JPS62155246A - 安息香酸および安息香酸エステル誘導体およびそれらの製法 - Google Patents
安息香酸および安息香酸エステル誘導体およびそれらの製法Info
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- JPS62155246A JPS62155246A JP61301914A JP30191486A JPS62155246A JP S62155246 A JPS62155246 A JP S62155246A JP 61301914 A JP61301914 A JP 61301914A JP 30191486 A JP30191486 A JP 30191486A JP S62155246 A JPS62155246 A JP S62155246A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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- C07D257/04—Five-membered rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、関節炎、喘息、レイノー病、炎症性腸障害、
三叉神経ま次は庖疹性神経痛、炎症性眼病、乾癖の治療
のための抗炎症活性を有しそして／または歯痛および頭
痛特に血管性頭痛例えば片頭痛、クラスターおよび混合
血管性症候、ならびに非血管性の緊張頭痛の治療の几め
の鎮痛活性を有する安息香酸お工び安息香酸エステルの
誘導体である新規な化合物に関するものである。更に、
本発明は、ま友、薬学的に許容し得る担体と一緒にし次
前述の新規化合物を包含する薬学的組成物または前述し
た病気の治僚のためにこのような化合物を使用する方法
に関するものである。
三叉神経ま次は庖疹性神経痛、炎症性眼病、乾癖の治療
のための抗炎症活性を有しそして／または歯痛および頭
痛特に血管性頭痛例えば片頭痛、クラスターおよび混合
血管性症候、ならびに非血管性の緊張頭痛の治療の几め
の鎮痛活性を有する安息香酸お工び安息香酸エステルの
誘導体である新規な化合物に関するものである。更に、
本発明は、ま友、薬学的に許容し得る担体と一緒にし次
前述の新規化合物を包含する薬学的組成物または前述し
た病気の治僚のためにこのような化合物を使用する方法
に関するものである。
既知化合物のうちでは誘導体が（ナフトキシ）インブチ
ルアミド含有基を有する置換分に限定された安息香酸誘
導体があげられそしてこの化合物の抗炎症活性は開示さ
れている。米国特許ｉＪ４，１８５，９５４号を参照さ
れたい。更に、０．エクスナー等は、Ｃａ１１． Ｃｚ
ｅｃｈ、 Ｃｈｅｍ、 Ｃｏｍｍｕｎ、 ２７巻２２９
９頁（１９６２年）の” Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｖ
ｅ Ｅｆｆｅｃｔ”にＮ−（４−力Ａ／に’キシペンノ
ル）アセトアミドを開示している。しかしながら、エク
スナー等によって化合物の活性筐たは利用性は教示され
ていない。
ルアミド含有基を有する置換分に限定された安息香酸誘
導体があげられそしてこの化合物の抗炎症活性は開示さ
れている。米国特許ｉＪ４，１８５，９５４号を参照さ
れたい。更に、０．エクスナー等は、Ｃａ１１． Ｃｚ
ｅｃｈ、 Ｃｈｅｍ、 Ｃｏｍｍｕｎ、 ２７巻２２９
９頁（１９６２年）の” Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｖ
ｅ Ｅｆｆｅｃｔ”にＮ−（４−力Ａ／に’キシペンノ
ル）アセトアミドを開示している。しかしながら、エク
スナー等によって化合物の活性筐たは利用性は教示され
ていない。
カブサイシンに関する化合物は、一連の特許に開示され
ている。かかる化合物はこのように、安息香ｉ！！２誘
導体でないが、ベンジルまたはベンノル同族部分と組み
合された種々なアミド、スルホニルアミド、または、ア
ミドスルホニルおよびチオアミド結合を有している。こ
のような化合物は、米国特許第４，３１３，９５８号（
カブサイシンの使用をクレームしている）、米国特許第
４．４６０，６０２号、米国特許第４，４０１，６６３
号、欧州特許出願第０．１３２，１１３号、米国特許第
４．４２４，２０３号、欧州特許出願筒へ１３２，１１
４号、欧州特許出願筒０．１３２，３４６号および欧州
特許出願筒０．１３２．１１５号ならびに欧州特許出願
第０．１４９．５４４号および第０．１４９，５４５号
に見出される。これらの中で欧州特許出願ｉ＠ ０．１
！１２，１１５号、第０．１３２，３４６号、第０．
１３２，１１４号、第０．１３２，１１５号、第０．１
４９，５４４号および第０．１４９，５４５号は、ベン
ジル部分上に短鎖アシル基を包含する。米国特許第３，
９９２，５４０号は、３−キノリン−カルデキサミドを
開示している。鎮痛は、参照特許の化合物についての活
性として開示されている。しかしながら、参照特許の何
れも、安息香酸部分およびそれらの置換分のような部分
を有する化合物特に本発明の部分の組み合せを教示して
いない。
ている。かかる化合物はこのように、安息香ｉ！！２誘
導体でないが、ベンジルまたはベンノル同族部分と組み
合された種々なアミド、スルホニルアミド、または、ア
ミドスルホニルおよびチオアミド結合を有している。こ
のような化合物は、米国特許第４，３１３，９５８号（
カブサイシンの使用をクレームしている）、米国特許第
４．４６０，６０２号、米国特許第４，４０１，６６３
号、欧州特許出願第０．１３２，１１３号、米国特許第
４．４２４，２０３号、欧州特許出願筒へ１３２，１１
４号、欧州特許出願筒０．１３２，３４６号および欧州
特許出願筒０．１３２．１１５号ならびに欧州特許出願
第０．１４９．５４４号および第０．１４９，５４５号
に見出される。これらの中で欧州特許出願ｉ＠ ０．１
！１２，１１５号、第０．１３２，３４６号、第０．
１３２，１１４号、第０．１３２，１１５号、第０．１
４９，５４４号および第０．１４９，５４５号は、ベン
ジル部分上に短鎖アシル基を包含する。米国特許第３，
９９２，５４０号は、３−キノリン−カルデキサミドを
開示している。鎮痛は、参照特許の化合物についての活
性として開示されている。しかしながら、参照特許の何
れも、安息香酸部分およびそれらの置換分のような部分
を有する化合物特に本発明の部分の組み合せを教示して
いない。
本発明の新規な化合物は、次の構造式
ｔＶする化合物およびその非毒性の薬学的に許写し得る
塩基ま次は酸付加塩である。
塩基ま次は酸付加塩である。
式中、
（ａｔ Ｒ１はテトラゾリルま之はＣ０ＯＲ’ （式
中Ｒ′はＨまたは１〜４個の炭素原子を有する低級アル
キルである）であり、 （ｂｌ Ｂは（Ｂ１） −Ｃ− す （Ｂ３） −Ｃ−Ｎ）ｌ−であり、 （ｃ） ＸおよびＹは独立してＨまたは１〜４個の炭
素原子を有する低級アルキルであり、（ｄ） Ｒ２は
１〜１１個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状の
アルキレン、アルケニレン、アルキニレンであり、 （ｅ） Ｑは、ＣＨ２、Ｃｏｏｎ、Ｂｒ％ＮＨ２、Ｒ
１イミダであシそしてＢが（Ｂ１）でありそしてＱが■
である場合は、Ｒ２はメチレンではないものとする。
中Ｒ′はＨまたは１〜４個の炭素原子を有する低級アル
キルである）であり、 （ｂｌ Ｂは（Ｂ１） −Ｃ− す （Ｂ３） −Ｃ−Ｎ）ｌ−であり、 （ｃ） ＸおよびＹは独立してＨまたは１〜４個の炭
素原子を有する低級アルキルであり、（ｄ） Ｒ２は
１〜１１個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状の
アルキレン、アルケニレン、アルキニレンであり、 （ｅ） Ｑは、ＣＨ２、Ｃｏｏｎ、Ｂｒ％ＮＨ２、Ｒ
１イミダであシそしてＢが（Ｂ１）でありそしてＱが■
である場合は、Ｒ２はメチレンではないものとする。
「１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル」なる語は
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソジチル、ｗＩ２級ブチルまたは第６級ブチルのよう
な４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
炭化水素鎖な意味する。
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソジチル、ｗＩ２級ブチルまたは第６級ブチルのよう
な４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
炭化水素鎖な意味する。
アルキレン、アルケニレンおヨヒアルキニレンなる語は
、それぞれ１個ま九はそれ以上の炭素−炭素単結合、二
重結合または三重結合を含有する２価の直鎖状ま交は分
枝鎖状の炭化水素鎖である。
、それぞれ１個ま九はそれ以上の炭素−炭素単結合、二
重結合または三重結合を含有する２価の直鎖状ま交は分
枝鎖状の炭化水素鎖である。
本発明の好適な態様は、次の式（ＩＩ）（式中、Ｘ％Ｙ
、 Ｂ、 Ｒ２およびＱはすべて前述した通りである）
に示されるようにＣｏｏｎを含有している０本発明のよ
り好適な化合物は、ＢがＢ１でありそしてＸ％Ｙ％Ｉ（
２お工びＱが前述した通りである式（ＩＩ）の化合物で
ある。本発明のもつとも好適な態様は、Ｎ−（４−カル
？キシベンジル〕ノナンアミドである。好適な使用方法
は、頭痛特に片頭痛に対するものである。
、 Ｂ、 Ｒ２およびＱはすべて前述した通りである）
に示されるようにＣｏｏｎを含有している０本発明のよ
り好適な化合物は、ＢがＢ１でありそしてＸ％Ｙ％Ｉ（
２お工びＱが前述した通りである式（ＩＩ）の化合物で
ある。本発明のもつとも好適な態様は、Ｎ−（４−カル
？キシベンジル〕ノナンアミドである。好適な使用方法
は、頭痛特に片頭痛に対するものである。
酸付加塩の製造にとっての適当な酸の例は、無機酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などおよび有機酸例え
ば酢酸、安息香酸、酒石酸、７マール酸、コハク酸、マ
レイン酸、アルギニン酸、乳酸、酒石酸、お工びスルホ
ン酸例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸でアル。
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などおよび有機酸例え
ば酢酸、安息香酸、酒石酸、７マール酸、コハク酸、マ
レイン酸、アルギニン酸、乳酸、酒石酸、お工びスルホ
ン酸例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸でアル。
本発明の塩基塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウムおよびアンモニウム塩などのような局所
または全身投与に対して安全なものである。
、マグネシウムおよびアンモニウム塩などのような局所
または全身投与に対して安全なものである。
一般に、本発明の化合物の製造は、下記スキームに工っ
て示される。
て示される。
〔式中Ｒ１、Ｘ、 Ｙ、 Ｂ、 Ｒ２、Ｑは前述し念通
りでありセしてＨａｌは塩素、臭素または沃素好適には
塩素である） 製造は、実施例に用いられている標準合成法ま友は実施
例に用いられている方法と同様な方法を使用する。製造
に使用される出発物質は、容易に入手できる既知物質で
あるかまたは既知方法に工って製造できるものである。
りでありセしてＨａｌは塩素、臭素または沃素好適には
塩素である） 製造は、実施例に用いられている標準合成法ま友は実施
例に用いられている方法と同様な方法を使用する。製造
に使用される出発物質は、容易に入手できる既知物質で
あるかまたは既知方法に工って製造できるものである。
式（Ｉ′）
〔式中
（ａ） Ｒ１はテトラゾリルまたはＣ０ＯＲ’ （式
中Ｒ′はＨまたは１〜４個の炭素原子を有する低級アル
キルである）でおり、 （Ｂ１） −Ｌ （ｂ）Ｂは （Ｂ２） −８−または （ＢＳ） −Ｃ−Ｎｌｌｌ−であり、（ｃｌ Ｘ
およびＹは独立してＨまたは１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキルであり、（ｄｌ Ｒ２は１〜１１個の
炭素原子を有する分枝状または直鎖状のアルキレン、ア
ルケニレン、アルキニレンであり、 （ｅ） ＱはＣＨ３、Ｃ０ＯＨ、Ｂｒ、ＮＨ２、■、
イミダゾである〕の化合物およびその非毒性の薬学的に
許容し得る塩基″または酸付加塩を含有する組成物は、
式（夏りの化合物ま几はその薬学的に許容し得る塩基ま
たは酸付加塩の鎮痛的または抗炎症的に有効な量および
薬学的に許容し得る担体な包含する。このような組成物
は、局所または全穿投与に対して知られている広範囲の
既知形態の一つをとり得る。
中Ｒ′はＨまたは１〜４個の炭素原子を有する低級アル
キルである）でおり、 （Ｂ１） −Ｌ （ｂ）Ｂは （Ｂ２） −８−または （ＢＳ） −Ｃ−Ｎｌｌｌ−であり、（ｃｌ Ｘ
およびＹは独立してＨまたは１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキルであり、（ｄｌ Ｒ２は１〜１１個の
炭素原子を有する分枝状または直鎖状のアルキレン、ア
ルケニレン、アルキニレンであり、 （ｅ） ＱはＣＨ３、Ｃ０ＯＨ、Ｂｒ、ＮＨ２、■、
イミダゾである〕の化合物およびその非毒性の薬学的に
許容し得る塩基″または酸付加塩を含有する組成物は、
式（夏りの化合物ま几はその薬学的に許容し得る塩基ま
たは酸付加塩の鎮痛的または抗炎症的に有効な量および
薬学的に許容し得る担体な包含する。このような組成物
は、局所または全穿投与に対して知られている広範囲の
既知形態の一つをとり得る。
使用方法は、哺乳動物特にヒトにおける炎症として仰ら
れている病気ま九は苦痛について前述したような鴇々な
病気の治療に対するものである。通常の熟練し友医師は
、この工うな病気を見分けるであろう。式（１）の化合
物は、抗炎症ま几は鎮痛活性に対する予測物として一般
にみとめられている動物試験において活性である。
れている病気ま九は苦痛について前述したような鴇々な
病気の治療に対するものである。通常の熟練し友医師は
、この工うな病気を見分けるであろう。式（１）の化合
物は、抗炎症ま几は鎮痛活性に対する予測物として一般
にみとめられている動物試験において活性である。
選択される投与方法に関係なく、本発明の化合物は、製
薬業者に仰られている在来の方法によって薬学的に許容
し得る使用形態に処方することができる。しかしながら
、一般に、好適な投与方法は、経口使用形態による。
薬業者に仰られている在来の方法によって薬学的に許容
し得る使用形態に処方することができる。しかしながら
、一般に、好適な投与方法は、経口使用形態による。
本化合物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉剤または顆粒の
ような単位経口使用形態で投与することができる。不化
合物は、また、主剤またはブノーのような形態で直腸か
らまたは膣から投与することもできる。本化合物は、ま
た、製薬業者に矧られている形態を使用して非経口的ｔ
（例えば皮下から、静脈から１７’（は筋肉内に）に投
与することもできる。
ような単位経口使用形態で投与することができる。不化
合物は、また、主剤またはブノーのような形態で直腸か
らまたは膣から投与することもできる。本化合物は、ま
た、製薬業者に矧られている形態を使用して非経口的ｔ
（例えば皮下から、静脈から１７’（は筋肉内に）に投
与することもできる。
式ｆｉ＋の化合物またはその塩の有効なしかし非毒性の
量を、治療に使用する。前述した工うな式＋１）の化合
物およびその塩による炎症または苦痛の治療に対する使
用量は、患者の一類、年令、体重、性別および健康状態
、炎症ま友は苦痛の程度、投与方法および使用される特
定の化合物全包含する種々なファクターに従って選択さ
れる。特定の情況に対する適当な使用量の決定は、当業
者の熟練の範囲にある。一般に、治療は、化合物の最適
の投与量より少ない小便用量で開始される。その後、そ
の情況下におけるＲ適の効果に達するまで、使用ｉｔ少
量づつ増量する。
量を、治療に使用する。前述した工うな式＋１）の化合
物およびその塩による炎症または苦痛の治療に対する使
用量は、患者の一類、年令、体重、性別および健康状態
、炎症ま友は苦痛の程度、投与方法および使用される特
定の化合物全包含する種々なファクターに従って選択さ
れる。特定の情況に対する適当な使用量の決定は、当業
者の熟練の範囲にある。一般に、治療は、化合物の最適
の投与量より少ない小便用量で開始される。その後、そ
の情況下におけるＲ適の効果に達するまで、使用ｉｔ少
量づつ増量する。
便宜上、もし必要ならば全体の１日当りの使用ｉｔ−分
割しそして１日中少量っつ投与することができる。
割しそして１日中少量っつ投与することができる。
本発明の化合物の初期の使用量は、通常１経口を轟夛１
η〜〜少なくとも１００塾旬の範囲にありそして好適に
は３０〜１００ｒｒｗｉＡ９が経口投与される。それぞ
れの投与量は、必要ならば１日１〜４回与えられる。他
の投与形態全使用する場合は、等測量？投与する。
η〜〜少なくとも１００塾旬の範囲にありそして好適に
は３０〜１００ｒｒｗｉＡ９が経口投与される。それぞ
れの投与量は、必要ならば１日１〜４回与えられる。他
の投与形態全使用する場合は、等測量？投与する。
本発明の新規な化合物の前述したような使用に対する活
性？例示すると、コスタ−等［Ｆｅｄ。
性？例示すると、コスタ−等［Ｆｅｄ。
Ｐｒｏｃ、 １８巻４１２頁（１９５９年）〕の試験に
基づく試験で投与した場合例１の化合物についてＢＤ５
Ｑ３ ｉ ０３ 塾旬 である。この方法においては
、マウスに対する酢酸の腹腔内注射によって６時間以上
持続する反復伸張およびねじれ運動を起させる。鎮痛剤
は、拡散腹部苦痛の具体化であるとみなされるこれらの
症候全防止または抑制する。酢酸の１チ水溶液を酢酸［
ＬＯＩＭ／ｆま次は１００■Ａの使用量で使用してこの
症候をおこさせる。
基づく試験で投与した場合例１の化合物についてＢＤ５
Ｑ３ ｉ ０３ 塾旬 である。この方法においては
、マウスに対する酢酸の腹腔内注射によって６時間以上
持続する反復伸張およびねじれ運動を起させる。鎮痛剤
は、拡散腹部苦痛の具体化であるとみなされるこれらの
症候全防止または抑制する。酢酸の１チ水溶液を酢酸［
ＬＯＩＭ／ｆま次は１００■Ａの使用量で使用してこの
症候をおこさせる。
例１の化合物全酢酸の注射３０分前に皮下投与しそして
マウスを試験の開始前２４時間絶食させる。酢酸注射直
後開始される１５分の観察時間においてマウスの伸張を
観察しそしてそれぞれのマウスについて合計する。結果
は、集団の５０％の伸張またはねじれの望ましい阻止を
生ずる量であるｍｙ／’ｋｇとして示す。
マウスを試験の開始前２４時間絶食させる。酢酸注射直
後開始される１５分の観察時間においてマウスの伸張を
観察しそしてそれぞれのマウスについて合計する。結果
は、集団の５０％の伸張またはねじれの望ましい阻止を
生ずる量であるｍｙ／’ｋｇとして示す。
史に、同じ例１の化合物は、１００η膚の腹腔内投与量
において、ラットの足の内証へのカラギーナンの注射に
対する炎症応答を減少させるのに有効である。これは、
通常、ウィンター等（Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｅｘｐｔ
ｌ、 Ｂｉｏｌ、 Ｎ、Ｙ、 １１１巻５４４頁（１９
６２年）〕によって記載されている方法に基づく抗炎症
活性の確認の次めの標準試験を使用する。
において、ラットの足の内証へのカラギーナンの注射に
対する炎症応答を減少させるのに有効である。これは、
通常、ウィンター等（Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｅｘｐｔ
ｌ、 Ｂｉｏｌ、 Ｎ、Ｙ、 １１１巻５４４頁（１９
６２年）〕によって記載されている方法に基づく抗炎症
活性の確認の次めの標準試験を使用する。
以下の例は、更に本発明全説明するために示すものであ
る。しかしながら、本発明はこれらの例に限定されるも
のではない。
る。しかしながら、本発明はこれらの例に限定されるも
のではない。
例 １
Ｎ−（４−カルブキシペンジル）ノナンアミドメチル
４−（アミンメチル）ベンゾエート塩酸塩（６，Ｏｒ、
０．０３ ％ル） ｆ ＩＮ ＮａＯＨ５０ｇで処理し
そして混合物をエーテル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出する１
合したエーテル抽出液全無水炭酸カリウムを使用して乾
燥しそして蒸発して白色固体としてアミン塩基金得る。
４−（アミンメチル）ベンゾエート塩酸塩（６，Ｏｒ、
０．０３ ％ル） ｆ ＩＮ ＮａＯＨ５０ｇで処理し
そして混合物をエーテル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出する１
合したエーテル抽出液全無水炭酸カリウムを使用して乾
燥しそして蒸発して白色固体としてアミン塩基金得る。
この残留物乞塩化メチレン１００Ｍに浴解し、これにピ
リジン２．８５ ｔｋ加える。次に塩化メチレン１０１
１１Ｊ中のノナノイルクロライｒ ＜ ６．３ｂｙ、０
．０３６モル）を、５分にわたって攪拌しながら混合物
に滴加する。数分後に生成した濃ペースト状物質を室温
で４５分攪拌しそしてこの時間において飽和重炭酸ナト
リウム３０１を注意深く加える。混合物を１５分はげし
く攪拌し、その後層を分離しそして有機層Ｙ ２Ｎ Ｅ
Ｃ２（３ＯＮ）で抽出しそして無水硫酸ナトリウム上で
乾燥する。溶媒を蒸発サセてワックス状残留物を得、こ
れをイソプロピルエーテルから結晶化せしめる。無色の
板状物。融点９４．５〜９５．５℃。
リジン２．８５ ｔｋ加える。次に塩化メチレン１０１
１１Ｊ中のノナノイルクロライｒ ＜ ６．３ｂｙ、０
．０３６モル）を、５分にわたって攪拌しながら混合物
に滴加する。数分後に生成した濃ペースト状物質を室温
で４５分攪拌しそしてこの時間において飽和重炭酸ナト
リウム３０１を注意深く加える。混合物を１５分はげし
く攪拌し、その後層を分離しそして有機層Ｙ ２Ｎ Ｅ
Ｃ２（３ＯＮ）で抽出しそして無水硫酸ナトリウム上で
乾燥する。溶媒を蒸発サセてワックス状残留物を得、こ
れをイソプロピルエーテルから結晶化せしめる。無色の
板状物。融点９４．５〜９５．５℃。
この結晶性生成物（２，Ｃ１）をテトラヒドロフラン（
３０Ｍ）に溶解しそしてこれにｌＮＮａ０Ｈ（１０成）
を加える。不均一な混合物を室温で一夜攪拌する。得ら
れた透明な溶液を２Ｎ ＥＣ１の添加によって酸性にし
そして混合物をクロロホルム（２５０Ｍ）と水（２００
ｄ）との間に分配する。
３０Ｍ）に溶解しそしてこれにｌＮＮａ０Ｈ（１０成）
を加える。不均一な混合物を室温で一夜攪拌する。得ら
れた透明な溶液を２Ｎ ＥＣ１の添加によって酸性にし
そして混合物をクロロホルム（２５０Ｍ）と水（２００
ｄ）との間に分配する。
クロロホルム層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発
させてワックス状残留物を得、これをメタノール／水か
ら無色の針状物として結晶化させる。所望の生成物であ
るＮ−（４−カルボキシベンジル）ノナミド１．３６
Ｆが得られる。
させてワックス状残留物を得、これをメタノール／水か
ら無色の針状物として結晶化させる。所望の生成物であ
るＮ−（４−カルボキシベンジル）ノナミド１．３６
Ｆが得られる。
融点１７８〜１７９．５℃。
適当な酸クロライドを使用する以外は例１に記載した方
法と同様な方法によって、次の化合物が製造される。
法と同様な方法によって、次の化合物が製造される。
例 ２
Ｎ−（４−カルボキシベンジル）デカンアミドナトリウ
ム塩 融点２５０℃ 例 ３ Ｎ−（４−カルボキシベンジル）へブタンアミド 融点
１７９〜１８０℃ 例 ４ Ｎ−（４−カルボキシベンジル）オクタンアミＰ 融点
１８０℃ 例 ５ Ｎ−（４−カルボキシベンジル）フェニルアセトアミド
融点２２０〜２２１℃ 例 ６ Ｎ−（４−１ル＆キシベンジル）−４−ヒドロキシ−３
−メトキシシンナムアミｒ 融点２３６〜２３４℃。
ム塩 融点２５０℃ 例 ３ Ｎ−（４−カルボキシベンジル）へブタンアミド 融点
１７９〜１８０℃ 例 ４ Ｎ−（４−カルボキシベンジル）オクタンアミＰ 融点
１８０℃ 例 ５ Ｎ−（４−カルボキシベンジル）フェニルアセトアミド
融点２２０〜２２１℃ 例 ６ Ｎ−（４−１ル＆キシベンジル）−４−ヒドロキシ−３
−メトキシシンナムアミｒ 融点２３６〜２３４℃。
例 ７
Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−４−７エ二ルブチル
アミド ４−（アミノメチル）安息香ｅ＜ｓ、６ｔ）を塩化メチ
レン（１００Ｍ）に懸濁し、これにトリエチルアミン１
５成を加える。灰に、クロロトリメチルシラン（１０ｍ
）を加えそして混合物な室温で１時間攪拌せしめる。次
に、この混合物を水浴中で冷却しそして塩化メチレン（
１０Ｍ）中の４−フェニルブチリルクロライド（５，３
ｔ ）を滴加しそして得られた混合物を０℃で３０分攪
拌し次で周囲温度で更に３時間攪拌する。混合物をＩＮ
ＨＣｔ７５１１！ｊで処理し、その後、有機層を分離し
そしてＩＮ）ＩＣ，！で抽出する。生成した沈澱を戸数
しそしてメタノール／ Ｉ Ｎ １１Ｃ４から２度再結
晶せしめて純粋なＮ−（４−カルボキシベンジル）−４
−フェニルブチルアミドを得る。融点１７８〜１７９℃
。
アミド ４−（アミノメチル）安息香ｅ＜ｓ、６ｔ）を塩化メチ
レン（１００Ｍ）に懸濁し、これにトリエチルアミン１
５成を加える。灰に、クロロトリメチルシラン（１０ｍ
）を加えそして混合物な室温で１時間攪拌せしめる。次
に、この混合物を水浴中で冷却しそして塩化メチレン（
１０Ｍ）中の４−フェニルブチリルクロライド（５，３
ｔ ）を滴加しそして得られた混合物を０℃で３０分攪
拌し次で周囲温度で更に３時間攪拌する。混合物をＩＮ
ＨＣｔ７５１１！ｊで処理し、その後、有機層を分離し
そしてＩＮ）ＩＣ，！で抽出する。生成した沈澱を戸数
しそしてメタノール／ Ｉ Ｎ １１Ｃ４から２度再結
晶せしめて純粋なＮ−（４−カルボキシベンジル）−４
−フェニルブチルアミドを得る。融点１７８〜１７９℃
。
適当な出発物質を使用して例７に記載した方法と同様な
方法によって、次の化合物を製造した。
方法によって、次の化合物を製造した。
例 ８
Ｎ−（４−カルボキシベンジル）ウンデカンアミド 融
点１７９〜１８０℃ 例 ９ Ｎ−（４−カルボキシペンノル）−（２−ナフトキシ）
アセトアミド （２−ナフトキシ）酢酸（ａｓ ｒ ）を塩化メチレン
１６０ｍＡ！に懸濁しそして１，１′−力ル？二ルノイ
ミダゾール（６，８ｔ ）を少量ずつ添加処理する。窒
素雰囲気下室温で３時間攪拌した後に、混合物を０℃の
予め製造し友塩化メチレン２５０劇中のα−アミノ−ｐ
−１ルイル酸（１，４ｔ）、クロロトリメチルシラン（
１０１１４）およびトリエチルアミン（１１１１ｇ）の
溶液に滴加する。最終混合物を窒素雰囲気下室温で一夜
攪拌する。混合物をＩＮ ＨＣＬ２００ｍＪと合しそし
て振盪し、その後得られ九沈澱を吸引ヂ過によって集め
る。沈澱をメタノール／２Ｎ ＨＣｔから再結晶せしめ
て融点１８８〜１８９℃のＮ−（４−カルボキシペンジ
ル）−（２−す７トキシ）アセトアミドを得る。
点１７９〜１８０℃ 例 ９ Ｎ−（４−カルボキシペンノル）−（２−ナフトキシ）
アセトアミド （２−ナフトキシ）酢酸（ａｓ ｒ ）を塩化メチレン
１６０ｍＡ！に懸濁しそして１，１′−力ル？二ルノイ
ミダゾール（６，８ｔ ）を少量ずつ添加処理する。窒
素雰囲気下室温で３時間攪拌した後に、混合物を０℃の
予め製造し友塩化メチレン２５０劇中のα−アミノ−ｐ
−１ルイル酸（１，４ｔ）、クロロトリメチルシラン（
１０１１４）およびトリエチルアミン（１１１１ｇ）の
溶液に滴加する。最終混合物を窒素雰囲気下室温で一夜
攪拌する。混合物をＩＮ ＨＣＬ２００ｍＪと合しそし
て振盪し、その後得られ九沈澱を吸引ヂ過によって集め
る。沈澱をメタノール／２Ｎ ＨＣｔから再結晶せしめ
て融点１８８〜１８９℃のＮ−（４−カルボキシペンジ
ル）−（２−す７トキシ）アセトアミドを得る。
例 １Ｏ
Ｎ−（４−カルボキシペンジル）シンナムアミド１．１
′−力ルがニルジイミダゾール（五７１ｔ）を、テトラ
ヒＰロフラン３０＋Ｌｌ中の桂皮酸（３，１３ｆ）の水
冷攪拌溶液に加える。更に１時間攪拌した後、メチル
４−（アミノメチル）ペングエート塩酸塩（４゜７１）
およびトリエチルアミン（！Ａ、２３Ｍ）を加えそして
氷水浴に浸漬しながら最終混合物を更に５０分攪拌し次
いで室温で一夜攪拌する０回転蒸発器にぶる溶媒の除去
後、残留物をクロロホルムＢｓｏｍＪ）にとシそして水
（２００ｉｔｔ） 、ＩＮ ＨＣＬ （５Ｘ５０ｍｇ）
、＊ （１００ｄ〕、飽和重炭酸す） ＩＪウム（１０
０７１１４）、塩水（ｔｏｏｍＪ）で抽出しそして最終
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。
′−力ルがニルジイミダゾール（五７１ｔ）を、テトラ
ヒＰロフラン３０＋Ｌｌ中の桂皮酸（３，１３ｆ）の水
冷攪拌溶液に加える。更に１時間攪拌した後、メチル
４−（アミノメチル）ペングエート塩酸塩（４゜７１）
およびトリエチルアミン（！Ａ、２３Ｍ）を加えそして
氷水浴に浸漬しながら最終混合物を更に５０分攪拌し次
いで室温で一夜攪拌する０回転蒸発器にぶる溶媒の除去
後、残留物をクロロホルムＢｓｏｍＪ）にとシそして水
（２００ｉｔｔ） 、ＩＮ ＨＣＬ （５Ｘ５０ｍｇ）
、＊ （１００ｄ〕、飽和重炭酸す） ＩＪウム（１０
０７１１４）、塩水（ｔｏｏｍＪ）で抽出しそして最終
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。
溶媒を真空蒸発した後、粗生成物（２，７４ｆ）をテト
ラヒドロ７ラン１００ゴおよび２Ｎ ＮａＯＨ２０ｍｌ
に懸濁しそして混合物を室温で一夜攪拌する。次に、混
合物を過剰のＩＮＨＣ！の添加によって酸性にしそして
沈澱Ｙ：Ｐ取する。ｐ過ケーキを水で洗滌しそして圧搾
して可能な限り多量の水を除去した後、白色の固体をメ
タノール７２Ｎ ＨＣｊから結晶化せしめてＮ−（４−
カルボキシペンジル）シンナムアミドを得る。融点２３
８〜２６９℃。
ラヒドロ７ラン１００ゴおよび２Ｎ ＮａＯＨ２０ｍｌ
に懸濁しそして混合物を室温で一夜攪拌する。次に、混
合物を過剰のＩＮＨＣ！の添加によって酸性にしそして
沈澱Ｙ：Ｐ取する。ｐ過ケーキを水で洗滌しそして圧搾
して可能な限り多量の水を除去した後、白色の固体をメ
タノール７２Ｎ ＨＣｊから結晶化せしめてＮ−（４−
カルボキシペンジル）シンナムアミドを得る。融点２３
８〜２６９℃。
適当な出発物質を使用して例１０に記載した方法と同様
な方法によって、次の化合物を製造する。
な方法によって、次の化合物を製造する。
＠１１
Ｎ−（４−カルボキシペンノル）シクロヘキシルアセト
アミド 融点２２３〜２２４℃。
アミド 融点２２３〜２２４℃。
例 １２
Ｎ−（４−カルボキシペンジル）ブチルアミド４−（ア
ミノメチル）安息香９ （′５．Ｏｆ）をピリジン（１
５ｍｇ）に懸濁しそしてこの混合物を氷水浴中で冷却す
る。無水酪１１１（９，２１Ｊ）を２０分にわたって攪
拌懸濁液に滴加する。水浴を除去しそして混合物を室温
で一夜攪拌する。混合物を氷水１５０Ｍに注加しそして
濃ａＣＺの添加によって酸性（ｐ）１１．５）にする、
沈澱を吸引ｐ過によって集めそして酢酸エチルから再結
晶せしめてＮ−（４−カルボキシペンジル）ブチルアミ
ドを得る。融点１８６５〜１８１５℃。
ミノメチル）安息香９ （′５．Ｏｆ）をピリジン（１
５ｍｇ）に懸濁しそしてこの混合物を氷水浴中で冷却す
る。無水酪１１１（９，２１Ｊ）を２０分にわたって攪
拌懸濁液に滴加する。水浴を除去しそして混合物を室温
で一夜攪拌する。混合物を氷水１５０Ｍに注加しそして
濃ａＣＺの添加によって酸性（ｐ）１１．５）にする、
沈澱を吸引ｐ過によって集めそして酢酸エチルから再結
晶せしめてＮ−（４−カルボキシペンジル）ブチルアミ
ドを得る。融点１８６５〜１８１５℃。
例 １３
Ｎ−（４−カルがキシベンジル）ヘキサンアミドアセト
ニトリル２０ａｔ中のヘキサン酸（３Ｃ１６２）をＮ−
メチルモルホリン（２，９１１１７）で処理しそして混
合物を攪拌しながら一２０℃に冷却する。次に、温度を
一２０℃以下または一２０℃に保持しながら、クロロ蟻
酸エチル（２，８１ｄ）を滴加する。該温度で更に４０
分攪拌した後、溶液を塩化メチレン中のα−アミノ−ｐ
−トルイル酸（２，Ｏｆ）、トリエチルアミン（１５１
７１Ｊ）、クロロトリメチルシラン（５，ＯｍＪ）の冷
却（−１５℃）溶液（例７に記載したようにして製造し
た。６０ｍ１ ）に移す。添加完了後に、混合物を５℃
で４時間攪拌し次いで室温で一夜攪拌する。蒸発により
溶媒を除去した後に、残留物を塩化メチレン（１００ｍ
ｇ）に再溶解しそしてＩＮ ＨＣｌ （２Ｘ５０酎）お
よび塩水（２Ｘ５０ｆｆｌ）で抽出する。有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして蒸発して灰白色の固体と
してＮ−（４−カルブキシベンノル）ヘキサンアミドを
得る。Ｎ−（４−カル？キシベ／ゾルンヘキサンアミド
生成物をメタノール／２ＮＨＣ１から結晶化せしめる。
ニトリル２０ａｔ中のヘキサン酸（３Ｃ１６２）をＮ−
メチルモルホリン（２，９１１１７）で処理しそして混
合物を攪拌しながら一２０℃に冷却する。次に、温度を
一２０℃以下または一２０℃に保持しながら、クロロ蟻
酸エチル（２，８１ｄ）を滴加する。該温度で更に４０
分攪拌した後、溶液を塩化メチレン中のα−アミノ−ｐ
−トルイル酸（２，Ｏｆ）、トリエチルアミン（１５１
７１Ｊ）、クロロトリメチルシラン（５，ＯｍＪ）の冷
却（−１５℃）溶液（例７に記載したようにして製造し
た。６０ｍ１ ）に移す。添加完了後に、混合物を５℃
で４時間攪拌し次いで室温で一夜攪拌する。蒸発により
溶媒を除去した後に、残留物を塩化メチレン（１００ｍ
ｇ）に再溶解しそしてＩＮ ＨＣｌ （２Ｘ５０酎）お
よび塩水（２Ｘ５０ｆｆｌ）で抽出する。有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして蒸発して灰白色の固体と
してＮ−（４−カルブキシベンノル）ヘキサンアミドを
得る。Ｎ−（４−カル？キシベ／ゾルンヘキサンアミド
生成物をメタノール／２ＮＨＣ１から結晶化せしめる。
融点１７８〜１７９℃。
例 １４
Ｎ−１−（１−（４−カルボキシフェニル）エチル）ノ
ナンアミド 工８１ ４−（１−アミノエチル）安息香酸４−アセチ
ル安息香酸（４，１Ｆ）を、アンモニア飽和メタノール
５０ｒＩＬｅＫ浴解する。次にラネーニッケル触媒（１
，５？、活性度ＩＩＩ）を加えそして混合物を水素雰囲
気（４７５０ｐｓｉ） Ｆ ８０℃で１７時間還元する
。ｅＬ引濾過による触媒の原告後、Ｐ液を蒸発しそして
残留＃’ｌｌｊ？：Ｈ２０に溶解する。＃液を、ダウエ
ックス５ＤＸ８−４００樹脂（Ｈ＋形態）の２．５Ｘ１
５Ｃ１ｌｌカラムに通しそして１ＮＮＵａ ＯＨで溶離
する０ｍ出液を蒸発して残留物（２，９ｆ）を得、これ
ｆｔＨ２Ｏ／アセトンから再結晶せしめて４−（１−７
ミノエチル）安息香酸な得る。
ナンアミド 工８１ ４−（１−アミノエチル）安息香酸４−アセチ
ル安息香酸（４，１Ｆ）を、アンモニア飽和メタノール
５０ｒＩＬｅＫ浴解する。次にラネーニッケル触媒（１
，５？、活性度ＩＩＩ）を加えそして混合物を水素雰囲
気（４７５０ｐｓｉ） Ｆ ８０℃で１７時間還元する
。ｅＬ引濾過による触媒の原告後、Ｐ液を蒸発しそして
残留＃’ｌｌｊ？：Ｈ２０に溶解する。＃液を、ダウエ
ックス５ＤＸ８−４００樹脂（Ｈ＋形態）の２．５Ｘ１
５Ｃ１ｌｌカラムに通しそして１ＮＮＵａ ＯＨで溶離
する０ｍ出液を蒸発して残留物（２，９ｆ）を得、これ
ｆｔＨ２Ｏ／アセトンから再結晶せしめて４−（１−７
ミノエチル）安息香酸な得る。
融点〉３００℃。
工程２ Ｎ−１−（１−（４−カルボキシフェニル）
エチル）ノナンアミド 工程１におけるようにして製造した４−（１−アミノエ
チル）安息香酸（１，！Ｍ）を、ピリジンＬ１ｓｔを含
有する塩化メチレン３０１１Ｌｔに懸濁しモして０℃に
冷却する。ノナノイルクロライｒ（１，７Ｆ）を塩化メ
チレン５−に溶解しそして攪拌しながら冷却溶液に満願
する。混合物を室温に加温せしめた後、混合物を更に２
時間攪拌せしめる。ＩＮＨＣｔ（４０１ｎｔ）で処理し
て２つの液相の界面において固体残留物を生成させ、こ
れを濾過によって採取しそしてメタノール／水から再結
晶せしめてＮ−１−（１−（４−カルボキシフェニル）
エチル）ノナンアミドを得る。融点１７８〜１８０℃。
エチル）ノナンアミド 工程１におけるようにして製造した４−（１−アミノエ
チル）安息香酸（１，！Ｍ）を、ピリジンＬ１ｓｔを含
有する塩化メチレン３０１１Ｌｔに懸濁しモして０℃に
冷却する。ノナノイルクロライｒ（１，７Ｆ）を塩化メ
チレン５−に溶解しそして攪拌しながら冷却溶液に満願
する。混合物を室温に加温せしめた後、混合物を更に２
時間攪拌せしめる。ＩＮＨＣｔ（４０１ｎｔ）で処理し
て２つの液相の界面において固体残留物を生成させ、こ
れを濾過によって採取しそしてメタノール／水から再結
晶せしめてＮ−１−（１−（４−カルボキシフェニル）
エチル）ノナンアミドを得る。融点１７８〜１８０℃。
例 １５
Ｎ−（４−カルボキシペンノル）−Ｎ−メチルノナンア
ミド 工程１４−（メチルアミン・メチル）安息香酸塩酸塩 ４−カルゴキシペンズアルデヒ）’（１０Ｆ）を水性メ
チルアミン（３０％）５０１に溶解する。
ミド 工程１４−（メチルアミン・メチル）安息香酸塩酸塩 ４−カルゴキシペンズアルデヒ）’（１０Ｆ）を水性メ
チルアミン（３０％）５０１に溶解する。
ラネーニッケル（５ｔ）を加えそしてこの混合物を１５
００ｐｓｉおよび１００℃で１７時間水素で処理する。
００ｐｓｉおよび１００℃で１７時間水素で処理する。
吸引濾過によって触媒を除去しそしてろ液を蒸発して固
形残留物を得る。これを２Ｎ ＨＯ２（５ＱＩ！Ｌｔ）
に再溶解する。溶液を酢酸エチル（５Ｑｍｊ）およびク
ロロホルム（５０ｄ）で抽出しそして得られた水層な蒸
発乾固する。この残留物を６０℃で４時間真空乾燥しそ
してメタノール／酢酸エチルから再結晶せしめて４−（
メチルアミノメチル）安息香酸塩酸塩７．６５ ｆを得
る。融点２５５〜２６１℃。
形残留物を得る。これを２Ｎ ＨＯ２（５ＱＩ！Ｌｔ）
に再溶解する。溶液を酢酸エチル（５Ｑｍｊ）およびク
ロロホルム（５０ｄ）で抽出しそして得られた水層な蒸
発乾固する。この残留物を６０℃で４時間真空乾燥しそ
してメタノール／酢酸エチルから再結晶せしめて４−（
メチルアミノメチル）安息香酸塩酸塩７．６５ ｆを得
る。融点２５５〜２６１℃。
工程２ Ｎ−（４−カルボキシペンノル）−Ｎ−メチ
ルノナンアミド 工程１で製造し几４−（メチルアミノメチル）安息香酸
塩酸塩（２，Ｏｔ ）をピリノン５１ＵＫ懸濁しそして
氷水中で冷却する。ノナノイルクロライド（１，８ｆ）
を攪拌しながら満願しそして最終溶液を室温で１８時間
攪拌せしめる。透明な溶液を２Ｎ ）ＩＣ２（１５１１
）で処理しそしてクロロホルムおよび水（それぞれ５０
ｍＪ）の間に分配する。
ルノナンアミド 工程１で製造し几４−（メチルアミノメチル）安息香酸
塩酸塩（２，Ｏｔ ）をピリノン５１ＵＫ懸濁しそして
氷水中で冷却する。ノナノイルクロライド（１，８ｆ）
を攪拌しながら満願しそして最終溶液を室温で１８時間
攪拌せしめる。透明な溶液を２Ｎ ）ＩＣ２（１５１１
）で処理しそしてクロロホルムおよび水（それぞれ５０
ｍＪ）の間に分配する。
水層を再びクロロホルム（２５Ｍ）で抽出しそして合し
た有機層を乾燥（Ｎａ２５Ｏ４） Ｌそして蒸発して透
明な粘稠油状物を得る。この油状＠は放置すると固化す
る。この固体を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化せしめ
てＮ−（４−カルブキシペンゾル）−Ｎ−メチルノナン
アミドを得る。
た有機層を乾燥（Ｎａ２５Ｏ４） Ｌそして蒸発して透
明な粘稠油状物を得る。この油状＠は放置すると固化す
る。この固体を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化せしめ
てＮ−（４−カルブキシペンゾル）−Ｎ−メチルノナン
アミドを得る。
融点７９．５〜８１℃。
例 １６
Ｎ−（（４−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル）メチル）ノナンアミド クロロホルム１００ｄ中の４−（アミノメチル）へｙ／
ニド＋Ｊル（５，Ｏｆ、０．０３８モル）（７）１％液
に、トリエチルアミン５．８２ ｒ （０，０３８モル
）を加える。クロロホルム１０Ｍ中のノナノイルクロラ
イドＣ６，６８９，０，０３８モル）の溶液を攪拌しな
がら１０分間かかつて満願しそして最終混合物を室温で
１８時間攪拌する。混合物を水（１００ｖｔｌ ）、飽
和ＮａＨＣＯｓ （５０ｇ ）、２Ｎ Ｈｃｔ（５０ｍ
ｌ ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして蒸発さ
せて粗製のＮ−（４−シアノベンノル）ノナンアミド１
０．２Ｆを得る。この粗生成物をツメチルホルムアミド
５０Ｍにとり、これにナトリウムアノｔ’ｚ、４７・ｆ
（０，０３８モル）および塩化アンモニウム２．０３
ｆ Ｃ０，０３８モル）を加える。最終混合物を９０〜
１１０℃で４時間加熱する。冷却後、混合物を水（３５
ＯＮ）でうすめそして得られた沈澱を吸引濾過によって
採取し、水で洗滌しそして真空乾燥する。酢酸エチルか
ら再結晶せしめてＮ−（（４−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）フェニル〕メチル〕ノナンアミドＣ２，６？
）を得る。融点１８５〜１８７℃。
ル）メチル）ノナンアミド クロロホルム１００ｄ中の４−（アミノメチル）へｙ／
ニド＋Ｊル（５，Ｏｆ、０．０３８モル）（７）１％液
に、トリエチルアミン５．８２ ｒ （０，０３８モル
）を加える。クロロホルム１０Ｍ中のノナノイルクロラ
イドＣ６，６８９，０，０３８モル）の溶液を攪拌しな
がら１０分間かかつて満願しそして最終混合物を室温で
１８時間攪拌する。混合物を水（１００ｖｔｌ ）、飽
和ＮａＨＣＯｓ （５０ｇ ）、２Ｎ Ｈｃｔ（５０ｍ
ｌ ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして蒸発さ
せて粗製のＮ−（４−シアノベンノル）ノナンアミド１
０．２Ｆを得る。この粗生成物をツメチルホルムアミド
５０Ｍにとり、これにナトリウムアノｔ’ｚ、４７・ｆ
（０，０３８モル）および塩化アンモニウム２．０３
ｆ Ｃ０，０３８モル）を加える。最終混合物を９０〜
１１０℃で４時間加熱する。冷却後、混合物を水（３５
ＯＮ）でうすめそして得られた沈澱を吸引濾過によって
採取し、水で洗滌しそして真空乾燥する。酢酸エチルか
ら再結晶せしめてＮ−（（４−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）フェニル〕メチル〕ノナンアミドＣ２，６？
）を得る。融点１８５〜１８７℃。
特許出願人 ワーナーーランバート・コンパニー外２
名
名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物またはその非毒性の薬学的に許容し得る酸付加
塩または塩基塩。ここで上記式中（ａ）Ｒ＿１はテトラ
ゾリルまたはＣＯＯＲ′（式中Ｒ′はＨまたは１〜４個
の炭素原子を有する低級アルキルである）であり、 （ｂ）Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ＿１
） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ＿２）または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ＿３）であり、 （ｃ）ＸおよびＹは独立してＨまたは１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキルであり、（ｄ）Ｒ＿２は１〜１
１個の炭素原子を有する分枝状または直鎖状のアルキレ
ン、アルケニレンまたはアルキニレンでありそして （ｅ）ＱはＣＨ＿３、ＣＯＯＨ、Ｂｒ、ＮＨ＿２、Ｈ、
イミダゾリル、シクロヘキシル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼である、 但し、Ｂが（Ｂ＿１）でありそしてＱがＨである場合は
Ｒ＿２はメチレンではないものとし、さらにまたＢが（
Ｂ＿２）である場合はＱはＣＨ＿３、Ｈまたはフェニル
とはなりえないものとする。 ２）Ｒ＿１がＣＯＯＨであるところの式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ、Ｙ、Ｂ、Ｒ＿２およびＱは前述した通りであ
る）を有する前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）ＢがＢ＿１である前記特許請求の範囲第２項記載の
化合物。 ４）Ｒ＿２が３〜１１個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルキレン鎖である前記特許請求の範囲第
６項記載の化合物。 ５）ＸがメチルでありそしてＹが水素でありそしてＢ、
Ｒ＿２およびＱが前述した通りである前記特許請求の範
囲第３項記載の化合物。 ６）Ｘが水素でありそしてＹがメチルでありそしてＢ、
Ｒ＿２およびＱが前述した通りである前記特許請求の範
囲第３項記載の化合物。 ７）Ｎ−（４−カルボキシベンジル）ヘプタンアミドで
ある前記特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ８）Ｎ−（４−カルボキシベンジル）ノナンアミドであ
る前記特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ９）Ｎ−（４−カルボキシベンジル）デカンアミドまた
はそのナトリウム塩である前記特許請求の範囲第４項記
載の化合物。 １０）Ｎ−（４−カルボキシベンジル）オクタンアミド
である前記特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １１）Ｎ−（４−カルボキシベンジル）ブチルアミドで
ある前記特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １２）Ｎ−（４−カルボキシベンジル）ヘキサンアミド
である前記特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １３）Ｎ−（４−カルボキシベンジル）ウンデカンアミ
ドである前記特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １４）Ｎ−１−〔１−（４−カルボキシフェニル）エチ
ル〕ノナンアミドである前記特許請求の範囲第５項記載
の化合物。 １５）Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−メチルノ
ナミドである前記特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １６）ＸおよびＹがそれぞれＨであり、Ｒ＿２が１〜３
個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のアルキレ
ンまたはアルケニレン鎖でありそしてＱが （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉ）シクロヘキシルまたは （ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ である前記特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １７）Ｎ−（４−カルボキシベンジル）フェニルアセト
アミドである前記特許請求の範囲第１６項記載の化合物
。 １８）Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−４−ヒドロキ
シ−３−メトキシシンナムアミドである前記特許請求の
範囲第１６項記載の化合物。 １９）Ｎ−（４−カルボキシベンジル）シンナムアミド
である前記特許請求の範囲１６項記 載の化合物。 ２０）Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−４−フェニル
ブチルアミドである前記特許請求の範囲第１６項記載の
化合物。 ２１）Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−シクロヘキシ
ルアセトアミドである前記特許請求の範囲第１６項記載
の化合物。 ２２）Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−２−ナフトキ
シアセトアミドである前記特許請求の範囲第１６項記載
の化合物。 ２３）Ｒ＿１がテトラゾリルである前記特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ２４）Ｎ−〔〔４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル〕メチル〕ノナンアミドである前記特許請求の
範囲第２３項記載の化合物。 ２５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 （ａ）Ｒ＿１はテトラゾリルまたはＣＯＯＲ′（式中Ｒ
′はＨまたは１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル
である）であり、 （ｂ）Ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ＿１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ＿２）または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ＿３）であり、 （ｃ）ＸおよびＹは独立してＨまたは１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキルであり、（ｄ）Ｒ＿２は１〜１
１個の炭素原子を有する分枝状または直鎖状のアルキレ
ン、アルケニレン、アルキニレンでありそして （ｅ）ＱはＣＨ＿３、ＣＯＯＨ、Ｂｒ、ＮＨ＿２、Ｈ、
イミダゾリル、シクロヘキシル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ である〕の化合物またはその非毒性の薬学的に許容し得
る酸付加塩または塩基塩の有効量および薬学的に許容し
得る担体を包含する薬学的組成物。 ２６）前記特許請求の範囲第２５項記載の薬学的組成物
の有効量を炎症を有する哺乳動物に投与することからな
る哺乳動物の炎症を減少する方法。 ２７）前記特許請求の範囲第２６項記載の薬学的組成物
の鎮痛的に有効な量を苦痛を有する哺乳動物に投与する
ことからなる哺乳動物の苦痛を治療する方法。 ２８）前記特許請求の範囲第２５項記載の薬学的組成物
の抗頭痛的に有効な量を頭痛を有する哺乳動物に投与す
ることからなる哺乳動物の頭痛を治療する方法。 ２９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、ＸおよびＹは前述した通りである）の化
合物と 式Ｈａｌ−Ｂ−Ｒ＿２−Ｑ （式中Ｈａｌは臭素、塩素または沃素でありそしてＢ、
Ｒ＿２およびＱは前述した通りである）の化合物とを接
触せしめて式（ I ）の化合物を得そして場合により更
に式（ I ）の化合物を反応せしめてその非毒性の薬学
的に許容し得る塩を得ることからなる前記特許請求の範
囲第１項記載の化合物の製法。
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