JPS6121233B2 - - Google Patents

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JPS6121233B2
JPS6121233B2 JP52132993A JP13299377A JPS6121233B2 JP S6121233 B2 JPS6121233 B2 JP S6121233B2 JP 52132993 A JP52132993 A JP 52132993A JP 13299377 A JP13299377 A JP 13299377A JP S6121233 B2 JPS6121233 B2 JP S6121233B2
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JP
Japan
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carbon atoms
straight
tetrazol
group
chain
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JP52132993A
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Edowaado Fuoodo Rojaa
Noruzu Fuiritsupu
Runto Edowaado
Marukomu Maasharu Suchuaato
Jon Henteii Samaazu Ansonii
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
May and Baker Ltd
Original Assignee
May and Baker Ltd
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Publication date
Application filed by May and Baker Ltd filed Critical May and Baker Ltd
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Publication of JPS6121233B2 publication Critical patent/JPS6121233B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な治療的に有用なベンズアミド
誘導体それらの製造法およびそれらを含有する医
薬組成物に関する。 本発明者らの研究によれば、一般式 〔式中R1は弗素、塩素または臭素原子である
かまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する
直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アル
キルチオ、アルキルスルホニル、アルカノイルア
ミノ、アルキルアミノまたはアルキルスルフアモ
イル基、ジアルキルスルフアモイル、ジアルキル
アミノまたはジアルキルカルバモイル基（その２
個のアルキル基は同一または異なつていてもよく
そしてそれぞれ１〜４個の炭素原子を含有してい
る）、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖または
分枝鎖状アルカノイル、またはアルキルカルバモ
イル基、またはヒドロキシ、ホルミル、ニトロ、
トリフルオロメチル、アリール（例えばフエニ
ル）、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アミ
ノ、スルフアモイル、シアノ、テトラゾール−５
−イル、カルボキシ、またはアロイル（例えばベ
ンゾイル）基を表わし、そしてｎは１，２または
３好ましくは１まは２の整数を表わし、そして置
換基R1はｎが２または３を表わしている場合に
は同一または異なつている〕により表わされる新
期なベンズアミド誘導体およびその薬学的に許容
しうる塩が価値ある薬理学的性質を有しているこ
とが発見された。 当業者には、一般式中に記載されている
OH，CONHおよびNH部位中の各水素原子が互変
異性体を生ぜしめうること、そしてその得られる
互変異性体の形のすべては多少の程度の差はある
が存在しうること、そしてこれらけ相互に動的平
衡状態にあることが理解されるであろう。更に
R1置換基は不斉（キラリテイー）中心を有し、
そして光学異性を生ぜしめうる。本発明は一般式
のすべての光学異性体および一般式の化合物
のすべての互変異性体およびそれらの混合物を包
含する。 本発明は薬学的に許容しうる塩基との式の化
合物の薬学的に許容しうる塩を包含する。「薬学
的に許容しうる塩」の表現は、その塩の陽イオン
が治療的薬量で使用された場合に動物有機体に比
較的無害であつて、一般式のもとの化合物の有
利な薬理学的性質がこれら陽イオンに帰さられる
副作用によつて無効にされることがないような塩
を意味している。適当な塩としては、アルカリ金
属例えばナトリウムおよびカリウム、およびアン
モニウムの塩および当技術で薬学的に許容しうる
ことが知られているアミン例えばエチレンジアミ
ン、コリン、ジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、オクタデシルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、２−アミノ−２−（ヒド
ロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールおよ
び１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−イ
ソプロピルアミノエタノールの塩があげられる。 薬学的に許容しうる塩は、式の化合物と適当
な塩基すなわち前記した塩基とを一緒に例えば高
温で、適当な溶媒を使用してまたはこれを使用せ
ずに反応させ、好ましくは次いで適当な溶媒例え
ばヒドロキシル溶媒例えば水からそのようにして
生成させた塩を再結晶させることにより製造する
ことができる。 本明細書において、式の化合物に言及する場
合には、この言及は文脈がそれを可能ならしめる
かぎりはそれらの薬学的に許容しうる塩をも包含
することを意図するものである。 本発明のベンゼン誘導導体は、価値ある薬学的
性質、特に組織結合性抗体と特異抗原との相互作
用により発現する呼吸器疾患例えばアレルギー性
気管支喘息の治療において価値ある性質を有して
いる。 特に重要な式の化合物の個々の化合物として
は次のものがあげられる。 ２−ヒドロキシ−４−ニトロ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−）ベンズアミド AA ２−ヒドロキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
フアモイル）−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベ
ンズアミド AB ２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソ
プロピルスルフアモイル）−Ｎ−（テトラゾール−
５−イル）ベンズアミド AC ５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド AD ２−ヒドロキシ３，５−ジニトロ−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミド AE ２，５−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−５
−イル）ベンズアミド AF ２−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド AG ２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド AH ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド AI ２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−
５−イル）ベンズアミド AJ ２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド AK ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド AL ３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド AM ２−ヒドロキシ−３−プロポキシ−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミド AN ２−ヒドロキシ−５−ニトロ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド AO ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド AP ５−（Ｎ，Ｎ−ジブチルスルフアモイル）−２−
ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベ
ンズアミド AQ ３−アセチル−２−ヒドロキシ−５−メチル−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミドAR ３−エトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド AS ２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド AT ３−アセチル−５−クロロ−２−ヒドロキシ−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
AU ５−アセチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド AV ３，５−ジアセチル−２，４−ジヒドロキシ−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
AW ４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド AX ３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テ
トラゾール−５−イル）ベンズアミド AY ５−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド AZ ４−第３級ブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テ
トラゾール−５−イル）ベンズアミド BA ４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド BB ４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ
−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド BC ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド BD ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド BE ２−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミド BF ２−ヒドロキシ−５−フエニル−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド BG ５−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド BH ２−ヒドロキシ−３−メチルチオ−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミド BI ２−ヒドロキシ−３−メチルスルホニル−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド BJ ２−ヒドロキシ−３，５−ビス（メチルスルホ
ニル）−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズア
ミド BK ５−ホルミル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド BL ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド BM ２−ヒドロキシ−４−メチルチオ−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミド BN ２−ヒドロキシ−５−メチルスルホニル−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド BO ２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニル−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド BP ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベン
ズアミド BQ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベン
ズアミド BR ５−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド BS ３−（Ｎ−第３級ブチルスルフアモイル）−２−
ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（テトラゾール−
５−イル）ベンズアミド BT ３−アセチル−２−ヒドロキシ−５−スルフア
モイル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズ
アミド BU ５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ
−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド BV ３−アセチル−５−エチル−２−ヒドロキシ−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
BW ３−アセチル−２−ヒドロキシ−４，５−ジメ
チル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズア
ミド BX ３−アセチル−５−第２級ブチル−２−ヒドロ
キシ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズア
ミド BY ３−アセチル−５−第３級ブチル−２−ヒドロ
キシ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズア
ミド BZ ３−アセチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド CA ３−アセチル−５−ブロモ−２−ヒドロキシ−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミドCB ３−アセチル−５−フルオロ−２−ヒドロキシ
−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
CC ３−アセチル−２−ヒドロキシ−５−プロピル
−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
CD ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−プロピオニ
ル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミ
ド CE ５−エチル−２−ヒドロキシ−３−プロビオニ
ル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミ
ド CF ３−ブチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−Ｎ
−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド CG ３−ホルミル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド CH ３−ホルミル−２−ヒドロキシ−５−メチル−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミドCI ３−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド CJ ５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド CK ３−シアノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ
−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド CL ２−ヒドロキシ−５−メチル−３，Ｎ−ビス
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド CM ３−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）カルバモ
イルサリシル酸 CN ３−第３級ブチルカルバモイル−２−ヒドロキ
シ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミ
ド CO ２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノ−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド CP ５−アセチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミドCQ ３−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−５−メチル
−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
CR ３−アセチル−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミドCS およびそれらの薬学的に許容しうる塩。 アルフアベツトAA〜CSの文字は以後本明細書
例えば表中で参照を容易にするためにこれらの化
合物に対して使用されるている。 一般式の好ましい化合物は、R1が弗素、塩
素または臭素原子であるかまたはそれぞれ１〜６
個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状アル
キル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスル
ホニル、アルカノイルアミノまたはアルキルスル
フアモイル基、ジアルキルスルフアモイルまたは
ジアルキルアミノ基（その２個のアルキル基は同
一または異なつていてもよくそしてそれぞれ１〜
４個の炭素原子を含有している）、２〜６個の炭
素原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルカノイ
ルまたはアルキルカルバモイル基、またはヒドロ
キシ、ホルミル、ニトロ、トリフルオロメチル、
フエニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ア
ミノ、スルフアモイル、シアノ、テトラゾール−
５−イル、カルボキシまたはベンゾイル基を表わ
しそしてｎが本明細書に前に定義のとおりである
化合物、そしてより特定的にはｎが１または２を
表わしている化合物およびそれらの薬学的に許容
しうる塩である。 フエニル環の置換基R1の一つがニトロ、シア
ノ、アルカノイル（例えばアセチル、プロピオニ
ルまたはブチリル）、ホルミルまたはテトラゾー
ル−５−イル基であり、そしてすべてのその他の
存在する置換基R1（好ましくは１個より多くな
い）が本明細書ですでに定義したものであるよう
な一般式の範囲内の化合物およびそれらの薬学
的に許容しうる塩が特に重要である。その群の中
で、化合物AE，AI，AO，BL，BU，BY，BZ，
CC，CG，CH，CJ，CK，CQ、そして特に化合
物AR，BW，CA，CD，CE，CF，CMおよびCS
は特に重要である。その群以外の化合物である
AN，AP，BB，BF，BRそして特にBEまたも顕
著に重要なものである。 薬理学試験においては、一般式のベンズアミ
ド誘導体は組織結合性レアギン抗体と適当な抗原
物質との結合から得られそしてogilvie氏により
記載〔Nature204、91〜92（1964）および
Immunoiogy12、112〜131（1967）参照〕と本質
的に同様にして行なわれる受動的皮膚アナフイラ
キシー（PCA）反応（レアギン−アレルゲン結
合と称される）を抑制する。これらの化合物の試
験に使用される方法においては、血清は蠕虫寄生
虫（Nippostrongyius brasiliensis）の幼虫で感
染させたラツトから得られた。寄染虫感染の結果
としてレアギン抗体が宿主動物中に産生されそし
てこれはそれら動物から採取された血清中に見出
される。他の非感染ラツトにはそのような血清の
適当な希釈液の皮内注射が与えられ、そしてこれ
らには次いで48時間後に静脈内にエバンスブルー
染料と共にアレルゲン物質が与えられた。 このアレルゲン物質は、タイロード
（Tyrode）溶液中で浸漬した成虫段階のニツポス
トロンギルス・ブラジリエンシス虫のホモゲネー
トの遠心後の上澄液より構成されている。PCA
反応部位は、レアギン−アレルゲン結合が生じた
細胞からの生物学的活性物質の遊離により出ぜし
められる毛細血管透過性亢進の結果として、これ
らの部位に循環系からエバンスブルー染料が浸出
することによつて可視化された。アレルゲン注入
の直前にラツトに静脈内に与えられた場合、また
はアレルゲンの静脈内注射の30分前に経口的に投
与された場合にこれらの新規化合物は次の表，
およびに示されるように、PCA反応の発現
を阻止することができた。 表はPCA反応の100％阻害を生成させる静脈
内投与薬量をmg／Kg動物体重で示している
（ED100）。 表には、100mg／Kg動物体重での経口投与薬
量により与えられるPCA反応の％阻害が示され
ている。 表はPCA反応の50％阻害を生成させる経口
投与薬量をmg／Kg動物体重で示している
（ED50）。
【表】
【表】
【表】 一般式のベンズアミド誘導体の有用性は、次
の試験で得られる結果により示されるように、動
物に対して非常に低い毒性しか有していないとい
う事実により確認される。 マウス急性経口毒性 各マウスを経口的に式の化合物の１種で処置
しそして少なくとも連続３日間全く死亡がないよ
うになるまで毎日されらを観察した。mg／Kg動物
体重で表わされた得られたLD50値（試験された
マウスの50％の致死量）が次表に示されてい
る。
【表】 本明細書においては記号「＞」は「以上」を意
味する。LD50が「＞1000」と云う場合には使用
された最高薬量すなわち1000mg／Kgにおいてさえ
もその死亡数が小さすぎるが故にLD50のそれ以
上の正確な推定は不可能であつた。 マウス急性静脈内毒性 各マウスは式の化合物の１種のトリエタノー
ルアミン塩またはナトリウム塩の水性溶液で静脈
内的に処理し、そしてこれらを全く死亡なしに少
なくとも３日間連続するまで観察した。得られた
LD50値（試験マウスの50％致死量）は次に表
にmg／Kg動物体重で示されている。表において
は「Na」はナトリウム塩が使用されたことを意
味し、そして「Ｔ」はトリエタノールアミン塩が
使用されたことを意味している。 各水性溶液は次のうにして製造された。 トリエタノールアミン塩 供試化合物と水との混合物を徐々に完全な溶液
が生ずるまでトリエタノールアミンで処理した。
次いでこの溶液を水で供試化合物濃度が１％ｗ／
ｖまたは２％ｗ／ｖとなるまで希釈した。 ナトリウム塩 供試化合物を水性水酸化ナトリウム（1N）に
溶解しそして塩酸で処理してこの溶液をPH８とし
た。この溶液を次いで水で希釈して２％ｗ／ｖの
供試化合物濃度とした。 次いでこれら溶液の種々の体積をマウスに投与
した。
【表】 一般式のベンズアミド誘導体は既知の方法の
応用または適用によつて製造することができる。
本明細書に使用されている「既知の方法」なる表
現は、これまでに文献中に使用または記載されて
いる方法を意味している。 すなわち、本発明の一態様によれば、式の化
合物（R1がアルキルアミノまたはアミノ基を表
わしているものを除く）は、５−アミノテトラゾ
ールを一般式 〔式中R2は弗素、塩素または臭素原子である
かまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する
直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アル
キルチオ、アルキルスルホニル、アルカノイルア
ミノまたはアルキルスルフアモイル基、ジアルキ
ルスルフアモイル、ジアルキルアミノまたはジア
ルキルカルバモイル基（２個のアルキル基は同一
または異なつていてもよくそしてそれぞれ１〜４
個の炭素原子を含有している）、２〜６個の炭素
原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルカノイ
ル、またはアルキルカルバモイル基またはヒドロ
キシ、ホルミル、ニトロ、トリフルホロメチル、
アリール（例えばフエニル）、ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ、スルフアモイル、シアノ、テト
ラゾール−５−イル、カルボキシ、またはアロイ
ル（例えばベンゾイル）基を表わしそしてｎは
１，２または３、好ましくは１または２の整数を
表わし、そして置換基R2はｎが２または３を表
わしている場合には同一または異なつている〕の
カルボン酸、 または（式のR1がアルキルアミノ、ヒドロキ
シ、アミノまたはカルボキシル基を表わしている
ものを除く）一般式 〔式中R3は弗素、塩素または臭素原子である
かまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する
直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アル
キルチオ、アルキルスルホニル、アルカノイルア
ミノまたはアルキルスルフアモイル基、ジアルキ
ルスルフアモイル、ジアルキルアミノまたはジア
ルキルカルバモイル基（２個のアルキル基は同一
または異なつていてもよくそしてそれぞれ１〜４
個の炭素原子を含有している）、２〜６個の炭素
原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルカノイ
ル、またはアルキルカルバモイル基またはホルミ
ル、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール（例
えばフエニル）、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、スルフアモイル、シアノ、テトラゾール−５
−イル、またはアロイル（例えばベンゾイル）基
を表わしそしてｎは１，２または３、好ましくは
１または２の整数を表わし、そして置換基R3は
ｎが２または３を表わしている場合には同一また
は異なつておりそしてR4は１〜４個の炭素原子
を含有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を表わ
す〕のそのエステル、 または（式中のR1がアルカノイルアミノ、ア
ルキルアミノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシカル
ボニルアミノ、アミノまたはカルボキシ基を表わ
しているものを除く）一般式 〔式中R5は弗素、塩素または臭素原子である
かまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する
直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アル
キルチオ、アルキルスルホニルまたはアルキルス
ルフアモイル基、ジアルキルスルフアモイル、ジ
アルキルアミノまたはジアルキルカルバモイル基
（２個のアルキル基は同一または異なつていても
よくそしてそれぞれ１〜４個の炭素原子を含有し
ている）、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは分枝鎖状アルカノイル、またはアルキルカル
バモイル基またはホルミル、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、アリール（例えばフエニル）、スルフ
アモイル、シアノ、テトラゾール−５−イルまた
はアロイル（例えばベンゾイル）基を表わし、そ
してｎは１，２または３、好ましくは１または２
の整数を表わし、そして置換基R5はｎが２また
は３を表わしている場合には同一または異なつて
おり、そしてX1は塩素または臭素原子を表わし
ている〕のそのハライド を反応させることによつて製造される。 ５−アミノテトラゾールと式のカルボン酸と
の反応は、縮合剤例えばＮ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ただしR2がアルカノイル
アミノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシカルボニル
アミノまたはカルボキシ基の場合を除く）三塩化
隣の存在下に、好ましくは不活性溶媒例えばピリ
ジン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンの存在
下にそして好ましくは乾燥条件下に、例えば10℃
〜100℃の間の温度で実施することができる。 ５−アミノテトラゾールと式のエステルとの
間の反応は、溶媒例えば低級アルカノール（例え
ばメタノール）、芳香族溶媒（例えばキシレン）
またはジメチルホルムアミドの存在下にまたはこ
れらなしで、好ましくは高温で、そして場合によ
り１〜４個の炭素原子を有するアルカリ金属アル
コキサイドの存在下に実施することができる。 式のエステルは、２−カルボキシフエノール
例えばサリチル酸のエステル化に対して既知の方
法の応用または適用によつて、式の相当するカ
ルボン酸から製造することができる。 式の酸ハライド（式の範囲内の相当するカ
ルボン酸から、既知の方法例えばチオニルクロリ
ド、三塩化燐またはオキザリルクロリドとの場合
によりその場での反応の応用または適用によつて
製造することができる）と５−アミノテトラゾー
ルとの反応は、好まさくは不活性有機溶媒例えば
ベンゼン、ルルエン、キシレンまたはピリジンの
中で、そして好ましくは高温例えば反応混合物の
環流温度で行われる。 本発明の別の態様として、式の化合物（R1
がアルキルチオ、ホルミル、ニトロまたはベンジ
ルオキシカルボニルアミノ基を表わしているもの
を除く）は、一般式 〔式中R6は弗素、塩素または臭素原子である
かまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する
直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アル
キルスルホニル、アルカノイルアミノ、アルキル
アミノまたはアルキルスルフアモイル基、ジアル
キルスルフアモイル、ジアルキルアミノまたはジ
アルキルカルバモイル基（２個のアルキル基は同
一または異つていてもよくそしてそれぞれ１〜４
個の炭素原子を含有している）、２〜６個の炭素
原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルカノイ
ル、またはアルキルカルバモイル基、またはヒド
ロキシ、トリフルオロメチル、アリール（例えば
フエニル）、アミノ、スルフアモイル、シアノ、
テトラゾール−５−イル、カルボキシ、またはア
ロイル（例えばベンゾイル）基を表わしそしてｑ
は０または１，２または３、好ましくは１または
２の整数を表わし、そして置換基R6はｑが２ま
たは３を表わしている場合には同一または異つて
おり、そしてｍは０または１を表わし、そしてｍ
とｑとの和は１，２または３である〕の化合物の
還元によつて製造される。一般に還元は、触媒例
えばパラジユム炭の存在下に、有機溶媒例えばＮ
−メチルピロリド−２−オンまたはエタノール中
での水素的添加により行われる。 本発明はその他の態様によれば、一般式の範
囲内の一般式 〔式中R8は１〜６個の炭素原子を含有する直
鎖または分枝鎖状アルキル基を表わし、ｒは１，
２または３の整数を表わし、R9は弗素、塩素ま
たは臭素原子であるかまたはそれぞれ１〜６個の
炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルキ
ル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルカノ
イルアミノまたはアルキルスルフアモイル基、ジ
アルキルスルフアモイルまたはジアルキルカルバ
モイル基（２個のアルキル基は同一または異つて
いてもよくそしてそれぞれ１〜４個の炭素原子を
含有している）、２〜６個の炭素原子を含有する
直鎖または分枝鎖状アルカノイル、またはアルキ
ルカルバモイル基、またはニトロ、トリフルオロ
メチル、アリール（例えばフエニル）、ベンジル
オキシカルボニルアミノ、スルフアモイル、シア
ノ、テトラゾール−５−イル、カルボキシ、また
はアロイル（例えばベンゾイル）基を表わしそし
てｐは０または１または２の整数を表わし、そし
て置換基R9はｐが２を表わしている場合には同
一または異つており、あるいはまたR9はテトラ
ゾイルカルバモイル基に対してｐ−位のヒドロキ
シル基を表わしており、そしてｒとｐとの和は
１，２または３である〕の化合物は、一般式 （式中R8、R9、ｒおよびｐは本明細書定義の
とおりである）の化合物を酸化して式−SR8のア
ルキルチオ基をアルキルスルホニルに変換させる
ことによつて製造される。この酸化は、不活性溶
媒例えばスルホラン中でパーオキシ酸例えばｍ−
クロロ過安息香酸の作用によつてか、あるいはま
たその代りに好ましくはカルボン酸（例えば酢
酸）の存在下に水性過酸化水素溶液の作用によつ
てそして場合により高温で実施することができ
る。 本発明のその他の態様としては、一般式の範
囲内の一般式 〔式中R10およびR11は同一または異りてそれぞ
れ水素原子または１〜４個の炭素原子を含有する
直鎖または分枝鎖状アルキル基を表わし、ｒは
１，２または３の整数を表わし、R12は弗素、塩
素または臭素原子であるかまたはそれぞれ１〜６
個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状アル
キル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキル
スルホニル基、ジアルキルアミノ基（その２個の
アルキル基は同一または異つていてもよくそして
それぞれ１〜４個の炭素原子を含有している）、
２〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖
状アルカノイル基またはヒドロキシ、ホルミル、
ニトロ、トリフルオロメチル、アリール（例例え
ばフエニル）、シアノ、テトラゾール、５−イ
ル、カルボキシまたはアロイル（例えばベンゾイ
ル）基を表わし、そしてｐは０または１または２
の整数を表わし、そして置換基R12はＰが２を表
わしている場合には同一または異つており、そし
てｒとＰとの和は１，２または３である〕の化合
物は、一般式 HNR10R11 Ｘ （式中R10およびR11は前記定義のとおりであ
る）のアミンを一般式 （式中R12、ｒおよびｐは前記定義のとおりで
ある）の化合物と反応させることによつて製造さ
れる。この反応は有機溶媒例えばエタノール中で
常温または高温で行うことができる。 式XIの化合物は、一般式 （式中R12、ｒおよびｐは前記定義のとおりで
ある）の化合物にクロロスルホン酸を作用させる
ことによつて製造することができる。 当業者には明白であるように、このようにして
導入しうる（SO2R10R11）ｒ基の位置は、存在す
る場合には−（R12）ｐ置換基の性質および位置、
および式XIIの化合物を式XIの化合物に置換させる
ために使用される反応条件に依存し、そしてこれ
は最小量の実験により決定することができる。 本発明のその他の態様としては、一般式の範
囲内の一般式 〔式中R13は弗素、塩素または臭素原子である
かまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する
直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アル
キルスルホニル、アルカノイルアミノ、アルキル
アミノまたはアルキルスルフアモイル基、ジアル
キルスルフアモイル、ジアルキルアミノまたはジ
アルキルカルバモイル基（２個のアルキル基は同
一または異つていてもよくそしてそれぞれ１〜４
個の炭素原子を含有している）、２〜６個の炭素
原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルカノイ
ル、またはアルキルカルバモイル基またはヒドロ
キシ、ホルミル、ニトロ、トリフルオロメチル、
アミノ、スルフアモイル、シアノ、テトラゾール
−５−イルまたはカルボキシ基を表わし、そして
ｐは０または１または２の整数を表わし、そして
置換基R15はｐが２を表てしている場合には同一
または異つており、ｒは１，２または３を表わ
し、そしてｒとｐとの和は１，２または３であ
る）の化合物は、一般式 （式中R13、ｒおよびｐは前記定義のとおりで
ある）の化合物のニトロ化によりフエニル部分の
ニトロ化に対して既知方法を応用または適用して
（例えば濃硝酸および濃硫酸の混合物を作用させ
ることによつて）製造される。 当業者には明白であるように、この方法で導入
しうるニトロ基の位置は、もし存在していれば置
換基（R15）ｐの性質およびニトロ化に使用され
る反応条件に依存しそしてそれを最小量の実験に
より決定することができる。 本発明のその他の態様によれば、一般式の範
囲内の一般式 〔式中R14は弗素、塩素または臭素原子である
かまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する
直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アル
キルチオ、アルキルスルホニル、アルカノイルア
ミノ、アルキルアミノまたはアルキルスルフアモ
イル基、ジアルキルスルフアモイル、ジアルキル
アミノまたはジアルキルカルバモイル基（２個の
アルキル基は同一または異つていてもよくそして
それぞれ１〜４個の炭素原子を含有している）、
２〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖
状アルカノイルまたはアルキルカルバモイル基ま
たはヒドロキシ、ホルミル、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、アリール（例えばフエニル）、スルフ
アモイル、シアノ、テトラゾール−５−イル、カ
ルボキシ、またはアロイル（例えばベンゾイル）
基を表わし、ｐは０または１または２の整数を表
わし、置換基R14はｐが２を表わしている場合に
は同一または異つており、ｒは１，２または３を
表わし、そしてｒとｐとの和は１，２または３で
ある〕の化合物は、一般式 （式中R14、ｒおよびｐは前記定義のとおりで
ある）の化合物を酢酸および臭化水素と反応させ
ることによつて製造される。 次に本発明の新規化合物の製法を実施例により
説明する。実施例の記載に続く参考例は実施例で
使用された出発物質の製法を説明する。 実施例 １ 化合物BE，AM，AU，BI，BJ，BK，BB，
AZ，AX，BC.BD，BH，BN，BF.BA，AA，
BG，BM，AV，AYおよびBL 乾燥ピリジン（400ml）中における３−メトキ
シサリチル酸（16.8ｇ）、無水５−アミノテトラ
ゾール（16.8ｇ）およびＮ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（24.7ｇ）の混合物を撹拌し、
これを２時間90℃で加熱した。固体(i)を別し、
そしてピリジンを減圧下で液から除去して淡黄
褐色固体(ii)を得た。固体(i)および固体(ii)を一緒に
し、これをアンモニア水溶液（2N）に加えそし
て30分間撹拌した。混合物を過し、液を脱色
木炭で処理しそして再び別し、ついで濃塩酸で
の処理によりPH１の酸性にした。生成する固体を
過しついでジメチルホルムアミドと酢酸との混
合物から再結晶させて２−ヒドロキシ−３−メト
キシ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズア
ミド（14.7ｇ）を得た。融点265〜267℃（分
解）。 出発物質として使用された３−メトキシサリチ
ル酸をそれぞれ適当量の ３−クロロサリチル酸、 ３−アセチル−５−クロロサリチル酸、 ３−（メチルチオ）サリチル酸、 ３−（メチルスルホニル）サリチル酸および ３，５−ビス（メチルスルホニル）サリチル酸 に置き換えそしてジメチルホルムアミドと酢酸と
の混合物からの代りにそれらの融点の後に示され
ている溶媒から再結晶させる以外は同様に操作す
ることにより以下の化合物すなわち ３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド〔融点249〜252℃
（分解）（エタノールから）〕、 ３−アセチル−５−クロロ−２−ヒドロキシ−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
〔融点268〜270℃（分解）（酢酸から）〕、 ２−ヒドロキシ−３−メチルチオ−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点256〜
257℃（分解）（ジメチルホルムアミド／酢酸混合
物から）〕、 ２−ヒドロキシ−３−メチルスルホニル−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点
245〜248℃（分解）（ジメチルホルムアミド／水
混合物から）〕および ２−ヒドロキシ−３，５−ビス（メチルスルホ
ニル）−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズア
ミド〔融点252〜253℃（分解）（エタノール／水
の混合物から）〕 が製造された。 反応成分を90℃で２時間撹拌する代りに25℃で
20〜24時間一緒に撹拌しそして出発物質として使
用された３−メトキシサリチル酸をそれぞれ適当
量の ４−アセトアミドサリチル酸、 ５−アセトアミドサリチル酸、 ４−クロロサリチル酸、 ４−トリフルオロメチルサリチル酸、 ４−フルオロサリチル酸、 ５−フルオロサリチル酸、 ４−（メチルチオ）サリチル酸、 ５−（メチルチオ）サリチル酸、 ４−第３級プチルサリチル酸、 ４−ニトロサリチル酸、 ５−フエニルサリチル酸、 ５−ブロモサリチル酸、 ５−アセチルサリチル酸、 ３，５−ジブロモサリチル酸および ５−ホルミルサリチル酸 に置き換ええる以外は再び同様の方法の操作する
ことにより ４−アセトアミド−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テ
トラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点310
〜312℃（分解）（Ｎ−メチルピロリド−２−オ
ン／水の混合物から〕、 ５−アセトアミド−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テ
トラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点291
〜293℃（分解）（ジメチルホルムアミド／水の混
合物から）〕、 ４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド〔融点259〜260.5
℃（分解）（ジメチルホルムアミドから）〕、 ４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ
−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融
点263〜265℃（酢酸から）〕、 ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点248〜250
℃（酢酸から）〕、 ５−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点274℃
（分解）（ジメチルホルムアミド／酢酸の混合物か
ら）〕、 ２−ヒドロキシ−４−メチルチオ−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点282〜
284℃（分解）（ジメチルホルムアミド／水の混合
物から）〕、 ２−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点261〜
262℃（分解）（ジメチルホルムアミド／酢酸の混
合物から）〕、 ４−第３級ブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テ
トラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点272
〜274℃（分解）（再結晶されずにそのかわりにエ
タノール中で煮沸）〕、 ２−ヒドロキシ−４−ニトロ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド〔融点242〜245℃
（ジメチルホルムアミド／酢酸の混合物から）〕、 ２−ヒドロキシ−５−フエニル−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点277〜278
℃（分解）（ジメチルホルムアミド／酢酸の混合
物から）〕、 ５−ブロモー２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド〔融点272〜274℃
（分解）（酢酸から）〕、 ５−アセチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点267〜269
℃（分解）（ジメチルホルムアミド／水から）〕、 ３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テ
トラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点252
〜253℃（分解）（酢酸から）〕および ５−ホルミル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点268℃
（分解）（この化合物はジメチルホルムアミドと酢
酸との混合物から再結晶されついで炭酸ナトリウ
ム水溶液中に溶解され、この溶液を塩酸で処理し
そして生成する固体を別しついで濃塩酸磨砕し
た） が製造された。 実施例 ２ 化合物AD，AJ，AF，AGおよびAT Ｎ−メチルピロリド−２−オン（50ml）中にお
ける２−ベンジルオキシ−５−クロロ−Ｎ−（テ
トラゾール−５−イル）ベンズアミド（2.7ｇ）
の溶液を木炭上の５％ｗ／ｗパラジウム触媒を使
用して25℃および５Kg／cm2の圧力において水素化
した。反応混合物を過しついで真空下で蒸発さ
せそして生成する固体を水で磨砕しついで乾燥さ
せた。この固体を10分間エタノール（50ml）と共
に煮沸しそして未溶解物質を別しついでエタノ
ールおよびジエチルエーテルで洗浄して５−クロ
ロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−５−
イル）ベンズアミド４（1.5ｇ）を得た。融点266
〜269℃（分解）。 出発物質として使用された２−ベンジルオキシ
−５−クロロ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）
ベンズアミドをそれぞれ適当量の ２，４−ジベンジルオキシ−Ｎ−（テトラゾー
ル−５−イル）ベンズアミド、 ２，５−ジベンジルオキシ−Ｎ−（テトラゾー
ル−５−イル）ベンズアミド、 ２−ベンジルオキシ−５−メチル−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミドおよび ２−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（テ
トラゾール−５−イル）ベンズアミド に置き換えそして前記の精製操作を下記に示され
た操作に置き換える以外は同様に操作することに
より ２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−
５−イル）ベンズアミド〔融点281〜283℃（分
解）（炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解しそし
て塩酸での処理によりそれから沈殿させた）〕、 ２，５−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−５
−イル）ベンズアミド〔融点299〜300℃（分解）
（この化合物の場合はジメチルホルムアミドと水
との混合物から再結晶させ、ついで飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液中に溶解し、この溶液を塩酸で
処理しそして生成する固体を別した）〕、 ２−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド〔融点289〜291℃
（分解）（ジメチルホルムアミド／水の混合物から
再結晶させた）〕および ２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点280〜281
℃（分解）（ジメチルホルムアミド／水の混合物
から再結晶させた）〕 が製造される。 実施例 ３ 化合物AI，AH，AK，AG，AP，AL，AM，
BE，ASおよびAN 無水５−アミノテトラゾール（15ｇ）および三
塩化りん（６ml）を乾燥ベンゼン（250ml）中に
おける３−ニトロサリチル酸（16ｇ）の懸濁液に
加えた。混合物を撹拌しそして20時間還流加熱し
た。ついで混合物を冷却し、石油エーテル（沸点
60〜80℃、250ml）で希釈しそして生成する固体
を別した。固体を希塩酸（200ml，2N）で処理
し、その混合物を30分間撹拌しついで固体を別
しそしてエタノールで洗浄し、アンモニア水溶液
（2N）中に溶解した。この溶液を脱色木炭で処理
しついで過しそして液を濃塩酸での処理によ
り酸性にして２−ヒドロキシ−３−ニトロ−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド（5.0
ｇ）を得た。融点236〜238℃（分解）。 出発物質として使用された３−ニトロサリチリ
酸をそれぞれ適当量の ３−メチルサリチル酸、 ４−メチルサリチル酸、 ５−メチルサリチル酸、 ５−メトキシサリチル酸、 ３−プロモサリチル酸、 ３−クロロサリチル酸、 ３−メトキシサリチル酸、 ３−エトキシサリチル酸および ３−プロポキシサリチル酸 に置き換えそして前記の精製方法を下記の操作に
置き換える以外は同様の方法で操作することによ
り ２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド〔融点264〜265℃
（ジメチルホルムアミド／水の混合物から再結
晶）〕、 ２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド〔融点288〜289℃
（分解）（ジメチルホルムアミド／水混合物から再
結晶）〕、 ２−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド〔融点287〜289℃
（分解）（ジメチルホルムアミド／水混合物から再
結晶）〕、 ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点272〜274
℃（分解）（ジメチルホルムアミド／水混合物か
ら再結晶）〕、 ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド〔融点248〜250℃
（ジメチルホルムアミド／水混合物から再結
晶）〕、 ３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド〔融点250〜251℃
（分解）（エタノールから再結晶）〕、 ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点265〜267
℃（分解）（酢酸から再結晶）〕、 ３−エトキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点257〜258
℃（分解）（酢酸から再結晶）〕および ２−ヒドロキシ−３−プロポキシ−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点230〜
232℃（分解）（2Nアンモニア水溶液中に溶解し
そして塩酸での処理により溶液から沈殿）〕 が製造された。 実施例 ４ 化合物AD，ARおよびAW 精製されたチオニクルクロライド（６ml）を乾
燥トルエン（440ml）中における乾燥された５−
ニトロサリチル酸（3.6ｇ）の懸濁液に加えそし
て混合物を撹拌しついで90分間還流加熱した。生
成する澄明な燈ないし茶色の溶液を40℃以下で真
空中において蒸発させた。 残留油状物を乾燥トルエンで処理しそして再び
真空中で蒸発させ、ついでこの操作を数回操り返
して残由するチオニルクロライドを除去した。 こうして得られた５−ニトロサリチロイルクロ
ライドを乾燥トルエン（40ml）中に溶解しついで
無水５−メチルテトラゾール（3.4ｇ）で処理し
そしてこの混合物を撹拌しついで12時間還流加熱
した。ついで混合物を放冷しそして石油エーテル
（沸点40〜60℃、40ml）で処理した。生成する固
体を別し、石油エーテル（沸点40〜60℃）で洗
浄しついで2N塩酸（100ml）で撹拌した。未溶解
固体を別し、塩酸（2N）および水で洗浄し、
ついで乾燥させそして氷酢酸（750ml）中に溶解
した。この溶液を熱時過しついで150ml容量に
濃縮しそしてそれを冷却し、過して２−ヒドロ
キシ−５−ニトロ−Ｎ−（テトラゾール−５−イ
ル）ベンズアミド（2.2ｇ）を得た。融点271〜
272℃（分解）。 出発物質として使用された５−ニトロサリチル
酸を適当量の３−アセチル−５−メチルサリチル
酸および３，５−ジアセチル−2.4−ジヒドロキ
シ安息香酸に置き換える以外は同様の方法で操作
することにより３−アセチル−２−ヒドロキシ−
５−メチル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベ
ンズアミド〔融点280〜282℃（分解）（ジメチル
ホルムアミド／酢酸混合物から再結晶）〕および
３，５−ジアセチル−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ
−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融
点270℃以上（分解）（ジメチルホルムアミド／酢
酸混合物から再結晶）〕が製造された。 実施例 ５ 化合物AB，ACおよびAQ ２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−５−イ
ル）ベンズアミド（2.05ｇ）を15分かかつてクロ
ロスルホン酸（15ml）に加えそして混合物を19時
間25℃に放置した。ついで温度を３℃以下に保ち
ながら黒ずんだ溶液を氷と水（100ml）の混合物
上に注意深く滴加した。白色の沈殿固体を別し
ついで十分に水洗した。湿つた固体をエタノール
中におけるジメチルアミンの溶液（33％ｗ／ｖ、
60ml）に加えそして溶液を過し、一夜25℃に放
置した。ついで混合物を水（100ml）で希釈し、
濃塩酸で処理して酸性にしついで氷中で冷却し
た。生成する白色固体を別し、水洗しついでエ
タノールから再結晶させて２−ヒドロキシ−５−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフアモイル）−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミド（2.0ｇ）を
得た。融点276〜278℃（分解）。 出発物質として使用されたジメチルアミンをそ
れぞれ適当量のＮ−メチルイソプロピルアミンに
置き換える以外は同様に操作することにより２−
ヒドロキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピ
ルスルフアモイル）−Ｎ−（テトラゾール−５−イ
ル）ベンズアミド〔融点263〜265℃（分解）（エ
タノールから再結晶）〕および５−（Ｎ，Ｎ−ジブ
チルスルフアモイル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テ
トラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点240
〜242℃（ジメチルホルムアミド／水混合物から
再結晶）〕が製造された。 実施例 ６ 化合物AE ２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−５−イ
ル）ベンズアミド（5.12ｇ）を濃硫酸（50ml）中
に溶解し、混合物を濃硝酸（d1.42、6.7ml）で処
理しそして３日間０℃に保つた。黒ずんだ溶液を
氷と水（600ml）の混合物上に注ぎそして生成す
る固体を遠心分離にかけ、十分に水洗しついで乾
燥させて２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロ−Ｎ
−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド（5.0
ｇ）を得た。融点234〜236℃（分解）。 実施例 ７ 化合物BPおよびBO ２−ヒドロキシ−４−メチルチオ−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミド（0.5ｇ、実
施例１に記載のように製造）を酢酸（５ml）と共
に撹拌し、これに過酸化水素（2.5ml、30％ｗ／
ｗ）を加えた。この混合物を20時間100℃で加熱
しついで冷却した。固体を別し、水洗しついで
ジメチルホルムアミド／水の混合物から再結晶さ
せて２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニル−Ｎ
−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド（0.4
ｇ）を得た。融点260〜273℃（分解）。 出発物質として使用された２−ヒドロキシ−４
−メチルチオ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）
ベンズアミドを適当量の２−ヒドロキシ−５−メ
チルチオ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベン
ズアミド（実施例１に記載のようにして製造）に
置き換える以外は同様に操作することにより２−
ヒドロキシ−５−メチルスルホニル−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点291〜
292℃（分解）（酢酸から再結晶）〕が製造され
た。 実施例 ８ 化合物BQおよびBR 出発物質として使用された３−メトキシサリチ
ル酸をそれぞれ適当量の５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノサリチル酸および４−ベンジルオキ
シカルボニルアミノサリチル酸に置き換え、反応
成分を20〜24時間25℃で一緒にして撹拌する以外
は実施例１に記載と同様に操作することにより５
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズア
ミド〔融点281〜282℃（分解）（エタノールか
ら）〕および４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−５−
イル）ベンズアミド〔融点360℃以上（酢酸か
ら）〕が製造された。 実施例 ９ 化合物BS 酢酸（100ml）を10℃において臭化水素で飽和
し、これを５−ベンジルオキシ−カルボニルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−５−
イル）ベンズアミド（1.77ｇ）で処理した。混合
物を20時間25℃で撹拌しついで混合物に６時間空
気流を通過させることにより大部分の臭化水素を
除去した。ついで微粉化懸濁固体をすべて越心分
離により除去し、その上澄み液を傾瀉した。真空
中で酢酸を除去して固体を得、これをジエチルエ
ーテルで磨砕しそして乾燥させて５−アミノ−２
−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）
ベンズアミド臭化水素酸塩（1.0ｇ）（融点330℃
以上）を得た。 実施例 10 化合物BTおよびBU 出発物質として使用された２−ヒドロキシ−Ｎ
−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミドおよ
びジメチルアミンをそれぞれ適当量の２−ヒドロ
キシ−５−メチル−Ｎ−（テトラゾール−５−イ
ル）ベンズアミドおよび第３級プチルアミンそし
て３−アセチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミドおよびアンモニ
アに置き換える以外は実施例５に記載の同様に操
作することにより３−（Ｎ−第３級ブチルスルフ
アモイル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点
249〜251℃（分解）（ジメチルホルムアミド水溶
液から再結晶）〕およよび３−アセチル−２−ヒ
ドロキシ−５−スルフアモイル−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド〔融点310℃以上
（270℃で暗色化）（ジメチルホルムアミド水溶液
から再結晶）〕が製造された。 実施例 11 化合物BV ２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル
−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
（2.7ｇ）をエタノール（500ml）中に溶解しつい
で溶液を木炭上５％パラジウム触媒を使用して25
℃および５Kg／cm2の圧力において水素化した。つ
いで反応混合物を過しそして真空中で蒸発させ
た。生成する固体を木炭助剤を用いてイソプロパ
ノールから再結晶させて５−トリフルオロメチル
−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−５−イ
ル）ベンズアミド（0.85ｇ）〔融点245〜246℃
（分解）〕を得た。 実施例 12 化合物BW，BX，BY，BZ，CA，CB，CC，
CD，CE，CF，CG，CH，CI，CJ，CK，CL，
CM，CN，CO，CP，CQおよびCR 乾燥ピリジン（550ml）中における３−アセチ
ル−５−エチルサリチル酸（55.0ｇ）およびＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（60.1ｇ）
の混合物を１時間25℃で撹拌した。ついで無水５
−アミノテトラゾール（24.7ｇ）を混合物に加
え、そして24時間60℃で撹拌を続けた。ピリジン
を真空中で除去し、残留物をアンモニア水溶液
（2N、500ml）で処理した。生成するスラリーを
15分間90゜〜100℃で撹拌した。不溶性のＮ，
N′−ジシクロヘキシル尿素を別し、液を濃
塩酸で処理して酸性にした。生成する緑色の沈殿
を別しついでジメチルホルムアミド水溶液から
２回再結晶させて３−アセチル−５−エチル−２
−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）
ベンズアミド（35.4ｇ）を淡黄色固体の形態で得
た。融点257〜258℃ 出発物質として使用された３−アセチル−５−
エチルサリチル酸をそれぞれ滴当量の ３−アセチル−４，５−ジメチルサリチル酸、 ３−アセチル−５−第２級プチルサリチル酸、 ３−アセチル−５−第３級プチルサリチル酸、 ３−アセチルサリチル酸、 ３−アセチル−５−プロモサリチル酸、 ３−アセチル−５−フルオロサリチル酸、 ３−アセチル−５−プロピルサリチル酸、 ５−メチル−３−プロピオニルサリチル酸、 ５−エチル−３−プロピオニルサリチル酸、 ３−ブチリル−５−エチルサリチル酸、 ３−ホルミルサリチル酸、 ３−ホルミル−５−メチルサリチル酸、 ３−シアノサリチル酸、 ５−シアノサリチル酸、 ３−シアノ−５−メチルサリチル酸、 ５−メチル−３−（テトラゾール−５−イル）
サリチル、 ２−ヒドロキシイソフタール酸、 ３−第３級ブチルカルバモイルサリチル酸、 ３−ジメチルアミノサリチル酸、 ５−アセチル−３−ニトロサリチル酸および ３−ベンゾイル−５−メチルサリチル酸、 に置き換える以外は同様に操作することにより ３−アセチル−２−ヒドロキシ−４，５−ジメ
チル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズア
ミド〔融点245〜247℃（分解）〕、 ３−アセチル−５−第２級ブチル−２−ヒドロ
キシ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズア
ミド〔融点228〜230℃（分解）（90％ｗ／ｗぎ酸
から再結晶）〕、 ３−アセチル−５−第３級ブチル−２−ヒドロ
キシ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズア
ミド〔融点258〜260℃（分解）（90％ｗ／ｗぎ酸
から再結晶）〕、 ３−アセチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点291〜292
℃（分解）〕、 ３−アセチル−５−ブロモ−２−ヒドロキシ−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
〔融点253〜254℃（分解）〕、 ３−アセチル−５−フルオロ−２−ヒドロキシ
−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
〔融点268〜270℃（分解）（ジメチルホルムアミ
ド／酢酸の混合物から再結晶）〕、 ３−アセチル−２−ヒドロキシ−５−プロピル
−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
〔融点257〜258℃（分解）〕、 ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−プロピオニ
ル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミ
ド〔融点280〜281℃（分解）〕、 ５−エチル−２−ヒドロキシ−３−プロピオニ
ル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミ
ド〔融点257〜258.5℃（分解）〕、 ３−ブチリル−５−エチル−２−ヒドロキシ−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
〔融点253〜254℃（分解）〕、 ３−ホルミル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点251〜254
℃（分解）（ぎ酸から再結晶）〕、 ３−ホルミル−２−ヒドロキシ−５−メチル−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
〔融点238〜242℃（分解）（ぎ酸から再結晶）〕、 ３−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド〔融点259〜260℃
（分解）〕、 ５−シアノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド〔融点310〜312℃
（分解）（酢酸から再結晶）〕、 ３−シアノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ
−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融
点243〜245℃（分解）（ジメチルホルムアミド／
酢酸の混合物から再結晶）〕、 ２−ヒドロキシ−５−メチル−３，Ｎ−ビス
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド水化物
〔融点360℃以上〕、 ３−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）カルバモ
イルサリチル酸〔融点257〜259℃（分解）〕、 ３−第３級プチルカルバモイル−２−ヒドロキ
シ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミ
ド〔融点285〜287（分解）（ジメチルホルムアミ
ド／酢酸の混合物から再結晶）〕、 ２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノ−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点
262〜263℃（分解）（酢酸から再結晶）〕、 ５−アセチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
〔融点248〜249℃（分解）（ジメチルフルホキシド
水溶液から再結晶）〕および ３−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−５−メチル
−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
〔融点274〜275℃（分解）〕 が製造された。 実施例 13 化合物CS ３−アセチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミド（6.0ｇ）を濃
硫酸（30ml）中に溶解した。ついで溶液を０℃に
冷却しそして撹拌しながら温度が10℃を越えない
ような速度で濃硫酸（密度1.42，1.62ml）で処理
した。この混合物を20時間０゜〜５℃に放置しつ
いでこれを氷と水（300ml）の混合物中に注い
だ、沈殿した固体を集め、水洗しついで98％ｗ／
ｗぎ酸から再結晶させて３−アセチル−２−ヒド
ロキシ−５−ニトロ−Ｎ−（テトラゾール−５−
イル）ベンズアミド〔融点255℃（分解）〕を得
た。 参考例 １ 適当な出発物質にJ.Org.Chem.第19巻第510頁
（1954）に配載の方法を使用または応用すること
によりそれぞれ ３−（メチルチオ）サリチル酸（融点168〜170
℃）、 ４−第３級ブチルサリチル酸（融点138〜141
℃）、 ３−メチルサリチル酸（融点169〜170℃）、 ４−メチルサリチル酸（融点176〜178℃）、 ５−メチルサリチル酸（融点150〜152℃）、 ３−プロモサリチル酸（融点183〜184℃） および ３−クロロサリチル酸（融点171〜174℃） が製造された。 参考例 ２ ３−（メチルチオ）サリチル酸（2.0ｇ）、氷酢
酸（18ml）および過酸化水素（６ml、30w／ｗ）
の混合物を18時間95〜100℃で加熱した。ついで
溶媒を真空中で除去し、残留物を木炭の助剤を用
いて水から再結晶させて３−メチルスルホニルサ
リチル酸（1.5ｇ）（融点179.5〜180.5℃）を得
た。 参考例 ３ (a) 60〜70℃において３，５−ビス（クロロスル
ホニル）サリチル酸（54.1ｇ）と炭酸水素ナト
リウム（75.5ｇ）との緊密な混合物を水（550
ml）中における無水亜硫酸ナトリウム（81ｇ）
および炭酸水素ナトリウム（5.4ｇ）の撹拌溶
液に30分かかつて少しずつ加えた。ついでメタ
ノール（550ml）、引き続き沃化メチル（108
ml）を加えた。混合物を撹拌しついで24時間還
流加熱した。過剰の水酸化ナトリウム水溶液
（50％ｗ／ｗ）を加えそしてメタノールを１時
間かかつて蒸留した。ついで混合物を冷却しな
がら硫酸水溶液（50％ｗ／ｗ）で酸性にして結
晶固体を得、これを別しそして水から再結晶
させて３，５−ビス（メチルスルホニル）サリ
チル酸（24.4ｇ）〔融点267〜271℃（分解）〕を
得た。 (b) 出発物質として使用された３，５−ビス（ク
ロロスルホニル）サリチル酸は以下のようにし
て得られた。 サリチル酸（10ｇ）を５分間かかつてクロロ
スルホン酸（60ml）に加えた。ついで混合物を
90分間130〜140℃で加熱した。冷却後、混合物
を冷却しついで温度を０℃以下に保ちながらこ
れを氷と水の混合物を過剰量に滴加した。沈殿
した固体をジクロロメタンで抽出し、その有機
抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させついで真
空中で濃縮して小容量にし、これを石油エーテ
ル（融点40〜60℃）で処理した。沈殿を別し
そして大容量のトルエンから再結晶させて３，
５−ビス（クロロスルホニル）サリチル酸
（9.95ｇ）（融点185〜187℃）を得た。 参考例 ４ ５−プロモサリチル酸の製造はそれの製造に関
してのJ.Chem.Soc.第85巻第1228（1904）に記載
の方法を応用して実施された。その製造において
水からの晶出で残留する不溶性固体をエタノール
水溶液から再結晶させて３，５−ジブロモサリチ
ル酸（融点220℃）を得た。 参考例 ５ (a) 乾燥２−ベンジルオキシ−５−クロロ安息香
酸（1.15ｇ）を撹拌しながら乾燥ピリジン（20
ml）および無水５−アミノテトラゾール（3.72
ｇ）で処理した。混合物を25℃で撹拌しついで
四塩化珪素（0.45ｇ）で少しずつ処理し、その
混合物を20時間25℃で撹拌した。生成する澄明
な黄色溶液を氷および水（50ml）の混合物中に
注意深深く注ぎそして混合物を濃塩酸での処理
によりPH１の酸酸性にした。白色沈殿固体を
過し、水、エタノールついでジエチルエーテル
で洗浄し、これをジメチルホルムアミドと水の
混合物から再結晶させて２−ベンジルオキシ−
５−クロロ−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）
ベンズアミド（0.29ｇ）〔融点256〜257℃（分
解）〕を得た。 出発物質として使用された２−ベンジルオキ
シ−５−クロロ安息香酸をそれぞれ適当量の ２，４−ジベンジルオキシ安息香酸、 ２，５−ジベンジルオキシ安息香酸、 ２−ベンジルオキシ−５−メチル安息香酸お
よび ２−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸
に置き換える以外は同様の方法で操作すること
により、 ２，４−ジベンジルオキシ−Ｎ−（テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド〔融点247〜250
℃（分解）（ジメチルホルムアミドから再結
晶）〕、 ２，５−ベンジルオキシ−Ｎ−（テトラゾー
ル−５−イル）ベンズアミド〔融点252〜253℃
（分解）（ジメチルホルムアミド水溶液から再結
晶）〕、 ２−ベンジルオキシ−５−メチル−Ｎ−（テ
トラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融点
258.5〜259.5℃（分解）（ジメチルホルムアミ
ド水溶液から再結晶）〕および ２−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド〔融
点254〜256℃（分解）（ジメチルホルムアミド
から再結晶）〕 が製造された。 (a) (i) 出発物質として使用された２−ベンジル
オキシ−５−クロロ安息香酸は以下のように
して製造された。 ５−クロロサリチル酸（7.7ｇ）、ベンジル
クロライド（10.35ml）、無水炭酸カリウム
（6.2ｇ）および乾燥スルホラン（100ml）の
混合物を撹拌しそして20時間120℃で油浴中
において加熱した。黄色溶液を冷却し、これ
を氷と水（300ml）の混合物中に注ぎそして
その混合物を濃塩酸での処理によりPH１の酸
性にした。分離した茶色油状物をジエチルエ
ーテル（400ml）で抽出し、エーテル抽出物
を炭酸ナトリウム水溶液（2N、150ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させついで
蒸発させて主にベンジル２−ベンジルオキシ
−５−クロロベンゾエートからなる白色固体
（16ｇ）（融点45〜50℃）を得た。この物質を
水酸化ナトリウム水溶液（2N、100ml）と共
に３時間還流加熱した。ついで混合物のメタ
ノール（40ml）で処理しそして６時間還流加
熱した。生成する溶液を塩酸（2N）で処理
してPH７の中性にし、ついで減圧下で濃縮
し、さらに塩酸（2N）で処理してPH５の酸
性にしそして10℃に冷却した。分離した固体
を別しついで氷と水の混合物で洗浄しそし
て酢酸（100ml）から再結晶させて（若干の
不溶性物質を過して）２−ベンジルオキシ
−５−クロロ安息香酸（5.23ｇ）（融点113〜
115℃）を得た。 (b) (ii) 出発物質として使用された２，５−ベン
ジルオキシ安息香酸は以下のようにして製造
された。 乾燥スルホラン（150ml）中におけるメチ
ルゲンチセート（16.8ｇ）および無水炭酸カ
リウム（7.0ｇ）の混合物を撹拌しながらベ
ンジルクロライド（12.7ｇ）で処理し、混合
物を撹拌しついで４時間100℃で加熱した。
ついで混合物を水（800ml）中に注ぎそして
分離された固体を別しついでエタノールか
ら再結晶させ（木炭の助剤を用いて）てメチ
ル５−ベンジルオキシサリチレート（10.7
ｇ）（融点108〜112℃）を得た。このエステ
ル（9.2ｇ）を乾燥スルホラン（100ml）中に
おける無水炭酸カリウム（2.5ｇ）とベンジ
ルクロライド（4.52ｇ）の混合物と共に３時
間150℃で加熱しついで混合物を冷却しそし
てこれを氷と水（700ml）の混合物中に注
ぎ、その混合物をジエチルエーテル（２×
300ml）で抽出した。エーテル抽出物を一緒
にし、そして蒸発させ、残留油状物を水
（100ml）で磨砕し、油状物を分離しそして水
性層をジエチルエーテル（25ml）を注出し
た。油状物および抽出物を一緒にし、これを
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せそして蒸発させて粗メチル２，５−ジベン
ジルオキシベンゾエート（12.7ｇ）を得た。
このエステル（12.4ｇ）を２時間水酸化ナト
リウム水溶液（2N、400ml）と共に還硫加熱
しそして放置して冷却させしめた。分離した
ナトリウム塩を過しそして塩酸（6N、100
ml）と磨砕し、混合物を５分間還流加熱しつ
いで冷却した。分離した固体を別し、小洗
しついで乾燥させて２，５−ジベンジルオキ
シ安息香酸（8.2ｇ）（融点107〜108.5℃）を
得た。 (b) (iii) 出発物質として使用された２，４−ベン
ジルオキシ安息香酸は以下のようにして製造
された。 ２，４−ジヒドロキシ安息香酸（48.0
ｇ）、無水炭酸カリウム（21.5ｇ）、ベンジル
クロライド（39.4ｇ）および乾燥スルホラン
（400ml）を撹拌しながら20時間100℃で一緒
に加熱した。ついで混合物を水（２リツト
ル）中に注ぎ、生成する油状物を分離しそし
て水性層をジエチルエーテル（300ml）で抽
出した。エーテル抽出物を蒸発させ、その残
留物をその油層と一緒にしそしてスルホラン
を除去するために水（500ml）で洗浄しつい
で塩水で洗浄して、その水性洗液をジエチル
エーチル（400ml）で抽出しそして油状物と
エーテル抽出物を一緒にし、これを乾燥させ
ついで蒸発させて粗ベンジル２，４−ジヒド
ロキシベンゾエート（64ｇ）（融点83〜88
℃）を得た。このエステル（20ｇ）を乾燥ス
ルホラン（300ml）中無水炭酸カリウム
（17.0ｇ）およびベンジルクロライド（22.8
ｇ）で処理しそして混合物を撹拌しついで３
時間140℃で加熱した。これを放置により冷
却しついで水（1500ml）中に注ぎ、その混合
物を塩酸での処理により中和してPH７にし
た。沈殿した粗ベンジル２，４−ジベンジル
オキシベンゾエートを10時間水酸化ナトリウ
ム水溶液（2N、400ml）とエタノール（50
ml）の混合物と共に還流加熱した。溶液を放
置して冷却せしめ、ついで大容量の水で希釈
し、塩酸（2N）での処理によりPH１の酸性
にして白色固体を得、これを別しついでエ
タノールから再結晶させて２，４−ジベンジ
ルオキシ安息香酸（16.8ｇ）（融点126〜128
℃）を得た。 (b) (iv) 出発物質として使用された２−ベンジル
オキシ−５−メチル安息香酸は以下のように
して製造された。 ５−メチルサリチル酸をMonatshrift第34
巻第916頁（1913）記載の一般的方法により
メタノールおよび硫酸と反応させてメチル５
−メチルサリチレート（沸点115〜116℃／10
mmHg）を得た。このエステル（12.0ｇ）を
22時間100℃で乾燥スルホラン（90ml）中ベ
ンジルクロライド（9.1ｇ）および無水炭酸
カリウム（5.0ｇ）と一緒に加熱した。つい
で混合物を氷と水（1200ml）の混合物中に注
いで粗メチル２−ベンジルオキシ−５−メチ
ルベンゾエート（17.6ｇ）を得た。このエス
テル（4.3ｇ）ご２時間水酸化ナトリウム水
溶液（2N、100ml）と共に還硫加熱し、つい
で混合物を冷却し、水で希釈しそして濃塩酸
での処理によりPH２の酸性にして２−ベンジ
ルオキシ−５−メチル安息香酸（3.65ｇ）
（融点98〜100℃）を得た。 (b) (v) 出発物質として使用された２−ベンジル
オキシ−４−メトキシ安息香酸は以下のよう
にして製造された。 メチル２，４−ジヒドロキシベンゾエート
（12ｇ）〔Monatah.34，916（1913）の一般的
方法により２，４−ヒドロキシ安息香酸から
製造された〕を60〜70℃において乾燥スルホ
ラン（140ml）中沃化メチル（12.2ｇ）およ
び無水炭酸カリウム（4.95ｇ）で処理した。
８時間後さらに沃化メチル（12.2ｇ）を加え
ついで14時間加熱を続けた。過剰の沃化メチ
ルを蒸発させ、混合物を氷と水（１）の混
合物中に注ぎそしてその混合物を酢酸水溶液
（2N）で酸性にした。分離した固体を別し
ついで水洗してメチル２−ヒドロキシ−４−
メトキシベンゾエート（10.8ｇ）（融点47〜
50℃）を得た〔これの１部試料をシリカゲル
上でのクロマトグラフイー（クロロホルムで
溶離させて）により精製したところ49〜51の
融点であつた〕。この粗メチル２−ヒドロキ
シ−４−メトキシベンゾエート（2.0ｇ）を
16時間100℃において乾燥スルホラン（15
ml）中ベンジルクロライド（1.88ｇ）および
無水炭酸カリウム（0.76ｇ）と共に加熱しつ
いでこれを氷と水（300ml）の混合物中に注
いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出し、
その抽出物を０℃において水酸化ナトリウム
水溶液（0.5N）で少しずつ洗浄し、ついで
乾燥および蒸発させて粗メチル２−ベンジル
オキシ−４−メトキシベンゾエート（2.5
ｇ）を油状物の形態で得た。この物質を３時
間水酸化ナトリウム水溶液（2N、100ml）と
エタノール（20ml）の混合物と共に還流加熱
した。ついで混合物を水（100ml）で処理
し、冷却しついでジエチルエーテル（２×50
ml）で抽出した。水性層を10℃に冷却しつい
で濃塩酸での処理によりPH２の酸性にして２
−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸
（1.6ｇ）（融点99〜101℃）を得た。 参考例 ６ ２，３−ジヒドロキシ安息香酸（6.16ｇ）およ
び沃化プロピル（6.8ｇ）を水酸化カリウム水溶
液（20ml、25％ｗ／ｖ）、水（50ml）およびエタ
ノール（50ml）の混合物に加え、その混合物を撹
拌しそして５時間還流加熱した。ついでさらに別
の量の沃化プロピル（17ｇ）を加えそしてPHを約
10に保つためにその間少量の固体水酸化カリウム
を加えながら混合物を再び４時間還流加熱した。
ついで脱色用木炭を注意深く加え、その混合物を
熱時過しそして液を濃塩酸で処理してPH１の
酸性にした。生成する固体を別しついでアンモ
ニア水溶液（2N）中に溶解し、その溶液を脱色
用木炭で処理し、過しそして液を塩酸で処理
してPH１の酸性にすることにより３−プロボキシ
サリチル酸（5.1ｇ）（融点114〜118℃）を得た。 出発物質として使用された沃化プロピルを適当
量の沃化エチルに置き換える以外は同様の方法で
操作することにより３−エトキシサリチル酸〔融
点157℃（エタノール水溶液から再結晶）〕が製造
された。 参考例 ７ ２−アセトキシ−５−メチル安息香酸にJ.
Indian Chem.Scc.第41巻第833頁（1964）に記載
の方法を適用または応用することにより３−アセ
チル−５−メチルサリチル酸（融点132〜134℃）
が製造された。 参考例 ８ 参考例１に記載のと同様の方法で操作すること
により ５−第３級ブチルサリチル酸（融点150〜152
℃） ５−第２級ブチルサリチル酸（融点65〜68
℃）、 ５−フルオロサリチル酸（融点179〜180℃）お
よび ５−クロロサリチル酸（融点171〜172℃）が製
造された。 参考例 ９ 出発物質として使用された２−アセトキシ−５
−メチル安息香酸をそれぞれ適当量の ２−アセトキシ−５−クロロ安息香酸、 ２−アセトキシ−５−プロモ安息香酸、 ２−アセトキシ−５−フルオロ安息香酸、 ５−エチル−２−プロピオニルオキシ安息香
酸、 ２−ベンジルオキシ−５−メチル安息香酸、 ２−アセトキシ−４，５−ジメチル安息香酸、 ２−アセトキシ−５−プロピル安息香酸および ５−メチル−２−プロピルオニルオキシ安息香
酸 に置き換える以外は参考例７に記載との同様の方
法でで操作することにより ３−アセチル−５−クロロサリチル酸（融点
139〜140℃）、 ３−アセチル−５−プロモサリチル酸（融点
145〜146℃）、 ３−アセチル−５−フルオロサリチル酸（融点
157〜159℃）、 ５−エチル−３−プロビオニルサリチル酸（融
点135〜136℃）、 ３−ベンゾイル−５−メチルサリチル酸（融点
152〜154℃）、 ３−アセチル−４，５−ジメチルサリチル酸
（融点168〜171℃）、 ３−アセチル−５−プロピルサリチル酸（融点
95〜96℃）および ５−メチル−３−プロピオニルサリチル酸（融
点110℃） が製造された。 参考例 10 二流化炭酸（80ml）中における５−第３級ブチ
ルサリチル酸（3.88ｇ）の溶液を激しく撹拌し、
これを無水塩化アルミニウム（8.8ｇ）で少しず
つ処理した。混合物を注意して還流温度となし、
これを15分かかつてアセチルクロライド（3.45
ｇ）で少しずつ処理した。混合物を20時間激しく
撹拌しながら還流加熱しついで混合物をクロロホ
ルム（80ml）、氷（100ｇ）および濃塩酸（20ml）
の混合物に加えそしてさらに１時間撹拌した。つ
いで有機層を分離し、水（３×20ml）で洗浄しそ
して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真
空中で除去した。生成する固体を酢酸エチルから
再結晶させて３−アセチル−５−第３級ブチルサ
リチル酸（2.3ｇ）（融点159〜161℃）を得た。 出発物質として使用された５−第３級ブチルサ
リチル酸を適当量の５−第２級ブチルサリチル酸
に置き換える以外は同様の方法で操作することに
より３−アセチル−５−第２級ブチルサリチル酸
〔融点131〜133℃（低温で酢酸エチルから再結
晶）〕が製造された。 参考例 11 ５−ホルミルサリチル酸はその製造に関するJ.
Chem・Soc.第121巻第1022頁（1922）に記載の
方法を応用させることにより実施された。３−ホ
ルミルサリチル酸が不溶性バリウム塩により母液
から得られた。 参考例 12 ３−ホルミル−５−メチルサリチル酸〔融点
190〜194℃（メタノール水溶液から再結晶）〕が
米国特許3833660号明細書に記載の方法を適用す
ることにより５−メチルサリチル酸から製造され
た。 参考例 13 水酸化ナトリウム水溶液（0.9N、300ml）中に
おける新しく製造された第１酸化銀（23.15ｇ）
の懸濁液を撹拌し、これに３−ホルミル−２−ヒ
ドロキシアセトフエノン（15.0ｇ）を１時間かか
つて５゜〜10℃において加えた。ついでこの混合
物をさらに１時間撹拌した。銀を除去するために
過した後、生成する燈色溶液を木炭で処理しそ
して過し、ついで濃塩酸で処理して酸性にし
た。生成する沈殿を集め、木炭の助剤を用いて水
から再結晶させて３−アセチルサリチル酸（9.4
ｇ）（融点135〜136℃）を得た。 出発物質として使用された３−ホルミル−２−
ヒドロキシアセトフエノンは以下のようにして製
造された。 乾燥酢酸エチル（600ml）中における２−ヒド
ロキシ−３−ロペニルアセトフエノン（40.9ｇ）
溶液を−65゜〜−70℃に冷却した。ついで約２％
のオゾンを含有する酸素流を溶液の黄色が消える
まで通過させそして白色沈殿が生成し、やがても
はやオゾンは吸収されなくなつた（流出ガスによ
る沃化カリウム試験溶液からの沃素の突然の遊離
で示された）。ついでジメチルスルフイドを加え
てその混合物を２時間の間に室温に加温せしめつ
いで15時間室温に放置した。溶媒を真空中で除去
しそして水（200ml）を残留物に加えた。生成す
る固体をジエチルエーテル（250ml）で抽出し
た。エーテル層を水（３×20ml）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させついで溶媒を真空中
で除去した。残留物を石油エーテル（融点60〜80
℃）と四塩化炭素の混合物から再結晶させて３−
ホルミル−２−ヒドロキシアセトフエノン（20.0
ｇ）（融点67〜69℃）を得た。 出発物質として使用された２−ヒドロキシ−３
−プロペニルアセトフエノンは以下のようにして
製造された。 トルエン（300ml）中における３−アリル−２
ヒドロキシアセトンフエノン（100ｇ）の溶液を
ビス（ベンゾニトリル）塩化第１パラジウム（５
ｇ）で処理した。混合物を20時間還流加熱した。
ついで混合物を過しそして溶媒を真空中で液
から除去した。生成する油状物を分別蒸留して２
−ヒドロキシ−３−プロペニルアセトフエノン
（90ｇ）（沸点153〜155℃／18mmHg）を得た。 出発物質として使用された３−アリル−２−ヒ
ドロキシセトンフエノンは日本薬学会誌第74巻第
48〜51頁（1954）に記載の方法にしたがつて製造
された。 参考例 14 Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（1.03ｇ）を乾燥ピリジン（25ml）中における２
−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル安息
香酸（1.48ｇ）と無水５−アミノテトラゾール
（0.425ｇ）の溶液に加え、生成する混合物20時間
室温で撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、残
留物をアンモニア溶液（4N、75ml）で処理しそ
して１時間撹拌した。不溶液のＮ，N′−ジシク
ロヘキシル尿素を過し、その液を濃塩酸で処
理して酸性にした。沈殿した固体をエタノールか
ら再結晶させて２−ベンジルオキシ−５−トリフ
ルオロメチル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）
ベンズアミド（1.25ｇ）〔融点248〜249℃（分
解）を得た。 出発物質として使用された２−ベンジルオキシ
−５−トリフルオロメチル安息香酸は以下のよう
にして製造された。 水素化ナトリウム粉末（0.08ｇ）を乾燥ベンジ
ルアルコール（15ml）に加え、その混合物を生ず
る反応を完了させるために加温した。ついで混合
物を２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾ
ニトリル（0.62ｇ）で処理しそして撹拌しながら
20時間90゜〜95℃で加熱した。ついで混合物をベ
ンジルアルコール（10ml）で希釈し、混合物を
過しそして液を真空下で蒸発させた。ついで生
成する油状物をエタノール水溶液（95％、30ml）
中における水酸化ナトリウム（６ｇ）の溶液で処
理しそして還流加熱した。溶媒を真空中で除去
し、水（25ml）およびジエチルエーテル（25ml）
を残留物に加え、その混合物をかきまぜついで各
層を分離した。 ついで水性層を濃塩酸で処理して酸性にした。
沈殿を別しついで水から再結晶させて２−ベン
ジルオキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸
（0.35ｇ）（融点94〜95℃）を得た。 出発物質として使用された２−クロロ−５−ト
リフルオロメチルベンゾニトリルはArznelmittel
Forschung第13巻第802頁（1963）の方法を適用
することにより製造された。 参考例 15 トリフルオロ酢酸（0.8ml）を乾燥２，６−ル
チジン（10ml）に加え、ついで混合物を３−シア
ノ−５−メチルサリチル酸（0.885ｇ）、アジ化ナ
トリウム（0.65ｇ）および塩化リチウム（20mg）
で処理しそして20時間還流加熱した。ついで混合
物を水（20ml）で希釈しそして濃塩酸で処理して
酸性にした。生成する沈殿を集めついで多量の酢
酸から再結晶させて５−メチル−３−（テトラゾ
ール−５−イル）サリチル酸（0.65ｇ）〔融点290
〜292℃（分解）〕を得た。 参考例 16 ３−ホルミル−５−メチルサリチル酸（3.6
ｇ）をジメチルホルムアミド（20ml）中に溶解し
ついでヒドロキシルアミン塩酸塩（1.53ｇ）で処
理した。混合物を10分間還流加熱しついで溶媒を
真空中で除去した。残留物を水（20ml）および塩
酸（2N、10ml）で処理した。沈殿した固体を
過しついでエタノール水溶液から再結晶させて３
−シアノ−５−メチルサリチル酸（2.7ｇ）（融点
193〜194）を得た。 出発物質として使用された３−ホルミル−５−
メチルサリチル酸をそれぞれ適当量の３−ホルミ
ルサリチル酸および５−ホルミルサリチル酸に置
き換える以外は同様の方法で操作することにより
３−シアノサリチル酸（融点213〜214℃）および
５−シアノサリチル酸（融点217〜220℃）が製造
された。 参考例 17 酢酸（75ml）中における３−アミノサリチル酸
（５，０ｇ）の懸濁液を完全な溶液が得られるま
で徐々に振盪させながら塩酸（2N）で処理し
た。ついで溶液をホルムアルデヒド水溶液（40％
ｗ／ｖ、20ml）および木炭上５％パラジウム触媒
（2.0ｇ）で処理し、混合物を18時間大気圧および
25℃において水素化した。触媒を過し、液を
真空中で蒸発させそして生成する残留物を塩酸
（2N、100ml）中に溶解しついで溶液を濃アンモ
ニア水溶液での処理によりPH５に調整した。混合
物を冷蔵庫中で24時間放置した。ついで沈殿を集
めて３−ジメチルアミノサリチル酸（3.0ｇ）〔融
点273〜277℃（分解）〕を得た。 参考例 18 ベンジルロロホルメート（5.5ｇ）を５分間で
0.℃において乾燥ピリジン（25ml）中おける５−
アミノサリチル酸（4.6ｇ）の懸濁液に加えた。
混合物を放置して25℃に加温しそして20時間撹拌
しついで氷（100ｇ）と濃塩酸（50ml）の混合物
中に注いだ。ついで沈殿した固体を別しそして
エタノール450ml）中に溶解し、小量の木炭で処
理した。混合物を過し、その液を蒸発乾固さ
せて５−ベンジルオキシカルボニルアミノサリチ
ル酸（2.2ｇ）（融点222〜224）を得た。 出発物質として使用された５−アミノサリチル
酸を適当量の４−アミノサリチル配に置き換える
以外は同様の方法で操作することにより４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノサリチル酸（融点
184〜186℃）が製造された。 参考例 19 ２−ヒドロキシイソフタール酸（18.2ｇ）Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.17ｇ）
を一緒に乾燥ピリジン（30ml）中に溶解し、その
混合物を室温で２時間撹拌した。ついで混合物を
乾燥第３級ブチルアミン（５ml）で処理し、その
混合物を20時間60℃で撹拌した。溶媒を真空中で
除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（50ml）で処理した。混合物を15分間撹拌した。
ついで不溶性のＮ，N′−ジシクロヘキシル尿素
を過により除去しそして生成する液を木炭で
処理しついで再び過した。ついで液を濃塩酸
で処理して酸性にして白色固体を得、これを別
しそして石油エーテル（沸点60〜80℃）とベンゼ
ンの混合物から再結晶させて３−第３級ブチルカ
ルバモイルサリチル酸（1.2ｇ）（融点191〜195
℃）を得た。 参考例 20 ５−アセチルサリチル酸（9.0ｇ）を濃硫酸
（20ml）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、つ
いで温度が５℃を越えないような速度で撹拌しな
がら濃硝酸（密度1.42、3.8ml）と濃硫酸（3.8
ml）の混合物で少しずつ処理した。混合物を０℃
で５時間放置しついでこれを氷と水（100ml）の
混合物上に注いだ。沈殿した固体を別しついで
水から再結晶させて５−アセチル−３−ニトロサ
リチル酸（8.6ｇ）（融点192〜193℃）を得た。 参考例 21 ３，５−ジアセチル−２，４−ジヒドロキシ安
息香酸はJ.Ind.Chem.Soc.第29巻第351頁（1952）
に記載の方法にしたがつて製造された。 本発明はその範囲内に１種またはそれ以上の式
１で表わされる化合物を医薬用担体またはコーデ
イングと共に有する医薬組成物を包含する。臨床
用において本発明化合物は通常口的か、舌下に
か、鼻にか、経直腸的にかまたは非経口的に投与
される。 経口用固体組成物の例として圧搾された錠剤、
丸薬、分散性粉末および顆粒があげられる。かか
る固体組成物において活性化合物はたとえば炭酸
カルシウム、馬鈴薯殿粉、アルギニン酸またはラ
クトースのような不活性希釈剤の少なくとも１種
と混合される。また組成物は通常のように不活性
希釈剤以外のさらに別の物質、たとえばステアリ
ン酸マグネシウムのような滑沢剤を含有し得る。
経口用液体組成物の例としてはたとえばこの技術
分野で普通使用されている不活性希釈剤たとえば
水および液体パラフインを含有する薬学的に許容
し得る乳濁液、溶液、懸濁液およびエリキシルを
あげることができる。不活性希釈剤の外にかかる
組成物はまた補助薬たとえば湿潤剤および懸濁
剤、甘味剤、香味剤、香料および保存剤をも含有
し得る。また経口用の本発明による組成物の例と
してはたとえば希釈剤または補助薬も添加するか
または添加せずに活性化合物を含有するたとえば
ゼラチンのような吸収性物質からなるカプセルを
あげることができる。 またこの化合物は当技術分野で普通に使用され
る不活性希釈剤を包含する外に甘味剤、香味剤、
香料および保存剤を含有し得る比較的徐々に溶解
する錠剤の投与により舌下にも投与され得る。 直腸投与用固体組成物の例としてはたとえばそ
れ自体既知の方法で処方されそして活性化合物を
含有する坐薬があげられる。 本発明による非経口用の製剤の例としてはたと
えば無菌水溶液または非水溶液、懸濁液または乳
液があげられる。非水性の溶媒または懸濁媒体の
例としてはたとえばプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、オリーブ油のような植物性
油およびエチルオレアートのような注射用の有機
エステルがあげられる。またこれらの組成物はた
とえば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のよ
うな補助薬をも含有し得る。これらはたとえばバ
クテリア保持フイルターを通しての過により、
組成物における殺菌剤の混入により、照射により
または加熱により滅菌され得る。またこれらは無
菌固体組成物の形態でも製造され得、これは使用
直前に滅菌水または他の滅菌性注射用媒体中に溶
解され得る。 本発明の組成物中における活性成分の割合は変
化し得るがただし所望の治療効果のために適当な
投与量が得られるような割合であるのが必要であ
る。明らかに若干の単位投与量剤形はほぼ同時に
投与してもよい。一般に組成物は特に錠剤形態に
おける場合には0.1〜50重量％のベンゼン誘導体
を含有すべきである。後記のエアロゾル形態にお
ける場合組成物は0.2〜５重量％、好ましくは２
〜５重量％のベンゼン誘導体を含有すべきであ
る。 また活性化合物はそれ自体通常の投与条件下で
は気体でない薬剤の吸入に関して知られている方
法により投与され得る。すなわち適当な薬学的に
許容し得る溶媒たとえば水中におけるこの化合物
の溶液は機械的噴霧器たとえばライト式ネビユラ
イザーにより噴霧化されて経口または点鼻による
吸入投与に適した微細液体粒子のエアロゾルを与
える。これらの溶液は安定剤を含有しそして等張
性を与えるために緩衝剤たとえば塩化ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸を含有し
得る。 薬剤投与用エアロゾルを生成させるための自己
噴射性組成物の調製法はたとえば米国特許第
2868691号および第3095355号各明細書に詳記され
ている。 またこの化合物は１種またはそれ以上のたとえ
ば石松子、硼酸、殿粉、塩基性炭酸ビスマスおよ
び重炭酸マグネシウムから選択される適当な薬学
的に許容し得る不活性固体希釈剤で希釈され得る
乾燥微粉末の形態での吸入により経口投与され得
る。 本発明の医薬組成物は式１で表わされる化合物
の外に１種またはそれ以上の人において気管支拡
張作用を有する物質たとえばイソプレナリン、サ
ルブタモルおよびプロスタグランジンE1
（PGE1）を含有し得る。 エアロゾルまたは微粉化粉末は非常に狭い気管
支梢に有効に分配させるには約10ミクロン以下、
好ましくは５ミクロン以下たとえば0.5〜３ミク
ロンの粒子の大きさを有することが非常に望まし
い。投与は投与されるべき活性成分の量を抑制し
得る装置たとえば計器付きバルブによるのが好ま
しい。 使用される一般式で表わされる化合物の投与
量は所望の治療効果、投与経路および処置期間に
左右される。成人において投与量は分割投与量で
の吸入による場合一般には１日当たり0.02〜４
mg／Kg体重でありそして経口投与による場合一般
には１日当たり４〜2000mg、好ましくは４〜400
mg／Kg体重である。 以下の組成物例で本発明による医薬組成物を説
明する。 組成物例 １ 微粉化された２−ヒドロキシ−３−メトキシ−
Ｍ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
（600mg）および乳化剤YN（150mg、ナタネの種子
油から誘導されたホスフアチジン酸のアンモニウ
ム化合物の混合物）をアルミニウム瓶（20ml容
量）中に入れた。ついでトリクロロモノフルオロ
メタン（2.7ｇ）、ジクロロジフルオロメタン
（9.4ｇ）およびジクロロテトラフルオロエタン
（4.4ｇ）を加えて全容量を12.5mlにした。瓶を
0.05mlの投与量を与える計器バルブを付して密閉
した。こうして得られた加圧バツクから放出され
るエアロゾルの各投与量（0.05mlの懸濁液から生
ずる）は2.4mgの２−ヒドロキシ−３−メトキシ
−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
を含有していた。 組成物例 ２ 経口用カプセルはNo.２サイズのゼラチンカプセ
ルの各々を下記組成すなわち ３−アセチル−２−ヒドロキシ−５− メチル−Ｎ−（テトラゾール−５−イ ル）ベンズアミド 150mg ラクトース 50mg 殿 粉 50mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg エアロシル 2.5mg の配合物255mgで満たすことにより通常の方法で
調製された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は弗素、塩素または臭素原子である
    かまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する
    直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アル
    キルチオ、アルキルスルホニル、アルカノイルア
    ミノ、アルキルアミノまたはアルキルスルフアモ
    イル基、ジアルキルスルフアモイル、ジアルキル
    アミノまたはジアルキルカルバモイル基（２個の
    アルキル基は同一または異なつていてもよくそし
    てそれぞれ１〜４個の炭素原子を含有してい
    る）、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖または
    分枝鎖状アルカノイル、またはアルキルカルバモ
    イル基またはヒドロキシ、ホルミル、ニトロ、ト
    リフルオロメチル、アリール、ベンジルオキシカ
    ルボニルアミノ、アミノ、スルフアモイル、シア
    ノ、テトラゾール−５−イル、カルボキシまたは
    アロイル基を表わしそしてｎは１，２または３の
    整数を表わし、そして置換基R1はｎが２または
    ３を表わしている場合には同一または異なつてい
    る〕により表わされるベンズアミド誘導体および
    その薬学的に許容しうる塩。 ２ R1が弗素、塩素または臭素原子であるかま
    たはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する直鎖
    または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アルキル
    チオ、アルキルスルホニルまたはアルカノイルア
    ミノ基、ジアルキルスルフアモイル基（その２個
    のアルキル基は同一または異なつていてもよくそ
    してそれぞれ１〜４個の炭素原子を含有してい
    る）、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖または
    分枝鎖状アルカノイル基またはヒドロキシ、ホル
    ミル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはアリー
    ル基を表わし、そしてｎは１，２または３の整数
    を表わし、そしてｎが２または３を表わしている
    場合には置換基R1は同一または異なつているも
    のである前記第１項記載のベンズアミド誘導体お
    よびその薬学的に許容しうる塩。 ３ R1が弗素、塩素または臭素原子であるかま
    たはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する直鎖
    または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アルキル
    チオ、アルキルスルホニル、アルカノイルアミノ
    またはアルキルスルフアモイル基、ジアルキルス
    ルフアモイルまたはジアルキルアミノ基（その２
    個のアルキル基は同一または異なつていてもよく
    そしてそれぞれ１〜４個の炭素原子を含有してい
    る）、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖または
    分枝鎖状アルカノイルまたはアルキルカルバモイ
    ル基またはヒドロキシ、ホルミル、ニトロ、トリ
    フルオロメチル、フエニル、ベンジルオキシカル
    ボニルアミノ、アミノ、スルフアモイル、シア
    ノ、テトラゾール−５−イル、カルボキシまたは
    ベンゾイル基を表わしそしてｎは１，２または３
    の整数を表わしている前記第１項記載のベンズア
    ミド誘導体およびその薬学的に許容しうる塩。 ４ 前記第１項記載の一般式の化合物のフエニル
    環上の置換基R1の一つがニトロ、シアノ、アル
    カノイル、ホルミルまたはテトラゾール−５−イ
    ル基であり、フエニル環上に存在する別のすべて
    の置換基R1が前記第１項定義のものである前記
    第１項または第３項記載のベンズアミド誘導体お
    よびその薬学的に許容しうる塩。 ５ 前記第１項記載の一般式のｎが１または２を
    表わしている前記第１〜４項のいずれかに記載の
    ベンズアミド誘導体。 ６ ５−アミノテトラゾールを、一般式 〔式中R2Nは弗素、塩素または臭素原子である
    かまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する
    直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アル
    キルチオ、アルキルスルホニル、アルカノイルア
    ミノまたはアルキルスルフアモイル基、ジアルキ
    ルスルフアモイル、ジアルキルアミノまたはジア
    ルキルカルバモイル基（２個のアルキル基は同一
    または異なつていてもよくそしてそれぞれ１〜４
    個の炭素原子を含有している）、２〜６個の炭素
    原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルカノイ
    ル、またはアルキルカルバモイル基またはヒドロ
    キシ、ホルミル、ニトロ、トリフルオロメチル、
    アリール、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ス
    ルフアモイル、シアノ、テトラゾール−５−イ
    ル、カルボキシ、またはアロイル基を表わしそし
    てｎは１，２または３の整数を表わし、そして置
    換基R2はｎが２または３を表わしている場合に
    は同一または異なつている〕のカルボン酸と反応
    させて下記一般式のベンズアミド誘導体を得そ
    して場合によりこのベンズアミド誘導体を既知の
    方法によつて薬学的に許容しうる塩に変換するこ
    とからなる、一般式 〔式中R1′は弗素、塩素または臭素原子である
    かまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する
    直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アル
    キルチオ、アルキルスルホニル、アルカノイルア
    ミノまたはアルキルスルフアモイル基、ジアルキ
    ルスルフアモイル、ジアルキルアミノまたはジア
    ルキルカルバモイル基（２個のアルキル基は同一
    または異なつていてもよくそしてそれぞれ１〜４
    個の炭素原子を含有している）、２〜６個の炭素
    原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルカノイ
    ル、またはアルキルカルバモイル基またはヒドロ
    キシ、ホルミル、ニトロ、トリフルオロメチル、
    アリール、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ス
    ルフアモイル、シアノ、テトラゾール−５−イ
    ル、カルボキシ、またはアロイル基を表わしそし
    てｎは１，２または３の整数を表わし、そして置
    換基R1′はｎが２または３を表わしている場合に
    は同一または異なつている〕により表わされるベ
    ンズアミド誘導体およびその薬学的に許容しうる
    塩の製造。 ７ ５−アミノテトラゾールを、一般式 〔式中R3は弗素、塩素または臭素原子あるか
    またはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する直
    鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アルキルスルホニル、アルカノイルアミ
    ノまたはアルキルスルフアモイル基、ジアルキル
    スルフアモイル、ジアルキルアミノまたはジアル
    キルカルバモイル基（２個のアルキル基は同一ま
    たは異なつていてもよくそしてそれぞれ１〜４個
    の炭素原子を含有している）、２〜６個の炭素原
    子を含有する直鎖または分枝鎖状アルカノイル、
    またはアルキルカルバモイル基またはホルミル、
    ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ベンジ
    ルオキシカルボニルアミノ、スルフアモイル、シ
    アノ、テトラゾール−５−イル、またはアロイル
    基を表わしそしてｎは１，２または３の整数を表
    わし、そして置換基R3はｎが２または３を表わ
    している場合には同一または異なつており、そし
    てR4は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖また
    は分枝鎖状アルキル基である〕のエステルと反応
    させて下記一般式のベンズアミド誘導体を得そ
    して場合によりこのベンズアミド誘導体を既知の
    方法によつて薬学的に許容しうる塩に変換するこ
    とからなる、一般式 〔式中R1″弗素、塩素または臭素原子であるか
    またはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する直
    鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アルキルスルホニル、アルカノイルアミ
    ノ、またはアルキルスルフアモイル基、ジアルキ
    ルスルフアモイル、ジアルキルアミノまたはジア
    ルキルカルバモイル基（２個のアルキル基は同一
    または異なつていてもよくそしてそれぞれ１〜４
    個の炭素原子を含有している）、２〜６個の炭素
    原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルカノイ
    ル、またはアルキルカルバモイル基またはホルミ
    ル、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ベ
    ンジルオキシカルボニルアミノ、スルフアモイ
    ル、シアノ、テトラゾール−５−イル、またはア
    ロイル基を表わしそしてｎは１，２または３の整
    数を表わし、そして置換基R1″はｎが２または３
    を表わしている場合には同一または異なつてい
    る〕により表わされるベンズアミド誘導体および
    その薬学的に許容しうる塩の製法。 ８ ５−アミノテトラゾールを一般式 〔式中R5は弗素、塩素または臭素原子でるか
    またはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する直
    鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アルキルスルホニルまたはアルキルスル
    フアモイル基、ジアルキルスルフアモイル、ジア
    ルキルアミノまたはジアルキルカルバモイル基
    （その２個のアルキル基は同一または異なつてい
    てもよくそしてそれぞれ１〜４個の炭素原子を含
    有している）、２〜６個の炭素原子を含有する直
    鎖または分枝鎖状アルカノイル、またはアルキル
    カルバモイル基またはホルミル、ニトロ、トリフ
    ルオロメチル、アリール、スルフアモイル、シア
    ノ、テトラゾール−５−イルまたはアロイル基を
    表わし、そしてｎは１，２または３の整数を表わ
    し、そして置換基R5はｎが２または３を表わし
    ている場合には同一または異なつており、そして
    X1は塩素または臭素原子を表わしている〕の酸
    ハライドと反応させて下記一般式のベンズアミ
    ド誘導体を得そして場合によりこのベンズアミド
    誘導体を既知の方法によつて薬学的に許容しうる
    塩に変換することからなる、一般式 〔式中R1〓は弗素、塩素または臭素原子であ
    るかまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有す
    る直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、ア
    ルキルチオ、アルキルスルホニルまたはアルキル
    スルフアモイル基、ジアルキルスルフアモイル、
    ジアルキルアミノまたはジアルキルカルバモイル
    基（２個のアルキル基は同一または異なつていて
    もよくそしてそれぞれ１〜４個の炭素原子を含有
    している）、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖
    または分枝鎖状アルカノイル、またはアルキルカ
    ルバモイル基またはホルミル、ニトロ、トリフル
    オロメチル、アリール、スルフアモイル、シア
    ノ、テトラゾール−５−イルまたはアロイル基を
    表わしそしてｎは１，２または３の整数を表わ
    し、そして置換基R1〓はｎが２または３を表わ
    している場合には同一または異なつている〕によ
    り表わされるベンズアミド誘導体およびその薬学
    的に許容しうる塩の製法。 ９ 一般式 〔式中R6は弗素、塩素または臭素原子である
    かまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する
    直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アル
    キルスルホニル、アルカノイルアミノ、アルキル
    アミノまたはアルキルスルフアモイル基、ジアル
    キルスルフアモイル、ジアルキルアミノまたはジ
    アルキルカルバモイル基（その２個のアルキル基
    は同一または異なつていてもよくそしてそれぞれ
    １〜４個の炭素原子を含有している）、２〜６個
    の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルカ
    ノイル、またはアルキルカルバモイル基またはヒ
    ドロキシ、トリフルオロメチル、アリール、アミ
    ノ、スルフアモイル、シアノ、テトラゾール−５
    −イル、カルボキシ、またはアロイル基を表わ
    し、そしてｑは０または１，２または３の整数を
    表わし、そして置換基R6はｑが２または３を表
    わしている場合には同一または異なつており、そ
    してｍは０または１を表わし、そしてｍとｑとの
    和は１，２または３である〕の化合物を還元して
    下記一般式のベンズアミド誘導体を得そして場
    合によりこのベンズアミド誘導体を既知の方法に
    よつて薬学的に許容しうる塩に変換することから
    なる、一般式 〔式中R1は弗素、塩素または臭素原子であ
    るかまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有す
    る直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、ア
    ルキルスルホニル、アルカノイルアミノ、アルキ
    ルアミノまたはアルキルスルフアモイル基、ジア
    ルキルスルフアモイル、ジアルキルアミノまたは
    ジアルキルカルバモイル基（２個のアルキル基は
    同一または異なつていてもよくそしてそれぞれ１
    〜４個の炭素原子を含有している）、２〜６個の
    炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルカノ
    イルまたはアルキルカルバモイル基またはヒドロ
    キシ、トリフルオロメチル、アリール、アミノ、
    スルフアモイル、シアノ、テトラゾール−５−イ
    ル、カルボキシ、またはアロイル基を表わしそし
    てｎは１，２または３の整数を表わし、そして置
    換基R1はｎが２または３を表わしている場合
    には同一または異なつている〕により表わされる
    ベンズアミド誘導体およびその薬学的に許容しう
    る塩の製法。 １０ 一般式 式中R8，R9、ｒおよびｐは下記定義のとおり
    である）の化合物を酸化して式−SR8のアルキル
    チオ基をアルキルスルホニル基に変換させて下記
    一般式のベンズアミド誘導体を得そして場合に
    よりこのベンズアミド誘導体を既知の方法によつ
    て薬学的に許容しうる塩に変換することからな
    る、一般式 〔式中R8は１〜６個の炭素原子を含有する直
    鎖または分枝鎖状アルキル基を表わし、ｒは１，
    ２または３の整数を表わし、R9は弗素、塩素ま
    たは臭素原子であるかまたはそれぞれ１〜６個の
    炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルキ
    ル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルカノ
    イルアミノまたはアルキルスルフアモイル基、ジ
    アルキルスルフアモイルまたはジアルキルカルバ
    モイル基（その２個のアルキル基は同一または異
    なつていてもよくそしてそれぞれ１〜４個の炭素
    原子を含有している）、２〜６個の炭素原子を含
    有する直鎖または分枝鎖状アルカノイル、または
    アルキルカルバモイル基、またはニトロ、トリフ
    ルオロメチル、アリール、ベンジルオキシカルボ
    ニルアミノ、スルフアモイル、シアノ、テトラゾ
    ール−５−イル、カルボキシ、またはアロイル基
    を表わし、そしてｐは０または１または２の整数
    を表わし、そして置換基R9はｐが２を表わして
    いる場合には同一または異なつており、あるいは
    またR9はテトラゾリルカルバモイル基に対して
    ｐ位のヒドロキシル基を表わしており、そしてｒ
    とｐとの和は１，２または３である〕を有するベ
    ンズアミド誘導体およびその薬学的に許容しうる
    塩の製法。 １１ 一般式 HNR10R11 Ｘ （式中R10およびR11は下記定義のとおりであ
    る）のアンモニアまたはアミンを一般式 （式中R12、ｒおよびｐは下記定義のとおりで
    ある）の化合物と反応させて下記一般式のベン
    ズアミド誘導体を得そして場合によりこのベンズ
    アミド誘導体を既知の方法によつて薬学的に許容
    しうる塩に変換することからなる、一般式 〔式中R10およびR11は同一または異なりてそし
    てそれぞれ炭素原子または１〜４個の炭素原子を
    含有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を表わ
    し、ｒは１，２または３の整数を表わし、R12は
    弗素、塩素または臭素原子であるかまたはそれぞ
    れ１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝
    鎖状アルキル、アルコキシ、アルキルチオまたは
    アルキルスルホニル基またはジアルキルアミノ基
    （その２個のアルキル基は同一または異なつてい
    てもよくそしてそれぞれ１〜４個の炭素原子を含
    有している）、２〜６個の炭素原子を含有する直
    鎖または分枝鎖状アルカノイルまたはヒドロキ
    シ、ホルミル、ニトロ、トリフルオロメチル、ア
    リール、シアノ、テトラゾール−５−イル、カル
    ボキシまたはアロイル基を表わしそしてｐは０ま
    たは１または２の整数を表わし、そして置換基
    R12はｐが２を表わしている場合には同一または
    異なつており、そしてｒとｐとの和は１，２また
    は３である〕を有するベンズアミド誘導体および
    その薬学的に許しうる塩の製法。 １２ 一般式 （式中R13、ｒおよびｐは下記定義のとおりで
    ある）の化合物をフエニル部分のニトロ化に対し
    て既知の方法の適用または応用によつてニトロ化
    して下記一般式のベンズアミド誘導体を得そ
    して場合によりこのベンズアミド誘導体の既知の
    方法によつて薬学的に許容しうる塩に変換するこ
    とからなる、一般式 〔式中R13は弗素、塩素または臭素原子である
    かまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する
    直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アル
    キルスルホニル、アルカノイルアミノ、アルキル
    アミノまたはアルキルスルフアモイル基、ジアル
    キルスルフアモイル、ジアルキルアミノまたはジ
    アルキルカルバモイル基（２個のアルキル基は同
    一または異なつていてもよくそしてそれぞれ１〜
    ４個の炭素原子を含有している）、２〜６個の炭
    素原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルカノイ
    ル、またはアルキルカルバモイル基またはヒドロ
    キシ、ホルミル、ニトロ、トリフルオロメチル、
    アミノ、スルフアモイル、シアノ、テトラゾール
    −５−イルまたはカルボキシ基を表わしそしてｐ
    は０または１または２の整数を表わし、そして置
    換基R13はｐが２を表わしている場合には同一ま
    たは異なつており、ｒは１，２または３を表わ
    し、そしてｒとｐとの和は１，２または３であ
    る〕を有するベンズアミド誘導体およびその薬学
    的に許容しうる塩の製法。 （式中R14、ｒおよびｐは下記定義のとおりで
    ある）の化合物を酢酸および臭化水素と反応させ
    て下記一般式のベンズアミド誘導体を得そし
    て場合によりこのベンズアミド誘導体を既知の方
    法によつて薬学的に許容しうる塩に変換すること
    からなる、一般式 〔式中R14は弗素、塩素または臭素原子である
    かまたはそれぞれ１〜６個の炭素原子を含有する
    直鎖または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アル
    キルチオ、アルキルスルホニル、アルカノイルア
    ミノ、アルキルアミノまたはアルキルスルフアモ
    イル基、ジアルキルスルフアモイル、ジアルキル
    アミノまたはジアルキルカルバモイル基（２個の
    アルキル基は同一または異なつていてもよくそし
    てそれぞれ１〜４個の炭素原子を含有してい
    る）、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖または
    分枝鎖状アルカノイルまたはアルキルカルバモイ
    ル基またはヒドロキシ、ホルミル、ニトロ、トリ
    フルオロメチル、アリール、スルフアモイル、シ
    アノ、テトラゾール−５−イル、カルボキシまた
    はアロイル基を表わし、ｐは０または１または２
    の整数を表わし、置換基R14はｐが２を表わして
    いる場合には同一または異なつており、ｒは１，
    ２または３を表わしそしてｒとｐとの和は１，２
    または３である〕を有するベンズアミド誘導体お
    よびその薬学的に許容しうる塩の製法。
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