JPS6216949B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な治療上有用なテトラゾール誘導
体、それらの製法およびそれらを含有する薬学的
組成物に関する。 研究および実験の結果、本発明によれば一般式 〔式中R¹は環の３−位または３−および５−位に
おける置換基であり、そしてハロゲン（弗素、塩
素、臭素または沃素）原子、各基が１〜６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル
基、アルコキシ基またはアルキルスルホニル基、
ジアルキルカルバモル基（ここで２個のアルキル
基は同じでもまたは異なつていてもよく各々は１
〜４個の炭素原子を有する）、２〜６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル
基、アルコキシカルボニル基またはアルカノイル
アミノ基、シクロアルキル部分に３〜８個の炭素
原子を有するシクロアルキルカルボニル基、また
はニトロ基、トリフルオロアセチル基、シアノ基
またはアラルカノイル（たとえばフエニルアセチ
ル）基または式 −CR²＝NOR³ （式中R²は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基を表わしそしてR³は
水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基を表わす）で表わ
される基を表わしそしてｍは０あるいは整数１ま
たは２を表わし、ｍが２を表わす場合には置換基
R¹は同じであるかまたは異なる〕で表わされる
新規なテトラゾール誘導体およびそれらの薬学的
に許容しうる塩類は価値ある薬理学的性質を有す
ることが見出された。 当業者にとつてOH、NHCOおよびNHの各部分
における一般式で記載の水素原子の各々が互変
異性体を生じることができそして生成する互変異
性体のすべてが多少の程度の差はあつても存在す
ることができ、互いに動的平衡状態にあることが
理解されるであろう。さらに置換基R¹、R²およ
びR³はキラル中心を有することができ、したが
つて光学異性体を生じそして式で表わされる基
はシンまたはアンチの配置で存在しうる。本発明
は一般式で表わされるすべての光学異性体およ
び幾何異性体および式で表わされる化合物およ
びそれら混合物のすべての互変異性体を包含す
る。 本発明は式で表わされる化合物の薬学的に許
容しうる塩基との薬学的に許容しうる塩類を包含
する。「薬学的に許容しうる塩類」の用語は一般
式で表わされる原化合物の有利な薬理学的性質
が前記陽イオンによる副作用によりそこなわれな
いような治療投与量で使用される場合その陽イオ
ンが動物体に比較的無害である塩類を意味する。
適当な塩の例としてはたとえばナトリウム塩およ
びカリウム塩のようなアルカリ金属塩およびアン
モニウム塩および本技術分野で薬学的に許容しう
るものと知られているアミンたとえばエチレンジ
アミン、コリン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、オクタデシルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、２−アミノ−２−（ヒ
ドロキシメチル）−プロパン−１・３−ジオール
および１−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２
−イソプロピルアミノエタノールの塩があげられ
る。 薬学的に許容しうる塩はたとえば高められた温
度で適当な溶媒を用いるかまたは用いずに式で
表わされる化合物を適当な塩基と一緒に反応さ
せ、ついで好ましくは生成された塩を適当な溶
媒、たとえばヒドロキシル性溶媒（たとえば水）
から再結晶させることにより製造されうる。 本明細書においては文脈上可能な場合には式
で表わされる化合物に関しての記述がさらにまた
それらの薬学的に許容しうる塩類にも及ぶものと
する。 本発明のテトラゾール誘導体は価値ある薬理学
的性質、特にアレルギー性状態、たとえばアレル
ギー性気管支ぜんそくのような組織固定された抗
体と特定抗原との相互作用により発現される呼吸
器系疾患の治療に価値ある性質を有する。 一般式で表わされる化合物の重要な群として
はたとえば式中R¹がハロゲン原子または各基が
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキル基、アルコキシ基またはアルキルス
ルホニル基、ジアルキルカルバモイル基（ここで
２個のアルキル基は同じでもまたは異なつていて
もよく、各々は１個または２個の炭素原子を有す
る）、２〜４個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状のアルカノイル基、アルコキシカルボニ
ル基またはアルカノイルアミノ基、シクロアルキ
ル部分に３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
キルカルボニル基またはニトロ基、トリフルオロ
アセチル基またはフエニルアセチル基または式
（式中R²は１〜３個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基を表わしそしてR³は
水素原子または１〜３個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基を表わす）で表わ
される基を表わしそしてｍが０あるいは整数１ま
たは２は表わし、ｍが２を表わす場合には置換基
R¹は同じであるかまたは異なる化合物およびそ
れらの薬学的に許容しうる塩類があげられる。 特に重要なものは一般式においてR¹が弗素
原子または臭素原子またはメチル基、エチル基、
プロピル基、メトキシ基、メチルスルホニル基、
ジメチルカルバモイル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、イソブチリル基、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル
アミノ基、シクロプロピルカルボニル基、ニトロ
基、トリフルオロアセチル基、シアノ基、フエニ
ルアセチル基、１−（ヒドロキシイミノ）エチル
基または１−（メトキシイミノエチル）基を表わ
しそしてｍが０あるいは整数１または２を表わ
し、ｍが２を表わす場合置換基R¹が同じである
かまたは異なつている化合物およびそれらの薬学
的に許容しうる塩類である。 一般式においてベンゼン環が少くとも１個の
置換基R¹を有しそしてR¹が１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基ま
たは２〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルカノイル基またはアルコキシカルボ
ニル基または式（式中R²およびR³は前述の定
義を有する）で表わされる基を表わししかもこれ
らはベンゼン環の３−位置にあるのが好ましく、
そして存在するすべての他の置換基R¹が前述の
定義を有する化合物およびそれらの薬学的に許容
しうる塩類は非常に重要である。 一般式においてベンゼン環が好ましくはそれ
の３−位置にある少くとも１個の置換基R¹を有
しそしてR¹が２〜４個の炭素原子を有するアル
カノイル基を表わし、存在するすべての他の置換
基R¹が前述の定義を有する化合物およびそれら
の薬学的に許容しうる塩類は特に重要である。 特に重要な式で表わされる化合物の具体例と
しては以下のものがあげられる。 2′−ヒドロキシテトラゾール−５−カルボキシ
アニリド Ａ 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−メチルテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド Ｂ 3′−エチル−2′−ヒドロキシテトラゾール−５
−カルボキシアニリド Ｃ 3′−アセチル−5′−エチル−2′−ヒドロキシテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド Ｄ 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−ニトロテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド Ｅ 3′−アセチル−5′−アセチルアミノ−2′−ヒド
ロキシテトラゾール−５−カルボキシアニリドＦ 2′−ヒドロキシ−3′−イソブチリル−5′−メチ
ルテトラゾール−５−カルボキシアニリド Ｇ 3′−アセチル−5′−シアノ−2′−ヒドロキシテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド Ｈ 3′−シクロプロピルカルボニル−2′−ヒドロキ
シ−5′−メチルテトラゾール−５−カルボキシア
ニリド Ｉ 2′−ヒドロキシ−5′−メチル−3′−トリフルオ
ロアセチルテトラゾール−５−カルボキシアニリ
ド Ｊ 3′−アセチル−5′−フルオロ−2′−ヒドロキシ
テトラゾール−５−カルボキシアニリド Ｋ 3′−アセチル−5′−ブロモ−2′−ヒドロキシテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド Ｌ 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−メトキシ
テトラゾール−５−カルボキシアニリド Ｍ 5′−シアノ−2′−ヒドロキシ−3′−プロピオニ
ルテトラゾール−５−カルボキシアニリド Ｎ 2′−ヒドロキシ−5′−メチル−3′−フエニルア
セチルテトラゾール−５−カルボキシアニリドＯ 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−メチルス
ルホニルテトラゾール−５−カルボキシアニリド
Ｑ 2′−ヒドロキシ−3′−メトキシテトラゾール−
５−カルボキシアニリド Ｒ 5′−エチル−2′−ヒドロキシ−3′−メトキシテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド Ｓ 2′−ヒドロキシ−3′−メトキシ−5′−メチルテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド Ｔ 3′−ブチリル−2′−ヒドロキシ−5′−メチルテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド Ｕ 3′−（Ｎ・Ｎ−ジメチルカルバモイル）−2′−ヒ
ドロキシ−5′−メチルテトラゾール−５−カルボ
キシアニリド Ｖ 2′−ヒドロキシ−3′−メトキシカルボニル−
5′−メチルテトラゾール−５−カルボキシアニリ
ド Ｗ 3′−エトキシカルボニル−2′−ヒドロキシ−
5′−メチルテトラゾール−５−カルボキシアニリ
ド Ｘ 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−プロピル
テトラゾール−５−カルボキシアニリド Ｙ 3′−アセチル−2′−ヒドロキシテトラゾール−
５−カルボキシアニリド Ｚ 5′−エチル−2′−ヒドロキシ−3′−プロピオニ
ルテトラゾール−５−カルボキシアニリド AA 2′−ヒドロキシ−5′−メチル−3′−プロピオニ
ルテトラゾール−５−カルボキシアニリド BB 5′−ブロモ−2′−ヒドロキシ−3′−メトキシテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド CC 2′−ヒドロキシ−3′−（１−ヒドロキシイミ
ノ）エチル−5′−メチルテトラゾール−５−カル
ボキシアニリド DD 2′−ヒドロキシ−3′−（１−メトキシイミノ）
エチル−5′−メチルテトラゾール−５−カルボキ
シアニリド EE 5′−エチル−2′−ヒドロキシ−3′−（１−ヒドロ
キシイミノ）エチルテトラゾール−５−カルボキ
シアニリドおよび FF 5′−エチル−2′−ヒドロキシ−3′−（１−メトキ
シイミノ）エチルテトラゾール−５−カルボキシ
アニリド GG およびそれらの薬学的に許容しうる塩類 Ａ〜ＯおよびＱ〜GGの文字は以後本明細書た
とえば後記表中において容易に参照できるように
各化合物に割当てられている。特に好ましい化合
物はＤとして扱われているものである。 薬理試験においてこれらの新規化合物は本質的
にはOgilvie氏により記載のと同じ方法〔Nature
（London）（1964）204、91〜92および
Immunology（1967）12、112〜131参照〕で実施
され、組織固定された反応体抗体と適当な抗原物
質との組み合わせ〔反応体（リアギン）−アレル
ゲンコンビネーシヨンと称される〕から生じる受
働皮膚アナフイラキシー性（PCA）反応を抑制
する。これらの化合物を試験するために使用され
る方法においては線虫寄生虫のNippostrongylus
brasiliensisの幼虫で感染されたラツトから血清
が得られ、寄生虫侵入の結果として反応体抗体が
宿主の哺乳類中に形成されそしてかかる動物から
除去された血清中に見出される。他の感染されて
いないラツトはかかる血清の適当な希釈液の皮内
注射を受けついで48時間後にエバンス青染料と一
緒にアレルゲン物質を静脈内に投与される。 アレルゲン物質はタイロード溶液中で離解（マ
セレーシヨン）されたNippostrongylus
brasiliensis成虫の均質物の遠心分離後における
上澄み流体からなつていた。PCA反応の部位は
反応体（リアギン）−アレルゲンコンビネーシヨ
ンが起つた細胞からの生物学的に活性な物質の放
出により生ずる増大された毛細血管透過性の結果
として循還からそれらの場所中へのエバンス青染
料の浸出により視認されうる。新規な化合物はア
レルゲンの注射直前にラツトに静脈内投与した際
またはアレルゲンの静脈注射の30分前に経口投与
した際に下記表および表に示されているよう
にPCA反応の発現を阻止する能力がある。 表はPCA反応の100％抑制をもたらすmg／Kg
動物体重で表わされている静脈内投与量
（ED100）を示している。 表はPCA反応の50％抑制をもたらすmg／Kg
動物体重で表わされている経口投与量（ED50）
を示している。

【表】

【表】 式で表わされる化合物の有用性はそれらが哺
乳類に対して単に非常に低毒性であるにすぎない
という事実により高められる。 たとえば化合物のＢおよびＩは1000mg／Kg動物
体重の割合でハツカネズミに経口投与されたがこ
の大なる投与量においてさえ以後の３日間の観察
期間中全く死亡は起らなかつた。 式で表わされる化合物は既知方法たとえば後
記方法を適用または適応して製造されうる。 本明細書に使用されている「既知方法」なる用
語は従来使用された方法または文献に記載の方法
を意味する。 すなわち、本発明の一つの特徴によれば、式中
R¹が式で表わされる基を表わす化合物を除く
一般式で表わされる化合物は、一般式 〔式中R⁴は水素原子またはハロゲン原子、各基が
１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキル基、アルコキシ基またはアルキルス
ルホニル基、ジアルキルカルバモイル基（ここで
２個のアルキル基は同じでもまたは異なつていて
もよく、各々は１〜４個の炭素原子を有する）、
２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状のアルカノイル基、アルコキシカルボニル基ま
たはアルカノイルアミノ基、シクロアルキル部分
に３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルカ
ルボニル基またはニトロ基、トリフルオロアセチ
ル基、シアノ基またはアラルカノイル（たとえば
フエニルアセチル）基を表わし、R⁵はハロゲン
原子または各基が１〜６個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状のアルキル基、アルコキシ基
またはアルキルスルホニル基、ジアルキルカルバ
モイル基（ここで２個のアルキル基は同じでもま
たは異なつていてもよく、各々は１〜４個の炭素
原子を有する）、２〜６個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基、アルコキ
シカルボニル基またはアルカノイルアミノ基、シ
クロアルキル部分に３〜８個の炭素原子を有する
シクロアルキルカルボニル基またはニトロ基、ト
リフルオロアセチル基、シアノ基、またはアラル
カノイル（たとえばフエニルアセチル）基を表わ
しそしてR⁴が水素原子を表わすときはｎは０で
あり、R⁴が水素以外のときはｎは０または整数
１を表わし、R⁶は保護基たとえばベンジル基を
表わすかあるいはR⁴が１〜６個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状のアルキルスルホニル
基、ジアルキルカルバモイル基（ここで２個のア
ルキル基は同じであるかまたは異なつていてもよ
く、各々は１〜４個の炭素原子を有する）、２〜
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基、
シクロアルキル部分に３〜８個に炭素原子を有す
るシクロアルキルカルボニル基またはトリフルオ
ロアセチル基またはアラルカノイル（たとえばフ
エニルアセチル）基を表わす場合はR⁶は別に水
素原子を表わすことができ、CN₄はテトラゾール
−５−イル基を意味しそしてR⁷は上記テトラゾ
ール−５−イル基の１−位置または２−位置のい
ずれかにある保護基好ましくはベンジル基または
４−メトキシベンジル基を表わす〕で表わされる
化合物またはかかる異性体の混合物中の保護基を
水素原子により置換することにより製造される。 式で表わされる化合物を式で表わされる化
合物に変換することは反応条件を適当に選択する
ことによりいずれかの順序で存在する種々の保護
基を水素原子に変換することにより実施される。 たとえば(a)R⁶またはR⁷の定義内にあるベンジ
ル基およびR⁷の定義内にある４−メトキシベン
ジル基は一般的には有機溶媒たとえばＮ−メチル
ピロリド−２−オン、エタノールまたは酢酸中木
炭上の白金またはパラジウムのような触媒の存在
下で水素化手段により還元で水素原子に置換され
るか、あるいは(b)R⁶の定義内にあるベンジル基
は酢酸および臭化水素の作用により水素原子に置
換されそして付随的にR⁴またはR⁵の定義内にあ
る存在するいずれものベンジルオキシカルボニル
アミノ基はアミノ基に変換されうるか、あるいは
(c)R⁷の定義内にある４−メトキシベンジル基は
場合により高められた温度でたとえばトリフルオ
ロ酢酸のような酸と反応させることにより水素原
子に置換されるか、あるいは(d)R⁶またはR⁷の定
義内にあるベンジル基および４−メトキシベンジ
ル基は好ましくは高められた温度たとえば反応混
合物の還流温度で好ましくは有機溶媒たとえばジ
クロロメタン中において無水塩化アルミニウムの
作用により水素原子で置換され、好ましくはつい
で生成する混合物を０゜〜100℃の温度において
塩酸水溶液と反応させる。 時としては、存在する保護基を水素原子に変換
する間に、R⁴およびR⁵の記号により表わされる
他の基の同時的な相互変換が存在する。たとえ
ば、R⁶またはR⁷の定義内にあるベンジル基を接
触水素添加により水素原子に変換する間にアセチ
ル基は時として還元されてエチル基を生成しそし
てベンジルオキシ基は水酸基に変換されうる。 本発明のさらに別の特徴によれば、式で表わ
される化合物（式中R¹がアルカノイルアミノ基
またはシアノ基または式で表わされる基を表わ
す化合物を除く）は一般式 〔式中R⁸は水素原子またはハロゲン原子、各基が
１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキル基、アルコキシ基またはアルキルス
ルホニル基、ジアルキルカルバモイル基（ここで
２個のアルキル基は同じでもまたは異なつていて
もよく、各々は１〜４個の炭素原子を有する）、
２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状のアルカノイル基またはアルコキシカルボニル
基、シクロアルキル部分に３〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキルカルボニル基、またはニト
ロ基、トリフルオロアセチル基またはアラルカノ
イル（たとえばフエニルアセチル）基を表わし、
R⁹はハロゲン原子または各基が１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル
基、アルコキシ基またはアルキルスルホニル基、
ジアルキルカルバモイル基（ここで２個のアルキ
ル基は同じでもまたは異なつていてもよく、各々
は１〜４個の炭素原子を有する）、２〜６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルカノ
イル基またはアルコキシカルボニル基、シクロア
ルキル部分に３〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルキルカルボニル基、またはニトロ基、トリフ
ルオロアセチル基またはアラルカノイル（たとえ
ばフエニルアセチル）基を表わしそしてR⁸が水
素原子を表わすときはｍは０であり、R⁸が水素
以外のときはｍは０または整数１を表わし、R⁶
は保護基たとえばベンジル基を表わすかあるいは
R⁸が２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状のアルカノイル基またはアルコキシカル
ボニル基、シクロアルキル部分に３〜８個の炭素
原子を有するシクロアルキルカルボニル基、また
はトリフルオロアセチル基またはアラルカノイル
（たとえばフエニルアセチル）基を表わす場合に
はR⁶は別に水素原子を表わすことができる〕で
表わされる化合物を、好ましくは高められた温度
たとえば反応混合物の還流温度で好ましくは有機
溶媒たとえばテトラヒドロフラン中好ましくはア
ルミニウム塩たとえば塩化アルミニウムの存在下
においてアジ化水素酸またはそれの塩たとえばナ
トリウムアジドまたはカリウムアジドと反応さ
せ、ついで必要により式で表わされる化合物と
アジ化水素酸またはそれの塩との反応の条件下で
R⁶により表わされる保護基を水素原子に変換す
ることにより製造される。 本発明のさらに別の特徴によれば、式におい
て少くとも１個の基R¹が式（ここでR²および
R³は前述の定義を有する）で表わされる基を表
わし、存在するすべての他の基R¹が前述の定義
を有する化合物（式中R¹がアルカノイル基、ア
ルコキシカルボニル基、シクロアルキルカルボニ
ル基、トリフルオロアセチル基、シアノ基または
アラルカノイル基を表わす化合物を除く）は一般
式に包含される一般式 〔式中R¹⁰はハロゲン原子、各基が１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル
基、アルコキシ基またはアルキルスルホニル基、
ジアルキルカルバモイル基（ここで２個のアルキ
ル基は同じでもまたは異なつていてもよく、各々
は１〜４個の炭素原子を有する）、２〜６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルカノ
イルアミノ基、またはニトロ基を表わし、R²は
前述の定義し有し、ｐは整数１または２を表わし
そしてｒは０あるいは整数１を表わし、そしてｐ
およびｒの合計は１または２でありそして置換基
R¹⁰および（CR²＝Ｏ）は環の３−位または３−
および５−位に存在する〕で表わされる化合物か
ら、アルデヒド類およびケトン類よりオキシム類
を製造するための既知方法を使用または適合させ
てたとえば塩形態における一般式 H₂NOR³ （式中R³は前述の定義を有する）で表わされる化
合物たとえばそれの塩酸塩との反応により製造さ
れる。 一般に、この反応は周囲温度近辺またはそれ以
上の温度たとえば15゜〜100℃においてたとえば
Ｎ−メチルピロリド−２−オンのような極性溶媒
中でたとえばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩ま
たは重炭酸塩たとえば水酸化ナトリウム、炭酸ナ
トリウムまたは炭酸水素ナトリウムのような塩基
の存在下で実施される。 本発明のさらに別の特徴として、一般式に包
含される一般式 〔式中R¹¹は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキルスルホニル基、ジアルキ
ルカルバモイル基（ここで２個のアルキル基は同
じでもまたは異なつていてもよく、各々は１〜４
個の炭素原子を有する）、２〜６個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基ま
たはアルコキシカルボニル基、シクロアルキル部
分に３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル
カルボニル基、またはトリフルオロアセチル基、
シアノ基またはアラルカノイル（たとえばフエニ
ルアセチル）基を表わし、R¹²はハロゲン原子あ
るいは各基が１〜６個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状のアルキル基、アルコキシ基また
はアルキルスルホニル基、ジアルキルカルバモイ
ル基（ここで２個のアルキル基は同じでもまたは
異なつていてもよく、各々は１〜４個の炭素原子
を有する）、２〜６の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルカノイル基、アルコキシカル
ボニル基またはアルカノイルアミノ基、シクロア
ルキル部分に３〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルキルカルボニル基、またはニトロ基、トリフ
ルオロアセチル基、シアノ基またはアラルカノイ
ル（たとえばフエニルアセチル）基、または式
（式中R²およびR³は前述の定義を有する）で表わ
される基を表わしそしてｑは０あるいは整数１を
表わす〕で表わされる化合物は一般式 （式中R¹¹、R¹²およびｑは前述の定義を有する）
で表わされる化合物を好ましくは室温近辺または
それ以下たとえば−25゜＋〜35℃でＮ・Ｎ−ジメ
チル（クロロメチレン−インモニウム）クロライ
ドまたはそれを生ずる源となる化合物（たとえば
ジメチルホルムアミドとたとえばオキザリルクロ
ライドのような酸クロライドとの混合物）の存在
下においてテトラゾール−５−カルボン酸のジカ
リウム塩と反応させることにより製造される。 式の、、、およびで表わされる化合
物は既知方法たとえば以下の実施例および参考実
施例に後述されている方法を使用することにより
製造できる。 以下に実施例をあげ、本発明の新規な化合物の
製造について説明する。 その後に参照実施例をあげ、実施例で使用され
る出発物質の製造について説明する。 実施例 １ 化合物Ａ 氷酢酸（100ml）中１−ベンジル−2′−ベンジ
ルオキシ−1H−テトラゾール−５−カルボキシ
アニリド（2.0ｇ）の溶液を、パラジウム−炭末
触媒（５％ｗ／ｗ）を使用して53℃および4.1
Kg／cm²で18.5時間水素添加する。この混合物を
過し且つ液を40℃で真空下に蒸発させる。得ら
れた固体分を最少量の水性アンモニア溶液
（2N）に溶解する。その溶液を過し、つぎに希
塩酸（2N）で酸性にする。得られた固体分を
別し、乾燥し、且つ水性ジメチルホルムアミドか
ら再結晶すると、2′−ヒドロキシテトラゾール−
５−カルボキシアニリド（0.45ｇ）、m.p.220゜〜
223℃が得られる。 実施例 ２ 化合物Ｂ 氷酢酸（73ml）中3′−アセチル−１−ベンジル
−2′−ヒドロキシ−5′−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−カルボキシアニリド（1.6ｇ）の溶液
を、パラジウム−炭末触媒（５％ｗ／ｗ）を使用
し55℃および4.1Kg／cm³で12時間水素添加する。
この混合物を過し、そして液を真空下に蒸発
させると固体状残留物が得られ、それをクロロホ
ルム、メタノールおよび蟻酸（86：10：４、容量
比）の混合物を溶出剤として使用するシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製する。最も
早く移動する部分（淡黄色）を集取し、さらにク
ロロホルム、メタノールおよび蟻酸（86：10：
４、容量比）の混合物を溶出剤として使用するシ
リカゲルの薄層クロマトグラフイーにより精製
し、そして生成物を水性ジメチルホルムアムドか
ら再結晶すると、3′−アセチル−2′−ヒドロキシ
−5′−メチルテトラゾール−５−−カルボキシア
ニリド（0.2ｇ）〔m.p.245゜〜247℃（分解）〕が
得られる。 実施例 ３ 化合物Ｃ 氷酢酸（100ml）中3′−アセチル−１−ベンジ
ル−2′−ヒドロキシ−1H−テトラゾール−５−
カルボキシアニリド（2.6ｇ）の溶液を、パラジ
ウム−炭末触媒（５％ｗ／ｗ）を使用して52℃お
よび4.1Kg／cm²で６時間水素添加する。この混合
物を過し、且つ液を真空下に蒸発させると固
体状残留物が得られ、それを熱ジメチルホルムア
ミド（７ml）に溶解し、そして大量の水（100
ml）を徐々に加えることにより再結晶する。晶出
した無色の固体分を集取し不必要な副生成物とし
て廃棄する。母液を減圧下に蒸発させ、得られた
残留物を少量の水性ジメチルホルムアミドから再
結晶すると、3′−エチル−2′−ヒドロキシテトラ
ゾール−５−カルボキシアニリド（0.3ｇ）が淡
いクリーム色の結晶（m.p.185゜〜187℃）とし
て得られる。 実施例 ４ 化合物Ｄ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、
Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱ トリフルオロ酢酸（150ml）中3′−アセチル−
5′−エチル−2′−ヒドロキシ−１−（４−メトキ
シベンジル）−1H−テトラゾール−５−カルボキ
シアニリド（10.0ｇ）およびメトキシベンゼン
（10.0ｇ）の溶液を45分間加熱還流し、つぎに溶
媒を真空下に除去する。残留物をジエチルエーテ
ル（100ml）とともに20分間撹拌し、沈殿した固
体分を別し、且つジメチルホルムアミドおよび
水の混合物から再結晶すると、3′−アセチル−
5′−エチル−2′−ヒドロキシテトラゾール−５−
カルボキシアニリド（6.5ｇ）〔m.p.239゜〜242℃
（分解）〕が得られる。 出発物質として使用される3′−アセチル−5′−
エチル−2′−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベ
ンジル）−1H−テトラゾール−５−カルボキシア
ニリドを3′−アセチル−5′−エチル−2′−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシベンジル）−2H−テト
ラゾール−５−カルボキシアニリドで置き代える
ことにより、同一の生成物が得られる。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる3′−アセチル−5′−エチル−2′−ヒドロキシ
−１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾ
ール−５−カルボキシアニリドを適当量の 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−１−（４−メ
トキシベンジル）−5′−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−カルボキシアニリド、 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−１−（４−メ
トキシベンジル）−5′−ニトロ−1H−テトラゾー
ル−５−カルボキシアニリド、 3′−アセチル−5′−アセチルアミノ−2′−ヒド
ロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−1H−テ
トラゾール−５−カルボキシアニリド、 2′−ヒドロキシ−3′−イソブチリル−１−（４
−メトキシベンジル）−5′−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−カルボキシアニリド、 3′−アセチル−5′−シアノ−2′−ヒドロキシ−
１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾー
ル−５−カルボキシアニリド、 3′−シクロプロピルカルボニル−2′−ヒドロキ
シ−１−（４−メトキシベンジル）−5′−メチル−
1H−テトラゾール−５−カルボキシアニリド、 2′−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジ
ル）−5′−メチル−3′−トリフルオロアセチル−
1H−テトラゾール−５−カルボキシアニリド、 3′−アセチル−5′−フルオロ−2′−ヒドロキシ
−１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾ
ール−５−カルボキシアニリド、 3′−アセチル−5′−ブロモ−2′−ヒドロキシ−
1H−テトラゾール−５−カルボキシアニリド、 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−メトキシ
−１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾ
ール−５−カルボキシアニリド、 5′−シアノ−2′−ヒドロキシ−１−（４−メト
キシベンジル）−3′−プロピオニル−1H−テトラ
ゾール−５−カルボキシアニリド、 2′−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジ
ル）−5′−メチル−3′−フエニルアセチル−1H−
テトラゾール−5′−カルボキシアニリド、 および 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−１−（４−メ
トキシベンジル）−5′−メチルスルホニル−1H−
テトラゾール−５−カルボキシアニリドで置き代
えることにより、それぞれ 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−メチルテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド〔m.p.257
℃（分解）、ジメチルホルムアミドおよび水の混
合物から再結晶〕、 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−ニトロテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド〔m.p.239
゜〜240℃（分解）、ジメチルホルムアミドおよび
水の混合物から再結晶〕、 3′−アセチル−5′−アセチルアミノ−2′−ヒド
ロキシテトラゾール−５−カルボキシアニリド
〔m.p.270゜〜271℃（分解）、ジメチルホルムア
ミドおよび水の混合物から再結晶〕、 2′−ヒドロキシ−3′−イソブチリル−5′−メチ
ルテトラゾール−５−カルボキシアニリド〔m.
p.224゜〜225℃（分解）、メタノールおよび水の
混合物から再結晶〕、 3′−アセチル−5′−シアノ−2′−ヒドロキシテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド〔m.p.270
゜〜274℃（分解）、ジメチルホルムアミドおよび
水の混合物から再結晶〕、 3′−シクロプロピルカルボニル−2′−ヒドロキ
シ−5′−メチルテトラゾール−５−カルボキシア
ニリド〔m.p.261゜〜263℃（分解）、ジメチルホ
ルムアミドおよび水の混合物から再結晶〕、 2′−ヒドロキシ−5′−メチル−3′−トリフルオ
ロアセチルテトラゾール−５−カルボキシアニリ
ド〔m.p.248゜〜249℃（分解）、ニトロメタンか
ら再結晶〕、 3′−アセチル−5′−フルオロ−2′−ヒドロキシ
テトラゾール−５−カルボキシアニリド〔m.
p.237゜〜239℃（分解）、ジメチルホルムアミド
および水の混合物から再結晶〕、 3′−アセチル−5′−ブロモ−2′−ヒドロキシテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド〔m.p.252
゜〜254℃（分解）、ジメチルホルムアミドおよび
水の混合物から再結晶〕、 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−メトキシ
テトラゾール−５−カルボキシアニリド〔m.
p.251゜〜253℃（分解）、ジメチルホルムアミド
および水の混合物から再結晶〕、 5′−シアノ−2′−ヒドロキシ−3′−プロピオニ
ルテトラゾール−５−カルボキシアニリド〔m.
p.257〜259℃（分解）、ジメチルホルムアミドお
よび水の混合物から再結晶〕、 2′−ヒドロキシ−5′−メチル−3′−フエニルア
セチルテトラゾール−５−カルボキシアニリド
〔m.p.202℃（分解）、エタノールから再結晶〕、 および 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−メチルス
ルホニルテトラゾール−５−カルボキシアニリド
〔m.p.256゜〜259℃（分解）、ジメチルホルムア
ミドおよび水の混合物から再結晶〕 が製造される。 実施例 ５ 化合物Ｒ、ＳおよびＴ 実施例１に記載されたのと同様の方法で行なう
が、出発物質として使用される１−ベンジル−
2′−ベンジルオキシ−1H−テトラゾール−５−
カルボキシアニリドを適当量の １−ベンジル−2′−ベンジルオキシ−3′−メト
キシ−1H−テトラゾール−５−カルボキシアニ
リド、 １−ベンジル−2′−ベンジルオキシ−5′−エチ
ル−3′−メトキシ−1H−テトラゾール−５−カ
ルボキシアニリド、および １−ベンジル−2′−ベンジルオキシ−3′−メト
キシ−５−メチル−1H−テトラゾール−５−カ
ルボキシアニリド で置き代えることにより、それぞれ 2′−ヒドロキシ−3′−メトキシテトラゾール−
５−カルボキシアニリド〔m.p.218゜〜220℃
（分解）、水から再結晶〕、 5′−エチル−2′−ヒドロキシ−3′−メトキシテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド〔m.p.233
゜〜235℃（分解）、氷酢酸から再結晶〕、 および 2′−ヒドロキシ−3′−メトキシ−5′−メチルテ
トラゾール−５−カルボキシアニリド（m.p.220
゜〜222℃） が製造される。 実施例 ６ 化合物ＵおよびＶ 加熱還流されているジクロロメタン（75ml）中
１−ベンジル−3′−ブチリル−2′−ヒドロキシ−
5′−メチル−1H−テトラゾール−５−カルボキ
シアニリドの撹拌溶液を無水塩化アルミニウム
（2.2ｇ）で15分間にわたり処理する。さらに１時
間加熱撹拌したのち、その混合物を冷却し、そし
て水性塩酸（2N、50ml）で処理する。得られた
懸濁物を15分間撹拌しながら加熱還流し、ついで
冷却する。沈殿した固体分を別し、つぎに液
のジクロロメタン層を蒸発させることにより得ら
れた残留物と合する。この合した固体分を水性炭
酸ナトリウム溶液（2N）中90゜で温浸し、つい
で不溶性物質を去し、そして濃塩酸で処理する
ことにより酸性にする。ジメチルホルムアミドお
よび水の混合物から再結晶すると、3′−ブチリル
−2′−ヒドロキシ−5′−メチルテトラゾール−５
−カルボキシアニリド（0.78ｇ）〔m.p.231゜〜
233℃（分解）〕が得られる。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる１−ベンジル−3′−ブチリル−2′−ヒドロキ
シ−5′−メチル−1H−テトラゾール−５−カル
ボキシアニリドを適当量の１−ベンジル−3′−
（Ｎ・Ｎ−ジメチルカルバモイル）−2′−ヒドロキ
シ−5′−メチル−1H−テトラゾール−５−カル
ボキシアニリドで置き代えることにより、3′−
（Ｎ・Ｎ−ジメチルカルバモイル）−2′−ヒドロキ
シ−5′−メチルテトラゾール−５−カルボキシア
ニリド〔m.p.235℃（分解）、ニトロメタンから
再結晶〕が製造される。 実施例 ７ 化合物ＷおよびＸ １−ベンジル−2′−ヒドロキシ−3′−メトキシ
カルボニル−5′−メチル−1H−テトラゾール−
５−カルボキシアニリド（3.0ｇ）をジクロロメ
タン（150ml）中無水塩化アルミニウム（3.6ｇ）
の懸濁物に撹拌しながら加える。150分間撹拌且
つ加熱還流したのち、その混合物を氷（100ｇ）、
水性塩酸（2N、100ml）および酢酸エチル（100
ml）の混合物に注ぎ、そしてさらに２時間撹拌を
続行する。残留している不溶性物質を別し、有
機層を水（３×20ml）で洗浄し、そして無水硫酸
ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させると黄
色固体分が得られ、つぎにそれを水性炭酸水素カ
リウム溶液（５％ｗ／ｖ、100ml）中で温浸し、
得られた溶液を炭末で処理し、そして過する。
液を酸性にすると固体分が得られ、それをニト
ロメタンから再結晶すると2′−ヒドロキシ−3′−
メトキシカルボニル−5′−メチルテトラゾール−
５−カルボキシアニリド（1.2ｇ）（m.p.238゜〜
240℃）が得られる。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる１−ベンジル−2′−ヒドロキシ−3′−メトキ
シカルボニル−5′−メチル−1H−テトラゾール
−５−カルボキシアニリドを適当量の１−ベンジ
ル−3′−エトキシカルボニル−2′−ヒドロキシ−
5′−メチル−1H−テトラゾール−５−カルボキ
シアニリドで置き代えることにより、3′−エトキ
シカルボニル−2′−ヒドロキシ−5′−メチルテト
ラゾール−５−カルボキシアニリド〔m.p.252゜
〜254℃（分解）〕が得られる。 実施例 ８ 化合物Ｄ 3′−アセチル−5′−エチル−2′−ヒドロキシ−
１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾー
ル−５−カルボキシアニリド（0.41ｇ）、トリフ
ルオロ酢酸（15ml）およびメトキシベンジル
（1.0ｇ）の混合物を45分間加熱還流する。つぎに
この混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去する。
残留物を水性アンモニア（2N、10ml）で処理
し、ジエチルエーテル（10ml）で洗浄し、水層を
分離し、氷浴中で冷却し、そして濃塩酸で処理す
ることにより酸性する。生成した固体分を別す
ると3′−アセチル−5′−エチル−2′−ヒドロキシ
テトラゾール−５−カルボキシアニリド（30mg）
〔m.p.238゜〜240℃（分解）〕が得られる。 実施例 ９ 化合物Ｄ 前記実施例１に記載されたのと同様の方法で行
なうが、出発物質として使用される１−ベンジル
−2′−ベンジルオキシ−1H−テトラゾール−５
−カルボキシアニリドを適当量の3′−アセチル−
２−ベンジル−5′−エチル−2′−ヒドロキシ−2H
−テトラゾール−５−カルボキシアニリドで置き
代えることにより、3′−アセチル−5′−エチル−
2′−ヒドロキシテトラゾール−５−カルボキシア
ニリド〔m.p.239゜〜241℃（分解）〕が得られ
る。 実施例 10 化合物Ｄ、Ｙ、Ｚ、AAおよびBB 無水塩化アルミニウム（2.84ｇ）を冷却された
無水テトラヒドロフラン（35ml）に注意深く加
え、得られた溶液をナトリウムアジド（4.14ｇ）
および３−アセチル−５−エチル−２−ヒドロキ
シ−シアノホルムアニリド（1.6ｇ）で処理す
る。この混合物を24時間撹拌且つ加熱還流し、つ
いで氷（100ｇ）および濃塩酸（20ml）の混合物
中に注ぐ。沈殿した黄色固体分を別し、アセト
ニトリルから再結晶すると３−アセチル−5′−エ
チル−2′−ヒドロキシ−テトラゾール−５−カル
ボキシアニリド（0.55ｇ）〔m.p.239゜〜248℃
（分解）〕が得られる。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる３−アセチル−５−エチル−２−ヒドロキシ
−シアノホルムアニリドを適当量の ３−アセチル−２−ヒドロキシ−５−プロピル
−シアノホルムアニリド、 ３−アセチル−２−ヒドロキシ−シアノホルム
アニリド、 ５−エチル−２−ヒドロキシ−３−プロピオニ
ル−シアノホルムアニリド、および ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−プロピオニ
ル−シアノホルムアニリド で置き代えることにより、それぞれ 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−プロピル
テトラゾール−５−カルボキシアニリド〔m.
p.179゜〜180℃（分解）〕、 3′−アセチル−2′−ヒドロキシテトラゾール−
５−カルボキシアニリド〔m.p.239゜〜241℃
（分解）、氷酢酸から再結晶〕、 5′−エチル−2′−ヒドロキシ−3′−プロピオニ
ルテトラゾール−５−カルボキシアニリド〔m.
p.225゜〜226℃（分解）、氷酢酸から再結晶〕、お
よび 2′−ヒドロキシ−5′−メチル−3′−プロピオニ
ルテトラゾール−５−カルボキシアニリド〔m.
p.230゜〜232℃（分解）、エタノールから再結
晶〕 が製造される。 実施例 11 化合物CCおよびＴ 塩化アルミニウム（2.17ｇ）を無水テトラヒド
ロフラン（30ml）に０℃で注意深く加える。生成
した溶液をナトリウムアジド（3.08ｇ）、ついで
２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−メトキシ
−シアノホルムアニリド（1.9ｇ）で処理する。
つぎにこの混合物を24時間撹拌し且つ加熱還流す
る。つぎにその混合物を氷（50ｇ）および濃塩酸
（10ml）の混合物に注ぎ、さらに１時間撹拌を続
行する。得られた油状の固体分を酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチルを真空下に除去し、残留物を
水性アンモニア溶液（2N）中で温浸する。得ら
れた熱溶液を炭末で処理し、過し、そして濃塩
酸で処理することにより酸性にすると黄褐色固体
分が得られ、それを別しそして水から再結晶す
ると5′−ブロモ−2′−ヒドロキシ−3′−メトキシ
テトラゾール−５−カルボキシアニリド（0.9
ｇ）〔m.p.217゜〜219℃（分解）〕が得られる。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−メト
キシ−シアノホルムアニリドを適当量の２−ベン
ジルオキシ−３−メトキシ−５−メチル−シアノ
ホルムアニリドで置き代えることにより、2′−ヒ
ドロキシ−3′−メトキシ−5′−メチルテトラゾー
ル−５−カルボキシアニリド〔m.p.220゜〜222
℃（分解）〕が製造される。 実施例 12 化合物DD、EE、FFおよびGG 無水炭酸ナトリウム（0.6ｇ）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（1.1ｇ）、水（1.0ml）およびＮ−メ
チルピロリド−２−オン（10.5ml）の撹拌された
混合物を90℃で15分間加熱する。つぎに3′−アセ
チル−2′−ヒドロキシ−5′−メチルテトラゾール
−５−カルボキシアニリド（1.0ｇ）をその混合
物に加え、それを撹拌下に90゜〜95℃で24時間加
熱する。得られた溶液を冷却し且つ水性塩酸
（2N、50ml）に注ぎ込む。沈殿を別し且つジメ
チルホルムアミドおよび水の混合物から再結晶す
ると、2′−ヒドロキシ−3′−（１−ヒドロキシイ
ミノ）エチル−5′−メチルテトラゾール−５−カ
ルボキシアニリド（0.4ｇ）〔m.p.245゜〜247℃
（分解）〕が得られる。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れるヒドロキシルアミン塩酸塩を適当量のＯ−メ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩で置き代えること
により、2′−ヒドロキシ−3′−（１−メトキシイ
ミノ）エチル−5′−メチルテトラゾール−５−カ
ルボキシアニリド〔m.p.271゜〜273℃（分解）〕
が製造される。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−メチル
テトラゾール−５−カルボキシアニリドを適当量
の3′−アセチル−5′−エチル−2′−ヒドロキシテ
トラゾール−５−カルボキシアニリドで置き代え
ることにより、5′−エチル−2′−ヒドロキシ−
3′−（１−ヒドロキシイミノ）エチルテトラゾー
ル−５−カルボキシアニリド〔m.p.232゜〜233
℃（分解）〕が製造される。 再度同様の方法で行なうが、出発物質として使
用される3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′メチ
ルテトラゾール−５−カルボキシアニリドおよび
ヒドロキシルアミン塩酸塩を、それぞれ適当量の
3′−アセチル−5′−エチル−2′−ヒドロキシテト
ラゾール−５−カルボキシアニリドおよびＯ−メ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩で置き代えること
により、5′−エチル−2′−ヒドロキシ−3′−（１−
メトキシイミノ）エチルテトラゾール−５−カル
ボキシアニリド〔m.p.257゜〜259℃（分解）〕が
得られる。 実施例 13 化合物Ｄ 無水アセトニトリル（3.6ml）中無水ジメチル
ホルムアミド（1.5ml）の溶液を、−20℃で撹拌下
に無水アセトニトリル（0.6ml）中蓚酸クロリド
（0.53ml）の溶液で滴加処理する。得られた白色
懸濁液を−20℃で15分間撹拌し、つぎにテトラゾ
ール−５−カルボン酸のジカリウム塩（1.14ｇ）
で処理し、そしてその混合物を−20℃で20分間撹
拌する。得られた混合物を無水ピリジン（２ml）
中３−アミノ−５−エチル−２−ヒドロキシアセ
トフエノン（1.08ｇ）の溶液で処理し、放置して
室温まで昇温せしめ、そして20時間撹拌する。つ
ぎにその反応混合物をジクロロメタン（30ml）お
よび水性炭酸ナトリウム溶液（2N、20ml）の混
合物で処理する。ジクロロメタン層を分離し、水
層をさらにジクロロメタン（20ml）で洗浄し、そ
して濃塩酸で処理することによりPH１まで酸性に
する。生成した橙色固体分を別し、水洗し且つ
氷酢酸（20ml）から再結晶すると、3′−アセチル
−5′−エチル−2′−ヒドロキシテトラゾール−５
−カルボキシアニリド（0.55ｇ）（m.p.243゜〜
245℃）が得られる。 実施例 14 化合物Ｄ Ｎ・N′−ジメチル（クロロメチレンインモニ
ウム）クロリド（0.26ｇ）、テトラゾール−５−
カルボン酸ジカリウム塩（0.38ｇ）および無水ジ
メチルホルムアミド（15ml）の混合物を室温で30
分間撹拌する。つぎに３−アミノ−５−エチル−
２−ヒドロキシアセトフエノン（0.36ｇ）を加
え、且つその混合物を室温で一夜撹拌する。ジク
ロロメタン（20ml）および水性炭酸ナトリウム溶
液（2N、20ml）の混合物を加え、その混合物を
充分に振盪し、そして水層を分離する。ジクロロ
メタン層を再度水性炭酸ナトリウム溶液（2N、
20ml）で洗浄する。水層を合し濃塩酸で処理する
ことによりPH１まで酸性にすると、3′−アセチル
−5′−エチル−2′−ヒドロキシテトラゾール−５
−カルボキシアニリド（0.12ｇ）（m.p.240゜〜
242℃）が得られる。 実施例 15 化合物ＢおよびＤ 氷酢酸中3′−アセチル−１−ベンジル−2′−ヒ
ドロキシ−5′−メチル−1H−テトラゾール−５
−カルボキシアニリド（5.0ｇ）の溶液を4.1Kg／
cm²および28℃で５％ｗ／ｗパラジウム−炭末触媒
を使用し水素添加する。この反応を注意深く監視
し、理論量の水素が使用された時点（9.5時間
後）で、触媒を別し、且つソツクスレーの装置
を使用し酢酸で抽出する。つぎにこの酢酸溶液を
合し、蒸発させ、そして得られた残留物をジメチ
ルホルムアミドおよび水の混合物から再結晶する
と、3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−メチル
テトラゾール−５−カルボキシアニリド（2.2
ｇ）〔m.p.257℃（分解）〕が得られる。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる3′−アセチル−１−ベンジル−2′−ヒドロキ
シ−5′−メチル−1H−テトラゾール−５−カル
ボキシアニリドを、適当量の3′−アセチル−5′−
エチル−１−ベンジル−2′−ヒドロキシ−1H−
テトラゾール−５−カルボキシアニリドで置き代
えることにより、3′−アセチル−5′−エチル−
2′−ヒドロキシテトラゾール−５−カルボキシア
ニリド〔m.p.241゜〜243℃（分解）〕が製造され
る。 参照実施例 １ エタノール（150ml）中２−ヒドロキシ−５−
メチル−３−ニトロアセトフエノン〔4.0ｇ、J.
Amer.Chem.Soc.（1954年）第76巻第4993頁参
照〕の溶液を25℃、3.5Kg／cm²で白金−炭末触媒
を使用し44分間水素添加する。この溶液を過
し、液を減圧下に30℃で蒸発させると暗赤色油
状物が得られ、それは一夜放置することにより半
固体となる。この物質を溶出剤としてジエチルエ
ーテルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイーにより精製する。最も早く流出する吸着
帯（黄色）を集取すると３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルアセトフエノン（2.3ｇ）（m.
p.56゜〜58℃）が鮮黄色固体分として得られる。 参照実施例 ２ エタノール（150ml）中２−ヒドロキシ−３−
ニトロアセトフエノン〔4.0ｇ、J.Chem.Soc.
（1949年）第821頁記載の方法により製造される〕
の溶液を25℃および50p.s.i.で白金−炭末触媒を
使用し2.5時間水素添加する。この混合物を過
し、液を真空下に蒸発させると暗色固体分が得
られ、それを溶出剤としてジエチルエーテルを使
用するシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに
より精製する。最も早く移動する吸着帯（黄色）
を集取すると、３−アミノ−２−ヒドロキシアセ
トフエノン（3.0ｇ）が鮮黄色固体分（m.p.95゜
〜97℃）として得られる。 参照実施例 ３ カリウム１−ベンジル−1H−テトラゾール−
５−カルボキシレート（3.6ｇ、ベルギー特許第
845612号明細書に記載されたようにして製造され
る）、無水ピリジン（0.75ml）および無水トルエ
ン（65ml）の撹拌された混合物を５℃に冷却し、
且つ蓚酸クロリド（12.5ml）で処理する。撹拌を
続行するとその温度は２時間で15℃まで上昇す
る。この混合物を過しそして残留物を無水トル
エンで洗浄する。合したトルエン液および洗液
を減圧下に蒸発させると、粗１−ベンジル−1H
−テトラゾール−５−カルボニルクロリドが油状
物として得られ、それはさらに精製することなく
使用される。 無水メチレンクロリド（65ml）中この酸クロリ
ドの溶液を２−ベンジルオキシアニリン〔3.0
ｇ、J.Chem.Soc.（1961年）第2828頁に記載され
たようにして製造される〕、ピリジン（1.36ｇ）
および無水メチレンクロリド（65ml）の撹拌され
た混合物に０℃で加える。この混合物を10℃で２
時間撹拌し、そしてつぎに室温で一夜放置する。
その混合物を２回水洗し、つぎにメチレンクロリ
ド溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、且つ減圧
下に蒸発させる。得られた固体分をエタノールか
ら再結晶すると１−ベンジル−2′−ベンジルオキ
シ−1H−テトラゾール−５−カルボキシアニリ
ド（3.1ｇ）（m.p.140゜〜142℃）が得られる。 参照実施例 ４ 無水メチレンクロリド（14ml）中粗１−ベンジ
ル−1H−テトラゾール−５−カルボニルクロリ
ド（カリウム１−ベンジル−1H−テトラゾール
−５−カルボキシレート0.73ｇから前記参照実施
例３に記載された方法で製造される）の溶液を無
水メチレンクロリド（12ml）中３−アミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルアセトフエノン（0.5
ｇ）およびピリジン（0.27ｇ）の撹拌された混合
物に５゜〜10℃で加える。撹拌を２時間続行する
とその温度は室温まで上昇し、そしてつぎにその
混合物を一夜放置する。つぎにメチレンクロリド
（20ml）をもう一度加え且つその混合物を水洗す
る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、且つ
真空下に蒸発させると固体分が得られ、それをエ
タノールから再結晶すると3′−アセチル−１−ベ
ンジル−2′−ヒドロキシ−5′−メチル−1H−テト
ラゾール−５−カルボキシアニリド（1.0ｇ）（m.
p.183゜〜184℃）が得られる。 参照実施例 ５ 無水メチレンクロリド（50ml）中粗１−ベンジ
ル−1H−テトラゾール−５−カルボニルクロリ
ド（前記の参照実施例３に記載された方法でカリ
ウム１−ベンジル−1H−テトラゾール−５−カ
ルボキシレート2.4ｇから製造される）の溶液を
無水メチレンクロリド（40ml）中３−アミノ−２
−ヒドロキシアセトフエノン（1.5ｇ）およびピ
リジン（0.9ｇ）の撹拌された溶液に10℃で加え
る。室温で一夜放置後その溶液を真空下に蒸発さ
せ、そして得られた固体状残留物を大量のエタノ
ールから再結晶すると、3′−アセチル−１−ベン
ジル−2′−ヒドロキシ−1H−テトラゾール−５
−カルボキシアニリド（1.5ｇ）が淡黄色針状晶
（m.p.155〜157℃）として得られる。 参照実施例 ６ カリウム１−（４−メトキシベンジル）−1H−
テトラゾール−５−カルボキシレート（10.0ｇ）
およびピリジン（1.8ml）を無水トルエン（140
ml）中10℃で一緒に撹拌する。蓚酸クロリド
（30.7ml）を加え、且つその混合物を15℃で１時
間撹拌する。この混合物を過し且つ残留した固
体分を無水トルエン（100ml）で洗浄する。液
および洗液を合し、そして真空下に蒸発させると
粗１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾ
ール−５−カルボニルクロリドが得られ、それは
直ちにつぎの段階で使用される。 同様の方法で行なうが、試薬として使用される
蓚酸クロリドを適当量のチオニルクロリドで置き
代えることにより、同様の物質が得られる。 ジクロロメタン（20ml）中粗製の新たな１−
（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾール−
５−カルボニルクロリドの溶液を無水ジクロロメ
タン（140ml）中３−アミノ−５−エチル−２−
ヒドロキシアセトフエノン（6.5ｇ）およびピリ
ジン（2.8ml）の溶液に10℃で滴加し、つぎにそ
の混合物を放置すると２時間で25℃まで昇温す
る。この反応混合物を水（２×150ml）および飽
和の水性塩化ナトリウム溶液（100ml）で洗浄
し、つぎにそれを無水硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。溶媒を真空下に除去すると固体分が得られ、
それをアセトニトリルから再結晶すると3′−アセ
チル−5′−エチル−2′−ヒドロキシ−１−（４−
メトキシベンジル）−1H−テトラゾール−５−カ
ルボキシアニリド（10.1ｇ）（m.p.143゜〜145
℃）が得られる。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる３−アミノ−５−エチル−２−ヒドロキシア
セトフエノンを適当量の ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルアセ
トフエノン、 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−ニトロアセ
トフエノン、 ５−アセチルアミノ−３−アミノ−２−ヒドロ
キシアセトフエノン、 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルイソ
ブチロフエノン、 ３−アミノ−５−シアノ−２−ヒドロキシアセ
トフエノン、 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルフエ
ニルシクロプロピルケトン、 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル（ト
リフルオロアセトフエノン）、 ３−アミノ−５−フルオロ−２−ヒドロキシア
セトフエノン、 ３−アミノ−５−ブロモ−２−ヒドロキシアセ
トフエノン、 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メトキシア
セトフエノン、 ３−アミノ−５−シアノ−２−ヒドロキシプロ
ピオフエノン、 ６−アミノ−４−メチル−２−フエニルアセチ
ルフエノール、および ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（メチルス
ルホニル）アセトフエノン で置き代えることにより、それぞれ 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−１−（４−メ
トキシベンジル）−5′−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−カルボキシアニリド（m.p.182゜〜185
℃、エタノールから再結晶）、 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−１−（４−メ
トキシベンジル）−5′−ニトロ−1H−テトラゾー
ル−５−カルボキシアニリド（m.p.221゜〜223
℃）、 3′−アセチル−5′−アセチルアミノ−2′−ヒド
ロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−1H−テ
トラゾール−５−カルボキシアニリド（m.p.170
℃）、 2′−ヒドロキシ−3′−イソブチリル−１−（４
−メトキシベンジル）−5′−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−カルボキシアニリド（m.p.144゜〜
145℃、クロロホルムおよびエタノールの混合物
から再結晶）、 3′−アセチル−5′−シアノ−2′−ヒドロキシ−
１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾー
ル−５−カルボキシアニリド（m.p.228゜〜231
℃）、 3′−シクロプロピルカルボニル−2′−ヒドロキ
シ−１−（４−メトキシベンジル）−5′−メチル−
1H−テトラゾール−５−カルボキシアニリド
（m.p.180゜〜182℃、ベンゼンから再結晶）、 2′−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジ
ル）−5′−メチル−3′−トリフルオロアセチル−
1H−テトラゾール−５−カルボキシアニリド
〔m.p.130゜〜131℃、石油エーテル（b.p.100゜〜
120℃）から再結晶〕、 3′−アセチル−5′−フルオロ−2′−ヒドロキシ
−１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾ
ール−５−カルボキシアニリド（m.p.180゜〜
182℃）、 3′−アセチル−5′−ブロモ−2′−ヒドロキシ−
１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾー
ル−５−カルボキシアニリド（m.p.202゜〜204
℃）、 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−メトキシ
−１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾ
ール−５−カルボキシアニリド（m.p.158゜〜
161℃、アセトニトリルおよびジエチルエーテル
の混合物から再結晶）、 5′−シアノ−2′−ヒドロキシ−１−（４−メト
キシベンジル）−3′−プロピオニル−1H−テトラ
ゾール−５−カルボキシアニリド（m.p.214゜〜
216℃）、 2′−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジ
ル）−5′−メチル−3′−フエニルアセチル−1H−
テトラゾール−５−カルボキシアニリド（m.
p.201゜〜204℃、エチルセロソルブから再結
晶）、および 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−１−（４−メ
トキシベンジル）−5′−メチルスルホニル−1H−
テトラゾール−５−カルボキシアニリド（m.
p.234゜〜237℃） が製造される。 同様の方法で行なうが、カリウム１−（４−メ
トキシベンジル）−1H−テトラゾール−５−カル
ボキシレートを適当量のカリウム２−（４−メト
キシベンジル）−2H−テトラゾール−５−カルボ
キシレートで置き代えることにより、3′−アセチ
ル−5′−エチル−2′−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシベンジル）−2H−テトラゾール−５−カル
ボキシアニリド（m.p.158゜〜161℃）が製造さ
れる。 参照実施例 ７ 前記参照実施例３に記載されたのと同様の方法
で行なうが、出発物質として使用される２−ベン
ジルオキシアニリンを適当量の２−ベンジルオキ
シ−３−メトキシアニリンおよび２−ベンジルオ
キシ−３−メトキシ−５−エチルアニリンで置き
代えることにより、それぞれ１−ベンジル−2′−
ベンジルオキシ−3′−メトキシ−1H−テトラゾ
ール−５−カルボキシアニリド（m.p.145゜〜
147℃、エタノールから再結晶）、および１−ベン
ジル−2′−ベンジルオキシ−5′−エチル−3′−メ
トキシ−1H−テトラゾール−５−カルボキシア
ニリド（m.p.150゜〜151℃、酢酸エチルから再
結晶）が製造される。 参照実施例 ８ 前記参照実施例４に記載されたのと同様の方法
で行なうが、出発物質として使用される３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフエノン
を適当量の メチル３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルベンゾエート、 エチル３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルベンゾエート、 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−
Ｎ・Ｎ−ジメチルベンズアミド、 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−ブ
チロフエノン、および ３−アミノ−５−エチル−２−ヒドロキシ−ブ
チロフエノン で置き代えることにより、それぞれ １−ベンジル−2′−ヒドロキシ−3′−メトキシ
カルボニル−5′−メチル−1H−テトラゾール−
５−カルボキシアニリド（m.p.168゜〜170℃、
クロロホルムおよびメタノールの混合物から再結
晶）、 １−ベンジル−3′−エトキシカルボニル−2′−
ヒドロキシ−5′−メチル−1H−テトラゾール−
５−カルボキシアニリド（m.p.189゜〜191℃、
クロロホルムおよびエタノールの混合物から再結
晶）、 １−ベンジル−3′−（Ｎ・Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）−2′−ヒドロキシ−5′−メチル−1H−テ
トラゾール−５−カルボキシアニリド（m.p.224
゜〜225℃、クロロホルムおよびメタノールの混
合物から再結晶）、 １−ベンジル−3′−ブチリル−2′−ヒドロキシ
−5′−メチル−1H−テトラゾール−５−カルボ
キシアニリド（m.p.166゜〜168.5℃、クロロホル
ムおよびエタノールの混合物から再結晶）、およ
び 3′−アセチル−１−ベンジル−5′−エチル−
2′−ヒドロキシ−1H−テトラゾール−５−カル
ボキシアニリド（m.p.175゜〜176℃、アセトニ
トリルから再結晶） が製造される。 再度同様の方法で行なうが、出発物質として使
用される１−ベンジル−1H−テトラゾール−５
−カルボニルクロリドおよび３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルアセトフエノンをそれぞれ
適当量の２−ベンジル−2H−テトラゾール−５
−カルボニルクロリドおよび３−アミノ−５−エ
チル−２−ヒドロキシアセトフエノンで置き代え
ることにより、3′−アセチル−２−ベンジル−
5′−エチル−2′−ヒドロキシ−2H−テトラゾール
−５−カルボキシアニリド（m.p.160゜〜162
℃、エタノールから再結晶）が製造される。 参照実施例 ９ エタノール中塩化水素の溶液（0.36N、60ml）
中の3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−１−（４−
メトキシベンジル）−5′−ニトロ−1H−テトラゾ
ール−５−カルボキシアニリド（2.06ｇ）の溶液
を大気圧下に25℃で５％ｗ／ｗパラジウム−炭末
触媒（0.5ｇ）を使用して150分間水素添加する。
つぎに触媒を去し、液を真空下に蒸発させ
る。得られた残留物をエタノールから再結晶する
と、3′−アセチル−5′−アミノ−2′−ヒドロキシ
−１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾ
ール−５−カルボキシアニリド塩酸塩（1.2ｇ）
が無色結晶〔m.p.225℃（分解）〕として得られ
る。 参照実施例 10 無水ピリジン（20ml）およびトリフルオロ酢酸
（0.3ml）の冷却された混合物を３−アミノ−５−
エチル−２−ヒドロキシアセトフエノン（0.36
ｇ）、カリウム１−（４−メトキシベンジル）−1H
−テトラゾール−５−カルボキシレート（0.54
ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（0.41ｇ）で処理し、且つその混合物を室温で一
夜撹拌する。つぎにこの混合物を氷（10ｇ）およ
び濃塩酸（20ml）の混合物に注ぎ、１時間撹拌
し、そして生成した固体分を別し、且つ水洗す
ると3′−アセチル−5′−エチル−2′−ヒドロキシ
−１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾ
ール−５−カルボキシアニリド（0.82ｇ）が得ら
れる。 参照実施例 11 無水ジメチルホルムアミド（1.5ml）および無
水アセトニトリル（3.45ml）の−20℃で撹拌され
た混合物を、無水アセトニトリル（0.58ml）中蓚
酸クロリド（0.53ｇ）の溶液で処理する。得られ
た白色懸濁物をさらにアセトニトリル（５ml）で
希釈し、且つ−20℃で15分間撹拌する。つぎにカ
リウム１−（４−メトキシベンジル）−1H−テト
ラゾール−５−カルボキシレート（1.63ｇ）を加
え、そしてその混合物をさらに15分間−20℃で撹
拌する。無水ピリジン（２ml）中３−アミノ−５
−エチル−２−ヒドロキシアセトフエノン（1.08
ｇ）の溶液を加え、その混合物を放置して昇温せ
しめ、そして室温で一夜撹拌する。つぎにこの混
合物を水性炭酸ナトリウム溶液（2N、20ml）お
よびジクロロメタン（30ml）で処理し、且つ水層
を除去し、さらにジクロロメタン（15ml）で抽出
する。合した有機層を水（２×25ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させる
と黄色固体分が得られ、それをエタノールから再
結晶すると3′−アセチル−5′−エチル−2′−ヒド
ロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−1H−テ
トラゾール−５−カルボキシアニリド（0.83ｇ）
（m.p.140゜〜142℃）が得られる。 参照実施例 12 無水ピリジン（100ml）中２−ベンジルオキシ
−３−メトキシ−５−メチルアニリン（2.6ｇ）、
カリウム１−ベンジル−1H−テトラゾール−５
−カルボキシレート（2.5ｇ）およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド（2.1ｇ）の混合物を室温
で一夜撹拌する。つぎにこの混合物を氷（250
ｇ）および濃塩酸（100ml）の混合物に注ぎ、且
つその混合物を１時間放置する。沈殿を別し、
エタノールから再結晶すると、１−ベンジル−
2′−ベンジルオキシ−3′−メトキシ−5′−メチル
−1H−テトラゾール−５−カルボキシアニリド
（0.16ｇ）（m.p.181゜〜183℃）が得られる。 参照実施例 13 無水ピリジン（15ml）中３−アミノ−５−エチ
ル−２−ヒドロキシアセトフエノン（0.45ｇ）、
２−（４−メトキシベンジル）−2H−テトラゾー
ル−５−カルボン酸（0.58ｇ）およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド（0.52ｇ）の混合物を室温
で一夜撹拌し、そしてつぎに氷（75ｇ）および濃
塩酸（25ml）の混合物中に注ぐ。30分間撹拌後生
成した黄色固体分を別し、充分に水洗し且つエ
タノールから再結晶すると3′−アセチル−5′−エ
チル−2′−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベン
ジル）−2H−テトラゾール−５−カルボキシアニ
リド（0.5ｇ）（m.p.159゜〜160℃）が得られる。 参照実施例 14 ３−アミノ−５−エチル−２−ヒドロキシアセ
トフエトン（0.9ｇ）、２−ベンジル−2H−テト
ラゾール−５−カルボン酸（1.02ｇ）、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（1.03ｇ）および無水ス
ルホラン（35ml）の混合物を室温で一夜撹拌す
る。生成した黄色固体分を別し、水洗し且つエ
タノールから再結晶すると、3′−アセチル−２−
ベンジル−5′−エチル−2′−ヒドロキシ−2H−テ
トラゾール−５−カルボキシアニリド（0.93ｇ）
（m.p.159゜〜161℃）が得られる。 参照実施例 15 ジエチルエーテル中カルボニルジシアニドの０
℃の溶液（30ml、米国特許第3115517号明細書に
記載された方法によりテトラシアノエチレンオキ
シドから反応系中で生成される）を無水ジエチル
エーテル（20ml）中３−アミノ−２−ヒドロキシ
アセトフエノン（3.15ｇ）の溶液で20分間処理
し、且つその混合物をさらに１時間撹拌する。溶
媒を真空下に10℃で除去すると褐色油状物が得ら
れ、それを沸騰しているトルエン（250ml）で抽
出し、そして抽出液を炭末で処理し、少量まで濃
縮し且つ冷却すると３−アセチル−２−ヒドロキ
シ−シアノホルムアニリド（2.0ｇ）が淡黄色結
晶（m.p.139゜〜141℃）として得られる。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる３−アミノ−２−ヒドロキシアセトフエノン
を適当量の ３−アミノ−５−エチル−２−ヒドロキシアセ
トフエノン、 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−プロピルア
セトフエノン、 ３−アミノ−５−エチル−２−ヒドロキシプロ
ピオフエノン、および ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルプロ
ピオフエノン で置き代えることにより、それぞれ ３−アセチル−５−エチル−２−ヒドロキシ−
シアノホルムアニリド（m.p.130゜〜132℃）、 ３−アセチル−２−ヒドロキシ−５−プロピル
−シアノホルムアニリド（m.p.124゜〜125℃）、 ５−エチル−２−ヒドロキシ−３−プロピオニ
ル−シアノホルムアニリド（m.p.138.5゜〜140
℃）、および ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−プロピオニ
ル−シアノホルムアニリド（m.p.144゜〜147
℃） が製造される。 再び同様の方法で行なうが、溶媒として使用さ
れるトルエンを石油エーテル（b.p.60゜〜80℃）
で置き代え、そして３−アミノ−２−ヒドロキシ
アセトフエノンを適当量の２−ベンジルオキシ−
５−ブロモ−３−メトキシアニリン、および２−
ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−メチルアニ
リンで置き代えることにより、それぞれ２−ベン
ジルオキシ−５−ブロモ−３−メトキシ−シアノ
ホルムアニリド（m.p.85℃（分解）〕および ２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−メチ
ル−シアノホルムアニリド（m.p.94゜〜95℃）
が製造される。 参照実施例 16 エチル１−ベンジル−1H−テトラゾール−５
−カルボキシレートおよびエチル２−ベンジル−
2H−テトラゾール−５−カルボキシレート（７
ｇ、後記のようにして製造され、まだ少量のスル
ホランを含有している）の混合物を熱エタノール
（100ml）に溶解し、且つその熱溶液を水（８ml）
中水酸化カリウム（2.7ｇ）の溶液で処理する。
分離した白色固体分をその熱溶液から別し、且
つエタノールで洗浄するとカリウム２−ベンジル
−2H−テトラゾール−５−カルボキシレート
（4.64ｇ）（m.p.264゜〜267℃）が得られる。水か
ら再結晶したのちに半水和物として得られる純粋
な塩はm.p.272゜〜273℃である。 上記の熱液を冷却し放置すると、カリウム１
−ベンジル−1H−テトラゾール−５−カルボキ
シレート（2.5ｇ）〔m.p.197゜〜199℃（分解）〕
が得られる。 無水スルホラン（10ml）中水素化ナトリウム
（0.13ｇ）の懸濁物をエチルテトラゾール−５−
カルボキシレート（0.71ｇ）で処理し、且つその
混合物を室温で20分間撹拌する。つぎにベンジル
クロリド（0.7ｇ）を加え、且つその混合物を60
゜〜65℃で一夜撹拌する。つぎにこの混合物を氷
（25ｇ）に注ぎ、生成した油状物を分離し且つジ
エチルエーテル（35ml）に溶解する。水層をさら
にジエチルエーテル（10ml）で抽出し、且つ合し
たエーテル抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。減圧下にエーテルを除去すると、少量のスル
ホランを含有するエチル１−ベンジル−1H−テ
トラゾール−５−カルボキシレートおよびエチル
２−ベンジル−2H−テトラゾール−５−カルボ
キシレートの混合物（1.36ｇ）が得られる。 エチルテトラゾール−５−カルボキシレートは
つぎの方法により製造される。 (a) エチルシアノホルメート（25ｇ）を無水ピリ
ジン（10ml）に溶解し、そしてその撹拌された
溶液をトリフルオロ酢酸（4.4ml）および無水
ピリジン（15ml）の冷却された混合物で処理す
る。この撹拌された懸濁物をナトリウムアジド
（1.8ｇ）で処理し、そして得られた混合物を60
゜〜65℃で48時間撹拌する。その混合物を室温
まで冷却し、且つ氷および濃塩酸（100ｇ）の
混合物に注ぎ、ジエチルエーテル（３×30ml）
で抽出し、合したエーテル抽出液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして蒸発乾固すると油状
物が得られる〔それは石油エーテル（b.p.40゜
〜60℃）で摩砕すると一部結晶化する〕。それ
をシリカゲルのクロマトグラフイーに付し、石
油エーテル（b.p.40゜〜60℃）およびジエチル
エーテルの混合物（１：1v／ｖ）で溶出する
ことにより精製すると、エチルテトラゾール−
５−カルボキシレート（1.57ｇ）（m.p.88゜〜
93℃）が得られる (b) 同様の方法で行なうが、ピリジンを適当量の
２・６−ジメチルピリジンで置き代えることに
より、エチルテトラゾール−５−カルボキシレ
ート（m.p.80゜〜92℃）が35％の収率で得ら
れる。 (c) 無水ベンゼン（20ml）中トリメチルシリルア
ジド（0.58ｇ）およびエチルシアノホルメート
（0.5ｇ）の溶液を48時間加熱還流する。その溶
液を室温で４日間放置し、そして生成した白色
固体分を別するとエチルテトラゾール−５−
カルボキシレート（0.3ｇ）（m.p.88゜〜93℃）
が得られる。 (d) 同様の方法で行なうが、ベンゼンを適当量の
酢酸エチルで置き代えることにより、エチルテ
トラゾール−５−カルボキシレート（0.5ｇ）
（m.p.86゜〜90℃）が得られる。 (e) 無水ベンゼン（25ml）中トリブチル錫アジド
（6.65ｇ）およびエチルシアノホルメート
（1.98ｇ）の溶液を48時間加熱還流する。ベン
ゼンを減圧下に除去し、そして塩化水素をエタ
ノールに溶解した過剰の乾燥溶液にその残留物
を溶解する。この混合物を放置し、つぎにエタ
ノールを真空下にロータリーエバポレーターで
除去する赤色油状物が得られる。この油状物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフイーに付
し、メタノールおよびクロロホルム（１：
9v／ｖ）の混合物で溶出すると、エチルテト
ラゾール−５−カルボキシレートが得られ、そ
れは上記の他の方法により製造された試料と同
一である。 参照実施例 17 エチル１−（４−メトキシベンジル）−1H−テ
トラゾール−５−カルボキシレートおよびエチル
−２−（４−メトキシベンジル）−2H−テトラゾ
ール−５−カルボキシレートの混合物（11.7ｇ）
（下記のようにして製造され、まだ少量のスルホ
ランを含有している）を熱エタノール（165ml）
に溶解し、且つその溶液を水（13.5ml）中水酸化
カリウム（4.5ｇ）の溶液で処理する。その混合
物を冷却し、分離した白色結晶性固体分を別す
るとカリウム−２−（４−メトキシベンジル）−
2H−テトラゾール−５−カルボキシレート（4.3
ｇ）〔m.p.271゜〜273℃（分解）〕が得られる。
水から再結晶したのちに半水和物として得られる
純粋な塩はm.p.273〜274℃（分解）である。 さらに液を濃縮し且つ過するとカリウム１
−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾール
−５−カルボキシレート（3.14ｇ）〔m.p.192゜〜
194℃（分解）〕が得られる。 無水スルホラン（100ml）中水素化ナトリウム
（1.3ｇ）の懸濁物をエチルテトラゾール−５−カ
ルボキシレート（7.1ｇ）で処理し、そしてその
混合物を室温で30分間撹拌する。４−メトキシベ
ンジルクロリド（9.0ｇ）を加え、且つその混合
物を60゜〜65℃で一夜撹拌する。つぎにこの混合
物を氷に注ぎ込むと黄色油状物が水層から分離
し、そしてそれをジエチルエーテル（300ml）に
溶解する。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し且つ蒸発させると、少量のスルホランを含
有するエチル１−（４−メトキシベンジル）−1H
−テトラゾール−５−カルボキシレートおよびエ
チル２−（４−メトキシベンジル）−2H−テトラ
ゾール−５−カルボキシレートの混合物である残
留物（11.7ｇ）が得られる。 参照実施例 18 エチルテトラゾール−５−カルボキシレート
（0.36ｇ）を熱エタノール（7.5ml）に溶解し、且
つその溶液を水（0.7ml）中水酸化カリウム
（0.22ｇ）の溶液で処理する。得られた白色固体
分を別し、且つエタノールで洗浄するとテトラ
ゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩（0.16
ｇ）が得られ、それは330℃以下では融解しな
い。 参照実施例 19 キシレン（10ml）中新たに製造されたベンジル
アジド（1.3ｇ）およびエチルシアノホルメート
（1.0ｇ）の混合物を48時間加熱還流する。この混
合物を減圧下40℃以下で蒸発させると、エチル１
−ベンジル−1H−テトラゾール−５−カルボキ
シレートである残留物（2.13ｇ）が得られる。 同様の方法で行なうが、キシレンを適当量のブ
チルアセテートで置き代えることにより、エチル
１−ベンジル−1H−テトラゾール−５−カルボ
キシレートが55％の収率で得られる。 再度同様の方法で行なうが、48時間還流する代
わりに95゜〜100℃で８日間加熱し、そしてキシ
レンを適当量のトルエンおよびブチルアセテート
で置き代えることにより、得られるエチル１−ベ
ンジル−1H−テトラゾール−５−カルボキシレ
ートの収率は、それぞれトルエンを使用した場合
は70％、そしてブチルアセテートを使用した場合
は81％である。 参照実施例 20 キシレン（300ml）中粗４−メトキシベンジル
アジド（45.3ｇ、下記のようにして製造される）
およびエチレンシアノホルメート（33ｇ）の混合
物を48時間加熱還流する。この混合物を40℃以下
で減圧下に蒸発させると、エチル１−（４−メト
キシベンジル）−1H−テトラゾール−５−カルボ
キシレートである残留物（69.36ｇ）（m.p.52℃）
が残留する。 同様の方法で行なうが、キシレンを適当量のク
ロロベンゼン、トルエンおよびブチルアセテート
で置き代えることにより、エチル１−（４−メト
キシベンジル）−1H−テトラゾール−５−カルボ
キシレートがそれぞれ62％、55％および44％の収
率で製造される。 再び同様の方法で行なうが、キシレンの代わり
に過剰（３倍）のエチルシアノホルメートを使用
し、そして48時間還流する代わりに110℃で36時
間加熱することにより、エチル１−（４−メトキ
シベンジル）−1H−テトラゾール−５−カルボキ
シレートが72％の収率で得られる。 無水ジメチルホルムアミド（150ml）中新たに
製造された４−メトキシベンジルクロリド
（45.86ｇ）の溶液をナトリウムアジド（19.35
ｇ）で処理する。この撹拌された混合物を100゜
〜110℃で20時間加熱し、そしてつぎに冷却し、
水（1200ml）に注ぎ込む。得られた油状物をジエ
チルエーテル（２×500ml）で抽出し、合したエ
ーテル抽出液を水（２×250ml）で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、且つ蒸発させると粗４
−メトキシベンジルアジド（45.3ｇ）が得られ
る。 同様の方法で行なうが、ジメチルホルムアミド
を適当量のＮ−メチルピロリド−２−オンおよび
スルホランで置き代えることにより、４−メトキ
シベンジルアジドがそれぞれ73％および72％の収
率で得られる。 参照実施例 21 カリウム２−（４−メトキシベンジル）−2H−
テトラゾール−５−カルボキシレート（2.45ｇ）
を最少量の水に溶解し、濃塩酸で処理することに
よりPH１まで酸性にする。この混合物を３時間撹
拌し、つぎに固体分を過し且つ水洗すると２−
（４−メトキシベンジル）−2H−テトラゾール−
５−カルボン酸（1.20ｇ）〔m.p.146゜〜147℃
（分解）〕が得られる。 参照実施例 22 カリウム２−ベンジル−2H−テトラゾール−
５−カルボキシレート（2.42ｇ）を水（10ml）に
懸濁し、そしてその混合物をそれが溶解するまで
加温する。この溶液を氷中で冷却し、そして濃塩
酸で処理することにより強酸性にすると、２−ベ
ンジル−2H−テトラゾール−５−カルボン酸
（1.46ｇ）（m.p.127゜〜130℃）が得られる。 参照実施例 23 メタノール（100ml）中２−ヒドロキシ−３・
５−ジニトロアセトフエノン（4.0ｇ）および塩
化アンモニウム（11.4ｇ）の溶液を加熱還流し、
そして硫化ナトリウム（12.8ｇ）で処理する。こ
の混合物をさらに10分間加熱、撹拌するが、その
間にさらに塩化アンモニウム（11.4ｇ）および硫
化ナトリウム（12.8ｇ）を加える。さらに30分間
還流したのち、さらに塩化アンモニウム（11.4
ｇ）および硫化ナトリウム（12.8ｇ）を加え、そ
して２時間加熱を続ける。つぎにその混合物を水
（200ml）に注ぎ込み、得られた沈殿を過する。
この固体分をエタノール（18ml）および濃塩酸
（12ml）とともに30分間還流し、そしてつぎに水
（50ml）に注ぎ込む。この溶液を過し、水性
液を水性濃水酸化ナトリウム溶液で処理すること
によりPH５に調節する。生成した結晶性物質を
別し、且つメタノールから再結晶すると３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−５−ニトロアセトフエノン
（1.9ｇ）（m.p.172゜〜175℃）が得られる。 参照実施例 24 エタノール（250ml）中５−エチル−２−ヒド
ロキシ−３−ニトロアセトフエノン（14.7ｇ）の
懸濁物を25℃で大気圧下に５％（ｗ／ｗ）パラジ
ウム−炭末触媒（1.5ｇ）を使用し水素添加す
る。触媒を別し、液を真空下に蒸発させると
暗色の残留物が得られ、それを沸騰している石油
エーテル（b.p.60〜80℃、150ml）で抽出する。
抽出液を冷却し且つ過すると３−アミノ−５−
エチル−２−ヒドロキシアセトフエノン（8.8
ｇ）が黄色結晶（m.p.50゜〜51℃）として得ら
れる。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる５−エチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロア
セトフエノンを適当量の ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−プロピルア
セトフエノン、 ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロプロ
ピオフエノン、 ５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロア
セトフエノン、 ５−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−ニ
トロアセトフエノン、 ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロ−イ
ソブチロフエノン、 メチル２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニト
ロベンゾエート、 エチル２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニト
ロベンゾエート、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−２−ヒドロキシ−５−メチ
ル−３−ニトロベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロブチ
ロフエノン、 ２−ヒドロキシ−５−メチルスルホニル−３−
ニトロアセトフエノン、および ５−エチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロ
ピオフエノン で置き代えることにより、それぞれ ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−プロピルア
セトフエノン（m.p.43゜〜45℃）、 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルプロ
ピオフエノン（m.p.約40℃、粗製物質の融点）、 ３−アミノ−５−フルオロ−２−ヒドロキシア
セトフエノン、 ５−アセチルアミノ−３−アミノ−２−ヒドロ
キシアセトフエノン、 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−イ
ソブチロフエノン（m.p.41゜〜42℃）、 メチル３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルベンゾエート〔m.p.65゜〜68℃、石油エーテ
ル（b.p.80゜〜100℃）から再結晶〕、 エチル３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルベンゾエート（m.p.92゜〜93℃、エタノール
および水の混合物から再結晶）、 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−
Ｎ・Ｎ−ジメチルベンズアミド〔m.p.108℃、石
油エーテル（b.p.100゜〜120℃）から再結晶〕、 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルブチ
ロフエノン（m.p.79゜〜81℃、メタノールから
再結晶）、 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルスル
ホニル−アセトフエノン、および ３−アミノ−５−エチル−２−ヒドロキシプロ
ピオフエノン〔m.p.30℃、石油エーテル（b.p.40
゜〜60℃）から再結晶〕 が製造される。 同様の方法で行なうが、５％ｗ／ｗ）白金−炭
末触媒を使用し、そして出発物質として使用され
る５−エチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロアセ
トフエノンを シクロプロピル２−ヒドロキシ−５−メチル−
３−ニトロフエニルケトン、 ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロ−ト
リフルオロアセトフエノン、 ４−メチル−６−ニトロ−２−フエニルアセチ
ルフエノール、 ２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−メチ
ルニトロベンゼン、 ２−ベンジルオキシ−５−エチル−３−メトキ
シニトロベンゼン、および ２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−メトキ
シニトロベンゼン で置き代えることにより、それぞれ シクロプロピル３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルフエニルケトン（m.p.79.5゜〜80
℃）、 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルトリ
フルオロアセトフエノン〔m.p.87゜〜88℃、石
油エーテル（b.p.40〜60℃）から再結晶〕、 ６−アミノ−４−メチル−２−フエニルアセチ
ルフエノール〔m.p.74゜〜76℃、石油エーテル
（b.p.40〜60℃）から再結晶〕、 ２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−メチ
ルアニリン、 ２−ベンジルオキシ−５−エチル−３−メトキ
シアニリン、および ２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−メトキ
シアニリン が製造される。 参照実施例 25 ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロアセ
トフエノン（6.25ｇ）、トルエン（20ml）および
水性三塩化チタン溶液（20％ｗ／ｖ、115ml）の
混合物を密封フラスコ中６cmHgの内部圧で20時
間振盪する。つぎにこの混合物を水性アンモニア
溶液（比重0.880）で処理することにより塩基性
にし、そしてつぎにクロロホルム（３×50ml）で
抽出する。合した有機層を水（３×15ml）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、且つ蒸発さ
せると橙色固体分が得られ、それを溶出剤として
ジエチルエーテルを使用するシリカゲルのカラム
クロマトグラフイーにより精製し、最も早く移動
する吸着帯を集取すると３−アミノ−５−ブロモ
−２−ヒドロキシアセトフエノン（m.p.99゜〜
102℃）が得られる。 参照実施例 26 エタノール（75ml）中５−シアノ−２−ヒドロ
キシ−３−ニトロプロピオフエノン（3.0ｇ）の
溶液を大気圧下に25℃で、触媒として５％パラジ
ウム−炭末（0.3ｇ）を使用し水素添加する。こ
の混合物を過し、且つ液を真空下に蒸発させ
る。残留物を溶出剤としてジエチルエーテルを使
用するシリカゲル（150ｇ）のカラムクロマトグ
ラフイーに付し、最も早く移動する吸着帯を集取
すると、３−アミノ−５−シアノ−２−ヒドロキ
シプロピオフエノン（1.8ｇ）（m.p.144゜〜146
℃）が得られる。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる５−アミノ−２−ヒドロキシ−３−ニトロプ
ロピオフエノンを適当量の５−シアノ−２−ヒド
ロキシ−３−ニトロアセトフエノンで置き代える
ことにより、３−アミノ−５−シアノ−２−ヒド
ロキシアセトフエノン（m.p.146゜〜148℃）が
得られる。 参照実施例 27 無水ジクロロメタン（140ml）中２−ヒドロキ
シ−５−メチル−イソブチロフエノン（7.12ｇ）
の溶液を氷酢酸（18ml）中発煙硝酸（1.8ml、比
重1.5）の溶液で処理する。この混合物を室温で
６時間放置し、つぎに水で３回（100ml、50ml、
50ml）洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、且つ真空下に蒸発させると黄色固体分
が得られ、それを−70℃でメタノールから再結晶
すると２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロ
−イソブチロフエノン（6.75ｇ）（m.p.75゜〜77
℃）が得られる。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる２−ヒドロキシ−５−メチル−イソブチロフ
エノンを適当量の ２−ヒドロキシ−５−メチルブチロフエノン、 シクロプロピル２−ヒドロキシ−５−メチルフ
エニルケトン、 ４−メチル−２−フエニルアセチルフエノー
ル、および ２−ヒドロキシ−５−メチルトリフルオロアセ
トフエノン で置き代えることにより、それぞれ ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロブチ
ロフエノン（m.p.72゜〜74℃、エタノールから
再結晶）、 シクロプロピル２−ヒドロキシ−５−メチル−
３−ニトロフエニルケトン（m.p.122゜〜125
℃、エタノールから再結晶）、 ４−メチル−６−ニトロ−２−フエニルアセチ
ルフエノール（m.p.80゜〜82℃、エタノールか
ら再結晶）、および ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロトリ
フルオロアセトフエノン〔m.p.49゜〜50℃、100
゜〜120℃／15mmHgで２時間加熱し、ついで石油
エーテル（b.p.40゜〜60℃）から再結晶する〕 が製造される。 参照実施例 28 ５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフエノン
（20.0ｇ）を濃硫酸（150ml）に溶解し、そしてそ
の混合物を−20℃に冷却する。つぎに濃硫酸
（18.0ml）中濃硝酸（17.0ml、比重1.42）の混合物
を撹拌下それに滴加し、その際反応混合物の温度
を−15゜〜−５℃に保持する。つぎにこの反応混
合物を放置して−５℃まで昇温せしめ、そして氷
水（２）に注ぐ。黄色の沈殿した生成物を別
し、且つエタノールから再結晶すると５−フルオ
ロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフエノン
（11.9ｇ）（m.p.87゜〜90℃）が得られる。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフエノ
ンを適当量の ５−エチル−２−ヒドロキシアセトフエノン、 ２−ヒドロキシ−５−プロピルアセトフエノ
ン、 ５−シアノ−２−ヒドロキシアセトフエノン、 ５−エチル−２−ヒドロキシプロピルフエノ
ン、 ５−シアノ−２−ヒドロキシプロピオフエノ
ン、および ２−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルアセト
フエノン で置き代えることにより、それぞれ ５−エチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロアセ
トフエノン（m.p.120゜〜122℃）、 ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−プロピルア
セトフエノン（m.p.67゜〜69℃）、 ５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−ニトロアセ
トフエノン（m.p.137゜〜140℃）、 ５−エチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロピオ
フエノン（m.p.86.5゜〜87.5℃）、 ５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロ
ピオフエノン（m.p.90℃）、および ２−ヒドロキシ−５−メチルスルホニル−３−
ニトロアセトフエノン（m.p.189゜〜191℃）が
製造される。 参照実施例 29 氷酢酸（10ml）中発煙硝酸（12.1ml、比重
1.5）の溶液を無水ジクロロメタン（800ml）中４
−エチル−２−メトキシフエノール（41.7ｇ）の
撹拌された溶液に一度に加える。１分後にその溶
液を水（３×300ml）で洗浄し、有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、且つ真空下に蒸発させ
ると橙色の結晶性残留物が得られる。これをメタ
ノールおよび水の混合物から再結晶すると４−エ
チル−２−メトキシ−６−ニトロフエノール
（31.3ｇ（m.p.59゜〜61℃）が得られる。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる４−エチル−２−メトキシフエノールを適当
量の４−ブロモ−２−メトキシフエノールで置き
代えることにより、４−ブロモ−２−メトキシ−
６−ニトロフエノール（m.p.108゜〜110℃、エ
タノールから再結晶）が製造される。 参照実施例 30 再蒸留したニトロベンゼン（120ml）中４−メ
チルフエニル４−クロロブチレート（26.8ｇ）の
溶液を撹拌下に無水塩化アルミニウム（25.2ｇ）
で少量ずつ処理する。この混合物を60゜〜70℃で
８時間加熱し、ついで冷却し、氷（300ｇ）およ
び濃塩酸（30ml）の混合物に注ぎ込み、そしてジ
エチルエーテルで２回抽出する。つぎに合したエ
ーテル抽出液を水（３×20ml）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に蒸発さ
せると褐色油状物が得られ、それを蒸留すると２
−ヒドロキシ−５−メチル−（４−クロロブチロ
フエノン）（17.9ｇ）（b.p.135゜〜136℃／0.3mm
Hg、m.p.36゜〜38℃）が得られる。 参照実施例 31 ４−メチルフエニルトリフルオロアセテート
（36ｇ）を二硫化炭素（35ml）中塩化アルミニウ
ム（27ｇ）の撹拌された懸濁物に25℃で１時間か
けて滴加する。つぎにこの混合物を１時間還流下
に加熱する。つぎに溶媒を留去し、その操作を90
分間続けるが、反応温度は15分間で115℃まで
徐々に上昇する。つぎにその混合物を90℃に冷却
し、そして90℃に90分間保持する。得られた混合
物を室温に冷却し、氷冷した水性塩酸（2N、300
ml）で処理し、そして水蒸気蒸留を行なう。留出
液をジエチルエーテル（３×150ml）で抽出し、
つぎに抽出液を蒸発させると黄色油状物（30.8
ｇ）が得られる。エタノール（470ml）中この油
状物の溶液を水（780ml）中酢酸第二銅（26ｇ）
の溶液に加え、そしてつぎにその混合物を水性ア
ンモニア溶液（比重0.880、52ml）で処理する。
この混合物を24時間放置する。得られた緑色固体
分を別し、塩酸（2N、300ml）と混合し、且つ
50℃で加熱する。つぎにその懸濁物を冷却し、ジ
エチルエーテル（３×50ml）で抽出し、そして溶
媒を蒸発させたのちに暗色油状物が得られる。蒸
留してb.p.90゜〜120℃／30mmHgの部分を集取す
ると黄色油状物が得られ、それは摩砕することに
より固化する。この物質を−70℃で石油エーテル
（b.p.60゜〜80℃）から再結晶すると、２−ヒド
ロキシ−５−メチルトリフルオロアセトフエノン
（9.0ｇ）（m.p.40.5゜〜42℃）が得られる。 ４−メチルフエノール（54ｇ）を無水トリフル
オロ酢酸（110ｇ）で処理する。この混合物を40
℃に加熱すると急激に反応が生起する。この反応
が静まつたのちにその混合物を90゜〜95℃で30分
間加熱し、且つ蒸留すると４−メチルフエニルト
リフルオロアセテート（92ｇ）（b.p.169゜〜170
℃）が得られる。 参照実施例 32 ４−シアノフエニルプロピオネート（90.0ｇ）
および塩化アルミニウム（245ｇ）の親密な混合
物を180℃で３時間加熱する。冷却後得られた固
体分を粉砕して粉末にし、そして水（1500ml）中
濃塩酸（225ml）の撹拌された溶液に注意深く加
える。この混合物を１時間撹拌し、つぎに得られ
た固体分を別し、エタノールおよび水の混合物
から再結晶すると、５−シアノ−２−ヒドロキシ
プロピオフエノン（65.0ｇ）（m.p.130゜〜132
℃）が得られる。 ４−シアノフエノール（119ｇ）および無水プ
ロピオン酸（140ｇ）を170℃で90分間その反応容
器をしばしば軽く振盪しながら一緒に加熱する。
つぎにこの混合物を冷却し且つ氷冷した水（1000
ml）に注ぐと油状物が得られる。この油状物を分
離すると、その後にそれは固化する。それをエタ
ノールおよび水の混合物から再結晶すると、４−
シアノフエニルプロピオネート（95ｇ）（m.p.44
゜〜46℃）が得られる。 参照実施例 33 ジクロロメタン（500ml）中塩化アルミニウム
（88.9ｇ）の撹拌された懸濁液を４−エチルフエ
ノール（40.7ｇ）で少量ずつ処理する。つぎに再
蒸留したプロピオニルクロリド（28.95ml）を15
分間かけて慎重に加える。この混合物を24時間撹
拌し且つ加熱還流し、つぎに氷（1000ｇ）および
濃塩酸（200ml）の混合物に注意深く注ぎ、そし
てその混合物を30分間撹拌する。有機層を分離
し、水（３×100ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、且つ蒸発させると褐色油状物が
得られる。この油状物を再蒸留すると５−エチル
−２−ヒドロキシプロピオフエノン（35.2ｇ）
（b.p.80゜〜82℃／0.5mmHg）が得られる。 参照実施例 34 ４−メチルフエノール（54ｇ）および４−クロ
ロブチリルクロリド（77.5ｇ）の混合物をキシレ
ン（250ml）に溶解する。この混合物を激しい反
応が生起するまで約130℃で穏和に加熱する。こ
の反応が静まつたのちに、その混合物を約40分間
加熱還流すると、それまでに塩化水素の発生は終
わつている。つぎにキシレンを真空下に除去し、
且つ残留物を蒸留すると４−メチルフエニル４−
クロロブチレート（101ｇ）（b.p.116゜〜118℃／
0.2mmHg）が得られる。 参照実施例 35 110℃で撹拌された水性水酸化ナトリウム溶液
（50％ｗ／ｖ、90ml）を２−ヒドロキシ−５−メ
チル−（４−クロロブチロフエノン）（13.4ｇ）で
20分間かけて処理すると、その間に反応混合物の
温度は140℃に上昇する。さらに水性水酸化ナト
リウム溶液（50％、ｗ／ｖ、45ml）を加え、そし
てその撹拌された混合物を140℃でさらに２時間
加熱する。つぎにこの混合物を冷却し、水（450
mlml）で希釈し、氷酢酸で処理することにより酸
性にし、そして水蒸気蒸留に付すと黄色油状物が
得られ、それをジエチルエーテル（３×100ml）
で抽出する。エーテル抽出液を真空下に蒸発さ
せ、そして得られた残留物（6.43ｇ）を摩砕する
ことにより結晶化する。石油エーテル（b.p.60゜
〜80℃）から再結晶すると、シクロプロピル２−
ヒドロキシ−５−メチルフエニルケトン（m.
p.66゜〜68℃）が得られる。 参照実施例 36 無水スルホラン（70ml）中４−ブロモ−２−メ
トキシ−６−ニトロフエノール（7.0ｇ）、無水炭
酸カリウム（2.12ｇ）およびベンジルクロリド
（3.93ｇ）の混合物を90゜〜95℃で24時間撹拌す
る。つぎにこの混合物を水（300ml）で希釈し、
得られた無状物をジエチルエーテル（３×50ml）
で抽出する。合したエーテル抽出液を水性炭酸ナ
トリウム溶液（2N、２×50ml）で、そしてつぎ
に水（３×20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、且つ真空下に蒸発させると固体分が
得られ、それをエタノールから再結晶すると２−
ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−メトキシニト
ロベンゼン（7.7ｇ）（m.p.74゜〜76℃）が得られ
る。 同様の方法で行なうが、出発物質として使用さ
れる４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロフエ
ノールを適当量の２−メトキシ−４−メチル−６
−ニトロフエノール、および４−エチル−２−メ
トキシ−６−ニトロフエノールで置き代えること
により、それぞれ２−ベンジルオキシ−３−メト
キシ−５−メチルニトロベンゼン（b.p.173゜〜
175℃／0.4mmHg）および２−ベンジルオキシ−
５−エチル−３−メトキシニトロベンゼン（b.
p.184゜〜186℃／0.1mmHg）が製造される。 参照実施例 37 ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロ安息
香酸（10.0ｇ）を無水エタノール（50ml）に溶解
し、そしてその溶液をゆつくり撹拌しながら濃硫
酸（3.0ml）で処理する。この混合物を20時間加
熱還流し、つぎに水（250ml）に注ぐ。生成した
黄色固体分をエタノールから再結晶するとエチル
２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロベンゾ
エート（7.5ｇ）（m.p.97℃）が得られる。 同様の方法で行なうが、エタノールを無水メタ
ノールで置き代えることにより、メチル２−ヒド
ロキシ−５−メチル−３−ニトロベンゾエート
（m.p.145゜〜147℃、メタノールから再結晶）が
製造される。 参照実施例 38 メチル２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニト
ロベンゾエート（5.0ｇ）をエタノール中ジメチ
ルアミンの溶液（33％ｗ／ｖ、50ml）に溶解し、
そしてその溶液を密封耐圧容器中100℃で20時間
加熱する。溶媒を真空下に除去し、残留物を塩酸
（2N、50ml）で摩砕し、且つ水洗する。メタノー
ルから再結晶するとＮ・Ｎ−ジメチル−２−ヒド
ロキシ−５−メチル−３−ニトロベンズアミド
（3.0ｇ）（m.p.160゜〜162℃）が得られる。 参照実施例 39 前記参照実施例３に記載されたようにして行な
うが、出発物質として使用される蓚酸クロリドを
適当量のチオニルクロリドで置き代えることによ
り、１−ベンジル−1H−テトラゾール−５−カ
ルボニルクロリドが製造される。 参照実施例 40 前記参照実施例３に記載されたようにして行な
うが、出発物質として使用されるカリウム１−ベ
ンジル−1H−テトラゾール−５−カルボキシレ
ートを適当量のカリウム２−ベンジル−2H−テ
トラゾール−５−カルボキシレート−で置き代え
ることにより、２−ベンジル−2H−テトラゾー
ル−５−カルボニルクロリドが製造される。 参照実施例 41 無水ジメチルホルムアミド（20ml）中カリウム
１−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾー
ル−５−カルボキシレート（0.82ｇ）の撹拌且つ
冷却された懸濁物をＮ・Ｎ−ジメチル（クロロメ
チレンインモニウム）クロリド（0.39ｇ）で処理
し、そしてその混合物を30分間撹拌する。３−ア
ミノ−５−エチル−２−ヒドロキシアセトフエノ
ン（0.54ｇ）を加え、且つその混合物を室温で20
時間撹拌する。この混合物をジクロロメタン（50
ml）および水性炭酸ナトリウム溶液（2N、15
ml）で処理し、有機層を分離し、水（25ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発
させ、得られた残留物を酢酸から結晶化すると
3′−アセチル−5′−エチル−2′−ヒドロキシ−１
−（４−メトキシベンジル）−1H−テトラゾール
−５−カルボキシアニリド（0.2ｇ）（m.p.138゜
〜139℃）が得られる。 本発明は薬学的担体または剤皮とともに１種ま
たは数種の式の化合物を含む薬学的組成物をそ
の範囲内に含む。臨床的に実施する際には本発明
の化合物は通常経口的にか、舌下にか、鼻にか、
直腸にか、非経口的にか、または局所的に投与さ
れるであろう。 経口投与のための固体状組成物には圧縮錠剤、
丸剤、分散性粉末および顆粒剤が含まれる。その
ような固体状組成物においては、活性化合物は少
なくとも１種の不活性希釈剤たとえば炭酸カルシ
ウム、じやがいも殿粉、アルギニン酸、または乳
糖と混合される。組成物はまた通常実施されてい
るように不活性希釈剤以外の添加剤、たとえば潤
滑剤たとえばステアリン酸マグネシウムを含有す
ることができる。経口投与のための液体状組成物
には薬学的に許容しうる乳液、溶液、懸濁物およ
びエリキシール剤が含まれ、それらは当業におい
て通常使用される不活性希釈剤たとえば水および
流動パラフインを含有する。そのような組成物は
また不活性希釈剤の他に補助剤たとえば湿潤剤お
よび懸濁剤、および甘味剤、調味料、香料および
防腐剤を含有することができる。経口投与のため
の本発明による組成物には、また希釈剤または賦
形剤を添加するかまたは添加せずに活性化合物を
含有する吸収性物質たとえばゼラチンのカプセル
が含まれる。 本発明の化合物はまた、比較的遅く溶解する錠
剤として舌下に投与することもでき、そのような
錠剤は当業において通常使用されている不活性希
釈剤を含有する上に、甘味剤、調味料、香料料お
よび防腐剤を含有することができる。 直腸投与のための固体状組成物には、本来知ら
れている方法で処方されそして活性化合物を含有
する坐剤が含まれる。 非経口投与のための本発明による製剤には、滅
菌された水性または非水性溶液、懸濁物または乳
液が含まれる。非水性溶媒または懸濁媒の例とし
ては、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、植物油たとえばオリーブ油、および注射
可能な有機エステルたとえばエチルオレエートが
あげられる。これらの組成物はまた補助剤たとえ
ば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有す
ることもできる。それらはたとえば細菌過器で
過することによるか、組成物中に滅菌剤を混合
することによるか、照射によるか、または加熱に
より滅菌することができる。それらはまた滅菌さ
れた固体状組成物の形態で製造することができ、
それらは使用直前に滅菌水または他の滅菌された
注射可能な媒質に溶解することができる。 活性成分の組成物中における百分率は変えるこ
とができ、それは所望の治療効果のための適当な
薬量が得られるような割合を構成することが必要
である。明らかに数種の薬量単位形態をほぼ同時
に投与することができる。一般的に組成物は特に
錠剤の形態である場合に、0.1〜50重量％のテト
ラゾール誘導体を含有すべきである。前記に記載
されたようなエーロゾルの形態である場合には、
組成物は0.2〜５重量％、好ましくは２〜５重量
％のテトラゾール誘導体を含有すべきである。 活性化合物はまた通常の投与条件下にそれら自
体ガス状ではない薬剤を吸入するために知られて
いる方法により投与することもできる。たとえば
適当な薬学的に許容しうる溶媒（たとえば水）中
上記の化合物の溶液を、機械的噴霧器（たとえば
ライトの噴霧器）により噴霧し、吸入により経口
的にかまたは鼻に投与するために適当な微細分割
された液体状の粒子からなるエーロゾルを得るこ
とができる。その溶液は安定剤および等張性を与
えるための緩衝剤たとえば塩化ナトリウム、くえ
ん酸ナトリウムおよびくえん酸を含有することが
できる。 薬物投与のためのエーロゾルを生成する自己噴
射性組成物を製造するための方法は、たとえば米
国特許第2868691号および同第3095355号各明細書
に詳細に記載されている。 本発明の化合物または微粒子化された乾燥粉末
の形態で吸入により経口投与することもでき、そ
のような粉末はたとえば石松子、硼酸、殿粉、次
炭酸ビスマスおよび重質炭酸マグネシウムから選
ばれた１種または数種の適当な薬学的に許容しう
る不活性な固体状希釈剤で希釈することができ
る。 本発明の薬学的組成物か式の化合物に加え
て、それ自体人において気管支拡張作用を有する
ことが知られている１種または数種の物質、たと
えばイソプレナリン、サルブタモルおよびプロス
タグランジンE₁（PGE₁）を含有することができ
る。 エーロゾルまたは微粒子状粉末は、極めて狭い
気管支梢まで確実に有効に分散せしめるために約
10ミクロン以下、好ましくは５ミクロン以下、た
とえば0.5〜３ミクロンの粒子サイズを有するこ
とが極めて望ましい。好ましくは投与されるべき
活性成分の量を調節することができるように考案
された方法により、たとえばメーターを付したバ
ルブを使用して投与が行なわれる。 使用される一般式の化合物の投与量は、所望
の治療効果、投与経路および治療期間による。成
人では投与量は、吸入により分割投与量で投与す
る場合には一般的に１日あたり体重Kgあたり
0.002〜４mg、好ましくは0.002〜0.4mgであり、そ
して経口投与の場合には一般的に１日あたり体重
Kgあたり0.4〜2000mg、好ましくは0.4〜40mgであ
る。 以下に組成物実施例をあげて本発明による薬学
的組成物について説明する。 組成物実施例 １ 微粒子化された3′−アセチル−2′−ヒドロキシ
−5′−メチルテトラゾール−５−カルボキシアニ
リド（600mg）およびエムルジフアイヤ−YN
（150mg、菜種油から導かれたホスフアチジン酸の
アンモニウム化合物の混合物）をアルミニウム製
バイアルびん（容量20ml）に入れる。つぎにトリ
クロロモノフルオロメタン（2.7ｇ）、ジクロロジ
フルオロメタン（9.4ｇ）およびジクロロテトラ
フルオロエタン（4.4ｇ）を加えると全量12.5ml
になる。このバイアルびんを、１回の投与量0.05
mlを放出するようなメーター付きバルブで密封す
る。このようにして得られる加圧パツクから放出
されるエーロゾルの（0.05mlの懸濁物から生じ
る）各投与量は、3′−アセチル−2′−ヒドロキシ
−5′−メチルテトラゾール−５−カルボキシアニ
リド2.4mgを含有する。 組成物実施例 ２ 経口投与のためのカプセル剤は通常の方法でサ
イズNo.2のゼラチンカプセルにそれぞれ255mgの
つぎの成分 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−メチルテト
ラゾール−５−カルボキシアニリド 150mg 乳 糖 50mg 殿 粉 50mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg エーロシル 2.5mg を充填することにより製造される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は環の３−位または３−および５−位に
   おける置換基であり、そしてハロゲン原子、各々
   が１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状のアルキル基、アルコキシ基またはアルキル
   スルホニル基、ジアルキルカルバモイル基（ここ
   で２個のアルキル基は同じでもまたは異なつてい
   てもよく、各々は１〜４個の炭素原子を有す
   る）、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または
   分枝鎖状のアルカノイル基、アルコキシカルボニ
   ル基またはアルカノイルアミノ基、シクロアルキ
   ル部分に３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
   キルカルボニル基、またはニトロ基、トリフルオ
   ロアセチル基、シアノ基またはアラルカノイル
   基、または式 −CR²＝NOR³ （式中R²は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状ま
   たは分枝鎖状のアルキル基を表わしそしてR³は
   水素原子を表わすかまたは１〜６個の炭素原子を
   有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わ
   す）で表わされる基を表わしそしてｍは０、１ま
   たは２を表わし、ｍが２を表わす場合には置換基
   R¹は同じでもまたは異なつていてもよい〕 で表わされるテトラゾール誘導体およびそれらの
   薬学的に許容しうる塩類。 ２ 式中R¹がハロゲン原子、各々が１〜６個の
   炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
   ル基、アルコキシ基またはアルキルスルホニル
   基、ジアルキルカルバモイル基（ここで２個のア
   ルキル基は同じでもまたは異なつていてもよく、
   各々は１〜４個の炭素原子を有する）、２〜６個
   の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアル
   カノイル基、アルコキシカルボニル基またはアル
   カノイルアミノ基、またはニトロ基またはシアノ
   基を表わしそしてｍが０あるいは整数１または２
   を表わし、ｍが２を表わす場合には置換基R¹は
   同じでもまたは異なつていてもよい前記第１項に
   よるテトラゾール誘導体およびそれらの薬学的に
   許容しうる塩類。 ３ 式中ｍが１または２を表わす前記第１項また
   は第２項によるテトラゾール誘導体。 ４ 式中R¹がハロゲン原子または各々が１〜４
   個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
   ルキル基、アルコキシ基またはアルキルスルホニ
   ル基、ジアルキルカルバモイル基（ここで２個の
   アルキル基は同じでもまたは異なつていてもよ
   く、各々は１個または２個の炭素原子を有す
   る）、２〜４個の炭素原子を有する直鎖状または
   分枝鎖状のアルカノイル基、アルコキシカルボニ
   ル基またはアルカノイルアミノ基、シクロアルキ
   ル部分に３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
   キルカルボニル基またはニトロ基、トリフルオロ
   アセチル基またはフエニルアセチル基または前記
   第１項に記載の式（式中R²は１〜３個の炭素
   原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
   を表わしそしてR³は水素原子または１〜３個の
   炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
   ル基を表わす）で表わされる基を表わしそしてｍ
   は０または整数１または２を表わし、ｍが２を表
   わす場合には置換基R¹は同じであるかまたは異
   なる前記第１項によるテトラゾール誘導体および
   それらの薬学的に許容しうる塩類。 ５ 式中R¹が弗素原子または臭素原子またはメ
   チル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、メ
   チルスルホニル基、ジメチルカルバモイル基、ア
   セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
   チリル基、メトキシカルボニル基、エトキシカル
   ボニル基、アセチルアミノ基、シクロプロピルカ
   ルボニル基、ニトロ基、トリフルオロアセチル
   基、シアノ基、フエニルアセチル基、１−（ヒド
   ロキシイミノ）エチル基または１−（メトキシイ
   ミノエチル）基を表わしそしてｍは０あるいは整
   数１または２を表わし、ｍが２を表わす場合には
   置換基R¹は同じであるかまたは異なる前記第１
   項または第４項によるテトラゾール誘導体および
   それらの薬学的に許容しうる塩類。 ６ 前記第１項に記載の一般式で表わされるベ
   ンゼン環が少くとも１個の置換基R¹を有しそし
   てR¹が１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
   は分枝鎖状のアルコキシ基、あるいは２〜４個の
   炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルカ
   ノイル基またはアルコキシカルボニル基あるいは
   前記式に記載の式（ここでR²およびR³は前
   記第１項における定義を有する）で表わされる基
   を表わし、ベンゼン環上に存在するすべての他の
   置換基R¹が前記第１項における定義を有する前
   記第１項または第４項によるテトラゾール誘導体
   およびそれらの薬学的に許容しうる塩類。 ７ 前記第１項に記載の一般式で表わされるベ
   ンゼン環が少くとも１個の置換基R¹を有しそし
   てR¹が２〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
   は分枝鎖状のアルカノイル基を表わし、ベンゼン
   環上に存在するいずれもの他の置換基R¹が前記
   第１項における定義を有する前記第１項または第
   ４項によるテトラゾール誘導体およびそれらの薬
   学的に許容しうる塩類。 ８ 前記置換基R¹がベンゼン環上の３−位置に
   ある前記第６項または第７項によるテトラゾール
   誘導体。 ９ 3′−アセチル−5′−シアノ−2′−ヒドロキシ
   テトラゾール−５−カルボキシアニリドまたはそ
   の薬学的に許容しうる塩類である前記第１項の化
   合物。 １０ 3′−アセチル−5′−フルオロ−2′−ヒドロ
   キシテトラゾール−５−カルボキシアニリドまた
   はその薬学的に許容しうる塩類である前記第１項
   の化合物。 １１ 5′−シアノ−2′−ヒドロキシ−3′−プロピ
   オニルテトラゾール−５−カルボキシアニリドま
   たはその薬学的に許容しうる塩類である前記第１
   項の化合物。 １２ 3′−アセチル−2′−ヒドロキシテトラゾー
   ル−５−カルボキシアニリドまたはその薬学的に
   許容しうる塩類である前記第１項の化合物。 １３ 2′−ヒドロキシテトラゾール−５−カルボ
   キシアニリド、 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−メチルテ
   トラゾール−５−カルボキシアニリド、 3′−エチル−2′−ヒドロキシテトラゾール−５
   −カルボキシアニリド、 3′−アセチル−5′−エチル−2′−ヒドロキシテ
   トラゾール−５−カルボキシアニリド、 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−ニトロテ
   トラゾール−５−カルボキシアニリド、 3′−アセチル−5′−アセチルアミノ−2′−ヒド
   ロキシテトラゾール−５−カルボキシアニリド、 2′−ヒドロキシ−3′−イソブチリル−5′−メチ
   ルテトラゾール−５−カルボキシアニリド、 3′−シクロプロピルカルボニル−2′−ヒドロキ
   シ−5′−メチルテトラゾール−５−カルボキシア
   ニリド、 2′−ヒドロキシ−5′−メチル−3′−トリフルオ
   ロアセチルテトラゾール−５−カルボキシアニリ
   ド、 3′−アセチル−5′−ブロモ−2′−ヒドロキシテ
   トラゾール−５−カルボキシアニリド、 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−メトキシ
   テトラゾール−５−カルボキシアニリド、 2′−ヒドロキシ−5′−メチル−3′−フエニルア
   セチルテトラゾール−５−カルボキシアニリド、 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−メチルス
   ルホニルテトラゾール−５−カルボキシアニリ
   ド、 2′−ヒドロキシ−3′−メトキシテトラゾール−
   ５−カルボキシアニリド、 5′−エチル−2′−ヒドロキシ−3′−メトキシテ
   トラゾール−５−カルボキシアニリド、 2′−ヒドロキシ−3′−メトキシ−5′−メチルテ
   トラゾール−５−カルボキシアニリド、 3′−ブチリル−2′−ヒドロキシ−5′−メチルテ
   トラゾール−５−カルボキシアニリド、 3′−（Ｎ・Ｎ−ジメチルカルバモイル）−2′−ヒ
   ドロキシ−5′−メチルテトラゾール−５−カルボ
   キシアニリド、 2′−ヒドロキシ−3′−メトキシカルボニル−
   5′−メチルテトラゾール−５−カルボキシアニリ
   ド、 3′−エトキシカルボニル−2′−ヒドロキシ−
   5′−メチルテトラゾール−５−カルボキシアニリ
   ド、 3′−アセチル−2′−ヒドロキシ−5′−プロピル
   テトラゾール−５−カルボキシアニリド、 5′−エチル−2′−ヒドロキシ−3′−プロピオニ
   ルテトラゾール−５−カルボキシアニリド、 2′−ヒドロキシ−5′−メチル−3′−プロピオニ
   ルテトラゾール−５−カルボキシアニリド、 5′−ブロモ−2′−ヒドロキシ−3′−メトキシテ
   トラゾール−５−カルボキシアニリド、 2′−ヒドロキシ−3′−（１−ヒドロキシイミ
   ノ）エチル−5′−メチルテトラゾール−５−カル
   ボキシアニリド、 2′−ヒドロキシ−3′−（１−メトキシイミノ）
   エチル−5′−メチルテトラゾール−５−カルボキ
   シアニリド、 5′−エチル−2′−ヒドロキシ−3′−（１−ヒドロ
   キシイミノ）−エチルテトラゾール−５−カルボ
   キシアニリド、 5′−エチル−2′−ヒドロキシ−3′−（１−メトキ
   シイミノ）−エチルテトラゾール−５−カルボキ
   シアニリド、 またはこれらの薬学的に許容しうる塩類である
   前記第１項の化合物。 １４ 式 〔式中R⁴は水素原子またはハロゲン原子、各基が
   １〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝
   鎖状のアルキル基、アルコキシ基またはアルキル
   スルホニル基、ジアルキルカルバモイル基（ここ
   で２個のアルキル基は同じでもまたは異なつてい
   てもよく、各々は１〜４個の炭素原子を有す
   る）、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または
   分枝鎖状のアルカノイル基、アルコキシカルボニ
   ル基またはアルカノイルアミノ基、シクロアルキ
   ル部分に３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
   キルカルボニル基またはニトロ基、トリフルオロ
   アセチル基、シアノ基またはアラルカノイル基を
   表わし、R⁵はハロゲン原子あるいは各基が１〜
   ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
   アルキル基、アルコキシ基またはアルキルスルホ
   ニル基、ジアルキルカルバモイル基（ここで２個
   のアルキル基は同じでもまたは異なつていてもよ
   く、各々は１〜４個の炭素原子を有する）、２〜
   ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
   アルカノイル基、アルコキシカルボニル基または
   アルカノイルアミノ基、シクロアルキル部分に３
   〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボ
   ニル基、またはニトロ基、トリフルオロアセチル
   基、シアノ基またはアラルカノイル基を表わしそ
   してR⁴が水素原子を表わすときはｎは０であ
   り、R⁴が水素以外のときはｎは０または整数１
   を表わし、R⁶は保護基を表わすか、あるいはR⁴
   が１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状のアルキルスルホニル基、ジアルキルカルバ
   モイル基（ここで２個のアルキル基は同じでもま
   たは異なつていてもよく、各々は１〜４個の炭素
   原子を有する）、２〜６個の炭素原子を有する直
   鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基またはアル
   コキシカルボニル基、シクロアルキル部分に３〜
   ８個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボニ
   ル基、またはトリフルオロアセチル基またはアラ
   ルカノイル基を表わす場合にはR⁶は別の水素原
   子を表わすことができ、CN₄はテトラゾール−５
   −イル基を意味しそしてR⁷は前記テトラゾール
   −５−イル基の１−位置または２−位置のいずれ
   かにある保護基を表わす〕で表わされる化合物ま
   たはかかる化合物の混合物中の保護基を水素によ
   り置換することからなる、一般式 〔式中R¹は環の３−位または３−および５−位に
   おける置換基であり、そしてハロゲン原子、各々
   が１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状のアルキル基、アルコキシ基またはアルキル
   スルホニル基、ジアルキルカルバモイル基（ここ
   で２個のアルキル基は同じでもまたは異なつてい
   てもよく、各々は１〜４個の炭素原子を有す
   る）、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または
   分枝鎖状のアルカノイル基、アルコキシカルボニ
   ル基またはアルカノイルアミノ基、シクロアルキ
   ル部分に３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
   キルカルボニル基、またはニトロ基、トリフルオ
   ロアセチル基、シアノ基またはアラルカノイル基
   を表わしそしてｍは０、１または２を表わし、ｍ
   が２を表わす場合には置換基R¹は同じでもまた
   は異なつていてもよい〕 で表わされるテトラゾール誘導体の製法。 １５ 式中R⁶がベンジル基を表わす前記第１４
   項による方法。 １６ 式中R⁷がベンジル基または４−メトキシ
   ベンジル基を表わす前記第１４項または第１５項
   による方法。 １７ R⁶またはR⁷で表わされるベンジル基ある
   いはR⁷で表わされる４−メトキシベンジル基が
   有機溶媒中で触媒の存在下に前記第１４項に記載
   の一般式で表わされる化合物の水素化により水
   素で置換される前記第１５項または第１６項によ
   る方法。 １８ 前記第１４項に記載の一般式で表わされ
   る化合物のR⁶により表わされるベンジル基が上
   記化合物における酢酸および臭化水素の作用によ
   り水素原子で置換される前記第１５項による方
   法。 １９ 前記第１４項に記載の一般式で表わされ
   る化合物のR⁷により表わされる４−メトキシベ
   ンジル基が場合により高められた温度で上記化合
   物と酸との反応により水素原子で置換される前記
   第１６項による方法。 ２０ 前記第１４項に記載の一般式で表わされ
   る化合物のR⁶またはR⁷により表わされるベンジ
   ル基あるいはR⁷により表わされる４−メトキシ
   ベンジル基が高められた温度で有機溶媒中におい
   て無水塩化アルミニウムを上記化合物に作用させ
   ることにより水素で置換される前記第１４項また
   は第１５項による方法。 ２１ 一般式 〔式中R⁸は水素原子またはハロゲン原子、各基が
   １〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
   状のアルキル基、アルコキシ基またはアルキルス
   ルホニル基、ジアルキルカルバモイル基（ここで
   ２個のアルキル基は同じでもまたは異なつていて
   もよく、各々は１〜４個の炭素原子を有する）、
   ２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
   状のアルカノイル基またはアルコキシカルボニル
   基、シクロアルキル部分に３〜８個の炭素原子を
   有するシクロアルキルカルボニル基、またはニト
   ロ基、トリフルオロアセチル基またはアラルカノ
   イル基を表わし、R⁹はハロゲン原子あるいは各
   基が１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分
   枝鎖状のアルキル基、アルコキシ基またはアルキ
   ルスルホニル基、ジアルキルカルバモイル基（こ
   こで２個のアルキル基は同じでもまたは異なつて
   いてもよく、各々は１〜４個の炭素原子を有す
   る）、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または
   分支鎖状のアルカノイル基またはアルコキシカル
   ボニル基、シクロアルキル部分に３〜８個の炭素
   原子を有するシクロアルキルカルボニル基、また
   はニトロ基、トリフルオロアセチル基またはアラ
   ルカノイル基を表わしそしてR⁸が水素原子を表
   わすときはｍは０であり、そしてR⁸が水素以外
   のときはｍは０または整数１を表わし、R⁶は保
   護基を表わすかあるいはR⁸が２〜６個の炭素原
   子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル
   基またはアルコキシカルボニル基、シクロアルキ
   ル部分に３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
   キルカルボニル基、またはトリフルオロアセチル
   基、アラルカノイル基を表わす場合にはR⁶は別
   に水素原子を表わすことができる〕で表わされる
   化合物をアジ化水素酸またはそれの塩と反応させ
   ることからなる、一般式 〔式中R¹は環の３−位または３−および５−位に
   おける置換基であり、そしてハロゲン原子、各々
   が１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状のアルキル基、アルコキシ基またはアルキル
   スルホニル基、ジアルキルカルバモイル基（ここ
   で２個のアルキル基は同じでもまたは異なつてい
   てもよく、各々は１〜４個の炭素原子を有す
   る）、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または
   分枝鎖状のアルカノイル基、アルコキシカルボニ
   ル基またはシクロアルキル部分に３〜８個の炭素
   原子を有するシクロアルキルカルボニル基、また
   はニトロ基、トリフルオロアセチル基、またはア
   ラルカノイル基を表わしそしてｍは０、１または
   ２を表わし、ｍが２を表わす場合には置換基R¹
   は同じでもまたは異なつていてもよい〕 で表わされるテトラゾール誘導体の製法。 ２２ 反応が高められた温度で有機溶媒中におい
   てアルミニウム塩の存在下で実施される前記第２
   １項による方法。 ２３ 一般式 〔式中R¹⁰はハロゲン原子、各基が１〜６個の炭素
   原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル
   基、アルコキシ基またはアルキルスルホニル基、
   ジアルキルカルバモイル基（ここで２個のアルキ
   ル基は同じでもまたは異なつていてもよく、各々
   は１〜４個の炭素原子を有する）、２〜６個の炭
   素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルカノ
   イルアミノ基、あるいはニトロ基を表わし、R²
   は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状のアルキル基を表わし、ｐは整数１または２
   を表わしそしてｒは０あるいは整数１を表わしそ
   してｐおよびｒの合計は１または２であり、置換
   基R¹⁰および（CR²＝Ｏ）は環の３−位または３
   −および５−位に存在する〕で表わされる化合物
   を塩の形態における一般式 H₂NOR³ （式中R³は水素原子を表わすかまたは１〜６個の
   炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
   ル基を表わす）で表わされる化合物と反応させる
   ことからなる、一般式 〔式中R¹は環の３−位または３−および５−位に
   おける置換基であり、少くとも１個のR¹が式 −CR²＝NOR³ （式中R²およびR³は前記で定義した基を表わす）
   で表わされる基を示し、すべての他の基R¹がハ
   ロゲン原子、各々が１〜６個の炭素原子を有する
   直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、アルコキシ
   基またはアルキルスルホニル基、ジアルキルカル
   バモイル基（ここで２個のアルキル基は同じでも
   または異なつていてもよく、各々は１〜４個の炭
   素原子を有する）、またはアルカノイルアミノ
   基、またはニトロ基であり、そしてｍは１または
   ２を表わし、ｍが２を表わす場合には置換基R¹
   は同じでもまたは異なつていてもよい〕で表わさ
   れるテトラゾール誘導体の製法。 ２４ 反応が15゜〜100℃の温度で極性媒体中塩
   基の存在下において実施される前記第２３項によ
   る方法。 ２５ 一般式 〔式中R¹¹は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状ま
   たは分枝鎖状のアルキルスルホニル基、ジアルキ
   ルカルバモイル基（ここで２個のアルキル基は同
   じでもまたは異なつていてもよく、各々は１〜４
   個の炭素原子を有する）、２〜６個の炭素原子を
   有する直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基ま
   たはアルコキシカルボニル基、シクロアルキル部
   分に３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル
   カルボニル基またはトリフルオロアセチル基、シ
   アノ基またはアラルカノイル基を表わし、R¹²は
   ハロゲン原子または各基が１〜６個の炭素原子を
   有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、アル
   コキシ基またはアルキルスルホニル基、ジアルキ
   ルカルバモイル基（ここで２個のアルキル基は同
   じでもまたは異なつていてもよく、各々は１〜４
   個の炭素原子を有する）、２〜６個の炭素原子を
   有する直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基、
   アルコキシカルボニル基またはアルカノイルアミ
   ノ基、シクロアルキル部分に３〜８個の炭素原子
   を有するシクロアルキルカルボニル基またはニト
   ロ基、トリフルオロアセチル基、シアノ基または
   アラルカノイル基、あるいは式 −CR²＝NOR³ （式中R²は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状ま
   たは分枝鎖状のアルキル基を表わしそしてR³は
   水素原子を表わすかまたは１〜６個の炭素原子を
   有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わ
   す）で表わされる基を表わしそしてｑは０あるい
   は整数１を表わす〕で表わされる化合物をＮ・Ｎ
   −ジメチル（クロロメチレンインモニウム）クロ
   ライドまたはこれを生じる源になるものの存在下
   においてテトラゾール−５−カルボン酸のジカリ
   ウム塩と反応させることからなる、一般式 （式中R¹¹、R¹²およびｑは前述の定義を有する）
   で表わされる化合物の製法。 ２６ 反応が−25゜〜＋35℃の温度で実施される
   前記第２５項による方法。 ２７ 活性なる抗アレルギー成分としての一般式 〔式中R¹は環の３−位または３−および５−位に
   おける置換基でありそしてハロゲン原子、各々が
   １〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
   状のアルキル基またはアルコキシ基、ジアルキル
   カルバモイル基（ここで２個のアルキル基は同じ
   でもまたは異なつていてもよく、各々は１〜４個
   の炭素原子を有する）、２〜６個の炭素原子を有
   する直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基また
   はアルコキシカルボニル基、シクロアルキル部分
   に３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルカ
   ルボニル基、またはニトロ基またはシアノ基、ま
   たは式 −CR²＝NOR³ （式中R²は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状ま
   たは分枝鎖状のアルキル基を表わしそしてR³は
   水素原子を表わすかまたは１〜６個の炭素原子を
   有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わ
   す）で表わされる基を表わしそしてｍは０または
   整数１または２を表わし、ｍが２を表わす場合に
   は置換基R¹は同じでもまたは異なつていてもよ
   い〕で表わされるテトラゾール誘導体またはそれ
   らの薬学的に許容しうる塩類を薬学的担体または
   コーテイングと共に含有するアレルギーにより惹
   起される疾患治療用の医薬組成物。