JPS6136754B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なクマリン誘導体、その製法およ
びそれを有効成分とする抗アレルギー剤に関す
る。 ある種のクマリン誘導体が抗アレルギー作用を
示すことは知られている。たとえば特開昭50−
64273号公報には、一般式 （式中、Ｘはアルキル基またはアリール基、
X¹，X²，X³およびX⁴は同一または異なつて、そ
れぞれ水素原子、ニトロ基、アルキル基、アルコ
キシ基、アリール基、アルアルキル基、複素環
基、ハロゲン原子、カルボキシル基またはアシル
オキシ基を表わし、X¹，X²，X³およびX⁴のうち
の任意の隣接する２個の基はそれらが結合してい
る炭素原子とともに置換または非置換の炭素縮合
環または複素縮合環を形成していてもよい）で示
されるクマリン誘導体が抗アレルギー作用を示す
ことが記載されている。しかしながら、このクマ
リン誘導体は抗アレルギー剤として必らずしも充
分なものではない。 本発明者らは抗アレルギー剤としてすぐれた化
合物をうるべく種々研究を重ねた結果、意外にも
前記一般式（）においてクマリン環の４位の置
換基Ｘがメチル基でありかつX¹，X²，X³および
X⁴がすべて水素原子であるクマリン誘導体より
も４位の置換基Ｘが存在せず（すなわち水素原
子）かつX¹，X²，X³およびX⁴がすべて水素原子
であるクマリン誘導体の方が強力な抗アレルギー
作用を有することおよびさらにX¹，X²，X³およ
びX⁴として特定の置換基を導入することにより
一層強力な抗アレルギー作用を有するクマリン誘
導体がえられるというまつたく新たな事実を見出
し、本発明に到達した。 すなわち本発明は、式： で示される６，７−ベンゾー３−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）クマリン（）およびその塩に
関する。 式（）で示される化合物の塩としては、たと
えばアンモニア、エタノールアミン、エチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミンなどのアミン類の付加塩、または
ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カ
ルシウム塩などの金属塩など、医薬として使用し
うる塩があげられる。 本発明の化合物は免疫反応による肥満細胞から
のヒスタミンやSRS−Ａなどのケミカルメデイエ
ーターの遊離を抑制し、アレルギー性の喘息、皮
膚炎、鼻炎、胃腸炎などの各種アレルギー性疾患
の予防および治療にすぐれた効果を示す。本発明
の前記効果は成人投与量として約0.05〜50mg／日
程度の投与量で充分に発揮される。 本発明の化合物は、前記特開昭50−64273号公
報に記載された化合物に対して、とくにクマリン
環の４位に置換基が存在しないことにより特徴づ
けられ、しかも該公報の化合物にくらべてより強
力な抗アレルギー作用を示しかつ医薬としての安
全域も広いという点ですぐれている。 本発明の化合物（実施例１）、比較例としての
３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリン
（比較例１）および５，６−ベンゾー３−（1H−
テトラゾール−５−イル）クマリン（比較例
２）、および前記公報においてとくにすぐれてい
るとされている化合物の８−クロロ−４−メチル
−３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリン
（化合物Ａ）および４，６−ジメチル−３−（1H
−テトラゾール−５−イル）クマリン（化合物
Ｂ）について、ラツトにおける受動性皮膚アナフ
イラキシー（PCA）試験でのMED（最小有効投
与量）とマウスでのLD₅₀（50％致死量）を調べ
たところ、後記試験例中の第１表から明らかなご
とく、クマリン環の４位の置換基の有無がMED
とLD₅₀の値に大きな影響を与えていることがわ
かる。また本発明の化合物は、抗アレルギー作用
に関して前記公報に記載されている化合物Ａにく
らべて16倍程度強く、しかも安全域に関しても比
較例１の化合物の11倍程度、比較例２の化合物の
３倍程度、また化合物Ａの20倍程度大きい、すぐ
れた抗アレルギー剤である。 本発明の化合物は式： で示される６，７−ベンゾー３−シアノクマリン
をアジ化水素酸またはその塩と反応させることに
よりえられる。 前記反応に用いるアジ化水素酸の塩としては、
たとえばアジ化リチウム、アジ化ナトリウム、ア
ジ化カリウムなどのアルカリ金属塩、アジ化マグ
ネシウム、アジ化カルシウム、アジ化バリウム、
アジ化ストロンチウムなどのアルカリ土類金属
塩、アジ化アルミニウム、アジ化スズ、アジ化亜
鉛、アジ化チタンなどのその他の金属塩、アジ化
アンモニウム、アジ化アニリニウムなどの有機塩
基との塩などがあげられる。これらアジ化水素酸
塩は単独で用いてもよく、さらにたとえばアジ化
ナトリウムなどのアルカリ金属塩は塩化アルミニ
ウム、塩化第二スズ、塩化亜鉛、四塩化チタンな
どのルイス酸あるいは塩化アンモニウムなどと組
合わせて用いてもよい。このばあい用いたアジ化
水素酸のアルカリ金属塩は組合わせて用いたルイ
ス酸などと再結合して、アジ化アルミニウム、ア
ジ化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタン、アジ化ア
ンモニウムなどのアジ化水素酸塩となり、これら
が化合物（）と反応する。アジ化水素酸のアル
カリ金属塩と前記ルイス酸などの組合わせはとく
に好ましい結果を与える。 反応に用いるアジ化水素酸またはその塩、さら
に塩と組合わせて用いられるルイス酸などの使用
量は通常化合物（）の１モルに対して１〜10モ
ル程度である。 反応は通常有機溶剤中で行なわれる。用いる溶
剤としては、たとえばベンゼン、トルエン、石油
エーテルなどの炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エチルエーテルなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの極性非プロトン溶媒などがあげられる。 反応温度および反応時間はとくに制限されず、
通常室温〜130℃程度の温度で30分〜24時間程度
反応させればよい。 前記反応において、アジ化水素酸塩を試薬に用
いたばあいは、目的化合物はテトラゾリル基の酸
性にもとづき反応に用いたアジ化水素酸塩に対応
する塩の形で生成する。この塩はそのまま単離し
てもよくあるいは塩酸、硫酸などの鉱酸類で処理
することにより、遊離のテトラゾリル基を有する
式（）の目的化合物としてもよい。 本発明の化合物の単離、精製は通常の処理手
段、たとえばテトラゾリル基の水素の解離にもと
づく分画、クロマトグラフイー、再結晶などによ
つて行なえばよい。 式（）の化合物の塩は、前記のごとく反応に
より直接えられるものもあるが、いつたん式
（）の化合物を単離し、これを相当する塩基と
反応することによつてえてもよい。 前記反応において出発原料として用いる化合物
（）は式： で示される３−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒ
ド（）をシアノマロン酸エステル（たとえばメ
チルエステル、エチルエステルなどの低級アルコ
ールエステルなど）またはマロノニトリルと反応
させることにより容易にえられる。 本発明の化合物はとくに経口投与ですぐれた活
性を示し、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤とし
て使用される。また微紛末の形で嗅剤としても使
用できる。また本発明の化合物のうち塩は水に溶
解し、注射剤、水剤としても使用できる。本発明
の化合物の製剤化にあたつてはとくに制限される
ことはなく、通常用いられるキヤリアーを用い、
常法にしたがつて行なえばよい。 つぎに本発明を参考例、実施例、比較例および
試験例をあげて説明する。 参考例 〔６，７−ベンゾー３−シアノクマリン〕 ３−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒド0.52ｇ
をエタノール20mlに溶解し、これにマロノニトリ
ル0.2ｇを加え50℃で溶解した。ついでピペリジ
ンを２滴加え１分間撹拌し、さらに濃塩酸１mlを
加えて３分間撹拌した。反応後反応液を氷冷し析
出した沈殿物を取、水洗し、エタノールから再
結晶して、融点268℃の黄色紛末として６，７−
ベンゾー３−シアノクマリン0.5ｇをえた。 元素分析値：C₁₄H₇NO₂として 計算値（％）：C76.01 H3.19 N6.33 分析値（％）：C75.86 H3.23 N6.17 赤外線吸収スペクトル υ^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：2230（CN）、1735（Ｃ＝０）、 1630 1610 1560（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：221（M⁺）、193、165 実施例 １ 〔６，７−ベンゾー３−（1H−テトラゾール−
５−イル）クマリン〕 ジメチルホルムアミド50mlに６，７−ベンゾー
３−シアノクマリン3.3ｇを加え、140℃に加熱し
て溶解したのち塩化アンモニウム2.36ｇおよびア
ジ化ナトリウム2.93ｇをこの順に加え、撹拌下に
120〜140℃で３時間加熱した。反応後反応液を砕
氷を加えた10重量％塩酸水150ml中に注ぎ、よく
撹拌したのち析出した沈殿物を取した。えられ
た黄色沈殿物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
100ml中に投入し、よく撹拌しながら熱時溶解
し、不溶物を別した。液に濃塩酸を徐々に滴
下してPHを３〜４とし、析出した沈殿物を取し
た。えられた黄色沈殿物をジメチルホルムアミド
に溶解し、活性炭処理したのち再結晶して、融点
253℃（分解）の黄色針状晶として６，７−ベン
ゾー３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリ
ン1.4ｇをえた。 元素分析値：C₁₄H₈N₄O₂として 計算値（％）：C63.63 H3.05 N21.20 分析値（％）：C63.56 H3.10 N21.07 赤外線吸収スペクトル υ^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400（NH）、1720 1700（Ｃ＝
０）、 1655 1630 1620（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：264（M⁺）、222、221、208、180 実施例 ２ 実施例１でえられた６，７−ベンゾー３−（1H
−テトラゾール−５−イル）クマリン0.5ｇを炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液５mlに加熱溶解し
たのち室温下に放置し、析出した沈殿物を取、
乾燥して融点280〜290℃（分解）の黄色紛末とし
て６，７−ベンゾー３−（1H−テトラゾール−５
−イル）クマリンのナトリウム塩0.3ｇをえた。 実施例 ３ 実施例１でえられた６，７−ベンゾー３−（1H
−テトラゾール−５−イル）クマリン0.5ｇをエ
タノール20mlに熱時溶解し、さらにジイソプロピ
ルアミン２mlを加え45℃で５分間撹拌した。つい
でエタノールと過剰のジイソプロピルアミンを減
圧下で留去し、残渣に乾燥エーテルを加えて洗浄
し、沈殿物を取、乾燥して、融点250〜260℃
（分解）の黄色紛末として６，７−ベンゾー３−
（1H−テトラゾール−５−イル）クマリンのジイ
ソプロピルアミン塩0.6ｇをえた。 比較例 １ 〔３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリ
ン〕 ６，７−ベンゾー３−シアノクマリンにかえて
３−シアノクマリンを用いたほかは実施例１と同
様にして３−（1H−テトラゾール−５−イル）ク
マリンをえた。結晶形のあとの括弧内は用いた再
結晶用溶剤を示す。 無色針状晶〔DMF−H₂O（３：１）〕 融 点：240〜242℃（分解） 元素分析値：C₁₀H₆N₄O₂として 計算値（％）：C56.07 H2.82 N26.16 分析値（％）：C56.37 H2.64 N26.45 赤外線吸収スペクトル υ^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3250（NH）、1720 1690（Ｃ＝
０）、 1610 1575（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：214（M⁺）、172、171、158、130、
114、112 比較例 ２ 〔５，６−ベンゾー３−（1H−テトラゾール−
５−イル）クマリン〕 ６，７−ベンゾー３−シアノクマリンにかえて
５，６−ベンゾー３−シアノクマリンを用いたほ
かは実施例１と同様にして５，６−ベンゾー３−
（1H−テトラゾール−５−イル）クマリンをえ
た。 黄色針状晶（DMF） 融 点：277〜279℃（分解） 元素分析値：C₁₄H₈N₄O₂として 計算値（％）：C63.63 H3.05 N21.20 分析値（％）：C63.59 H3.10 N20.99 赤外線吸収スペクトル υ^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400（NH）、1735 1725（Ｃ＝
０） 1630 1610 1570（Ｃ＝Ｃ） NMRスペクトル δ^ｄ _６ ^{−ＤＭＳＯ} _ｐｐｎ：7.53〜8.70（ｍ、6H、リ
ングプロ
トン）、9.54（Ｓ、1H、４位プロトン） マススペクトル Ｍ／ｅ：264（M⁺）、222、221、208、180、
164、152 実施例 ４ 下記の処方にしたがつて１錠200mgの錠剤を調
製した。 成 分 mg ６，７−ベンゾー３−（1H−テト ラゾール−５−イル）クマリン 10 ラクトース 65 コンスターチ 85 結晶セルロース 30 メチルセルロース ６ ステアリン酸マグネシウム ４ 実施例 ５ 下記の処方のもの100mgを５号カプセルに充填
してカプセル剤を調製した。 成 分 mg ６，７−ベンゾー３−（1H−テトラ ゾール−５−イル）クマリン 10 ラクトース 55 コーンスターチ 25 結晶セルロース ８ ステアリン酸マグネシウム ２ 実施例 ６ ６，７−ベンゾー３−（1H−テトラゾール−５
−イル）クマリンのナトリウム塩５mgを生理食塩
水１mlに溶解し、PHを7.4に調整して注射剤を調
製した。 実施例 ７ 下記の処方のものを蒸留水に溶解し、全量を10
mlとして点鼻剤を調製した。 成 分 mg ６，７−ベンゾー３−（1H−テ トラゾール−５−イル）クマリン のナトリウム塩 100 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル １ ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル １ 塩化ナトリウム 75 試験例 １ 実施例１〜２および比較例１〜２でえられた化
合物、および特開昭50−64273号公報に記載の化
合物Ａ〜Ｂについて、抗アレルギー作用をラツト
における受動性皮膚アナフイラキシー（PCA）
で試験した。 (1) 試験方法 (i) 同種向細胞抗体（homocytotropic
antibody）を豊富に含む抗血清を多田および
奥村が行なつたと同様の方法で調製した（J.
Immunol、106巻（1971年）、1002頁参照）。 すなわち体重180〜200ｇのウイスター系ラ
ツトの脾臓を摘出し、数日後Strejanおよび
Campbell〔J.Immunol、98巻（1967年）、
893頁〕ならびにEisen〔J.Amer.Chem.
Soc、75巻（1953年）、4593頁〕らの方法に
より調製したDNP−As（２，４−
dinitrophenyl−coupled ascaris extract）
の１mg（蛋白量として）と百日咳ワクチン１
×10¹⁰個を足蹠に４分して投与した。５日後
再びDNP−As0.5mgを単独で背部筋肉内に投
与した。初回免疫より８日目にエーテル麻酔
下に下行大動脈より採血し、えられた血清を
−80℃に貯蔵し、使用時にとかして用いた。 (ii) 被検化合物の効果はつぎのようにして調べ
た。 (i)の方法でえられた抗血清を生理食塩水に
て倍々希釈し、それぞれの希釈液0.05mlを体
重140〜160ｇのウイスター系ラツトの背部皮
内に投与した。72時間後蛋白量として２mgの
DNP−Asとエバンスブルー（Evans blue）
2.5mgを生理食塩水１mlに溶解したものを静
脈内に５ml／Kgの割合で投与した。抗原液投
与後30分にて動物を屠殺し、抗血清を投与し
た個所に生じた青色スポツトの直径を測定し
た。 スポツトの直径が常に10mm以上を示す抗血
清の希釈液を用いて前記に準じた方法で
PCA試験を行ない、被検化合物の効果を判
定した。すなわち抗血清希釈液を背部３カ所
に投与し、相対する反対側には生理食塩水を
投与した。被検化合物は抗原液投与の30分前
に経口投与した。屠殺した動物の反応部の皮
膚より、原田らの方法〔アレルギー、15巻
（1966年）、１頁〕に準じて漏出色素を抽出し
て色素量を測定した。対照群にくらべて統計
学的に有意な漏出色素量の抑制を示した被検
化合物の最小投与量をMEDとした。 (2) 試験結果 前記の結果を第１表に示す。 試験例 ２ 試験例１で用いた化合物について、マウスでの
急性毒性試験を行なつた。 市販のSlc：ddy系マウス４週令を購入後マウ
ス飼育室にて１週間の予備飼育を行ない試験に供
した。被検化合物は10重量％アラビアゴム水溶液
に懸濁し0.1ml／10ｇ体重の割合で経口投与し
た。投与開始時より６時間までの間は連続して観
察を行ない、その後は24時間ごとに６日間観察を
行ない、死亡動物数を計数した。LD₅₀を
Litchfield−Wilcoxon法にしたがつて計算した。
結果を第１表に示す。 なお、第１表には各化合物の安全域および化合
物Ａの安全域を１としたばあいの相対値も併記し
た。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ６，７−ベンゾー３−（1H−テトラゾール−
   ５−イル）クマリンであるクマリン誘導体または
   その塩。 ２ ６，７−ベンゾー３−シアノクマリンをアジ
   化水素酸またはその塩と反応させることを特徴と
   する６，７−ベンゾー３−（1H−テトラゾール−
   ５−イル）クマリンまたはその塩の製法。 ３ ６，７−ベンゾー３−（1H−テトラゾール−
   ５−イル）クマリンまたはその塩を有効成分とす
   る抗アレルギー剤。