JPH02502727A - アルドースレダクターゼ抑制剤としてのn‐アシル‐n‐ナフトイルグリシン - Google Patents
アルドースレダクターゼ抑制剤としてのn‐アシル‐n‐ナフトイルグリシンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
アルドースレダクターゼ抑制剤としてのN−アシル−N−ナフトイルグリシン
発明の背景
本発明はN−アシル−N−ナフトイルグリシン、それら調製物の製造方法、それ
らの化合物の使用方法、およびその医薬調製物に関する。該化合物は、糖尿病お
よび付随する症状の始原に有益な医薬特性を有する。
長年、糖尿病は2つの確立した塁の薬剤、すなわち、インスリンと経口血糖降下
剤で始原されてきた。これらの薬剤は、何百回千人の患者の健康を改善し、その
生命を伸ばすことにより彼らの役に立ってきt;。しかしながら、もたらされl
;糖尿病患者の長命には、神経症、腎症、網膜症、白内障およびアテローム性動
脈硬化症のような併発症を伴う。これらの併発症は、糖床病組織におけるソルビ
)−ルの好ましくない蓄積に関連しており、これは糖尿病患者に特有の高レベル
のグルコースから順次もたらされI;ものである。
ヒトを包含する哺乳動物において、ヘキソースのポリオールへの変換(例えば、
ソルビトール経路)に関与する鍵となる酵素はアルドースレダクターゼ(ald
ose reductase)である、ジェイ・エッチ・キノシタおよび共同研
究者らは、アルドースレダクターゼがガラクトースのダルシトール(ガラクチト
ール)への変換をもたらすことによりガラクトース血症の白内障の病因にて主要
な役割を果たし、アルドースレダクターゼを抑制する能力を有する薬剤が水晶体
におけるダルシトールの有害な蓄積を予防しうろことを説明している(ジェイ・
エッチ・キノシタら(J 、H、K 1noshita et at、)、バイ
オシミ力・ニド・バイオフィジカ・アクタ(B iochem、 B 1oph
ys、Acta)、15B、472 (196g)参照)。さらには、高レベル
のグルコースとソルビトールの好ましくない蓄積の間の関係が、糖尿病動物の水
晶体、末梢神経索および腎臓において示されている(エイ・ピリエおよびアール
・ヴ7ン・ヘイニンゲン(A、PirieおよびR,vanHeyningen
) 、Lクスベリメンタル・アイ・リサーチ(Exp、EyeRes、)、3%
124 (1964);エル・ティ・チラツクおよびジエイー1−7チ・キノ
シタ(L、T、ChylackおよびJ 、 H、K 1noshita )、
インベスト・オプサル(Invest、0phtha1.) 、as 401
(1969)およびジェイ・ディ・ワードおよびアール・ダブル・アール・
ベーク−(J 、 D 、WardおよびR0〜¥、R,Baker) 、ジア
ベトール(Diabetol、) 、 6.531 (1970)参照)。
最も近い先行文献は、ケイ・セスタンジら(K、5estanj et al、
)の米国特許蕗4568693号、1986年(実施例52)8よび米国特許第
4439617号、1984年、(実施例60)である。
ケイ・セスタンジらは、アルドースレダクターゼ活性を有するN−す7トイルグ
リシン誘導体を開示している。本発明の化合物は、ナフタレン環上に2−置換基
を有し、N−メチル甚がアシル基により置換されている点にて異なる。さ゛らに
、類似する有用性を有する他の関連化合物は、ベリニら(Bellini et
al、) 、米国特許第4672058号、1987年およびベリニら、米国
特許第4672059号、1987年のN−す7トイルグリシン誘導体:ケイ・
セスタンジら、米国特許第4391816号、1983年のN−(す7タレニル
チオキソメチル)アミノ酸誘導体:ケイ・セスタンジ、米国特許第444745
2号、1984年のN−[(2−ナフタレニル)チオキソメチルコグリシン誘導
体;およびエフ・ベリニら(F、Be1lini etal、)、米国特許第4
391825号、1983年のN−[[6−(低級アルコキシ)−5−(トリフ
ルオロメチルチオ)−1−す7タレニル]チオキソメチル]−N−(低級アルキ
ル)グリシンである。したがって、該化合物は糖泳病の油深についての重要な新
規手がかりを示している。
ワイ・ミチンら(Y、Mitin et al、)は、イズブ・アカド・ナウク
・ニスニスニスアール(I zv、Akad、Nauk S S S R) 、
サー・キム11 (Ser、Khim、1上)、2666 (1968)(C
,A、70二68721m)において、どのような生物学的活性も開示すること
なく、化学中間体としてのN、N−ジベンゾイルグリシンを開示している。
エイ・ジェイ・バテスら(A、J 、Bates et al、)は、ヘルベテ
ィ力・シミ力・アクタ(Helv、Chim、Acta) 、58 (3) 6
88 (1975)において、どのような生物学的活性も開示することなく、化
学中間体としてのN、N−ビス(ベンジルオキシカルボニル)グリシルグリシン
を開示している。
発明の要約
本発明のN−アシル−N−ナフトイルグリシンは、式(1):1式中 R1はハ
ロゲンまたは炭素数1〜3の低級ペルフルオロアルコキシ;R1は好ましくは炭
素数1〜3の低級アルキル:Xは一〇Hまたは−NH,を意味する]
で示される化合物およびXが−OHである場合のその医薬上許容される塩である
。
本発明の好ましい化合物は、R1がフッ素、塩素または臭素、R2がメチルまt
:はエチル:Xが−OHまたは−NH,である式(I)で示される化合物および
Xが−OHである場合のその医薬上許容される塩である。
本発明の最も好ましい化合物は:
N−[[2−フルオロ−6−メドキンー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフ
タレニル]カルボニル]−2’J−(メトキシカルボニル)グリシン:[[[2
−フルオロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル]
カルボニル]−(メトキシカルボニル)アミノコアセトアミドN−にトキシ力ル
ポニル)−N−[[2−フルオロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)
−1−ナフタレニル]カルボニル]グリシン:N−[[2−クロロ−6−メドキ
シー5−(トリフルオロメチル)−1−す7タレニル]カルボニル]−N−(メ
トキシカルボニル)グリシン:N−[[2−ブロモ−6−メドキシー5−(トリ
フルオロメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]−N−(メトキシカルボニ
ル)グリシン、およびその医薬上許容される塩により称される。
また、本発明は、式(■):
03.OH
\C
[式中、R1は前記と同じ]
で示される中間体化合物および式(■):1式中 R1およびR2は前記と同じ
R3は
【−ブチルまたはベンジルを意味する]
で示される中間体化合物も包含する。
本発明のN−アシル−N−す7トイルグリシンは、後記の方法により調製するこ
とができる。
予防量まt;は緩和量の式(1)の化合物を糖尿病の哺乳動物に投与することに
より、該哺乳動物の糖尿病に付随する併発症を予防まl;は緩和する方法が提供
される。かかる併発症は、神経症、腎症、網膜症および白内障を包含する。
式(1)の化合物を医薬上許容される担体と混合した場合、医薬組成物が形成さ
れ、それは、前記方法にしI;がって用いることができる。
発明の詳説
式(I)で示される本発明の化合物は、回転異性体形にて存在しうる。さらに詳
しくは、メンメリズムがカルボニル−窒素結合に部分的二重結合特性を付与する
。この部分的二重結合特性は、シスおよびトランス回転異性体を生成するカルボ
ニル−窒素結合の回りに束縛回転を伴い、その束縛回転は隣接する基の大きさに
より増加する。
構造式(エリ、(1つ、(Iりおよび(1つにより示されている回転異性体形は
、本発明の範囲内に含まれる:[式中、R’、R”およびXは前記と同じ]便宜
上、それら回転異性体形を包含する本発明の化合物を、ここでは式(I)の化合
物をいう。
Xが−OHである式(1)の化合物は、過当な治療上許容される無機および有機
塩基と塩を形成する。これらの誘導塩はその親酸と同一の活性を有し、本発明の
範囲内に包含される。核酸は、核酸を適当な無機または有機塩基で中和すること
により、好収率でその対応する治療上許容される塩l;変えられる。該塩は、通
常、該親酸化合物と同一の方法にて投与される。これらの塩を形成する適当な無
機塩基は、例えば、治療上許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例
えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩
または重炭酸塩を包含する。好適な有機塩基は、以下のアミン類:ベンジルアミ
ン;メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジーお
よびトリエチルアミン、メチルエチルアミン等のような低級上ノー、ジーおよび
トリアルキルアミン(該アルキル基は3個までの炭素原子を有する);モノ−、
ジーおよびトリアルカノールアミン(該アルカノール基は3個までの炭素原子を
有する)、例えば、モノ−、ジーおよびトリエタノールアミン;ヘキサメチレン
ジアミンのような6個までの炭素原子を含有するアルキレン−ジアミン;ビσリ
ジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびN−メチルモルホリンおよび
N−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジンのようなN−アルキルおよびN−ヒド
ロキシアルキル誘導体、ならびにピリジンのような6個までの炭素原子を有する
環状飽和または不飽和塩基を包含する。さらに、優れI;水溶解性を有すること
により特徴付けられるテトラアルキル(例えば、テトラメチル)、アルキル−ア
ルカノール(例えば、メチル−トリエタノールおよびトリメチル−モノエタノー
ル)および環状アンモニウム塩、例えば、N−メチルピリジニウム、N−メチル
−N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリニウム、N、N−ジメチルモルホリニ
ウム、N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリニウム、N、N−ジ
メチルピペリジニウム塩のような対応する第4級塩に言及してもよい。しかしな
がら、原理的には、生理学上適合しうるすべてのアンモニウム塩を用いることが
できる。
塩への変換は、当該分野において公知の種々の方法により寅施することができる
。例えば、無機塩の場合には、式CI’)の酸を、少なくとも1当量の所望の無
機塩に対応する水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩を含有する水に溶かすことが好
ましい。有利には、該反応を、水の存在下、水−混和性の不活性冑機溶媒、例え
ば、メタノール、エタノール、ジオキサン等中にて行なう。例えば、水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムのかかる使用は、ナトリウム塩
の溶液を付与する。固体形が所望である場合、溶液を蒸発させるか、またはより
中程度の極性の水−混和性溶媒、例えば、低級アルカノール、例えば、ブタノー
ノ呟または低級アルカノン、例えば、エチルメチルケトンを添加することにより
、固形無機塩を得る。
アミン塩を生成するには、式(1)の酸性化合物を中程度または低極性いずれか
の適当な溶媒、例えば、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテ
ルおよびベンゼンに溶かす。ついで、少なくとも1当量の所望のカチオンに対応
するアミンを、その溶液に加える。得られt;塩が沈澱しない場合、通常、低極
性の混和性希釈剤、例えば、ベンゼンまたは石油エーテルを加えることにより、
まt;は蒸発させることにより固体形にて得ることができる。アミンが比較的揮
発性である場合、過剰量は蒸発により容易に除去することができる。実質的に当
量の揮発性でないアミンを用いることが好ましい。
カチオンが第4級アンモニウムである塩は、式(1)の酸を当量の対応する水酸
化第4級アンモニウム水溶液と混合し、ついで水を蒸発させることにより得られ
る。
本発明のN−アシル−N−ナフトイルグリシンは、哺乳動物、例えば、ヒト、サ
ルまたはイヌに、単独まI;は薬理学上許容される賦形剤を組合せた投与形、す
なわち、カプセルまたは錠剤のいずれかにて投与することができる。
有利には、本発明の化合物は経口的に投与してもよい。しかしながら、本発明の
代表的活性成分を投与する方法を、特定の投与方法に限定するように解釈すべき
ではない。例えば、該化合物を、好ましくはpH7,2〜7.6の緩衝目薬溶液
である滅菌点眼形にて眼に直接、局所的に投与してもよい。また、澱粉、乳糖、
ある種のクレイ等のような賦形剤を含有する固体形にて経口投与してもよい。そ
れらはまた、溶液形にて経口投与しても、または非経口的に注射してもよい。非
経口投与では、好ましくは、医薬上許容される緩衝剤を含有するpH7,2〜7
.6の滅菌溶液形にて用いることができる。
N−アシル−N−す7トイルグリシンの投与量は、投与形で変化する。さらに、
その投与量は治療を受ける個々の患者で変化する。一般に、治療は、該化合物の
最適投与量よりも実質的に少ない投与量で始められる。一般的に、いずれの有害
または有毒な副作用を引き起こすことなく、一般的に有効な結果が得られる濃度
レベルにて本発明の化合物を投与することが最も好ましい。局所投与では、0゜
05〜1.8%溶液を点眼投与してもよい。滴下の頻度は、治療を受ける患者で
、2〜3日毎に1回の点眼から1日に1回までと異なる。前記の変動はあるが、
経口または非経口投与では、好ましい投与量レベルは、1日に付き体重1kg当
たり約0.5mgから約1000mgの範囲にある。しかしながら、1日に付き
体重1kg当I;り約5.0mgから約60mgの範囲にある投与量レベルが最
も望ましい。
カプセル、錠剤、ビル等のような単位投与形は、医薬担体と共に、約25mgか
ら約1250mgの本発明の活性成分を含有していてもよい。したがって、経口
投与用のカプセルは、医薬希釈剤と共にまl;はなしで、約25mg〜約125
0mgの間の本発明の活性成分を含有することができる。発泡性または非発泡性
のいずれかの錠剤は、従来の医薬担体と共に、約25〜1250mgの間の本発
明の活性成分を含有しうる。したがって、被覆され、かつ発泡性まt;は非発泡
性のいずれであってもよい錠剤は、公知技術にしt:がって調製することができ
る。不活性希釈剤または担体、例えば、炭酸マグネシウムまたはラクトースは、
通常の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと共に用いることができる。
N−アシル−N−ナフトイルグリシンはまIこ、インスリンまには経口血糖降下
剤と組み合わせて用い、糖尿病の治療において有益な効果をもたらすことができ
る。この場合、商業上入手可能なインスリン調製物またはアセトへキサミド、ク
ロルプロパミド、トラザミド、トルブタミドおよびフェンホルミンのような経口
血糖降下剤が好適である。本発明の化合物は、インスリンまI;は経口血糖降下
剤と連続的にまたは同時に投与することができる。インスリン調製物まI;は経
口血糖降下剤の適当な投与方法、組成物または投与量は、医学書;例えば、「フ
ィジシャンズ・デスク・リファレンスJ(P hysicians’Desk
Reference)、36版、メディカル・エコノミックス社(Medica
l Economics Co、) 、オラデル、ニューシャーシー州、米国、
1982に記載されている。組み合わせて用いる場合、N−アシル−N−ナフト
イルグリシンは前記のように投与される。N−アシル−N−ナフトイルグリシン
は、有効量の各薬剤からなる医薬組成物形にて経口血糖降下剤を共に投与するこ
とができる。
アルドースレダクターゼを抑制する式CI)の化合物の効果を、ニス・ハイマン
およびジェイ・エッチ・キノシタ(S 、 HaymanおよびJ。
H、K 1noshita)により、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ
ストリー(J 、B iol、chem、)、240.877 (1965)に
おいて記載されている操作に類似するin vitro試験操作を用いて試験し
た。この場合、ハイマンおよびキノシタの操作を変形し、ウシの水晶体からの酵
素の調製における最終クロマトグラフィ一工程を省略した。該結果を、第1表中
、見出しInVitroにて示す。
アルドースレダクターゼを抑制する本発明の化合物の特性およびポリオール蓄積
を低下させることによる糖尿病併発症の予防、減少および緩和における該化合物
の有用性をまた、ガラクトース血症のラットを用いる実験にて示すことができる
。ドポルニツクら(Dv。
rnik et al、) 、サイエンス(S c 1ence) 、上82%
1146 (1973)参照。かかる実験を例示し、これら実験に関する一般
的な注釈を列挙する:
(a)4群またはそれ以上の1群6匹の雄の50〜70gのスプラギューーダウ
レイ系(Sprague−Dawley 5train)ラットを用しまた。
第1群の対照群は、実験飼料(M歯動物の実験飼料、プリナ(Purina)
)と20%(w / w%)濃度でのグルコースの混合物を与えた。未処理のガ
ラクトース血症群および薬剤処理群lこ(ま、グルフースの代わりにガラクトー
スを用いた同様の飼料を与えI;。試験化合物は、飼料に混合するか、または摂
食により投与するかのし%ずれかである。飼料に化合物を投与する実験におし1
で、投与された平均用量は、各群の動物の実際の食物摂取から算定レニ。処理群
の飼料中のガラクトース濃度は、未処理のガラクトース血症群についてのガラク
トース濃度と同じであった。
(b)4日後、該動物を断順により殺す。眼球摘出し、カミソリで傷をつける:
取り出した水晶体を濾紙で丁寧に巻き、秤量した。
坐骨神経をできるだけ完全に切開し、秤量した。凍結させ!二両方の組織は、ガ
ラクチトールについて分析するまで、2週間までは保存することができる。
(C)ポリオール測定はエム・クラマルおよびエル・コシンス(M。
Kra+nlおよびL 、Co5yns) 、クリニカル・バイオケミストリー
(CIin、Biochem、) % 2工、373(1969)の変法により
実施しI;。2つだけの重要でない試薬の変更を行なつf::(a)すすぎ混合
物は5%(w/v)トリクロロ酢酸水溶液であり、(b)貯蔵溶液はトリクロロ
酢酸水溶液100−中、ダルシトール25mgを溶かすことにより調製しf−[
注意:各実験について、グルコース飼料を与えたラットからの組織にて測定され
た平均値を、ガラクトース供給ラットにおける対応する組織にて測定された個々
の値から差し引き、蓄積したポリオール量を得I;]。
別のin vivo方式にて、14日ストレプトゾシン(14−daystre
ptozocinXs T Z Xアップジョン) (Upjohn)糖尿病ラ
ットの組織におけるンルビトール蓄積に対する本発明の化合物の効果を試験し!
二。
各実験において、ニューヨーク、キングストン、チャールズ・リバー・ラボラド
リース(Charles River Labs)からの、体重200〜250
gの雄のスプラギュー・ダウレイ・ラットを用いt;。該動物を秤量し、実験開
始前、5日間観察した。
各実験において、8匹の動物を含む1群を除いて、ラットをランダムに重量で1
5匹の群に割り当てた。該群は以下のように試験した:
群工:対照
群1[:STZ、110mg/kg i、p。
群1n:STZ、110mg/kg i、p、、つづいて対照化合物であるト
ルレスタット(tolrestat) 6 m g /日を糖尿病誘発の日から
始めて14日間、毎日、摂食により投与群rV:sTZ% 110mg/kg
i、p、、つづいて種々の投与量の本発明の化合物を糖尿病誘発の日から始め
て14日間、摂食により投与
一夜絶食させた後(水は任意)、群■〜■の動物に、体重1kg当たりllom
gのSTZをj!腔内注入することにより投与した。
該STZを0.03〜1、pH4,5の冷クエン酸に溶かし、溶解して5分以内
に注入した。対照ラット(群■)には緩衝液のみを注入した。注入の1時間後、
標準的実験飼料(M歯動物の実験飼料5001、プリナ)をケージ内に置いた。
STZ注入の2日後、血漿中グルコース濃度(尾部静脈から)を4時間給食させ
た後に測定した。血漿中グルコースが300mg/di以下である動物は該実験
から除外した。200 mg/kg以上の血漿中グルコース濃度を有する対照動
物もまl;除外した。
STZ注入から14日後の午前において、断順により殺す前に該動物を4時間給
食させI;。血液をヘパリン含有試験管に採集し、氷上に置いI;。水晶体およ
び坐骨神経の両方を速やかに摘出し、秤量し、冷凍し、ソルビトールについて分
析するまで一20℃にて保存した。RBCsを遠心分離により収集し、血漿を除
去し、細胞を10倍容量の冷食塩水で一回洗浄した。洗浄したパックRBCsを
1−のアリクウォットに分割し、冷過塩素酸で抽出し、酸抽出物をソルビトール
について分析するまで一20℃にて保存した。
gI表において示されている結果は、本発明のN−アシル−N−ナフトイルグリ
シンが、ガラクトース供給ラットの水晶体および坐骨神経におけるガラクチトー
ルの蓄積を減少させる特性を有することを示す。L、NおよびDの下の数字は、
各々、未処理ラットと比較しt;場合の剋理ラットの水晶体、坐骨神経および横
隔膜の組織におけるガラクチトール蓄積の%減少を示す。
以下の第1表に示した試験結果は、本発明のN−アシル−N−ナフトイルグリシ
ンがアルドースレダクターゼ抑制剤として十分に適合しており、糖尿病またはガ
ラクトース血症のラットの組織におけるポリオール蓄積を低下させることを示す
。例えば、l Omg/kg/日の用量にてN−[[2−フルオロ−6−メドキ
シー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル〕カルボニル]−N−(メ
トキシカルボニル)グリシンは、坐骨神経における9 mg/ kg/日でのN
−[[6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−す7タレニル]チオキ
ソ−メチル]−N−メチルグリシンに匹敵する結果を付与する。後者の化合物は
また、トルレスタットとして知られている。
2週間ストレプトゾシンー糖尿病ラットのモデル坐骨神経におけるポリオ−
ル蓄積の%低下
実施例 R’ R” X 始原 ソルビトール フラクトーズ(+++
g/kg) (%) (%)1 −F −CH3−OH238
22トルレスタツト 6 80 63製造方法
N−アシル−N−す7トイルグリシンは以下の反応式!こより調製することがで
きる:
反応式I
[式中、R1およびR2は前記と同じ、R3はt−ブチルまたはベンジルを意味
する]
反応式■
(%l::)
(V工Xm)
(Xx)
反応式Iに関して、カルボンII(n)を、ジクロロメタン、アセト反応式■
(x:g
(vn)
(λ1wa −T)
こより形成することができる。
当j1)と反応させた場合の生成物である。該反応は、四塩化炭素、クロロホル
ム、ジクロロメタンまたはベンゼンのような不活性有機溶媒中、60’C〜10
0″Cの温度にて1時間〜24時間の反応時間、適宜、実施することができる。
中間体の構造式:で示される非単離インシアネートを生成する。このインシアネ
ートを40℃〜90°Cの温度にて1〜3時間の間、適当なアルコール(j〜5
当量)と反応させ R2が低級アルキルである化合物(V)を得る。
T HF t tニー ハD M F中、(V)を0°Cと60℃の間の温度に
てIO分〜4時間の間、1.0−1.3当量の水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド(THF中)のような塩基と反応させ、つい
で0℃〜65℃の温度にて30分〜3日間、ブロモ酢fitert−ブチルまた
はクロロ酢riitert−ブチル(1,0〜2.0当量)と反応させ、化合物
(■)を得る。
カルボン1ff(I[)を、酸塩化物(前記)または1−ベンゾトリアゾリルエ
ステルのようなカルボキシル活性形に変形する。カルボキシル活性基の記載は、
ペプチド化学の一般的教材:例えば、ケイ・ディ・フフヘル(K、D、Kopp
le)、rヘプチドおよびアミノ酸」、ダブル・エイ・ベンジャミン・インコー
ホレイティラド(W、A、Benjamin。
Inc、)、ニューヨーク、1966.45〜51頁、およびイー・シュロダー
およびケイ・ルオケ(E 、 S chroderおよびに、Luoke) 、
rぺl プチド」、Vol、1 sアカデミツク・プレス、ニューヨーク
、1965.77〜128頁に示されている。末端カルボキシルの活性形の例は
、酸塩化物、酸臭化物、無水物、アジド、活性化エステルまたはジアルキルカル
ボジイミドから得られる0−アシル泳素である。
カルボキシルの好ましい活性形は、酸塩化物まt:は1−ベンゾトリアゾリル、
2.4.5−)リクロロフェニルまたはスクシンイミド活性化エステルである。
ついで、式(II)のカルボキシル活性形を1〜3モル当量のグリシンエステル
・塩酸塩および1〜5当量のトリエチルアミンと反応させ、式(m)の生成物を
得る。該反応は、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような無水
溶媒中、15°C〜40℃の温度にて2〜24時間の間、適宜、実施される。
THF中、(m)を、1〜3当量の水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはリ
チウムジイソプロピルアミドのような塩基と、0℃と60℃の間の温度にて10
分〜4時間反応させ、ついでクロロギ酸メチルまたはエチルのようなりロロギ酸
アルキル(1〜2当量)と、0°C〜45°Cにて10分〜24時間の間反応さ
せ、化合物(Vl)を得別法として、水酸化ナトリウム固体または水酸化カリウ
ム固体(1,0〜2.0当量)のような塩基を、−40℃にで(III)のアセ
トン溶液に加え、30分〜1時間撹拌する。これに、クロロギ酸メチルまたはク
ロロギ酸エチル(1,0〜260当量)のようなりロロギ酸アルキルを加え、反
応温度を1時間〜4時間、20℃〜30℃に維持し、化合物(■)を得る。
メトキシカルボニルグリシン・t−ブチルエステルのようなアルコキシカルボニ
ルグリシンエステルを、THFのような不活性溶媒中、水素化ナトリウムまたは
カリウム(1〜1,5当量)のような塩基と反応させ、式(X I[l) :
[R”0CONCH,C○、R’] (xm)[式中、R”8よびR
3は前記と同じ〕で示される対応するアニオンを得ることができる。
ついで、該アニオンCXm)(1〜2当量)を、THFのような不活性溶媒中、
0℃〜40°Cの温度にて5分〜5時間の間、In(It)の酸塩化物と反応さ
せることができる。
Rsがt−ブチルである式(■)の化合物を、Xが一〇Hである式(I)の化合
物に変形するには、(■)をトリフルオロ酢a(溶媒として用いるのに1当量以
上)またはギ酸(溶媒として用いるのに5当量以上)のような有機プロトン9
(protic acid)と反応させるか、まようなハロゲン炭素溶媒中、2
0°C〜40℃の温度にて1時間〜3時間の間貸ない、Xが一○Hである化合物
(I)を得る。
また、ヨウ化トリメチルシリル(1−10当量)をハロゲン炭素溶媒中、20°
C〜40°Cの温度にて1〜3時間の開用いて、保護基を除去し、Xが−OHで
ある化合物(1)を得た。
化合物(■)のR3がCH,Phである場合、その場合は(1])を、触媒とし
て炭素上10%パラジウム(5〜20重量%)を用い、14〜60psiの水素
圧下、室温にてlO分〜4時間接触水素添加する。
金物に変形するには、Xが−OHである式(I)の化合物を(n)の酸塩化物の
生成について記載されている方法を用いて酸塩化物に変形する。ついで、(I)
の酸塩化物を、0℃〜30°Cの温度にて1〜30分間、THFまたはエーテル
のような不活性溶媒に溶かしたアンモニア気体と反応させ、Xが−NH1である
化合物(I)を得る。
反応式(II)に関しては、式(■)の化合物を、四塩化炭素の・ような不活性
溶媒中、60℃〜100℃の温度にて30分〜40時間の間、触媒性過酸化ベン
ゾイル(0,001〜0.1当量)と−緒にN−ブロモスクシンイミド(1〜3
当量)と反応させることにより式(■)の化合物に変形する。
化合物(tll)の化合物(II)への変換は、OV)を水性のアルコール性溶
媒中、50°C−100’cにて30分〜4時間、ギ酸ナトリウム(1〜10当
量)と反応させ、つづいて水性塩基(すなわち、水酸化ナトリウムまたはカリウ
ム)で後処理することにより行なう。
水性アルコールにおける炭酸ナトリウムのような他の加水分解条件を用いること
もできる。
(ff)のR1が−1”、−CQ、−Brである(■)への変換については、硫
酸−水中の過剰の三酸化クロム(ジジーンズ試薬として知られた混合物)を、ア
セトン中、0℃〜30℃の温度にて30分〜4時間の開用いた。
また、酸化剤として過剰の過マンガン酸カリウムを、水性t−ブチルアルコール
中、70°C−100°Cにて30分〜2時間、または触媒性ハロゲン化テトラ
−N−ブチルアンモニウムまI;は18−クラウン−6のポリエーテルと一緒に
トルエンと水の二相混合物中、20℃〜100℃の温度にて1時間〜4日間の開
用いることができる。
R1が−Brである化合物(n)の、R1が−OCH,CFSである化合物(I
F)への変換については、R1が−Brである化合物(II)を、トリフルオロ
エタノールを当量の水素化ナトリウムと反応させることにより生成しI;ナトリ
ウム・トリフルオロエトキシドで処理した。別法として、ナトリウム金属、水素
化カリウムまたはカリウム・t−ブトキシドを用いて、金属トリフルオロエトキ
シドを生成することができる。
この金属トリフルオロエトキシド(1−15当量)を、ヨウ化第1銅(I)(1
−15当量)のような銅(I)の存在下、Rが−Brであるブロモ酸化合物CI
+)と反応させた。該反応は、適宜、THF溶媒またはHMPAまたはDMFの
ような極性非プロトン性溶媒中、40℃〜120℃の温度にて30分〜6時間実
施した。
反応式(I[[)に関しては、化合物(X)を、酢酸または四塩化炭素のような
溶媒中、O℃〜40°Cにて1時間〜30時間の間、臭素(1〜2当量)と反応
させることにより、Rが−Brである化合物(■)に変える。
Rが−B「である式(■)の化合物の、Rが一〇〇である式(■)の化合物への
変換は、Rが−B「である化合物(■)を、DMSO,DMFまたはHMPAの
ような不活性極性非プロトン性溶媒中、150°C〜250°Cの温度にて、塩
化第1銅(Dと反応させることにより実施する。
化合物(X)は、化合物(X)を無水酢酸中、−20℃〜25℃の温度にて1〜
3時間、発煙硝酸(90%S、G、−1,5,1−10当量)と反応させること
により、化合物(II)に変えた。
用いることができる他の試薬は、0℃〜30℃の範囲にある温度、30分〜1.
5時間の範囲にある時間の濃硝酸(70%)、25℃での酢酸中の硝酸、0℃で
のトリフルオロ酢酸中の硝酸ナトリウムおよび25°Cでの無水トリフルオロ酢
酸中の硝酸アンモニウムである。
化合物(XI)の(ff)への還元は、アルコール性溶媒または酢酸エチル中、
室温、20〜5Qpsi水素圧にて、触媒量の炭素上lO%バラジウム(5〜2
0重量%)により行われる。また、酸中の亜鉛、鉄粉末または酸中の塩化スズ(
II)を用いることもできる。
化合物(■)のR】が−Fである化合物(■)への変換は、フッ化水素−ピリジ
ン中、−78℃〜65℃の温度にて30分〜4時間、亜硝酸ナトリウム(1〜3
当量)で実施する。
マt;、アミン(l]I)を水性テトラフルオロホウ酸中、O℃〜30′cにて
20分〜1時間、亜硝酸ナトリウム(1〜3当量)と反応させ、R1がN 、”
B F 、−である対応するテトラフルオロホウ酸ジアゾニウム(■)を得、つ
いでそれをニートまたはキシレンまたはクロロベンゼンのような不活性溶媒中、
100°C〜200℃の温度にてlO分〜1時間の間然分解する。
以下の実施例は本発明をさらに詳しく説明する。
里!並上
N−[[2−フルオロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−す7
タレニル]カルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシン(I): R”
−−F 、R2−−CH3;X−−OH工程1)N−[[2−フルオロ−6−メ
ドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル〕カルボニル]グリシ
ン・1.1−ジメチルエチルエステルの調製
乾燥DMF375dl中、2−フルオロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメ
チル)−1−ナフトエtll 7.Og (59,0ミリモル、実施例10の方
法により調製)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール11゜96g(1,5当量
)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩
酸塩13.57g (1,2当量)の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて1.
25時間撹拌した。グリシン・1−ブチルエステル・塩酸塩19.78 g (
2,0当量)8よびトリエチルアミン27.1mQ(3,3当量)を加え、得ら
れた懸濁液を30分間撹拌した。反応混合物を水3Qに注ぎ、エーテル(3X3
00mC)で抽出した。合したエーテル抽出物を濃縮し、固形生成物を水で十分
に洗浄し、真空下にて乾燥し、白色固体として表記化合物21゜98g(93%
)を得た。分析用に少量をフラッシュクロマトグラフィー(99: l CH
CQs: CHlCN)に付した。融点144〜146℃。
NMR(CDCI、、400MHz) :δ 1.50(s 、9H、QC(
CHs)s)、3.98(s 。
3H,0CR3)、4.22(d 、2H、J =5.5Hz、NHCHx>、
66−50C、IH、NHCHx>、7.35(m 、2H、ArH)、8.2
5(m 、lH、ArH)、8.35(d 、IH、Ar)l);I R(CH
CI3、cm一つ : 3450.3430(NH)、1735(Co2tBu
)、1665(CON) ;
元素分析 :
計算値(%): C,56,86; H,4,77; N、3.49測定値(%
) : C,56,96; H,4,66、N、3.62工程2)N−[[2−
フルオロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル]カ
ルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシン弓、l−ジメチルエチルエス
テルの調製水素化ナトリウム(鉱油中、80%分散、1.81g、1.1当量)
を、乾燥窒素雰囲気下、乾燥THF 450−中、撹拌したN−[[2−フルオ
ロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1〜ナフタレニル]カルボニ
ル]グリシン・1.1−ジメチルエチルエステル21.98g(54,フロミリ
モル)の室温溶液に加えl;。該懸濁液を水素の放出が止むまで(約2時間)、
50℃の油浴において加熱した。該反応混合物を0〜5℃に冷却し、乾燥THF
l 50+nf2のクロロギ酸メチル5.76m12(1,36当量)の溶液
を20分間にわたって滴下した。ついで、反応混合物を室温に加温し、30分間
撹拌した。反応混合物を飽和水性NH,(12でクエンチし、エーテル500m
Qで希釈した。シリカゲル100−を加え、溶媒を真空下にて除去した。
該シリカ吸収体を7ラツシユクロマトグラフイー(グラジェント溶出4:1〜7
:3石油エーテル:酢酸エチル、シリカ)に付し、白色固体をして表記化合物1
8.79g(75%)および出発物質3.07g(14%)を得た。分析用に少
量部を石油エーテル:エーテルから再結晶しt;。融点ill〜114℃。
NMR(CDC1,,200MHz) :δ1.54(S 、9H、QC(CH
s)s)、3.57(s。
3H、CChCHi)、3.99(s 、3H,0CHs)、4.65(m 、
2H、NCR,)、7.35(m 、2H、ArH)、8.12(d 、 IH
、ArH)、8.28(m、IH,ArH);IRにニート、Clm−’)
: 1755.1740.1690α〉0);元素分析 :
計算値(%) : C,54,90; H,4,61; N、3.05測定値(
%): C,55,09; H,4,45,N、3.12工程3)N−[[2−
フルオロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−す7タレニル]カ
ルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシンの調製
N−[[2−フルオロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−す7
タレニル〕カルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシン・1.1−ジメ
チルエチルエステル18.79g (40,90ミリモル)を、乾燥ギ!575
−に懸濁させ、室温にて撹拌した。溶解が15分以内に生じた。、1時間後、反
応は完了した。反応混合物を真空下にて濃縮し、水412に加えた。この水性懸
濁液を加熱(〜40−50℃)しながら30分間撹拌し、適当に固化させた。得
られt;固体を収集し、水(2X150+n12)で洗浄し、100℃にて真空
乾燥し、白色固体として表記化合物(収率94%)を得た。融点160〜162
℃。
N M R(d ’DMSO1400MHz) :δ 3.53(s 、3H
、Co:CHx)、4.01(S 。
3H,OCH,)、4゜62(m 、lH、NCH’Hつ、4.71(m 、I
H、NCR’Hつ、7.63(t 。
IH、ArH)、7.72Cd 、 IH、Ar)l)、8.15(m 、2H
、ArH);I R(KBr、cm−’) : 3600−2450(C02
H)、1765.1695(cmo) ;M S (z/e) : 403(
48%)、271(100%);元素分析 :
計算値(%) : C,50,63; H,3,25; N 、3.47測定値
(%): C,50,81; H,3,44; N、3.62寅施例2
[[[2−フルオロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−す7タ
レニル〕カルボニル]−(メトキシカルボニル)アミノコアセトアミドCI):
R’−−F ;R”−−CH3,X−−NH。
ジメチルホルムアミド6μ0(0,067当量)および塩化オキサリル130μ
ff(1,2当量)を、乾燥窒素雰囲気下、0℃にて、無水塩化メチレン2.5
d中、N−[[2−フルオロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1
−ナフタレニル〕カルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシンの撹拌溶
液に加えた。5分後、反応物を室温に加温しI:el、75時間後、を種物を除
去した。残液を、0℃にて無水エーテル30−に溶かし、アンモニア気体を1分
間吹き込んだ。
該反応物を速やかにヘキサン30dでクエンチした。該固体を吸引濾過により収
集し、酢酸エチル75d2に懸濁させた。酢酸エチル相を水(2X25mf2)
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチルを除去した。該固体を別の操
作からの固体と合し、クロロホルム:石油エーテルから再結晶し、白色固体とし
て表記化合物325mg(合同収率54%)を得た。融点199〜202℃。
N M R(DMSO−d ’、400MHz) :δ3.49(s 、3H、
C0xCHs)、4.00(s、3H、Ar0CHi)、4.42(d 、 l
H、J雪16.4Hz、NCH’H2C0NH2)、4.66(d 、IH。
J−16,4Hz、NCH’H”C0NH,)、7.27(s 、 IH、C0
NH’Hつ、7.62(t 、lH、J=9゜4Hz、ArH)、7.71((
1,2H、J=9.8Hz、ArHおよびC0NH’ Hつ、8.11(m、I
H。
ArH)、8.35(d 、IH、J=9.4Hz、ArH);I R(KBr
、 cra−リ : 3420および3330(NH,)、1742(C−0)
、1678(2C−〇)、1615および1588(C−C);MS (z/e
) :402(M”、21%)、271(100%);元素分析 :
計算値(%’) : C,50,75; H,3,51; N 、6.96測定
値(%): C,50,94; H,3,78; N、6.86ス罠匹1
N−(エトキシカルボニル)−N−[[2−フルオロ−6−メドキシー5−(ト
リフルオロメチル)−1−す7タレニル]カルボニル]グリシン(I ) :
R’=−F ; R”−−CzHs ; X−−OH工程1)N−[[2−フル
オロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−す7タレニル]カルボ
ニル]カルバミン酸エチルエステルの調製
オー・ミツノブら(0、Mitsunobu et al、) 、プル・ケム・
ツク・ジャパン(Bull、ChellIl、Soc、Japan) 、土5,
3607 (1972)の操作に従い、乾燥THF 40m12中、2−フルオ
ロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフトエ酸2.30g
(8,00ミリモル、実施例10の方法により調製)およびエトキシカルボニル
−t−ブチルカルボジイミド15.0g (1,1当りの溶液を、乾燥窒素雰囲
気下、2.5時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、THEを除去しt:。
粗製生成物をエーテルでトリチュレーションし、灰白色固体として表記化合物2
.37g(82%)を得I;。分析用に少量の試料をCHCQ3:石油エーテル
から再結晶した。融点172〜174°CO
N M R(CDCh、200MHz) : 81−24Cs 、3H、J I
=6.9Hz、C0zCHzCHs)、3−98(s 、3H、Ar0CHs)
、4.18(q 、2H、J =6.8H1,C,02CH2CH3”)、7.
34Cm 。
2H,2ArH)、7.94(s 、 IH,NH)、8.14(d 、 I
H、J =9.5Hz、ArH)、8.33(m 。
IH,ArH);
I RCCHCl3、cm一つ: 3400(N)1)、1781(C=O)、
1692(C=O)、1611および1583(C−C) ;
質量分析:計算値−359,0785;測定値−359,0780工程2)N−
[[2−フルオロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレ
ニル]カルボニル]−N−(エトキシカルボニルシン・1.1−ジメチルエチル
エステルの調製水素化ナトリウム(鉱油中、80重量%分教、0.208g,
1。
1当量)を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて、乾燥テトラヒドロフラン75mQ中
、N−[[2−フルオロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)l−ナフ
タレニル]カルボニル]カルバミン酸エチルエステル2、26g (6.29ミ
リモル)の撹拌溶液に加えf−、45分後、ブロモ酢酸t−ブチル1.52m(
1.5当fk)を加え、反応物を60℃に加熱した。1.25時間加熱した後、
反応物を室温に冷却し、THFを除去した。残渣をエーテル150m12に懸濁
させ、水(2×75m12)および飽和水性NaC Q(I X 5 0mQ)
テ洗浄し、MgSO。
で乾燥し、エーテルを除去した。粗製オイルを7ラツシユクロマトグラフイー(
4:l 石油エーテル:酢酸エチル、シリカ)に付し、ついで石油エーテル(3
x3011112)でトリチュレーシゴンし、白色粉末として表記化合物2.4
0g(81%)を得た。融点81〜83℃。
NMR (CDC7x、200MHz) :δ0.81( t 、3H 、 J
=7.4Hz,COzCHzCHs)、C53( s 、9H 、COsC(
CD3)3)、3.98(m 、5H 、Ar0CHs8よびCO2CJCH3
)、4、65(ブロードなd 、2H 、NC)12CO2)、7.31( t
、lH 、 J =9.5Hz,ArH)、7。
40( d 、 IH 、 J =9.5Hz,ArH)、8.14( d 、
IH 、 J □9.2Hz,ArH)、8.23(m。
IH,、4r)り;
I R (C)ICl3、am一つ: 2990(CH)、1740(cmo)
、1675(C=O)、1610および1580(C=C) ;
元素分析 :
計算値(%): C,55.8]; H,4.90; N,2.06測定値(%
): C,55.86; )(、5.10; N,2.97エ程3)N−(エト
キシカルボニル)−N−[[2〜フルオロ−6−メドキシー5−()リフルオロ
メチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]グリシギは9〇−中、N−[[2−
フルオロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル]カ
ルボニル]−N−(エトキシカルボニル)グリシン弓.1ージメチルエチルエス
テルモル)の懸濁液を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて撹拌しt;。1〇分後、溶
解が生じI;。1.5時間後、反応溶液を水IQで希釈した。得られt;懸濁液
を速やかに45分間撹拌し、ついで濾過した。該固体を水(3X20m)で洗浄
し、空気乾燥し、ベンゼン:石油エーテルから再結晶し、白色針状晶として表記
化合物1.21g(57%)を得た。融点135.5〜138℃。
NMR (DMSO−d ’、400MHz) :δ0.71( t 、3H
、 J 4−1)lz.CO:CHxCH,)、3.88( q 、2H 、
J :6−9Hz,Co,CH,CHj)、4.01( s 、3H 、ArO
CH3)、4、64(d d 、2H, J =16.3および24.4Hz,
NCHzCOJ)、7.64( t 、lH 、 J −9 、3Hz 、Ar
H)、7.74(d 、IH 、 J =9.5Hz,ArH)、8−16(
d 、2H 、 J =9.4Hz。
2ArH);
I R (KBr, cm−’) : 1755(C02H)、1702(cm
o)、1682(C=O)、1609および1572(C=C) ;
MS (C+) :418(32%)、398(33%)、323(75%)、
271(100%);元素分析 :
計算値(%): C 、51.81: H 、3.62: N 、3.36測定
値(%) : C 、51.90; H 、3.87; N 、:L32実施例
4
N−[[2−クロロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタ
レニル]カルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシン(I):R’−−
CΩ; R”−−CH,、X−−○H−1−ナフタレニルコ力ルポニル]グリシ
ン弓、1−ジメチルエチルエステルの調製
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物2.45g (1,5当量)および
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩2.
78g (1,2当量)の溶液を、乾燥ジメチルホルムアミド78−中、2−ク
ロロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)ナフトエ酸3.69g (1
2,11ミリモル、実施例12、工程3の方法により調製)の撹拌溶液に加えた
。室温にて1.5時間撹拌した後、グリシン・t−ブチルエステル・塩酸塩4.
06g(2当量)およびトリエチルアミン5.8mff (3,3当量、KOH
上にて乾燥)を加えI;。3時間乾燥した後、反応混合物を水IQで希釈し、エ
ーテル(3X350+d)で抽出した。シリカゲルを抽出物に加え、溶媒を除去
した。吸収体をフラッシュクロマトグラフィー(70:30石油エーテル:酢酸
エチル)に付し、白色固体として表記化合物3゜95g(80%)を得た。融点
166〜167°C0N M R(CDCIs、200i、IHz) :δ 1
.50(S 、9H、C(C!(3)り、3.98(s 。
3H,○CH3)、4.22(d 、2H、J □4Hz、NCJ)、6.34
(s 、IH、NH)、7.38(d、IH、J =10Hz、ArH)、7.
48(d 、LH、J =10Hz、ArH)、8.15(d 、2H、J −
91z 、 ArH) ;
I R(CHCrs、am−’) : 1730(C=O)、1660(C−0
) ;質量分析:計算値−417,09557、測定値−417,0984;工
程2)N−[[2−クロロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−
ナフタレニル]カルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシン・1.1−
ジメチルエチルエステルの調製アルゴン下、室温にて、乾燥テトラヒドロフラン
20−中、水素化ナトリウム(0,9g、1.2当量、鉱油中35重量%分散)
の懸濁液に、乾燥THF30−中、N−EE2−クロロ−6−メドキシー5−(
トリフルオロメチル)−1−す7タレニル]カルボニル〕グリシン−1,1ジメ
チルエチルエステル2.73 g (6,53ミリモル)の溶液を滴下した。2
5分間撹拌した後、反応物を水浴中にて冷却し、乾燥THF18−中、クロロギ
酸メチル0.7艷(1,4当量)の溶液を20分間l:わたって滴下した。1時
間撹拌した後、反応物を飽和水性塩化アンモニクムでクエンチし、ニーチル30
0顧で希釈した。エーテル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。シリカ
ゲルを加え、エーテルを除去しj:。該シリカ吸収体をフラッシュクロマトグラ
フィー(4:l 石油エーテル:EtOAc)に付し、白色固体をして表記化合
物2.lOg(67%)を得た。少量の試料をさらに石油エーテルでトリチュレ
ーションすることにより精製した。融点117〜118℃。
N M R(CDC(3,200MHz) :δ1.54(s 、9H、C(C
L)s)、3.55(s 。
3 H、C00CH3)、3.98(s 、3H、Ar0CHx)、4.48(
d 、IH、J =17Hz、NCH’Hつ、4.85(d 、IH、J =1
7Hz、NCH’Hつ、7.40(d 、IH、J =10Hz、ArH)、7
.48(d 、IH,J =lOHz、ArH)、8.10(d 、IH、J
=lOHz、ArH)、8.17(d 、IH。
J =10Hz、ArH);
I R(C)lc13、am−’) : 1740(c=o)、1725(C
=O)、1625(C=O) ;元素分析 :
計算値(%): C,53,01; H,4,45; N 、2.94測定値(
%) : C,52,89; H,4,40; N 、2.63工程3)N−[
[2−クロロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル
]カルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシンの調製
N−[[2−クロロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタ
レニル]カルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシン・1.1−ジメチ
ルエチルエステル3.10 g (6,51ミリモル)を、窒素下、室温にてギ
酸122−に懸濁させ、1.5時間撹拌した。反応混合物を水1.5Qで希釈し
、エーテル(2X200mf2)で抽出した。
抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮しt;。残渣をベンゼンから
結晶化させ、白色固体として表記化合物1.76g(64%)を得I;。融点1
62〜165°C6N MR(d ’D1.l5O140014Hz) :δ
3.52(S 、3H、C00CH,)、4.02(S 。
3H,OCH,)、4.61(d 、IH、J =7Hz、NCH’Hつ、4.
73(d 、lH、J =7Hz、NCR’Hつ、7.70(d 、IH、J
=4Hz、ArH)、7.72(cl 、IH、J =4Hz、ArH)、8.
09(d 、IH、J−10Hz、ArH)、8.12(d 、IH、J −1
0Hz、ArH);I R(KBr%am”) : 1761(C=C)、1
73g(C=C)、1700(c=o)、1622および1595(C=C);
λIs (z/e) :419(6%)、385(21%)、384(100
%)、287(42%)、132(30%)、129(29%);
元素分析 :
計算値(%): C,48,65,H,3,12; N、3.34測定値(%)
: C,48,60; H,2,99; N 、3.34寅施例5
N−[[2−7’oモー6−/ )!シー5−()!J フルオo、+lチル)
−1−ナフタレニル1カルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシン(1
): R’=−Br; R1=−CHx; x−−oH工程1)2−ブロモ−6
−メドキシー5−0リフルオロメチル)−1−ナフタレンカルボキシアミドの調
製
2−ブロモ−6−メドキシー5−トリフルオロメチル−1−ナフトエ酸2−Og
(5,73ミリモル、寅施例11、工程2の方法により調製)、塩化チオニル
11−およびジメチルホルムアミド40μρCO,O95当量)の懸濁液を、乾
燥N:雰囲気下、60℃にて35分間撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温
に冷却し、塩化チオニルを除去しt:。固体残渣をTHF 20m12に溶かし
、この溶液を撹拌した冷却(0〜5℃)水酸化アンモニウムに5分間l二わたっ
て滴下した。
15分後、水100較を加え、懸濁液を濾過しI;。該固体を水で洗浄し、真空
下にて乾燥し、白色固体として表記化合物1.80g(90%)を得t;。
NMR(d ’DMS0.200MHz) : a 3−99(s 、3H,0
CHs)、7.88(m 、2H,Ar)1)、7.90〜88−25(,4H
、NH*、ArH);工程2)N−[[2−ブロモ−6−メドキシー5−(トリ
フルオロメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]カルバミン酸・メチルエス
テル2−ブロモー6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−す7タレン
カルポキシアミド4.18g (12−01ミリモル)を、乾燥N。
雰囲気下、水浴中にて予め冷却した無水THF 110m12中、水素化ナトリ
ウム(鉱油中50%分散、632mg% 1.1当量)の撹拌懸濁液に加えた。
該水浴を取り外し、該懸濁液を室温にて30分間撹拌し、40℃に加温し、さら
に20分間撹拌しI;。反応混合物を室温に冷却し、THF25+nQ中、クロ
ロギ酸メチル0.93m12(1,0当量)を10分間にわたって滴下しt;。
さらに20分後、飽和水性NH,C15−を加えt:。該反応混合物を水400
−に加え、エーテル(2X300m)で抽出した。合したエーテル抽出物を飽和
水性NaCQ 300−で洗浄した。シリカゲル25艷を該エーテル溶液に加え
、溶媒を除去した。シリカ吸収体をフラッシュクロマトグラフィー(3:2石油
エーテル:酢酸エチル、シリカ)に付し、白色固体として表記化合物2.71g
(56%)を得I;。融点180〜182℃。
N M R(CDCIs、200MHz) :δ3.75(s 、3H、Co2
CH,)、4.01(s 、3H,QC)13)、7.38(d 、 l H、
Arc)、7.68(d 、IH、ArH)、7.52(d 、lH、ArH)
、8.17(d 、 1H、ArH);I R(CHC13、Cm−’) :
3400(NH)、1770.1700(CONCO) ;元素分析 :
計算値(%): C,44,36; H,2,73; N 、3.45測定儂(
%): C,44,2g、 H,2,42; N、3.30工程3)N−[[2
−ブロモ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル1カ
ルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシン・1.1−ジメチルエチルエ
ステルの調製水素化ナトリウム2.61 g (6,43ミリモル)を、乾燥N
2雰囲気下、室温にて、乾燥THF95艷中、N−[[2−ブロモ−6−メドキ
シー5−(トリフルオロメチル)−1−す7タレニル]カルボニルjカルバミン
酸・メチルエステル2.61 g (6,43ミリモル)の撹拌溶液に加えt;
。1時間後、ブロモ酢Dtert−ブチル1.56m12(1,5当量)を加え
、該反応混合物を60°Cにて2.5時間加熱しI;。反応混合物を室温に冷却
し、THFを除去した。水100−を加え、残りの固体を濾過した。得られた固
体を水、ついで石油エーテルで洗浄し、真空下にて乾燥し、白色固体をして表記
化合物2.81g(84%)を得た。少量部を、石油エーテル:エーテルから再
結晶した。融点126〜128℃。
NMR(CDCI、、2001JHz) : δ 1.54(S 、9H、C
(CH3)5)、3.54(s 。
3H,Co:CHz)、3−9BCs 、3H,0CH3)、4−48(d 、
IH、J =17.2Hz、NCH’Hつ、4.86(d 、lH、J ;1
7.2Hz、NCH’Hす、7.38(d 、IH、ArH)、7.61(d
、IH。
ArH)、8.09(m 、2H、ArH);1、 R(CHCh、Cm−’)
: 1750.1690(CmO) 。
元素分析 :
計算値(%): C,48,48; H,4,07; N、2.69測定値(%
) : C,48,61; H,4,37; N、2.60工程4)N−[[2
−ブロモ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル]カ
ルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシンの調製
ギ酸100m12を、N−[[2−ブロモ−6−メドキシー5−(トリフルオロ
メチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリ
シン弓、l−ジメチルニスチル2.67 g (5,13ミリモル)に加え、該
懸濁液を、乾燥N2雰囲気下、室温fこで撹拌した。溶解が20分以内に生じた
。2時間後、反応混合物を速やかに撹拌した水1.:lに加えた。得られた固体
を濾過により取り除き、水で十分に洗浄した。該固体を酢寵エチル200−に溶
かし、乾燥(M gS04)し、溶媒を除去した。得られI;オイルを石油エー
テルでトリチュレーションし、白色固体として表記化合物1.84g(77%)
を得た。この固体をさらに石油エーテル:クロロホルムから再結晶することによ
り精製した(0.87 g、 37%)。融点164〜166℃。
NMR(d’DMso、 400MHz) :δ3.52(S 、3H、C02
CH3)、4.02(s 。
3H,OCH,)、4.60(d 、IH、J 冨17.5Hz、NCR’)I
す、4.74(d 、IH、J=17.5Hz、−NCH’Hつ、7.70(d
、lH、J □9.5Hz、ArH)、7.81(d 、lH、J □4.5
Hz。
ArH)、8.01(d m、IH、ArH)、8.14(d 、IH、J =
9.5Hz、ArH);I R(KBr%cm一つ: 3650−2500(C
O,H)、1770.1740.1730.1695(CmO);
λ15 (z/e) :465(8%)、463(8%)、384(100
%)、333(30%)、331(30%):
元素分析 :
計算値(%) : c 、43.99; H,2J2; N 、3.02測定僅
(%): C,43,B4: H,2,44: N、3.07哀乳丘1
N−[[6−メドキシー2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−0リ
フルオロメチル)−1−す7タレニル]カルボニル]−N−(メトキシカルボニ
ル)グリシン
(1): R’−−0−CH,−CF3; R”−−CH,; X−−OH工程
1)N−[[6−メドキシー2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−
()リフルオロメチル)−1−す7タレニル]カルボニル]グリシン・1.1−
ジメチルエチルエステルの調製l−ヒドロキシベンゾトリアゾール4.27g
(i、5当量)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エトキシカル
ボジイミド・塩酸塩4.84g(1,2当量)を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて
、無水ジメチルホルムアミド135mQ中、6−メドキシー2−(2,2,2−
ト!J74.i口ユトキシ)−5−()リフルオロメチル)ナフトエな7゜75
g(21,0ミリモル、実施例111工程3の方法により調製)の撹拌溶液に加
えた。1.25時間後、グリシン・t−ブチルエステル・塩酸塩7.06g (
2,0当量)および無水トリエチルアミン9゜68mM (3,3当量)を加え
た。さらに2時間後、反応混合物を水1.512で希釈し、エーテル(4X20
0m12)で抽出した。抽出物を合し、エーテルを除去した。粗製生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー(7:3石油エーテル:酢酸エチル、シリカ)に付し
、白色固体として表記化合物7−39gC73%)を得た。融点146〜147
.5℃。
NMRCCDCr5.200MHz) :δ 1.50(s 、9H、C0zC
(CHx)s)、3.97(s、3H、Ar0CHs)、4−20(d 、2H
、J−5,5Hz、NHCH2CCh)、4.48(Q 、2H、に8.3Hz
、0CH2CFs)、6.44(ブロードt 、LH、J =5Hz、NHCH
,)、7.27(d。
IH、J =9.9Hz、ArH)、7.37(d 、IH、J =9.5)1
z、ArH)、8.23(d 、2H、J=9.2Hz、2ArH);
I R(CHCj3、C1n一つ: 3440(NH)、1736(C=C)、
1662(CON)、1598(C=C) ;
元素分析 :
計算値(%): C,52,40; H,4,40; N、2.91測定値(%
) : C,52,09; H,4,43; N 、2.95工程2)N−[[
6−メドキシー2−(2,2,2−トリフルオロニドキシ)−5−(トリフルオ
ロメチル)−1−す7タレニル]カルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グ
リシン・1.1−ジメチルエチルエステルの調製水素化ナトリウム(381mg
S 1.1当量、鉱油中80重量%分散)を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて、無
水THF(] O−中、N−[[6−メドキシー2−(2,2,2−トリフルオ
ロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1−す7タレニル]カルボニル]
グリシン・1.1−ジメチルエチルエステル5.56g (11,5ミリモル)
の撹拌溶液に加えた。反応物を55°Cにて2時間撹拌し、ついで水浴中にて0
・°Cに冷却した。無水THF 30+n12中、クロロギ酸メチル1.21m
f2 (1,36当量)の溶液を、25分間にわI;つて0℃の反応混合物にゆ
つくりと加えt;。10分後、反応物を室温に加温した。1時間後、反応物を飽
和水性塩化アンモニウムl−でクエンチし、エーテル100−で希釈し、シリカ
ゲル上にて前吸収した。生成物をフランシュクロマトグラフィー(4:1 石油
エーテル:酢はエチル、シリカ)に付し、白色薄片をして表記化合物4.42g
(71%)を得た。
融点53〜54’C。
N M R(CDCIs、200MHz) :δ 1.53(3,9H、CO,
C(CH3)5)、3.53(s、3H、NC0zCH3)、3.97Cs 、
3H、Ar0CHs)、44−43(,3H、Ar0CfhCFsおよびNCH
’H”C0z)、4.8(ブロードd 、2H、J =15H2,N−CH’H
2CO,)、7.23(d+ I HI JI19.4Hz + ArH)、7
.37(d 、IH、J 1−9.5Hz、ArH)、8.06(d 、 IH
、J □9.6Hz、ArH)、8.26(d 、IH、J □9.3Hz、A
rH);I R(CHCj、、cm一つ: 1745(2C=O)、1672(
CON)、1600(C=C) 。
元素分析 :
計算値(%): C,51,21; H,4,30; N、2.60測定値(%
) : C,50,94; H,4,97,N 、2.52工程3)N−4[6
−メドキシー2−(2,2,2−)リフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロ
メチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリ
シンの調製
ギrii135−中、N−[[6−メ)キシ−2−(2,2,2−ト!J フル
オロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル
〕−N−(メトキシカルボニル)グリシン・1.1−ジメチルエチルエステル5
.86 g (10,9ミリモル)の懸濁液を、窒素雰囲気下、室温にて撹拌し
た。10分後、溶解が生じt;。1時間後、反応混合物を水1.5Qで希釈し、
エーテル(2X400mQ)で抽出しI:。抽出物を合し、エーテルを除去した
。残渣を水100−に懸濁させ、濾過した。該固体を水(2X20m12)で洗
浄し、空気乾燥した。粗製生成物をクロロホルムから再結晶し、白色粉末として
表記化合物4゜15g(79%)を得t;。融点186〜187°C0N M
R(DMSO−d ’、400MHz) :δ3.48(s、3H、NC02C
H3)、3.99(s、3H、Ar0CH3)、4.51(d 、IH、J−1
6,4Hz、NC)1’)l”cOJ)、4.67(d 、 IH。
J =16.9Hz、NCR’H”CO,H)、4−89(Q 、2H、J 4
.8Hz、Ar0CH:CFs)、7.66(d 、2H、J =9.7Hz、
ArH)、7−99(d 、 LH、J □9.5Hz、ArH)、8.11(
d 、1H、J =9.5Hz、ArH);
I R(KBr、 cm”) : 1771(C=C)、1746(cmo)、
1682(C=0)、1612(C−C) ;
MS (z/e) : 4g3(λ1゛、50%)、351(94%)、274
(27%)、205(79%)、134(100%);
元素分析 :
計算値(%): C,47,22; H,3,13;N 、2.90測定値(%
) : C,47,12: H,3,44: N、2.37実施例7
N−(エトキシカルボニル)−N−[[6−メドキシー2−(2,2,2−トリ
フルオロエトキシ)−5−()リフルオロメチル)−1−ナフタレニル]カルボ
ニル]グリシン
(I ) : R’−−0−CHz−CF > ; R1−−CHzCHz ;
X −−OH工程1)N−[[6−メドキシー2−(2,2,2−)リフルオ
ロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]
カルバミン酸・エチルエステルの調製
オー・ミンノブら、プル・ケム・ツク・ジャパン、45,3607 (1972
)の操作l二律って、無水THF65d中、6−メドキシー2−(2,2,2−
1−リアルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)す7トエ酸4.75g
(12,9ミリモル)およびエトキシカルボニル−t−ブチルカルボジイミド
2.40 g (1,10当量)の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、2時間加熱還流
した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、THFを除去した。得られた固体を
エーテル(2X15d)でトリチュレーションし、ベージュ色粉末として表記化
合物4.71g(83%)を得た。少量の試料をクロロホルム:ヘキサンにて再
結晶し、分析用の白色結晶を得た。融点158〜160“CONMR(CDCI
s、200MHz) :δ1.21(t 、3H、J −6,8Hz、Co2C
H2CHs)、3.97(s 、3H、Ar0CH3)、4−13(Q 、2H
、J l=6.9Hz、NHCOzC)lzcJ)、4゜48(Q 、2H、J
−7,9Hz、0CR1CFI)、7.25(d 、IH、J =9.5Hz、
ArH)、7.36(d 、IH、J−9,5Hz、ArH)、7.94(s
、 I H、NH)、8.01(d 、IH、J =9.5Hz。
ArH)、8.30(d 、]H、J ・9.9Hz、ArH);I R(CH
Cr3、c+n−’) : 3395(NH)、2970(CH)、1779
および1766(C・0)、1694(C・0)、1605(C=C) ;元素
分析 :
計算値(%): C,49,2I:H,3,44; N、3.19副定価(%)
: C,49,47; l(,3,11; N、3.29工程2)N−(エトキ
シカルボニル)−N−[[6−メドキシー2−(2,2゜2−トリフルオロエト
キシ)−5−(1−リフルオロメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル〕グリ
シン弓、l−ジメチルエチルエステルの調製水素化ナトリウム(0,346g、
1.1当量、鉱油中80重量%分散)を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて、無水テ
トラヒドロフラン125m12中、N−[[6−メドキシー2−(2,2,2−
トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル〕カ
ルボニル]カルバミン酸・エチルエステル4.60g (10,5ミリモル)の
撹拌溶液に加えた。1時間後、ブロモ酢酸t−ブチル2.54mQ (1,5当
量)を加えた。反応物を65°Cにて1時間加熱し、室温に冷却し、THFを除
去した。残液をエーテル200−に溶かし、水(2×50−)および飽和水性N
aC+2(lX50艷)で洗浄しt;。ニーチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、エーテルを除去した。粗製生成物を7ラツシユクロマトグラフイー(17:
3 石油エーテルニ酢酸エチル、シリカ)に付し、石油エーテルでトリチュレー
ションに付し、白色粉末をして表記化合物4.60g(79%)を得た。融点8
4〜86°C0
N M R(CDCIs、200MHz) : δ 、80(t 、3H、J
=7.4H2,Co、CH2CH3)、1.53(s 、9H、C0zC(C
Hs)s)、3.92(Q 、2H、J =7.6H2,Co、CH,CH3)
、3゜97(s 、3H、Ar0CI(x)、4.42(q 、2H、J−7,
9)(Z、0CH2CFs)、4.85(6,2H、J =17.5HzJJC
H2Co2)、7.23(d 、IH、J =9.5)1z、ArH)、7.3
8(d、IH、J =9.2Hz、ArH)、8.08(d 、 IH、J =
9.5Hz、ArH)、8.24(d 、IH、J −8,7Hz、ArH);
I R(CHC(x、cm−’) : 2995(C)1)、1744(2c=
o)、1678(C=C)、1604(C=C):
元素分析 :
計算値(%): C,52,08; H,4,55; N 、2.53測定値(
%) : C,52,02; H,4,24; N 、2.54工程3)N−(
エトキシカルボニル)−N−[[6−メドキシー2−(2,2゜2−トリフルオ
ロエトキシ)=5−(1−リフルオロメチル)−1−す7タレニル]カルボニル
]グリシンの調tJ
ギ酸140−中、N−(エトキシカルボニル)−N−[[6−メドキシー2−(
2,2,’2−トリフルオロエトキン)−5−(1−リフルオロメチル)−1−
ナフタレニル]カルボニル]グリシン・1.1−ジメチルエチルエステル4.5
0g (8,13ミリモル)の懸濁液を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて撹拌しt
;。10分後、溶解が生じた。1時間後、反応物を水1.3Ωで希釈し、速やか
に5分間撹拌した。残りのオイルをエーテル(2×150m+2)で抽出した。
抽出物を合し、エーテルを除去した。残渣を水50艷に懸濁させ、癲過した。該
固体を水(2X30−)で洗浄し、30分間乾燥しt;。ついで、該粗製生成物
をクロロホルム:石油エーテルから再結晶し、白色結晶として表記化合物2.0
6g(51%)を得た。融点165.5〜167°CON M R(DMSO−
d ’、400MHz) :δ0.65(t 、3H、J =7.1Hz、Co
、CH。
CHl)、3.84(Q 、2H、J =7.IH1,C02CH2CH3)、
3.99(s 、3H、Ar0CH3)、4.50(d 、 IH、J =17
.OHz、NCH’H”CO,H)、4.65(d 、IH、J =17.5H
z、NCH’H’CO,H)、4.89(d q 、2H、J =8.8および
2−3Hz、OCH:CFz)、7.66(d、IH、J □9.8Hz、Ar
H)、7.67(d 、IH、J =9.5Hz、Ar)り、8.01(d 、
IH、J −9,5Hz、ArH)、8.12(d d 、lH、J =9.7
および1.2Hz、ArH);I R(KBr%cm−リ: 1749(C=O
)、1731(C=O)、1677(cmo)、1602(C−C) ;
MS (z/e) :497(37%)、351(63%)、86(100%
):元素分析 :
計算値(%): C,48,30,H,3,44: N 、2.82測定値(%
): C,4B、34; H,3,83; N 、2.74東亙匹l
N−[[2−クロロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−す7タ
レニル]カルボニル]−N−(エトキシカルボニル)グリシンCI): R’−
−CD ; R1−−CH*CHs:X−−OH工81)N−[[2−クロロ−
6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル〕カルボニル]
カルバミン酸・エチルエステルの調製
乾燥テトラヒト07ラン58mC中、2−クロロ−6−メドキシー5−(トリフ
ルオロメチル)す7トエ酸3.50g (11,5ミリモノ呟実施例14の方法
により調製)8よびエトキシカルボニル−t−ブチルカルボジイミド2.2g
(1,1当量)の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、5.5時間加熱還流しl;。テト
ラヒドロ7ランを除去し、得られた固体ラニーチル(2X15mQ)でトリチュ
レーシBンし、真空下にて乾燥した。。該エーテルから第2収量を回収し、生成
物3.36 g(78%)と合した。少量の試料をさらに7ラツシニクロマトグ
ラフイー(70/30 石油エーテル/酢酸エチル)に付し、白色固体として分
析的に純粋な生成物を得た。融点169〜171℃。
NMR(CDC(3,200M)Iz) : δ 1−18(t 、3H、J
ll7Hz、CH*CH3)、3゜99(s 、3H、OCR,)、4.12
(q 、2H、J 冥7Hz、CH,CH,)、7.37(d 、IH,J −
10Hz、ArH)、?−51(d 、IH、J 艦10Hz、ArH)、7.
90(d 、2H、ArH,NH)、8゜21(d 、lH、J −10Hz、
ArH);I R(CHCh、cm−’) : 3400(NH)、1765
(C−0)、t690(c−o)、1615および1585(C=C) ;
元素分析 :
計算値(%”): C,51,15; H,3,49; N、3.73測定値(
%): C,51,08; H,3,51; N、3.46エ程2)N−[[2
−クロロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル〕カ
ルボニル]−N−(エトキシカルボニル)グリシン・1.1−ジメチルエチルエ
ステルの調製水素化ナトリウム(鉱油中、80重量%分散の0.281g% l
。
1当量)を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて、乾燥テトラヒドロ7ラン100−中
、N−[[2−クロロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−す7
タレニル]カルボニル]カルバミン酸・エチルエステル3.20g (L52ミ
リモル)の溶液に加えt;。1時間撹拌しI;後、ブロモ酢Ot−ブチル2.0
6m1ll(1,5当量)を加えた。反応混合物を室!17:25分間撹拌し、
65℃にて1時間加熱し、また室温にまで冷却しI:。溶媒を除去し、残渣をエ
ーテル200艷に溶かし、水(2X50艷)および飽和水性NaCNaC12(
IX50で洗浄し、fEIHマグネシウム上で乾燥し、濾過し、シリカゲルと共
l二合した。
エーテルを除去し、吸収体をフラッシュクロマトグラフィー(9377石油エー
テル/酢はエチル)に付し、白色固体をして生成物3.58g(86%)を得I
;。少量部を石油エーテルでトリチュレーションし、40°Cにて一夜真空乾燥
し、分析試料を得た。融点107〜108℃。
NMR(CDCIA、200MHz) : δ 0.77(t 、3H、J
=7Hz、0CHxCHs)、1゜55(s 、9H、C(CHI)))、3.
93(Q 、2)(、J 1=6)1z、0CHxCHs)、3.99(s 、
3H。
Ar0C)Is)、4.51(d 、lH、J−18Hz、NCR’Hつ、4.
84(d 、IH、J ==17Hz、NCR’CHD、?、40(d 、LH
、J l110Hz、Ar)I)、7.47(d 、LH、J 1110Hz、
ArH)、8.15(m 、2H、ArH);
I R(C)ICh、cm一つ: 1750〜1730(C=O)、1675(
C−0) ;元素分析 :
計算値(%) : C,53,94; H,4,73; N 、2.86測定値
(%) : C,53,57,H,4,52; N 、2.83工程3)N−[
[2−クロロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−す7タレニル
]カルボニル]−N−(エトキンカルボニル)グリシンの調製
ギ*120−中、N−[[2−りOロー5−、j トキシ−5−(トリフルオロ
メチル)−1−す7タレニル]カルボニル]−N−(エトキシカルボニル)グリ
シン・1.1−ジメチルエチルエステル3.13 g (6,39ミリモル)の
懸濁液を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。
1時間後に溶解が生じた。反応混合物を、水1.512で希釈し、エーテルで抽
出した。抽出物を合し、水で十分に洗浄し、濃縮し、オイルを得た。該オイルを
水で洗浄し、クロロホルムで抽出した。抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、濃縮した。該粗製固体をベンゼン:石油エーテルから再結晶し、
90℃にて一夜真空乾燥し、白色固体として表記化合物2.31g(収率85%
)を得た。融点144〜146°C0
NMRCCDCt、、400MHz) :δ0.78(t 、3H、J =7H
z、−CH,CH,)、3゜97(q 、2H、J 冨7Hz、CH,CH3)
、4.00(s 、3H,0CHs)、4.79(d、lH,J−17Hz、N
CR’Hつ、5.00(d 、 IH、J =17Hz、NCH’Hつ、7.3
9(d 、 IH、J =9Hz、ArH)、7.50(d 、IH、J =9
Hz、ArH)、8.02(d 、IH、J □9Hz、ArH)、8゜20(
d 、IH、J =9Hz、、’+rH);I R(KBr、 cm−’)
: 3200−2800(C00H)、1765(C=C)、1735(C=C
)、1690(C・0);
M S (CI) : 434(m ’−,HX76%)、414(36%)
、309(,80%)、287(100%) 、253(58%)、1137(
54%);元素分析 :
計算値(%): C,49,84; H,3,48; N、3.23測定値(%
’): C,49,68; H,3,36i N、3.18実施例9
N−[[2−ブロモ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタ
レニル]カルボニル]−N−(エトキシカルボニル)グリシン(1): R’禽
−Br; R2+−−CHICHs; X−−OH工ff1l)2−ブロモ−N
−(エトキシカルボニル)−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−
ナフタレンカルボキシアミドの調製972)の操作に従って、乾燥テトラヒドロ
フラン80+++c中、2−ブロモー6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−
1−ナフトエ酸4.50g(12,9ミリモル、実施例11.工程2の方法によ
り調製)およびエトキシカルボニル−t−ブチルカルボジイミド2−402−4
O,1ミリモル)の溶液を、乾燥窒素雰囲気下にて2.5時間加熱還流しt;。
THFを除去し、残渣をクロロホルムに溶かし、溶媒を蒸発させた。残りの固体
をエーテル(2X5rnQ)でトリチュレーションし、真空下にて乾燥し、灰白
色固体として表記化合物4.61g(85%)を得た。融点169〜171’C
0N M R(CDC13,2001JHz) :δ 1.18(t 、3H、
J −6,9Hz、C0xCHzCH3)、3.99(s 、3H、Ar0CH
,)、4.12(Q 、2H、J =6.9Hz、C0zCHzC)Is)、7
.35(d+IH+ J 菖9.lHz、ArH)、7.65(d 、lH、J
I=9.5Hz、ArH)、7.87(s 、 IH、NH)、7.90(d
、 IH、J−9,6Hz、ArH)、8.13(d 、IH、J ==9.
6Hz、ArH);I R(CHCら、crn一つ : 3400(NH)、1
765(C=C)、1692(C=C)、1616および1582(C=C)
;
元素分析 :
計算値(%) : C,45,73; H,3,12; N 、3.33測定値
(%) : C,45,68; H,3,50; N 、3.21工程2)N−
[[2−ブロモ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニ
ルコ力ルポニル]−N−(ニドキシカルボニル)グリシン・1.1−ジメチルエ
チルエステルの調製水素化ナトリウム(鉱油中、80重量%分散、0.347g
、1゜1当量)を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて、無水テトラヒドロフラン15
0−中、2−ブロモ−N−(エトキシカルボニル)−6−メドキシー5−(トリ
フルオロメチル)−1−ナフタレンカルボキシアミド4.41g(10,5ミリ
モル)の撹拌溶液に加えた。1時間後、ブロモ酢酸t−ブチル2.54+n12
(1,5当量)を加え、反応物を55℃に加熱した。1.5時間加熱しl;後、
反応物を室温にまで冷却し、THEを除去しt;。残渣をエーテル250−に懸
濁させ、水(2X100−)および飽和水性NaCff (lX50mQ)で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを除去した。残りのオイルを石油エ
ーテル(lX50mQ)でトリチュレーションし、白色粉末をして表記化合物4
.78g(85%)を得I;。少量の試料をエーテル−石油エーテルにて再結晶
し、分析用の白色結晶を得た。融点109.5〜112℃。
NMR(CDCIs、200MHz) :δ0.75(t 、3H、J ==6
.8)1z、Co:C)12cHs)、1.54(S 、9H、C02C(CH
s)x)、3.91(q 、2H、J □7.OHz、Co、CH,CH,)、
3−98(s 、3H、Ar0C)13)、4.50(d 、IH、J I=1
7.2)1z、NCH’H”CO,)、4.83(d、IH、J 富16−6H
z、NCH’CH2C0x)、7.38(d 、 IH、J =19.2Hz、
ArH)、7.60(d、IH、J ・9.6Hz、ArH)、8.11(d
d 、2H、J −11,0および9.8Hz、ArH);I R(CHCIs
、Cm−’) : 2975(CH)、1732(CmO)、1672(C−
0)、161Oおよび1578(c=c) ;
元素分析 :
計算値(%) : C,49,45; H,4,34; N 、2.62測定値
(%’) : C,49,69; H,4,36,N 、2.75工程3)N−
[[2−ブロモ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−す7タレニ
ル]カルボニル]−N−(エトキシカルボニル)グリシンの調製
ギ酸150i中、N−[[2−ブロモ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチ
ル)l−ナフタレニル]カルボニル:1−N−にエトキシカルボニル)グリシン
・1.1−ジメチルエチルエステル4.68 g (8,76ミリモル)の懸濁
液を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。15分後に溶解が生じた。1.2
5時間後、反応物を、水1.2Qで希釈した。水相をエーテル(2X300m1
2)で抽出した。抽出物を合し、rL酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを途去
しI;。残渣を水150−に懸濁させ、濾過した。該固体を水(2X30+nQ
)で洗浄し、乾燥した。粗製生成物をクロロホルム:ヘキサンl二で2図再結晶
し、白色針状晶として表記化合物2.24g(53%)を得た。融点167〜1
68.5℃。
NMR(d ’DMS0.400MHz) :δ0.69(t 、3H、J −
7,1Hz、C0zCH2CH1)、3.87(t 、2H、J−7,IH2,
Co、CH,CH3)、4−02(s 、3H、Ar0CHx)、4゜59(d
、 l H、J =19.9Hz、NCH’H2CO,H)、4.71(d
、IH、J M17.41(z、NCR’H”Co、H)、7.71(d 、
IH、J □9.5Hz、ArH)、7.82(d 、lH、J □9.4Hz
、ArH)、8.01(d 、IH、J □9.3Hz、ArH)、8.15(
d 、lH,J ・9.5Hz、ArH>:I R(KBr、CIl+−’)
: 176](C−の、1738(C−0)、1690CC=O)、16208
よび1589(C−C) ;
MS (Z/e) =479(2,4%)、477(2,6%)、398(4
6%)、352(20%)、333(25%)、331(25%)、324(1
00%) 、 269(51%):元素分析 :
計算値(%): C,45,21,H,3,16,N、2.93測定値(%)
: C,45,36; H,2,89; N 、2.87寅施例10
2−フルオロ−6−メドキシー5−(トリフルオロメチル)−1−す7トエ酸
(U):R’−−F
工程1)1−ブロモメチル−2−フルオロ−6−メドキシー5−(トリフルオロ
メチル)す7タレンの調製
四塩化炭素160艷中、N−ブロモスクシンイミド6.93g(1゜1当量)、
過酸化ベンゾイル38rngおよび2−フルオロ−6−メドキシー1−メチル−
5−(トリフルオロメチル)す7タレン9.14g(35,39ミリモル)の懸
濁液を、乾燥窒素雰囲気下、1.5時間、撹拌しながら加熱還流した。反応混合
物を室温に冷却し、濾過した。
該固体を四塩化炭素(3X30mQ)で洗浄した。溶媒を合しfニーCCa、相
から除去し、定量的収量の白色固体としての生成物を得t;。
この固体の少量部をヘキサン:酢酸エチルから再結晶した。融点9NMR(CD
C1,,200MHz) :δ4.01(s 、3H,0CH3)、4.94(
d 、2H。
J =1−5Hz、CH,Br)、7.32(t 、 IH、J =9.4Hz
、ArH)、7.49((! 、 IH、J −9゜5Hz 、 ArH)、8
.25(m 、 IH、ArH)、8−25(d 、IH、ArH);I R(
CHC13、C「つ: 1615(芳香族C−C) ;元素分析 :
計算値(%) : C,46,32; H,2,69測定値(%’) : C,
46,04; H,2,34工程2)2−フルオロ−1−ヒドロキシメチル−6
−メドキシー5−(トリフルオロメチル
1−ブロモメチル−2−フルオロ−6−メドキシー5 −( )リフルオロメチ
ル)ナフタレン11.16g(35ミリモル)、ギ酸ナトリウム5゜85g(8
6ミリモル)、エタノール134m12および水34m12の懸濁液を、撹拌し
ながら加熱還流しI;20分以内に溶解が生じた。1゜5時間後、熱源を取り外
し、2.5NのNaOH1J−を加え、反応混合物を室温に冷却した。エタノー
ルを除去し、水100−を加え、固体を濾過した。白色固体を水で洗浄し、真空
下にて乾燥し、定量的収量の生成物を得た。少量部を石油エーテル:酢酸エチル
から再結晶しI;。融点113〜114℃。
N M R(CDCIs、200MHz) :δl−74(t 、IH、J =
6.2Hz、−0H)、3.99(s 、3H,0CHx)、5.15(d d
、2H、J =1.3および6.2)1z、−CH,OH)、7.32(t
、 IH、J =9.4Hz、ArH)、7.42(d 、IH、J =9.4
Hz、ArH)、8.18(m、IH、ArH)、8.41(d 、LH,J
l19.4Hz、ArH);I R(CHCh、cm一つ: 3610.342
0(O)り、1615(芳香族C−C) ;元素分析 :
計算値(%’) : C,56,94; H,3,67測定値(%) : c
、56.71; H,3,86エff13)2−フルオロ−6−メドキシー5−
(トリフルオロメチル)−1−ナフトエ酸の調製
ジョーンズ試薬(CrOs中の2.67M、25−166.8ミリモル)ヲ、ア
セトン120d中、2−フルオロ−1−ヒドロキシメチル−6−メドキシー5−
(トリフルオロメチル)ナフタレン11.59g(34,6ミリモル)の機械的
に撹拌した冷却(0〜10°C)の溶液に、5分間にわたって滴下した。該反応
混合物を室温に加温し、2時間後、インプロパノールでクニンチした。反応混合
物をエーテルで〜500−の容量に希釈し、ついでセライトを介して濾過した。
該セライトをさらにエーテルで洗浄した。該エーテルを除去し、残渣を5%Na
OH100−に溶かした。さらに水100mQを加え、この水相をエーテル(4
×200m12)、酢酸エチル(IXloomQ)およびジクロロメタン(IX
200m12)で抽出した。これら抽出物を捨てた。塩基相を10%塩酸でpH
1〜3に酸性化し、黄褐色固体を収集し、真空下にて乾燥した(7.3g、73
%)。少量部をエタノール:水から再結晶した。融点179〜181’c。
N M R(CDCIs、200MHz) :δ 4−02(s 、3H,0
CHx)、7.40(t 、IH。
J l=9.5Hz、Ar)り、7.46(d 、lH、J−9,6Hz、Ar
H)、8.37(m 、IH、ArH)、8.53(d 、IH、J =9.6
)1z、ArH);I R(KBr、 cm−’) : 3600〜2500(
CO,H)、1695(Co、H) ;質量分析:計算値−288,0409,
測定値−288,03806−メドキシー2−(2,2,2−)リフルオロエト
キシ)−5−()リフルオロメチル)ナフトエ酸
(I[): R’−−0−CH,−CH。
工程1)(2−ブロモ−6−メドキシー5−トリフルオロメチル−l−ナフタレ
ニル)メタノールの調製
イーーxル・エリールら(E 、L 、E 1iel et al、) 、ジャ
ーナル・オブ・ケミ力A−・ソサイエテ4 (J 、Chem、Soc、)、1
628 (1955)の操作に従って、ギ酸ナトリウム12.88 g (2,
4当量)および水42−を、エタノール160mQ中、2−ブロモ−1−ブロモ
メチル−6−メドキシー5−トリフルオロメチルナフタレン32.4g(78,
0ミリモル、実施例13の操作に従って調製)の撹拌懸濁液に、室温にて加えt
;。該懸濁液を加熱還流し、1時間後、ざらにギ酸ナトリウム1.07g (0
,2当量)を加えた。10.75時間後、水25−を加え、エタノールを蒸留に
より除去しI;。反応物を室温に冷却し、10%水酸化ナトリウム水溶液でpH
9に塩基性化した。
該塩基性懸濁液を水1.5αで希釈し、濾過しI;。該固体を水(2×30−)
で洗浄し、ついでクロロホルム(2×25mQ)でトリチュレーションし、乾燥
し、淡黄色固体23.10g (87%)を得た。
少量部をフラッシュクロマトグラフィー(7:3〜3:2の石油エーテル:酢は
エチル溶出液グラジェント、シリカ)に付し、分析用の白色固体を得た。融点1
71〜173°CONMR(d’DMso、 200MHz) :δ4−Of(
s 、3H、Ar0CHx)、5.07(d 。
2H、J :4−4Hz、CHxOH)、5.44(t 、IH、J =5−2
Hz、CH,OH)、7.70(d 、 IH、J =9.5Hz、ArH)、
7.78(d 、IH、J 瓢9.lHz、ArH)、7.90(d 、LH、
J −9,9Hz、ArH)、8.56(d 、lH、J ;10.2Hz、A
rH);I R(KBr%Cm−’) : 3318(OH)、1613およ
び1588(C−C) 。
元素分析 :
計算値(%): C,46,59,H,3,01測定値(%) : C,46,
77; H,3,36エ程2)2−ブロモ−6−メドキシー5−トリフルオロメ
チル−1−す7トエ酸の調製
ジョーンズ試薬(Cr Os中の2.57M、34m1li、1.32当量)を
、0℃!二で、アセトン450mQ中、(2−ブロモ−6−メドキシー5−トリ
フルオロメチル−1−ナフタレニル)メタノール23.lOg(68,9ミリモ
ル)の撹拌溶液を二ゆっくりと添加し1225分後、反応物を室温に加温しt;
。1時間後、さらにジョーンズ試薬6.8d (0,26当量)を加えた。2.
5時間後、反応物をインプロパツール10InI2でクエンチし、水1.iで希
釈した。水相を、酢酸エチル(3X400md)で抽出した。該抽出物を合し、
酢酸エチル相を速やか1m 5 Nの水酸化ナトリウム溶液(3X350+nQ
)で抽出しl;ミ塩基相を合し、濃塩酸でpH1に酸性化した。該水性酸懸濁液
を室温にて一夜撹拌した。固体を吸引濾過により収集し、水(IX25mll)
で洗浄し、乾燥し、淡黄色固体16.05g(67%)を得f−,融点221〜
222.5℃。
NλIR(d ’DMS0.400MHz) :δ4.02(s 、3H、Ar
0CH,)、7.77(d。
IH、J−9,7Hz、Ar)])、7.84(d 、 IH、J =19.4
Hz、ArH)、8.02(d 、2H、J:9.3Hz、ArH);
I R(KBr、 am−’) : 1710(C−0)、1612および1
583(c−c) ;MS (Z/e) : 350(99%)、348(10
0%)、333(20%)、331(20%)、307(24%)、305(2
6%)
元素分析 :
計算値(%): C,44,73,H,2,31測定値(%) : C,44,
69,H,2,38工程3)6−メドキシー2−(2,2,2−トリフルオロエ
トキシ)−5−(トリフルオロメチル)ナフトエ酸の調製2.2.2−トリフル
オロエタノール8.35mff (4,0当量)を、アルゴン下、フレーム乾燥
した反応容器に入れられた室温での無水へキサメチルホスホルアミド85−中、
水素化ナトリウム(鉱油中の60重量%分散、7.68g、6.7当量)の懸濁
液にゆっくりと加えた。20分後、2−ブロモ−6−メドキシー5−トリフルオ
ロメチル−1−ナフトエ酸10.OOg (28,6ミリモル)およびヨウ化鋼
(I)l O,91g (2,0当量)を注意して加えた。50分後、反応物を
1.5時間65℃に加熱し、ついで室温に冷却しI;。反応物を水800−で希
釈し、濃塩酸でpH11:酸性化した。該酸性槽と酢酸エチル200−を−緒に
15分間撹拌し、ついでセライトを介して濾過した:該セライトをさらに酢酸二
チル(2X100+nQ)で洗浄した。該濾液の2層を分離しt:。水層を酢酸
エチル(2X15011112)で抽出した。すべての酢酸エチル相を合し、酢
酸エチルを除去した。残渣を0.5N水酸化ナトリウム800−に溶かし、エー
テル(2XI50)で抽出した。抽出物を捨てた。塩基相を濃塩酸でpH1に酸
性化した。酸性槽をエーテル(3X20’O+nQ)で抽出した。抽出物を合し
、飽和水性塩化ナトリウム(IX50mC)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、エーテルを除去して淡黄色固体9゜33g(88%)を得た。分析用に少量
部の試料をエタノール:水にて再結晶した。融点190〜192°CONMR(
d ’DMS0.200MHz) :δ3−99(s 、3H、Ar0C)Is
)、4.93(q。
2H、J ==8.9)1z、0CHzCFJ、7.ハ(2d、2H,J=4.
48よび9.4Hz、ArH)、8.00(d 、lH、J □9.5Hz、A
rH)、8.13(d 、lH、J □8.4Hz、ArH);I R(KBr
、 cm−’) : 171g(C=o)、1614(C−C) ;元素分析
:
計算値(%’) : C,48,93: H,2,74測定値(%) : C,
48,90; H,3,13実施例12
工程1)1−ブロモメチル−2−クロロ−6−メドキシー5−トリフルオロメチ
ルナフタレンの調製
N−ブロモスクシンイミド11.62g (1,1当量)および過酸化ベンゾイ
ル0.061g (0,0044当量)を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて、四塩
化炭素20〇−中、2−クロロ−6−メトキシ−1−メチル−5−トリフルオロ
メチルナフタレン16.3 g (0,0593モル)の撹拌溶液に加えた。5
.5時間後、さらにN−プロモスクシンイミドlo、55g(1当量)および過
酸化ベンゾイル0.035g(0,0025当量)を加え、反応物を29時間加
熱還流した。
反応混合物を室温に冷却し、濾過した。該固体を熱四塩化炭素で洗浄した。濾液
を濃縮し、白色固体生成物21.88g (100%)を得た。少量部の試料を
フラッシュクロマトグラフィー(4z1石油エーテル/クロロホルム)により精
製し、分析試料を得た。融点127〜130℃。
N M R(CDCb、 200M)Iz) : δ 4.01(s 、3
H,0CHz)、 5.05(s 、2H。
CH,Br)、7.46(d 、lH、J =8Hz、ArH)、7.50(d
、 IH、J ニアHz、ArH)、8゜13(d 、lH、J =8Hz、
ArH)、8.26(d 、IH,J =IOHz、ArH);I R(CHC
ら、cm−リ : 1610および1580(cmc) ;元素分析 :
計算値(%): C,44,16; H,2,56測定値(%) : C,44
,13; H,2,46エ程2)2−クロロ−1−ヒドロキシメチル−6−メド
キシー5−トリフルオロメチルナフタレンの調製
ギ酸ナトリウム9.68g (2,4当量)および水57−を、室温にて、エタ
ノール226−中、l−ブロモメチル−2−クロロ−6−メドキシー5−トリフ
ルオロメチルナフタレン20.97g (0,0593モル)の撹拌慧濁液に加
えた。該反応混合物を3.5時間加熱還流した。熱を除去し、2.5Ntfl化
ナトリウム27+n12(1当量)を該撹拌熱混合物に加えた。エタノールを除
去し、残渣を水(〜100−)で希釈した。水性懸濁液を濾過した。固体を水で
洗浄し、真空下!、=て乾燥し、灰白色生成物16.Olg(93%)を得た。
少量の試料をフラッシュクロマトグラフィー(3z2石油エーテル:酢酸エチル
)により精製し、分析試料を得た。融点162〜166℃。
N M R(CDCh、200MHz) : δ 1.86(t 、lH、J
ll5Hz、−CHzOH)、4゜04(s 、3H、QC)Is)、5.2
9(d 、2H、J □5Hz、CHzOH)、7.44(d、IH,J−IQ
Hz、ArH)、7.53(d 、lH、J □1O)1z、ArH)、8.1
6(d 、lH、J −10Hz、ArH)、8.46(d 、IH、J =l
lOHz、ArH);r R(KBr、 cm−リ: 3290(−0)1)、
1608(C−C);元素分析 :
計算値(%) : C,53,90; H,3,13測定値(%): C,53
,81; H,3,36エ程3)2−クロロ−6−メドキシー5−(トリフルオ
ロメチル)ナフトエ酸の調製
ジョーンズ試薬(Cry、中の2.67M、 27mff、1.34当量)を、
0℃にて、アセトン324d中、2−クロロ−1−ヒドロキシメチル−6−メド
キシー5−トリフルオロメチルナフタレン15.61 g(0,0537モル)
の機械的に撹拌した溶液に加えた。該反応混合物を室温に加温し、2時間後、さ
らにジョーンズ試薬10+nf2 (0゜50当量)を加え、4時間撹拌した。
該反応物を、インプロパツール(〜250m12)でクエンチし、エーテル(〜
H2)で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を5%NaO
H150−に溶かしt;。水相をエーテルlflおよび塩化メチレン50〇−で
抽出した。該抽出物は捨てた。水相を10%塩酸でpH1に酸性化した。固体沈
澱物を濾過し、水で洗浄し、真空下、80’Cにて乾燥し、白色固体として生成
物10.98g(67%)を得I;。少量部をクロロホルム/石油エーテルから
再結晶し、分析試料を得l;。
融点214℃(分解)。
N M R(d ’DMS0.200tJHz) :δ4.02(s 、3H、
OCH,)、7.75(t 、2H、J :101(z、、Ar)I)、8.0
3Cd 、IH、J =lOHz、ArH)、8.IKd 、lH,J =10
Hz、ArH);
I R(KBr%am−リ: 3600〜250Q(co、H)、1687(c
mo) ;元素分析 :
計算値(%) : C,51,25: H,2,65測定値(%): C,50
,89; H,2,84寅施例13
2−ブロモ−1−ブロモメチル−6−メドキシー5−トリフルオロメチルナフタ
レンの調製
N−ブロモスクシンイミド21.07g(1,5当量)および過酸化ベンゾイル
84mg (0,0044当量)を、乾燥窒素雰囲気下、室温J二で、四塩化炭
素300成中、2−ブロモー6−メドキシー】−メチル−5−トリフルオロメチ
ルナフタレン25.19 g (78,9ミリモル、実施例14、工程lの方法
により調製)の撹拌溶液に加えた。
反応物を6時間加熱還流し、ついで〜50°Cに冷却した。温かい反応混合物を
濾過し!;。該固体を温かい四塩化炭素(2X30mQ)で洗浄しt;。四塩化
炭素を濾液から除去し、淡黄色固体32.4g(100%)を得た。融点141
.5〜143℃。
NMR(CDCI、、 200MHz) :δ4.02(s 、3H,0CHJ
)、5.09(s 、2H。
CH,Br)、7.46(d 、IH、J−9,5Hz、ArH)、7.66(
d 、 I H、J =9.5Hz、ArH)、8.06(d 1lll、 I
H、ArH)、8−30(d 、LH、J I=9.5Hz、ArH);I
RCCHCら、Cm−’) :1615.1585(ArC−C);元素分析
:
計算値(%”) : C,39,23; H,2,28測定値(%’) : C
,38,90,H,2,41莢施例14
工程1)2−ブロモ−6−メトキシ−l−メチル−5−トリフルオロメチルナフ
タレンの調製
氷酢酸28−中、臭素6.41mQ (0,125モル)の溶液を、米酢030
OrnQ中、2−メトキシ−5−メチル−1)リフルオロメチルナフタレン2
0−9 g (0,083ミリモル)の撹拌溶液に25分間にわたって加えた。
該溶液を室温にて22時間撹拌した。反応混合物を若水性NaHS Os 2
Qに注いだ。黄色固体生成物を吸引濾過を介して収集し、真空下l二で乾燥した
(28.2g、98%)。融点98〜100.5℃。
NMR(CDCh、200MHz) : δ 2.77(5,3H、CH3)
、3.99(s 、3H。
0CH3)、7.33(d 、 IH、J =9.5Hz、ArH)、7.63
(d 、 IH、J :9.6Hz、ArH)、7.91(d m、 IH、A
rc)、8.19(d 、IH、J □9.5Hz、ArH);I R(CHC
h、cm−リ: 1610(ArC−の;元素分析 :
計算値(%) : C,48−93; H,3,16測定値(%) : C,4
8,57; H,3,38工程2)2−クロロ−6−メドキシー1−メチル−5
−トリフルオロメチルナフタレンの調製
塩化鋼CI)35.78g (6当量)を、窒素雰囲気下、室温にて、乾VID
Mso 194mfi中、2−ブロモ−6−メトキシ−l−メチル−5−トリフ
ルオロメチルナフタレンl 9−22 g (0,0602%&) ノ溶液に加
えた。反応混合物を、〜188’Cにて3時間加熱し、ついで室温に冷却し、水
3Qで希釈した。得られた固体を収集し、酢酸′エチル(合計2Q)で十分にト
リチュレーションした。該トリチュレートを合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、溶媒を除去し、白色固体としてWr望の生成物16.7g(100%
)を得た。
少量の試料を7ラツシユクロマトグラフイー(溶出液:90/10石油エーテル
/クロロホルム)により精製し、分析的に純粋な生成物を得た。融点102〜1
03℃。
NMRCCDCIN、200MHz) : 82.72(s 、3H、−CH
5)、3.99(s 、3H。
0CHs)、7.34(d 、IH、J =10Hz、ArH)、7.48(d
、IH、J =lOHz、ArH)、7゜98(d 、 IH、J =9Hz
、^rH)、8.17(d 、IH、J −10Hz、ArH);I R(CH
CE2、crn−リ: 29508よび2858(CI)、1610#よびl
590(C−の:元素分析 :
計算値(%) : C,56,85; H,3,67測定値(%) : C,5
6,57; H,3,95寅施例15
2−フルオロ−6−メドキシー1−メチル−5−(トリフルオロメチル)工程1
)2−メトキシ−5−メチル−6−ニトロ−1−(トリフルオロメチル)ナフタ
レンの調製
無水酢a640顧の冷却溶液(3°C〜4℃)に、発煙硝酸(90%、比重−1
,5,160m12)を、内部温度を8℃またはそれ以下に維持するような速度
にて(〜1時間20分の総合滴下時間)、滴下ロートを介して滴下した。内部温
度を再度3〜4℃に冷却した後、2−メトキシ−5−メチル−1−トリフルオロ
メチルナフタレン200g(0,833モル)を少しづつ添加しI;。添加部は
十分に少量であるため、内部温度が10℃以上に上昇せず、各部は温度が5℃に
冷却してから活力aした(添加時間〜[時間15分)。さらに15分後、反応混
合物を水3Qに加えた。得られた無定形固体を濾過し、水で洗浄し、塊りを粉砕
し、−夜真空下にて乾燥した。乾燥固体(〜225 g)を95=5のエタノー
ル:イソプロパノール(312)から再結晶した。得られた長い黄色針状晶を濾
過し、エタノール(2X50mC)で洗浄し、生成物97.5g(41%)を得
た。融点INMR(CDC+、、200MHz) :δ2.84Cs 、3H、
CHI)、4.05(s 、3H。
OCH3)、7.47(d 、IH、J−10,0Hz、ArH)、7.87(
d 、IH、J 〜9.9Hz、Ar)l)、8.16(d IIl、IH、A
rH)、8.39(d 、IH,J Mlo、OHz、ArH);I R(CH
Cら、cm−リ : 1615(芳香族C=の;M S (Z/e) : 28
5(67%)、268(80%)、266(13%)、248(48%)、24
0(42%)、196(100%)、146(100%):元素分析 :
計算値(%’) : C,60,47; H,3,90測定値(%): C,6
0,28,H,3,80工程2)6−アミノ−2−メトキシ−5−メチル−1−
トリフルオロメチルナフタレンの調製
無水エタノール90〇−中、2−メトキシ−5−メチル−6−ニトロ−]−]1
−リフルオロメチルナフタレン16.5 g (57,85ミリモル)、炭素上
10%パラジウム1.69gの懸濁液を、40psiの水素圧下、室温にて2時
間水素添加した。ついで該反応混合物をサルカフロク(sulkafloc)を
介して濾過し、該サルカフ0りを新たなエタノールで洗浄した。ついでエタノー
ルを溶液から除去し、黄色固体として生成物14.3g(97%)を得た。融点
109〜110℃。
N MR(CDCIs、200M)lz) :δ 2.40(s 、3H、C
Hs)、3.77(ブロードなS 、2H、Nl(、)%3.95(S 、3H
、QC)In)、7.04(d 、IH、J 〜9.7Hz、ArH)、7.2
6(d 、IH、J g9.5Hz、ArH)、7.92(d m、IH、Ar
H)、8.05(d 、IH,J1=9.5Hz、ArH);
I R(CHCIs、crn一つ: 3510.3420(NHz)、1630
.1610(芳香族C−C) ;M S (Z/e) : 255(100%)
、234(79%)、212(75%)元素分析 :
計算値(%): C,61,17; H,4,74; N、5.49測定値(%
) : C,61,38; H,4,40; N 、5.40工程3)2−フル
オロ−6−メドキシー1−メチル−5−(トリフルオロメチル)ナフタレンの調
製
N2雰囲気下、マグネティックスターラーを備えf: 250−のナルゲン容器
(nalgene bottle)に、HF−ピリジン(70〜30重量%)7
5−を入れ、ドライアイスーイソブロノ(ノール浴にて一78℃に冷却した。H
F−ピリジン溶液が氷結した際に、ピリジン(予め、KOH上で乾燥)25艷中
、6−アミノ−2−メトキシ−5−メチル−1−トリフルオロメチルナフタレン
10.07 g (39,4ミリモル)の溶液をゆっくりと添加した。再度、溶
液が氷結しt;際に、亜硝酸ナトリウム固体4.55g (1,67当量)を加
え、ドライアイス−イソプロパツール浴を取り外した。反応混合物を室温にて3
0分間撹拌した(10分後に、凍結した固体が墜解した)。つし1で、該反応混
合物を65℃の油浴にて2時間加熱した。加熱をしてし−る間に、泡沫状沈澱物
が反応容器内に収集しt;。該反応混合物を室温に冷却し、水Mlに加えた。水
相をエーテル(3X300mQ)で抽出した。合したエーテル抽出物を飽和水性
NaCQ200tllで洗浄しl;。シリカゲル40−を該エーテル相に加え、
該エーテルを除去した。シリカ吸収体を7ラツシユクロマトグラフイー(95:
5石油エーテル:酢酸エチル)に付し、白色固体生成物7.82g(77%)を
得た。融点97〜99℃。
N M R(CDCIs、200MHz) :δ2−56(d 、3H、J−2
,2Hz、CHs)、3.99(s 、3H,0CHs)、7.2Kd 、IH
、J 〜9.3Hz、ArH)、7.34(t 、IH、J −9゜3Hz、A
rH)、8.04(rn 、lH、ArH)、8.13(d 、IH、J 〜9
.3Hz、ArH);I R(CHCls、cm一つ: 1615(芳香族C−
C);M S (Z/e) : 258(96%);元素分析 :
計算値(%’) : C,60,47; H,3,98測定値(%): C,6
0,28; H,3,81国際調査報告
Claims (15)
- 1.式(I): ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、R1はハロゲンまたは炭素数 1〜3の低級ベルフルオロアルコキシ;R2は好ましくは炭素数1〜3の低級ア ルキル;Xは−OHまたは−NH2を意味する〕 で示される化合物およびXが−OHである場合のその医薬上許容される塩。
- 2.R1がフッ素、塩素または臭素であり、R2がメチルまたはエチルであり、 Xが−OHまたは−NH2である化合物、およびXが−OHである場合のその医 薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。
- 3.N−[[2−フルオロ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−1− ナフタレニル〕カルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシンおよびその 医薬上許容される塩である請求項2記載の化合物。
- 4.[[[2−フルオロ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−1−ナ フタレニル]カルボニル](メトキシカルボニル)アミノ]アセトアミドである 請求項2記載の化合物。
- 5.N−(エトキシカルボニル)−N−[[2−フルオロ−6−メトキシ−5− (トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル〕グリシンおよびその 医薬上許容される塩である請求項2記載の化合物。
- 6.N−[[2−クロロ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−1−ナ フタレニル]カルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシンおよびその医 薬上許容される塩である請求項2記載の化合物。
- 7.N−[[2−プロモ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−1−ナ フタレニル]カルボニル]−N−(メトキシカルボニル)グリシンおよびその医 薬上許容される塩である請求項2記載の化合物。
- 8.式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II)[式中、R1はハロゲンまたは炭素 数1〜3の低級ベルフルオロアルコキシを意味する] で示される中間体化合物。
- 9.式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI)[式中、R1はハロゲンまたは炭素 数1〜3の低級ペルフルオロアルコキシ、R2は炭素数1〜3の低級アルキル、 およびR3はt−ブチルまたはベンジルを意味する] で示される中間体化合物。
- 10.a)式(IX): ▲数式、化学式、表等があります▼(IX)[式中、R1は後記と同じ] で示される化合物を酸化し、式(II):▲数式、化学式、表等があります▼( II)〔式中、R1は後記と同じ〕 で示される化合物を得、 b)該式(II)の化合物を、式: H2N−CH2−COOR3 [式中、R3はt−ブチルまたはベンジルを意味する]で示されるグリシンエス テルと反応させ、式(III):▲数式、化学式、表等があります▼(III) [式中、R1は後記と同じ、R3は前記と同じ]で示される化合物を得、 c)式(III)の化合物を、強塩基の存在下、クロロギ酸アルキルでアシル化 し、式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI)[式中、R1およびR2は後記と同 じ、R3は前記と同じ]で示される化合物を得、 d)保護基R3を選択的に除去し、R1およびR2が後記と同じであり、Xが− OHである式(I)の化合物を得、e)Xが−OHである式(I)の化合物を、 アンモニアと反応させ、R1およびR2が後記と同じであり、Xが−NH2であ る式(I)の化合物を得ることを特徴とする式(I): ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、R1はハロゲン;R2は好ま しくは炭素数1〜3の低級アルキル;Xは−OHまたは−NH2を意味する]で 示される化合物およびXが−OHである場合のその医薬上許容される塩の製造方 法。
- 11.R1が臭素である式(II)の化合物を、ハロゲン化銅(I)の存在下、 炭素数1〜3の金属ベルフルオロアルコキシドと反応させ、R1が炭素数1〜3 の低級ペルフルオロアルコキシである式(II)の化合物を得ることを特徴とす る請求項10記載の方法。
- 12.式(XII) ▲数式、化学式、表等があります▼(XII)で示される化合物を、 a)フッ化水素−ピリジンの存在下、亜硝酸ナトリウムと反応させるか、または b)テトラフルオロホウ酸の存在下、亜硝酸ナトリウムと反応させ、R1がN2 BF4−である対応する式(VII)のテトラフルオロホウ酸ジアノニウムを得 、該テトラフルオロホウ酸ジアゾニウムを熱分解することを特徴とする式(VI I) ▲数式、化学式、表等があります▼(VII)[式中、R1は−Fを意味する] で示される中間体化合物の製造方法。
- 13.予防量または緩和量の請求項1記載の化合物と医薬上許容される担体とか らなることを特徴とする糖尿病の哺乳動物における神経障害、腎症、網膜症また は白内障を予防または緩和する医薬組成物。
- 14.予防量または緩和量の請求項1記載の化合物を糖尿病の哺乳動物に投与す ることを特徴とする糖尿病の哺乳動物における神経障害、腎症、網膜症および白 内障を予防または緩和する方法。
- 15.予防量または緩和量の請求項1記載の化合物を、インスリンまたは経口血 糖降下剤と組み合わせて、糖尿病の哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病 の哺乳動物における神経障害、腎症、網膜症および白内障を予防または緩和する 方法。
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