ）：４６３（５４％）、４０１（２０％）、３６１（１０％）、２　９　９（４　０％）、７１（１００％）。

精密質量計算値：４６３．１０６６、寅測値：４６３．１０６６ステツプ（２）：Ｎ．−［［６−メドキシー２−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）−１ −ナフタレニル】チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシンの調製水酸化ナトリウム（２．５Ｎ，３．７５ｍｇ、１．２当量）を、室温で、Ｎ−［［６−メドキシー２−７二ノキシー５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル】チオキソメチル】−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（３．６　２ｇ、７．８１ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍ（１）およびメタノール（８−）中撹拌溶液に添加した．１時間後、有機溶媒を除去した．！Ｉ渣を水（２５０ｇ（１）中に溶解させ、エーテル（６００ａＱ）で抽出した。

水性相をざらに水（５００＋ｏ４）で希釈し、ｌＯ％ＨＣＩでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（５００＋ｍ（１）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して黄色固体を得、石油エーテルでトリチコレートすることにより精製し、クロロホルム／ヘキサンから再結晶化して生成物（１，６６ｇ、収率４７％、融点１１２〜１３２℃）を得を二。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’、４００ＭＨｚ）：ｌ；ｒＭＪｌｔｆ、Ｌ性体８よびｌｋ初１：報告された主なピークの混合物：３．１０，３．５３（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｚ）、４−０　ｌ−３−９８Ｃｓ、３Ｈ，０ＣＨｘ）、４．５２Ｃｄ、ＩＨ，Ｊ−１６Ｈｚ。

ＮＣＨ’Ｈす、５．２８（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１７Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈつ、７．０２” ７−４２（ａ＋、６）ｆ、ＡｒＨ，ＰｈＨ）、７−６９（ｄ、ｌＨ，Ｊ−１０Ｈｚ。

ＡｒＨ）、８．０４（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝ｌＯＨｚ、ＡｒＨ）、８．２７（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ　＋　Ａ　ｒ　）Ｉ　）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃｍ一つＦ３３００〜２８００（ＣＯＯＨ）、１７２０（Ｃ −Ｏ）。

λ（Ｓ（ｚ／ｅ）：４４９（３，２％）、４５０（２２％）、９１（２１％）、８８（２１％）、１６９（２９％）、７７（１００％）。

分析計算値：Ｃ，５８，７９；Ｈ４−０４；Ｎ、３．１２％実測値：　　　Ｃ，５８，８６；Ｈ４，１３；Ｎ、３．１２％実施例１２Ｎ−［［２−ブトキシ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニルｊカルボニル］−Ｎ−メチルクリシンステップ（１）：２−ブトキシ− ５−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−す２トエ急の調製ｌ−ブタノール（２０，３１１１２，スクリーンで乾燥）を、水素化ナトリウム（７，２４ｙ、１３．１当量、鉱物油中５０重量％懸濁液）の乾燥ＴＨＦＣ７４ｒｎＱ）中撹拌懸濁液に１０分かけて添加した。水浴中で冷却しながら、ヨウ化第１銅（１３，１４９，６当量）を４回に分けて添加した。ガス発生が停止した後、実施例１４、ステップ２の方法によりｍ製しｔ二２−ブロモ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル−す７トエ酸（４　、０　０ｇ、０．１１５モル）の乾燥ＴＨＦ（５０凋Ｑ）中温液を添加した。反応混合物を３５分間加熱還流し、室温まで冷却し、ついで、水（２ａ）中ｌこ注いだ。水性相を濃ＨＣＩでｐＨ１に酸性化し、１５分間撹拌し、セライトを通して固体を濾過した。水性の濾過物を廃棄した。該固体を酢酸エチル（２ｇ）で抽出しｔ：。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して固体を得たこの固体を水で希釈し、濃ＨＣＩでｐ）ＩＩに酸性化し、セライトを通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで（２　Ｘ　２　０　０ｍｆｆ）でトリチュレートした．合した酢酸エチル洗液を濃縮して淡褐色の固体生成物（２．８９、収率５８％）を得た．少量をエタノール／水から再結晶化して分析サンプル（融点１４７〜１５１’ｏ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ．２００ＭＨｚ）：δ０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ。

−ＣＨＩＧＨ））、１　、５　６（６重線，２Ｈ，Ｊ−ｇＨｚ，ＣＨ，ＣＨ，Ｇｏ．）、１　、８　２（５重線，２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ，ＣＨＩＣＨ，ＣＨ，）、３．９８（ｓ。

７　、３　５（ｄ，　Ｉ　Ｈ，　Ｊ　＝　５　）１ｚ，ＡｒＨ）、７．４　０（ｄ．　ｌ　Ｈ，　Ｊ　−　５　Ｈｚ。

Ａｒｃ）、８．３４（ｄ．ＬＨ，Ｊ−１　０Ｈｚ．ＡｒＨ）、８．７５（ｄ，ｌ）Ｉ。

Ｊ　−　１　０　Ｈｚ．ＡｒＨ）。

分析計算値：Ｃ．５９．６５；Ｈ．５．００％実測値：　　　Ｃ．５９．８５；Ｈ．４．９０％ステップ（２）：Ｎ−［［２−ブトキシ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル〕カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステルの調製ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５４９、１．５Ｍ量）８よび１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１　−７　５９、１．２当量）を、室温で乾燥窒素雰囲気下、２−ブトキシ−６−メトキシ− ５−（トリフルオロメチル）−１−す７　１−二ｉ（２．６　０ｔｉ、７、６０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５０ｄ）中暉拌溶液に添加した。

１、５時間後、サルコシンメチルエステル塩Ｍ塩（２．１　２ｇ、２当量）および乾燥トリエチルアミン（３．６ｍｆｆ、３．２当量）を添加した。

２０時間後、反応混合物を水（２　　１／２１２）で希釈し、エーテル（２ｇ）および酢酸エチルで抽出した。抽出物を合し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、クラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油ニーチル／ＥｔＯＡｃ−６０／４０）に付し、生成物を白色固体（２，３５９、収率７２％）として得ノ；。少量を石油エーテルでトリチュレートして分析的に純粋なサンプル（融点１０４〜１０５℃）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ）：δ０．９５（ｔ、３　Ｈ，Ｊ　−７Ｈｚ。

（ＣＨりＣＨｓ）、１．４８（ｓ、２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨｚＣＨ１ＣＨｘ）、１．７６（５重線、２Ｈ％Ｊ−６Ｈｚ、ＣＨ＊ＣＨ＊ＣＨ＊ＣＨｘ）、２．８３（ｓ、３Ｈ，ＮＣＲ，）、３．８２（ｄ、ｌ　Ｈ，Ｊ　＝　１７Ｈｚ、ＮＣＨ’−Ｈつ、３．８２（ｓ、３Ｈ，Ｃ００ＣＨす、３−９５（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、４．１２（ｔ、２Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ、ＯＣＨ，ＣＨ，ＣＨｚＣＨｓ）、４．９９（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、ＮＣＨ”Ｈつ、７．２６（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ、Ａｒ）Ｉ）、７．３６（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．Ｉ　Ｏ（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ−９Ｈｚ。

ＡｒＨ）、８．２１（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ、ＡｒＨ）＊Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩＩ、ａｍ一つ：１７４５（Ｃ−０）、１６３５（ＣＯＮ）、１６００（ｃ−ｃ）。

分析計算値：　Ｃ，５９，０１；　Ｈ，５，６６；　Ｎ、３．２８％寅測値：　　　Ｃ，５８，８０；Ｈ，５，８５；Ｎ、３−２４％ステップ（３）：Ｎ−［［２−ブトキシ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル〕カルボニル］−Ｎ−メチルグリシンの調製水性の水酸化ナトリウム（２，５Ｎ、２．７ｍ１１％　１．２尚量）を、室温で、Ｎ−［［２−ブトキシ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−す７タレニル１カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン、メチルエステル（２，３５ｔｔ、５．５０ミリモル）のＴＨＦ（２２ｍｆｆ）およびメタノール（６ｔＱ）中撹拌溶液に添加した。１１／２時間後、有機溶媒を途去し、残渣を水中（２５０＋Ｑ）に溶解した。水性相をｌＯ％ＭＣＩでｐＨ１に酸性化し、ついで、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させ、濃縮して固体を得、それを石油エーテルでトリチュレートして表題の化合物を白色固体（１，５７＊、収率６９％、融点１５２〜１５５℃）として得た。

ＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ’、４００ＭＨｚ）δ回転異性体およびｉＩｋ初に報告された主な回転異性体の混合物＝０．９１（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ。

ＣＨ：　ＣＨｘ　ＣＨｘ　ＣＨｓ　）、１．４１（６重線、２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ、ＣＨニーＣＨｘｃ　Ｈｘｃ　Ｈｓ）、１．６７（５重線、２Ｈ，Ｊ−５Ｈｚ、ＣＨ，ＣＨ，−ＣＨ＠ＣＨｓ）、２．７３．３．１３（Ｓ、３Ｈ，ＮＣＨＩ）、３．９７．３．９４（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、３．９７（ｄ、ＬＨ，Ｊ−１７Ｈｚ、ＮＣＨ’Ｈつ、４．１４（ｍ、２Ｈ，ＯＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＣＨｘ）、４．５４（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１７Ｈ２，ＮＣＨ’Ｈす、７．５９（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、８−０６〜８．０９（＊、２Ｈ，ＡｒＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋ａ−リ：１７５０（Ｃ−０）、１６０５（Ｃ−０）。

計算分析値：Ｃ，５８，１１；Ｈ，５，３６；Ｎ、３．３８％寅測値：　　　Ｃ，５ｇ、３６；Ｈ，５，４０；Ｎ、３．４６％哀罠匹上１２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）−１−す７トエ酸（１）ＲＪ−−Ｆステップ（１）：１−ブロモメチルシー２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）す７タレンの調製Ｎ−ブロモスクシンイミド（６，９３ｇ、１．１当量）、ベンゾイルペルオキシド（３８１９）および２−フルオロ−６− メドキシー１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン（９，１４ｇ、３５．３９ミリモル）のｒ！ｇａＥ化炭素（１６０ｍｎ）９懸濁液を、乾燥窒素雰囲気下で撹拌しながら１．５時間加熱還流しｔ；０反応流合物を室温に冷却し、濾過した。固体を四塩化炭素（３Ｘ３０ｍ１２）で洗浄した。合したＣＣ１，相で生成物を白色固体（定量収率）として得た。少量の該固体をヘキサン／酢酸エチルから再結晶化した（融点９７〜１００℃）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２００ＭＨり８４．０１　（ｓ、３　Ｈ、ＯＣＨｓ）、４ −９４（ｄ、２Ｈ，Ｊ　＝　１．５Ｈｚ、ＣＨｔＢｒ）、７．３２（ｔ、ＩＨ，？−９，４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４９（ｄ、ｌＨ，Ｊ−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．２５（＋ａ、ＩＨ，ＡｒＨ）、８−２５（ｄ、ｌＨ，ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌｘ、ｃｍ一つ：ｌ　６１５（芳香族Ｃ−Ｏ）。

計算分析値：Ｃ，４６，３２，Ｈ，２，６９％５Ｊ！測値：　　　Ｃ，４６，０４；Ｈ，２，３４％ステップ（２）：２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−６ −メドキンー５−（）リフルオロメチル）ナフタレンの調製ｌ−ブロモメチル− ２−フルオロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）ナフタレン（１１，１６ｇ、３５ミリモル）、ギ酸ナトリウム（５，８５Ｇ、８６ミリモル）、エタノール（１３４ミリモル）および水（３４！Ｉ（１）の懸濁液を、撹拌しながら加熱還流した。２０分以内で溶解が生じた。１．５時間後、加熱源を取り除き、２．５ＮのＮａＯＨ（１４ｍ６）を添加し、反応混合物を室温ｌ；冷却した。エタノールを除去し、水（１００ｍ＋２）を添加して固体を濾過した。白色固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて生成物（定量収率）を得た。少量を石油エーテル／酢酸エチルから再結晶化した（融点１１３〜１１４°Ｃ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ）δ１．７４Ｑ、ｌＨ，Ｊ−６，２Ｈｚ。

−０Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｚ）、５．１５（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ　−９，４Ｈｚおよび６．２Ｈｚ、−ＣＨ，ＯＨ）、７．３２（ｔ、ＩＨ，Ｊ−９，４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４２（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９，４Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．４１（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３，ｃｍ７’）：３６１０，３４２０（ＯＨ）、１６１５（芳香族Ｃ−０）。

計算分析Ｍ：Ｃ，５Ｂ、９４：Ｈ，３，６７％寅測値：　　　Ｃ，５６，７１；Ｈ，３，８６％ステップ（３）：２−フルオロ−６−メドキシー５−、ｔ’　）リフルオロメチル）−１−ナフトエ酸の調製ジョーンズ試薬（Ｃｒｏ　ｓ中２．６７Ｍ、５Ｑ、６６．８ミリモル）を、機械的に撹拌された冷たい２−フルオロ−１−とドロキシメチル−６−メドキシー５ −（トリフルオロメチル）ナフタレン（１１，５９ｇ、３４゜６ミリモル）のアセトン（１２５０＊ｆｆ）中溶液に５分かけて滴下した。

反応混合物を室温まで暖め、２時間後、それをインプロパツールでクエンチした。反応混合物をエーテルで容積５００＋＋＋１２まで希釈し、ついで、セライトを通して濾過した。該セライトをさらにエーテルで洗浄した。エーテルを除去し、残渣を５％Ｎａ０Ｈ（１００ｍａ）中に溶解させＩ；。さらにｌｏｏｍｕの水を添加し、この水性相をエーテル（４Ｘ　２００ｍｆｆ）、酢酸エチル（ＩＸＩＯ（ｈａ４）およびｃＨ，ｃｌ。

（ｌ　Ｘ　２００ｗＱ）で抽出した。これらの抽出物を廃棄した。塩基相を１０％ＭＣＩでｐＨ１〜３に酸性化し、淡褐色固体を収集し、真空下で乾燥させた（７．３９．収率７３％）、少量のサンプルをエタノール／水から再結晶化した（融点１７９〜１８１’ｃ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、２００ＭＨｚ）８４．０２（Ｓ、３Ｈ−ＯＣＨ３）、７．４０（ｔ、ＩＨ，Ｊ−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４６（ｄ、ｌＨ，Ｊ−９，６Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．３７（ｍ、ｌＨ，ＡｒＨ）、８．５３（ｄ、ＩＨ，）−９、５Ｈｚ、ＡｒＨ）ａＩＲ（ＫＢｒ、ｃｏ＋一つ：３６００〜２５００（Ｃｏ、Ｈ）、１６９５（ｃｏｚＨ）。

精密質量：計算値−２８８，０４０９、実測値−２８８，０３８０実施例１４６−メドキシー２−（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−５−（）リフルオロメチル）す７トエ酸（Ｉ＋）：Ｒ’−−０−ＣＨ，−〇Ｆ３ステップ（１）：イー・エル・エリエル（Ｅ、Ｌ、　Ｅｌｉｅｌ）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテ（−（ｊ、　Ｃｈｅ＋ａ、　Ｓｏｅ、）、１６２８（１９５５）の方法により、ギ酸ナトリウム（１２，８Ｂｙ、２．４当量）および水（４２ｍｆｆ）を、室温で、２ −ブロモ−１−ブロモメチル−６−メドキシー５−トリフルオロメチルナフタレン（３２，４ｇ、７８．０ミリモル、寅施例１３の方法で調製）のエタノール（１６０ｍｆｆ）中撹拌懸濁液に添加した。懸濁液を加熱還流し、１時間後、ざらにギ酸ナトリウム（１，０７９，０，２当量）を添加した。１０３／４時間後、水（２５ｍｆｆ）を添加し、蒸留によりエタノールを除去した。反応物を室温に冷却し、１０％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基性化した。固体を水（２Ｘ３０ｍ１２）で洗浄し、クロロホルム（２Ｘ２５ｍｆｆ）でトリチュレートし、乾燥させて淡黄色固体（２３，１０９、収率８７％）を得た。

少量のサンプルをフラッシュクロマトグラフィー（溶離成分二石油エーテル：酢酸エチル−７：３〜３：２、シリカ）に付して分析用の白色固体（融点１７１〜１７３℃）を得ｔ；。

ＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓｏ、４００ＭＨｚ）δ４−０１（ｓ、３Ｈ。

Ａｒ０ＣＨｓ）、５．０７（ｄ、２Ｈ，Ｊ−４−４Ｈｚ、ＣＨ＊ＯＨ）、５．４４（ｔ、ｌ　Ｈ，Ｊ　＝　５−２Ｈｚ、ＣＨｘＯＨ）、７．７０（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝９．５Ｈｚ。

ＡｒＨ）、７．７８（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９，１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９０（ｄ、ＩＨ。

ＡｒＨ）、８．５６（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１０，２Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ａｍ−’）：３３１８（ＯＨ）、１６１３および１５８８（Ｃ −Ｃ）。

計算分析値：Ｃ，４６，５９；Ｈ，３，０１％実測値：　　　Ｃ，４６，７７：Ｈ，３，３６％ステップ（２）：２−ブロモ−６−メドキシー５−トリフルオロメチル−１−ナフトエ酸の調製ジョーンズ試薬（Ｃｒｙ、中２．６７Ｍ、３４ａＱ％　１．３２当量）を、０℃ で、（２−ブロモ−６−メドキシー５−トリフルオロメチル−１−ナフタレニル）メタノール（２３，１０ｇ、８８．９ミリモル）のアセトン（４５０ｔａＱ）中撹拌溶液にゆっくりと添加した。５分後、反応物を室温まで暖めた。１時間後、さらにジョーンズ試薬（６，８＊Ｌ　Ｏ，２６当量）を添加した。２　ｌ／２時間後、反応物をイソプロノ（ノール（ｌＯ嘗Ｑ）でクエンチし、水（１，４１）で希釈した。水性相を酢酸エチル（３Ｘ４００ｍｌ＋）で抽出した。抽出物を合し、酢酸エチル相を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３Ｘ　３５０＋１１（１）で急速に抽出しｔ：。塩基相を合し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。水性懸濁液を室温で一夜撹拌しｔ；。

吸引濾過により固体を収集し、水（ｌＸ２５＋ｉρ）で洗浄し、乾燥させて黄色固体（１６，０５ｇ、収率６７、融点２２１〜２２２．５℃）を得ｔこ。

ＮＭＲ（ｄ　　＠ＤＭｓ０．４　０　０ＭＨｚ）３４．０２（ｓ、３Ｈ。

Ａ　ｒｏ　ＣＨｓ）、７．７７（ｄ、ｌＨ，Ｊ−９，７Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８４（ｄ。

ＩＨ，Ｊｗ９．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．０２（ｄ、２Ｈ，Ｊ　　９．３Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：１７１０（Ｃ−０）、１６１２および１５８３（Ｃ −Ｃ）。

Ｍ　Ｓ　（ｚ／ｅ）＝　３　５　０　（９９％）、　　３４８（１００％）、３３３（２０％）、３３１（２０％）、　　３　０　７（２４％）、　　３０５（２６％）。

計算分析値：Ｃ，４４，７３；Ｈ，２，３１％実測値：　　　Ｃ，４４，６９；Ｈ，２，３８％シ）−５−（）リフルオロメチル）ナフトエ酸の調製２．２．２ −トリフルオロエタノール（８，３５顧、４．０当量）を、室温で、火炎乾燥反応容器内、アルゴン下で、水素化ナトリウム（鉱物油中６０重量％分散液、７．６８９．６．７当量）の無水へキサメチルホスファ−アミド（８５ｍ１２）９懸濁液にゆっくりと添加した。２０分後、２−ブロモー６−メドキシー５−トリフルオロメチル−１−ナツトｚｌａ（１０，００ｇ、２８．６　ミ！Ｊモル）ｊ；ヨびヨウ（［１＃Ａ（１０，９１ｇ、２．０当量）に注意深く添加した。５０分後、反応物を６５℃で１　１／２時間加熱し、ついで、室温に冷却した０反応物を水（８００ｍ１２）で希釈し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。酸性相および酢酸エチル（２００＋＊Ｑ）を、１５分間共に撹拌し、セライトを通して濾過した。セライトをさらに酢酸エチル（２Ｘ　Ｉ　Ｏ０ｘ（１）で洗浄した。

２相の濾液を分離しｔ；、水性層を酢酸エチル（２Ｘ　ｌ　５０ｍｍ）で抽出した。すべての酢酸エチル相を合し、酢酸エチルを除去した。残渣を０．５Ｎ水酸化ナトリウム（８００ｍｆｆ）中に溶解し、エーテル（２×１５０ｍＱ）で抽出し、抽出物を廃棄した。塩基性相を濃塩酸でｐＨ１に酸性化しｔ；。酸性相をエーテル（３Ｘ　２００ｍｍ）で抽出した。抽出物を合し、飽和水性塩化ナトリウム（ＩＸ５０ｍ１２）で洗浄し、ＷＬｒｉｉマグネシウムで乾燥させ、エーテルを除去して淡黄色固体（９，３３ｇ、収率８８％）を得た。少量のサンプルを、分析のためにエタノール／水中で再結晶化した（融点１９０〜１９２℃）。

ＮＭＲ（ｄ＠ＤＭ５０．２００ＭＨｚ）δ３−９９（ｓ、３Ｈ。

ＡｒＯＣＨｓ）、４．９３（ｑ、２Ｈ，Ｊ−８，９Ｈｚ、０ＣＨｚＣＦｓ）、７．７１（２ｄ、２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚおよび９．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．００（ｄｌ　Ｉ　Ｈ，Ｊ−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、８−１３（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ−８−４Ｈｚ。

ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、ｃ＋ｉ−リ：ｌ　７１　ｇ（Ｃ−０）、１６１４（Ｃ−Ｃ）。

計算分析値：Ｃ，４８，９３；Ｈ，２，７４％実測値：　　　Ｃ，４８，９０：Ｈ，３，１３％λ菓亘上ｉステップ（１）：ｌ−ブロモエチル−２−クロロ−６−メドキシー５−トリフルオロメチルナフタレンの調製Ｎ−ブロモスクシンイミド（ｌ　１．６２ｐ、１．１当ｉ）およびベンゾイルペルオキシド（０，０６１ｐ、０．００４４当量）を、室温で乾燥窒素雰囲気下、２−クロロ−６−メドキシー１−メチル−５−トリフルオロメチルナフタレン（１６，３ｇ、０．０５９３モル、実施例１７、ステップ２の方法で調製）の四塩化炭素（２００ｍ１２）中ｔｊｔ拌溶液溶液加だ。反応物を２９時間加熱還流し、５１７２時間後、ざらにＮ−ブロモ−スクシンイミド（ｌｏ、５５ｇ、１当量）およびベンゾイルペルオキシド（０，０３５ｇ、０．００２５当量）を添加した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を熱い四塩化炭素で洗浄しＩ；。濾液を濃縮して白色の固体生成物（２１，８８ｇ、収率１００％）を得た。

少量のサンプルをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／クロロホルム −４７１）に付すことにより精製した（融点１２７〜１３０℃）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、２００ＭＨｚ）δ４−０１（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、５．０５（ｓ、２Ｈ，ＣＨｓＢｒ）、７．４６（ｄ、ＩＨ，Ｊ−８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５０（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１３（ｄ、ＩＨ，Ｊ−８Ｈｚ。

ＡｒＨ）、８．２６（ｄ、ＩＨ，Ｊ　＝　ｌ　ＯＨｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌｓ＋ｃｍ−’）：　ｌ　６１５およびｌ　５８０（Ｃ−Ｃ）。

計算分析値：Ｃ，４４，１６，Ｈ，２，５６％実測値：　　　Ｃ，４４，１３，Ｈ，２，４６％ステップ（２）：２−クロロ−１−ヒドロキシメチル−６−メドキシー５−トリフルオロメチルナフタレンの調製ギ酸ナトリウム（９，６８９，２，４当量）および水（５７ｍ１２）を、室温で、１−ブロモメチル−２−クロロ−６−メドキシー５−トリフルオロメチルナフタレン（２０，９７ｇ、０．０５９３ミリモル）のエタノール（２２６＋１（１）中撹拌懸濁液に添加した０反応混合物を３　１／２時間加熱還流した。加熱を停止し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（２７ｍａ。

１当量）を撹拌された熱い混合物に添加した。エタノールを除去し、残渣を水（〜ｌｏｏｍＱ）で希釈しＩ；。水性懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて白色の固体生成物（１６，０１ｇ、収率９３％）を得た。少量のサンプルを７ラフシユクロマトグラフイー（石油エーテル／酢酸エチル−３／２）に付して分析用サンプル（融点１６２〜１６６°Ｃ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２００ＭＨｚ）８１．８６（ｔ、ＩＨ，Ｊ−５Ｈｚ。

−Ｃ）！、ＯＨ）、４−０４（ｓ、３　Ｈ，０ＣＨｓ）、５．２９（６，２Ｈ，Ｊ−５Ｈｚ　、　ＣＨ２０Ｈ）、７．４４（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５３（ｄ。

Ｉ　Ｈ，Ｊ　−１０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１６（ｄ、ｌＨ，Ｊ−１０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．４６（ｄ、ｌＨ，Ｊ−１０Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃ＋ａ−’）：　３２９０　（−０Ｈ）、１６０８（Ｃ−Ｃ）。

計算分析値：Ｃ，５３，９０；Ｈ，３，１３％実測値：　　　Ｃ，５３，８１；Ｈ，３，３６％ステップ（３）：２−クロロ−６−メドキシー５−（トリフルオロメチル）ナフトエ酸の調製ジョーンズ試薬（Ｃｒ０３中２．６７Ｍ、　２７ｒａＱ、　　１．３４当量）を、０℃で機械的に撹拌された２−クロロ−１−ヒドロキシメチル−６−メドキシー５−トリフルオロメチルナフタレン（１５，６１９，０，０５３７モル）のアセトン（３２４＊ｆｆ）中溶液に添加しｔ；。反応混合物を室温まで暖め、２時間後、ざらにｌＯａ＋６（０，５当量）のジョーンズ試薬とともに４時間撹拌しＩ；。反応混合物をインプロパノール（〜２５０ｍＱ）でクエンチし、エーテル（〜１１２）で希釈し、ついで、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を５％のＮａ０Ｈ（１５０ｍＱ）中に溶解させた。水性相をエーテル（Ｈ２）および塩化メチレン（５０（ｈｎρ）で抽出した。抽出物を廃棄した。水性相を１０％塩酸でｐＨ１に酸性化した。固体沈澱物を濾過し、水で洗浄し、８０℃の真空下で乾燥させて白色固体（１０，９８９、収率６７％）を得た。少量をクロロホルム／石油エーテルから再結晶化して分析サンプルを得た（融点２１４℃）。

ＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓｏ、２００ＭＨｚ）δ４−０２（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｘ）、７．７５（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ、ＡｒＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−リ：３６００−２５００（ＣＯ，Ｈ）、１６８７（Ｃ−Ｏ）。

計算分析値：Ｃ，５１，２５，Ｈ，２，６５％実測値：　　　Ｃ，５０，８９；Ｈ，２，８４％五基ｊユ」− ２−ブロモ−１−ブロモメチル−６−メドキシー５−トリフルオロメチルナフタレンの調製Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１，０７９，１，５当量）およびベンゾイルペルオキシＦ（８４Ｉ＋１９．０．００４４等量））を、室温で乾燥窒素雰囲気下、２−ブロモ−６−メドキシー１−メチル−５−トリフルオロメチルナフタレン（２５，１９９，７８，９ミリモル、実施例１７、ステップｌの方法で調製）の四塩化炭素（３００ｍＱ）中撹拌溶液に添加した。

反応混合物を６時間加熱還流し、室温〜５０℃に冷却しＩ；。暖かい反応混合物を濾過しｔ；、固体を暖かい四塩化炭素（２Ｘ３０ｍＱ）で洗浄した。四塩化炭素を濾液から除去して淡黄色固体（３２，４９，収率１００％、融点１４１．５〜１４３℃）。

ＮＭＲＣＣＤＣｌｓ、２００ＭＨｚ）δ４−０２（ｓ、３）（，０ＣＨｓ）、５ −０９（ｄ、ｌＨ，Ｊ−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６６（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．０８（ｄ＋ａ、　Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ）、８．３０（！１．ＩＨ，Ｊ−９，５Ｈｚ　＊　Ａ　ｒ　Ｈ）ａＩ　Ｒ（ＣＨＣ１，、ａｍ−’）：　ｌ　６１５、ｌ　５８５（ＡｒＣ−Ｃ）。

計算分析値：Ｃ，３９，２３；Ｈ，２，２８％実測値：　　　Ｃ，３８，９０；Ｈ，２，４１％実施例１７ステップ（１）：２−ブロモ−６−メトキシ−ｌ−メチル−５−トリフルオロメチルナフタレンの調製臭素（６−４１ｗＱ、　０．１２５モル）（７）氷酢酸（２８ａＱ）中溶液を、２−メトキシ−５−メチル−１−トリフルオロメチルナフタレン（２０，９９，０，０８３ミリモル）の氷酢酸（３００ＩｌＩＱ）中撹拌溶液に２５分かけて添加した。溶液を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を希釈水性ＮａＨＳＯｓ（２ｆｆ）に注いだ。吸引濾過を介して黄色の固体生成物を収集し、真空下で乾燥させてた（２６．２ｇ、収率９８％、融点９８〜１００．５℃）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ、２００ＭＨｚ）δ２，７７（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）、３．９９（ｓ、３Ｈ，０Ｈｓ）、７．３３（ｄ、ｌＨ，Ｊ−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６３（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９，６Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９１　（ｄｍ、　ｌ　Ｈ，ＡｒＨ）、８−１９（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌｓ、ｃ＋ｏ一つ：１６１０（ＡｒＣ−Ｃ）。

計算分析値：Ｃ，４８，９３；Ｈ，３，１６％実測値：　　　Ｃ，４８，５７；Ｈ，３，３８％ステップ（２）：２−クロロ−６−メドキシー１−メチル−５− トリフルオロメチルナフタレンの調製塩化第１＃！（３５−７３９，６当量）を、室温で窒素雰囲気下、２−プロモー６−メトキシー５−トリフルオロメチルナフタレン（１９，２２−１０，０６０２モル）の乾燥ＤＭＳＯ（１９４黛Ｑ）中溶液に添加した。

反応混合物を〜１８８℃で３時間加熱し、ついで、室温に冷却し、水（３Ｑ）で希釈した。得られた固体を収集し、酢酸エチル（全量２１２）で完全にトリチュレートした。トリチユレートした物を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して白色固体＜１６．７ｇ、収率１００％）を得た。少量のサンプルを７ラツシユクロマトグラフイー（石油エーテル／クロロホルム−９６／１０）により精製して分析的ｌ二純粋な生成物を得た（融点１０２〜１０３℃）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ５，２００ＭＨｚ）δ２−７２（ｓ、３Ｈ，−ＣＨ５）、３．９９（ｓ、３Ｈ，０ｃＨｓ）、７．３４（ｄ、ｌＨ，Ｊ−１０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４８（ｄ、ｌＨ，Ｊ−１０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９８（ｄ、ｌＨ，Ｊ−９Ｈｚ。

ＡｒＨ）、８．１７（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝ｌＯＨｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３，ｃ＋ａ−’）：　２９５０および２８５８（ＣＨ）、１６１０およびｌ　５９０（Ｃ−Ｃ）。

計算分析値：Ｃ，５６，８５；Ｈ，３，６７％実測値：　　　Ｃ，５６，５７；Ｈ，３，９５％哀罠匹上１２−フルオロ−６−メドキシー１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ナフタレンステップ（１）：２−メトキシ−５−メチル−６−二トロー１−（トリフルオロメチル）す７タレンの調製無水酢酸の冷却溶液（０〜４℃、６４０ｍＱ）に、漏斗を介し、初期の温度８℃ 以下を維持するような速度（総添加時間：〜１時間２０分）で発煙硝酸（９０％、比重−１，５，１６０ｍ１２）を滴下した。内部温度を再び３〜４℃に冷却した後、２−メトキシ−５−メチル−１−トリフルオロメチルナフタレンＣ２００９，０，８３３モル）を分けて添加した。１回の量は、内Ｓ温度がｌＯ°Ｃ以上に上がらないように少ない量であり、温度を５℃まで冷却しｌ２時に各分量を添加した（添加時間：〜１時間１５分）。１５分後、反応混合物を水（３Ｑ）に添加した。得られるアモルファス固体を濾過し、水で洗浄し、塊を粉砕し、−夜真空下で乾燥させｔ；。乾燥固体（〜２２５９）をエタノール／イソプロパノ−ルー９５１５（３Ｑ）から再結晶化した。得られる長い黄色の針状物を濾過し、エタノール（２Ｘ　５０ｇｎ）で洗浄して生成物（９７，５９、収率４１％、融点１４１〜１４２℃）を得た。少量の所望の生成物を石油エーテル／酢酸エチル− ４７１）から再結晶化した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ）δ２．８４（ｓ、３Ｈ，ＣＨｘ）、４．０５　（ｓ、　３　Ｈ、ＯＣＨｓ”）、７．４７（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１０，０Ｈｚ。

ＡｒＨ）、７．８７（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９，９Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１６（ｄａ＋、ＩＨ。

ＡｒＨ）、８．３９（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１０，０）（ｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｈ＋ｃｍ一つ：１６１５（５５香族Ｃ−Ｃ）。

ＭｓＣｚ／ｅ）：２８５（６７％）、２６８（８０％）、２６６（１３％）、２４８（４８％）、２４０（４２％）、１９６（１００％）、１４６（１００％）計算分析値：Ｃ，６０，４７；Ｈ，３，９０％尖測値：　　　Ｃ，６０−２８；Ｈ，３，８０％ステップ（２）：６−アミノー２−メトキシ−５−メチル−１− トリフルオロメチルナフタレンの調製２−メトキシ−５−メチル−６−二トロー１−トリフルオロメチルナフタレン（１６，５ｇ、５７．８５ミリモル）およびカーボン上の１０％パラジウム（１，６９９）の無水エタノール（９００ｍＱ）９懸濁液を、４０ｐｓｉＨ，の圧力下、室温で２時間水素化した。反応混合物をスルカフロック（ｓｕｌｋａｆｌｏｃ）を通して濾過し、該スルカフロックを清浄なエタノールで洗浄した。ついで、エタノールを濾液から除去して生成物を黄色固体（１４，３９、収率９７％、融点１０９〜１１０℃）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２００ＭＨｚ）δ２．４０（Ｓ、３Ｈ，ＣＨＩ）、３．７７（ブロードｓ、２Ｈ，ＮＨ＊）、３−９５Ｃｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、７．０４（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　９．７　Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．２６（ｄ、　ｌ　Ｈ，Ｊ　−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９２（ｄｍ、　Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ）、８．０５（ｄ、　ｌ　Ｈ，Ｊ　−９，５Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｓ　、ｃ＋ａ一つ：３５１０．３４２０（ＮＭＲ）、１６３０゜１６１０（芳香族Ｃ−Ｃ）。

ＭＳ（ｚ／ｅ）：２５５（１００％）、２３４（７９％）、２１２（７５％）計算分析値：Ｃ，６１，１７；Ｈ，４，７４％；Ｎ、５．４９％実測値：　　　Ｃ，６１，３８：Ｈ，４，４０％；Ｎ、５．４０％ステップ（３）：２−フルオロ −６−メドキシー１−メチル−５−（トリフルオロメチル）す７タレンの調製電磁攪拌捧を有する２５０−ナルゲン（ｎａｌｇｅｎｅ）ボトルに、Ｎ、雰囲気下でＨＦ−ピリジン（７５ｍＱ）を入れ、ドライアイス−イソプロパツール洛中で一７８℃に冷却した。ＨＦ−ピリジンが凍結すると、６−アミノ−２−メトキシ−５−メチル−１−トリフルオロメチルナフタレン（１０，０７，，３９，４ミリモル）のピリジン（２５＋＋＋Ｑ、ＫＯＨで予め乾燥された）中溶液にゆっくりと添加した。再び、溶液が凍結すると、固体状の硝酸ナトリウム（４，５５ｇ、１．６７当量）を添加し、ドライアイス−イソプロパツール浴を取り除いｔ：。反応混合物を室温で３０分間撹拌しｒ：、（１０分後、凍結固体は溶けＩ；）。ついで、反応混合物を６５℃の油浴中で２時間加熱した。この加熱する間、反応容器内で気泡状の沈澱が収集されｌ；。反応混合物を室温に冷却し、水（Ｉ　Ｑ）に添加した。水性相をエーテル（３Ｘ　３００ｒａＱ）で抽出した。合したエーテル抽出物を飽和水性ＮａＣＩ（２００に）で洗浄した。シリカゲル（４領−）をエーテル相に添加し、エーテルを除去した。シリカ吸収物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル−９５：５）Ｊ：付して白色の固体生成物（７，８２９、収率７７％、融点９７〜９９℃）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２００Ｍ１（Ｚ）：８２．５６（ｄ、３Ｈ，Ｊ−２，２Ｈｚ。

ＣＨ，）、３．９９（ｓ、３Ｈ，Ｊ−２，２Ｈｚ、ＣＨｓ）、３−９９（ｓ、３Ｈ。

ｏ　ＣＨ３）、７．２８Ｃｄ、ＩＨ，Ｊ−９，３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３４（ＬＩＨ。

Ｊ−９，３Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．０４（ｍ、’ｌ　Ｈ，ＡｒＨ）、８．１３（ｄ、ＩＨ。

Ｊ　＝　９−３　Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ａｍ−’）：　１６１５（芳香族Ｃ−Ｃ）。

ＭＳ（ｚ／ｅ）：２５８（９６％）計算分析値：Ｃ，６０，４７；Ｈ，３，９８％実測値：　　　Ｃ，６０，２８；Ｈ，３，８１％国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒはハロゲンあるいは炭素数１〜５の低級アルコキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシまたはフェニルメトキシ；Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓ；Ｙは−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である］で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
２．Ｒがフッ素、塩素または臭素；Ｘが＝Ｏまたは＝Ｓ；Ｙが−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される塩。
３．Ｎ−［（アミノカルボニル）メチル］−２−フルオロ−６−メトキシ−５− （トリフルオロメチル）−１−ナフタレンカルボキサミドである請求項２記載の化合物およびその医薬上許容される塩。
４．Ｎ−［２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソエチル］−２− フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレンカルボキサミドである請求項２記載の化合物およびその医薬上許容される塩。
５．［［［２−フルオロ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチル］メチルアミノ］アセトアミドである請求項２記載の化合物およびその医薬上許容される塩。
６．Ｎ−［［２−フルオロ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１− ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシンである請求項２記載の化合物およびその医薬上許容される塩。
７．Ｎ−［［２−フルオロ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１− ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシンである請求項２記載の化合物およびその医薬上許容される塩。
８．式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒはハロゲンあるいは炭素数１〜５の低級アルコキシ、トリフルオロエトキシ、フエノキシまたはフェニルメトキシである］で示される中間体化合物およびその医薬上許容される塩。
９．ａ）Ｒが前に定義したものに同じである式（ＶＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）で示される化合物を酸化して、Ｒが前に定義したものに同じである式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で示される化合物を生成し、ｂ）該式（ＩＩ）の化合物を、Ｒ１が低級アルキルである式（ＩＩＩ）ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１（ＩＩＩ）で示される化合物のサルコシンエステルと反応させて、ＲおよびＲ１が前に定義したものに同じである式（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）で示される化合物を生成し、ｃ）該式（ＩＶ）の化合物をアンモニアと反応させて、Ｘが＝Ｏ、Ｙが−ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を生成することを特徴とする式（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒはハロゲンあるいは炭素数１〜５の低級アルコキシ、トリフルオロエトキシ、フエノキシまたはフェニルメトキシ；Ｘは−Ｏまたは＝Ｓ；Ｙは−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である〕で示される化合物およびその医薬上許容される塩の製造方法。
１０．式（ＸＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）の化合物を、ａ）フッ化水素−ピリジンの存在下、亜硝酸ナトリウムまたはｂ）テトラフルオロホウ酸の存在下、亜硝酸ナトリウムと反応させてＲがＮ２＋ＢＦ４−である対応する式（ＶＩ）のジアゾニウムテトラフルオロホウサン塩を生成し、該ジアノニウムテトラフルオロホウサン塩を熱分解することを特徴とする、Ｒが−Ｆである式（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）で示される中間体化合物の製造方法。
１１．緩和または予防量の請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体からなることを特徴とする糖尿病の哺乳動物の神経障害、腎症、網膜症または白内障を予防または緩和する医薬組成物。
１２．請求項１記載の緩和または予防量の化合物を糖尿病の哺乳動物に投与することを特徴とする該哺乳動物の神経障害、腎症、網膜症または白内障を予防または緩和する方法。
１３．インスリンまたは経口血糖降下剤とともに請求項１記載の緩和または予防量の化合物を糖尿病の哺乳動物に投与することを特徴とする該哺乳動物の神経障害、腎症、網膜症または白内障を予防または緩和する方法。