JPS6347713B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6347713B2 JPS6347713B2 JP58193202A JP19320283A JPS6347713B2 JP S6347713 B2 JPS6347713 B2 JP S6347713B2 JP 58193202 A JP58193202 A JP 58193202A JP 19320283 A JP19320283 A JP 19320283A JP S6347713 B2 JPS6347713 B2 JP S6347713B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- coumarin
- tetrazol
- salt
- group
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CFNMUZCFSDMZPQ-GHXNOFRVSA-N 7-[(z)-3-methyl-4-(4-methyl-5-oxo-2h-furan-2-yl)but-2-enoxy]chromen-2-one Chemical compound C=1C=C2C=CC(=O)OC2=CC=1OC/C=C(/C)CC1OC(=O)C(C)=C1 CFNMUZCFSDMZPQ-GHXNOFRVSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 10
- CCDCCIPDAJMOKD-UHFFFAOYSA-N 8-pentoxy-3-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-2-one Chemical compound O=C1OC=2C(OCCCCC)=CC=CC=2C=C1C=1N=NNN=1 CCDCCIPDAJMOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- YMRGCJMGQCJUMV-UHFFFAOYSA-N 8-butoxy-6-methyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-2-one Chemical group O=C1OC=2C(OCCCC)=CC(C)=CC=2C=C1C=1N=NNN=1 YMRGCJMGQCJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- KEMRQNXEPZIOJE-UHFFFAOYSA-N 8-prop-2-enoxy-3-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-2-one Chemical compound O=C1OC=2C(OCC=C)=CC=CC=2C=C1C=1N=NNN=1 KEMRQNXEPZIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 7
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- WHNSEKOCQCFFCQ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-8-prop-2-enoxy-3-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-2-one Chemical group C=1C2=CC(C)=CC(OCC=C)=C2OC(=O)C=1C=1N=NNN=1 WHNSEKOCQCFFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- QKJALQPLNMEDAV-UHFFFAOYSA-N 2-oxochromene-3-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(C#N)=C2 QKJALQPLNMEDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPDXABQMCZMDKE-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methylbutoxy)-3-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-2-one Chemical compound O=C1OC=2C(OCCC(C)C)=CC=CC=2C=C1C=1N=NNN=1 CPDXABQMCZMDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NHBAMEACUMRIGU-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-2-one Chemical compound O=C1OC=2C=CC=CC=2C=C1C1=NN=NN1 NHBAMEACUMRIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- -1 1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 8
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXKCPTYVFXNDPW-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-8-pentoxychromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)OC2=C1C=CC=C2OCCCCC SXKCPTYVFXNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXFYOPQLGGEACP-UHFFFAOYSA-N 6-methylcoumarin Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(C)=CC=C21 FXFYOPQLGGEACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVNNRUWHALAONW-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-2-oxochromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)OC2=C1C=CC=C2O LVNNRUWHALAONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical compound [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N tin(4+) tetraazide Chemical compound [Sn+4].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBKFNPJMWUJHGB-UHFFFAOYSA-N titanium(4+);tetraazide Chemical compound [Ti+4].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] UBKFNPJMWUJHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFDUTPNKBRXHTC-UHFFFAOYSA-N zinc diazide Chemical compound [Zn++].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] QFDUTPNKBRXHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIIIJFZJKFXOGG-UHFFFAOYSA-N 3-methylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(C)=CC2=C1 VIIIJFZJKFXOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZUGEWLMVUIEQL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-2-one Chemical compound CC=1C2=CC(C)=CC=C2OC(=O)C=1C=1N=NNN=1 KZUGEWLMVUIEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGCLDMSSJVUSPQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methylbutoxy)-2-oxochromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)OC2=C1C=CC=C2OCCC(C)C XGCLDMSSJVUSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUAWYAXCXRJKHT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-2-one Chemical compound O=C1OC=2C(Cl)=CC=CC=2C(C)=C1C=1N=NNN=1 QUAWYAXCXRJKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYPRPCYNHPLDY-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-oxochromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)OC2=C1C=CC=C2OC TZYPRPCYNHPLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKPLYODEWBETCB-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-2-one Chemical compound O=C1OC=2C(OC)=CC=CC=2C=C1C=1N=NNN=1 ZKPLYODEWBETCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- UUXFWHMUNNXFHD-UHFFFAOYSA-N barium azide Chemical compound [Ba+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] UUXFWHMUNNXFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- UETLMBWMVIQIGU-UHFFFAOYSA-N calcium azide Chemical compound [Ca+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] UETLMBWMVIQIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRAJPCQPHBABR-UHFFFAOYSA-N magnesium;diazide Chemical compound [Mg+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] TWRAJPCQPHBABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical class OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- PDEROVFZLWBVSG-UHFFFAOYSA-N strontium;diazide Chemical compound [Sr+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] PDEROVFZLWBVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なクマリン誘導体、その製造法お
よびそれを有効成分とする抗アレルギー剤に関す
る。 ある種のクマリン誘導体が抗アレルギー作用を
示すことは知られている。たとえ特開昭50―
64273号公報には、一般式： （式中、Ｘはアルキル基またはアリール基、
X1，X2，X3およびX4は同一または異なつて、そ
れぞれ水素原子、ニトロ基、アルキル基、アルコ
キシ基、アリール基、アルアルキル基、複素環
基、ハロゲン原子、カルボキシル基またはアシル
オキシ基を表わし、X1，X2，X3またはX4のうち
の任意の隣接する２個の基はそれらが結合してい
る炭素原子とともに置換または非置換の炭素縮合
環または複素縮合環を形成していてもよい）で示
されるクマリン誘導体が抗アレルギー作用を示す
ことが記載されている。しかしながら、このクマ
リン誘導体は抗アレルギー剤として必らずしも充
分なものではない。 本発明者らは抗アレルギー剤としてすぐれた化
合物をうるべく種々研究を重ねた結果、意外にも
前記一般式（）においてクマリン環の４位の置
換基Ｘがメチル基でありかつX1，X2，X3および
X4がすべて水素原子であるクマリン誘導体より
も４位の置換基Ｘが存在せず（すなわち水素原
子）かつX1，X2，X3およびX4がすべて水素原子
であるクマリン誘導体の方が強力な抗アレルギー
作用を有するという事実を見出し、この事実に基
づいてさらに研究を進めた結果、前記の４位の置
換基Ｘが存在しないクマリン誘導体のクマリン環
の５位、６位、７位または８位の任意の位置に炭
素数４〜５のアルコキシ基、アリルオキシ基など
を導入することによつてより一層強力な抗アレル
ギー作用を有ししかも毒性の低減されたクマリン
誘導体がえられることを見出し、本発明を完成し
た。 すなわち、本発明は一般式： （式中、Ｒは炭素数４〜５のアルキル基または
アリル基、R1は水素原子（ただしＲが炭素数４
のアルキル基のばあいを除く）またはメチル基で
あり、R1基およびOR基はクマリン環の５位、６
位、７位または８位の任意の位置に置換してい
る）で示されるクマリン誘導体およびその塩に関
する。 前記一般式（）において、Ｒで表わされる置
換基としては、たとえばｎ―ブチル、イソブチ
ル、sec―ブチル、tert―ブチル、ｎ―ペンチル、
イソペンチル、sec―ペンチル、ネオペンチル、
tert―ペンチルなどの炭素数４〜５の直鎖状もし
くは分岐鎖状のアルキル基、またはアリル基があ
げられる。 一般式（）で示される化合物の塩としては、
たとえばアンモニア、エタノールアミン、エチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルアミンなどのアミン類の付加塩、ま
たはナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム
塩、カルシウム塩などの金属塩など、医薬として
使用しうる塩があげられる。 本発明の化合物のうち好適なものは、OR基が
クマリン環の８位に置換し、R1がメチル基のば
あいはR1基が６位に置換しているクマリン誘導
体（）およびその塩である。 叙上のごとき化合物のうちとくに好ましい特定
の化合物としては、たとえば、 ８―ｎ―ペンチルオキシ―３―（1H―テトラ
ゾール―５―イル）クマリン（実施例１）： ８―イソペンチルオキシ―３―（1H―テトラ
ゾール―５―イル）クマリン（実施例３）： ８―アリルオキシ―３―（1H―テトラゾール
―５―イル）クマリン（実施例４）： ８―ｎ―ブトキシ―６―メチル―３―（1H―
テトラゾール―５―イル）クマリン（実施例
２）： ８―アリルオキシ―６―メチル―３―（1H―
テトラゾール―５―イル）クマリン（実施例
５）： およびそれらの塩があげられる。 本発明の化合物は免疫反応による肥満細胞から
のヒスタミンやSRS―Ａなどのケミカルメデイエ
ーターの遊離を抑制し、アレルギー性の喘息、皮
膚炎、鼻炎、胃腸炎などの各種アレルギー性疾患
の予防および治療にすぐれた効果を示す。本発明
の前記効果は成人投与量として約0.05〜50mg／日
程度の投与量で充分に発揮される。 本発明の化合物は、前記特開昭50―64273号公
報に記載された化合物に対して、とくにクマリン
環の４位に置換基が存在しないことにより特徴づ
けられ、強力な抗アレルギー作用を示すとともに
クマリン環の５位、６位、７位または８位の任意
の位置に炭素数４〜５のアルコキシ基またはアリ
ル基を導入することにより毒性の低減がなされて
いる。本発明の化合物のうちの代表的な前記の５
種（実施例１〜５）、比較例としての８―メトキ
シ―３―（1H―テトラゾール―５―イル）クマ
リン（比較例１）および８―ヒドロキシ―３―
（1H―テトラゾール―５―イル）クマリン（比較
例２）および前記公報においてとくにすぐれてい
るとされている化合物の８―クロロ―４―メチル
―３―（1H―テトラゾール―５―イル）クマリ
ン（化合物Ａ）および4.6―ジメチル―３―（1H
―テトラゾール―５―イル）クマリン（化合物
Ｂ）について、ラツトにおける受動性皮膚アナフ
イラキシ―（PCA）試験でのMED（最小有効投
与量）とマウスLD50（50％致死量）を調べたとこ
ろ、後記試験例（第２表）から明らかなごとく、
本発明の化合物は比較例１〜２の化合物および特
開昭50―64273号公報の化合物にくらべて安全域
が広く、医薬として安心して使用しうるすぐれた
抗アレルギー剤である。 本発明の化合物は、一般式： （式中、ＲおよびR1は前記に同じ）で示され
る３―シアノクマリン誘導体（）をアジ化水素
酸またはその塩と反応させることによりえられ
る。 前記反応に用いるアジ化水素酸の塩としては、
たとえばアジ化リチウム、アジ化ナトリウム、ア
ジ化カリウムなどのアルカリ金属塩、アジ化マグ
ネシウム、アジ化カルシウム、アジ化バリウム、
アジ化ストロンチウムなどのアルカリ土類金属
塩、アジ化アルミニウム、アジ化スズ、アジ化亜
鉛、アジ化チタンなどのその他の金属塩、アジ化
アンモニウム、アジ化アニリニウムなどの有機塩
基との塩などがあげられる。これらアジ化水素酸
塩は単独で用いてもよく、さらにたとえばアジ化
ナトリウムなどのアルカリ金属塩は塩化アルミニ
ウム、塩化第二スズ、塩化亜鉛、四塩化チタンな
どのルイス酸あるいは塩化アンモニウムなどと組
合わせて用いてもよい。このばあい用いたアジ化
水素酸のアルカリ金属塩は組合わせて用いたルイ
ス酸などと再結合して、アジ化アルミニウム、ア
ジ化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタン、アジ化ア
ンモニウムなどのアジ化水素酸塩となり、これら
が３―シアノクマリン誘導体（）と反応する。
アジ化水素酸のアルカリ金属塩と前記ルイス酸な
どの組合わせはとくに好ましい結果を与える。 反応に用いるアジ化水素酸またはその塩、さら
に塩と組合わせて用いられるルイス酸などの使用
量は通常３―シアノクマリン誘導体（）の１モ
ルに対して１〜10モル程度である。 反応は通常有機溶剤中で行なわれる。用いる溶
剤としては、たとえばベンゼン、トルエン、石油
エーテルなどの炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エチルエーテルなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの極性非プロトン溶媒などがあげられる。 反応温度および反応時間はとくに制限されず、
通常室温〜130℃程度の温度で30分〜24時間程度
反応させればよい。 前記反応において、アジ化水素酸塩を試薬に用
いたばあいは、目的化合物はテトラゾリル基の酸
性にもとづき反応に用いたアジ化水素酸塩に対応
する塩の形で生成する。この塩はそのまま単離し
てもよくあるいは塩酸、硫酸などの鉱酸類で処理
して遊離のテトラゾリル基を有する一般式（）
の目的化合物としてもよい。 本発明の化合物の単離、精製は通常の処理手
段、たとえばテトラゾリル基の水素の解離にもと
づく分画、クロマトグラフイー、再結晶などによ
つて行なえばよい。 一般式（）の化合物の塩は、前記の反応によ
り直接えられるものもあるが、いつたん一般式
（）の化合物を単離し、これを相当する塩基と
反応することによつてえてもよい。 前記反応において出発原料として用いる３―シ
アノクマリン誘導体（）は一般式： （式中、ＲおよびR1は前記と同じ）で示され
るｏ―ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体（）
をシアノマロン酸エステル（たとえばメチルエス
テル、エチルエステルなどの低級アルコールエス
テルなど）またはマロノニトリルと反応させるこ
とにより、または一般式： （式中、R1は前記に同じであり、OH基はクマ
リン環の５位、６位、７位または８位に置換して
いる）で示される３―シアノクマリン誘導体
（）を水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
の水素化アルカリ金属の存在下で一般式： RY （） （式中、Ｒは前記と同じであり、Ｙはハロゲン
原子を表わす）で示されるハロゲン化合物（）
と反応させることによつてもえられる。 本発明の化合物はとくに経口投与ですぐれた活
性を示し、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤とし
て使用される。また微粉末の形で嗅剤としても使
用できる。また本発明の化合物のうち塩は水に溶
解し、注射剤、水剤、点鼻剤としても使用でき
る。本発明の化合物の製剤化にあたつてはとくに
制限されることはなく、通常用いられるキヤリヤ
ーを用い、常法にしたがつて行なえばよい。 つぎに本発明の参考例、実施例、比較例および
試験例をあげて説明する。 参考例 １ 〔３―シアノ―８―ｎ―ペンチルオキシクマリ
ン〕 ３―シアノ―８―ヒドロキシクマリン４ｇを乾
燥ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、撹拌、氷
冷下に60重量％水素化ナトリウム0.96ｇを加え、
そのまま20分間撹拌を続けた。ついで撹拌下50℃
でヨウ化ｎ―ペンチル4.8ｇを滴下し、滴下後５
時間撹拌を続けた。反応後反応液を砕氷を加えた
10重量％塩酸水100ml中に注ぎ、析出した沈殿物
を取し、酢酸エチルから再結晶して、融点87℃
の淡黄色針状晶として３―シアノ―８―ｎ―ペン
チルオキシクマリン4.3ｇをえた。 元素分析値：C15H15NO3として 計算値（％）：C70.02 H5.88 N5.44 分析値（％）：C69.83 H5.97 N5.19 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：2220（CN）、1730（Ｃ＝Ｏ）、1605
1570（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：257（M+）、188、187、159 参考例 ２〜５ 出発原料として第１表に示すごとき化合物を用
いたほかは参考例１と同様にしてつぎの化合物を
えた。
よびそれを有効成分とする抗アレルギー剤に関す
る。 ある種のクマリン誘導体が抗アレルギー作用を
示すことは知られている。たとえ特開昭50―
64273号公報には、一般式： （式中、Ｘはアルキル基またはアリール基、
X1，X2，X3およびX4は同一または異なつて、そ
れぞれ水素原子、ニトロ基、アルキル基、アルコ
キシ基、アリール基、アルアルキル基、複素環
基、ハロゲン原子、カルボキシル基またはアシル
オキシ基を表わし、X1，X2，X3またはX4のうち
の任意の隣接する２個の基はそれらが結合してい
る炭素原子とともに置換または非置換の炭素縮合
環または複素縮合環を形成していてもよい）で示
されるクマリン誘導体が抗アレルギー作用を示す
ことが記載されている。しかしながら、このクマ
リン誘導体は抗アレルギー剤として必らずしも充
分なものではない。 本発明者らは抗アレルギー剤としてすぐれた化
合物をうるべく種々研究を重ねた結果、意外にも
前記一般式（）においてクマリン環の４位の置
換基Ｘがメチル基でありかつX1，X2，X3および
X4がすべて水素原子であるクマリン誘導体より
も４位の置換基Ｘが存在せず（すなわち水素原
子）かつX1，X2，X3およびX4がすべて水素原子
であるクマリン誘導体の方が強力な抗アレルギー
作用を有するという事実を見出し、この事実に基
づいてさらに研究を進めた結果、前記の４位の置
換基Ｘが存在しないクマリン誘導体のクマリン環
の５位、６位、７位または８位の任意の位置に炭
素数４〜５のアルコキシ基、アリルオキシ基など
を導入することによつてより一層強力な抗アレル
ギー作用を有ししかも毒性の低減されたクマリン
誘導体がえられることを見出し、本発明を完成し
た。 すなわち、本発明は一般式： （式中、Ｒは炭素数４〜５のアルキル基または
アリル基、R1は水素原子（ただしＲが炭素数４
のアルキル基のばあいを除く）またはメチル基で
あり、R1基およびOR基はクマリン環の５位、６
位、７位または８位の任意の位置に置換してい
る）で示されるクマリン誘導体およびその塩に関
する。 前記一般式（）において、Ｒで表わされる置
換基としては、たとえばｎ―ブチル、イソブチ
ル、sec―ブチル、tert―ブチル、ｎ―ペンチル、
イソペンチル、sec―ペンチル、ネオペンチル、
tert―ペンチルなどの炭素数４〜５の直鎖状もし
くは分岐鎖状のアルキル基、またはアリル基があ
げられる。 一般式（）で示される化合物の塩としては、
たとえばアンモニア、エタノールアミン、エチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルアミンなどのアミン類の付加塩、ま
たはナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム
塩、カルシウム塩などの金属塩など、医薬として
使用しうる塩があげられる。 本発明の化合物のうち好適なものは、OR基が
クマリン環の８位に置換し、R1がメチル基のば
あいはR1基が６位に置換しているクマリン誘導
体（）およびその塩である。 叙上のごとき化合物のうちとくに好ましい特定
の化合物としては、たとえば、 ８―ｎ―ペンチルオキシ―３―（1H―テトラ
ゾール―５―イル）クマリン（実施例１）： ８―イソペンチルオキシ―３―（1H―テトラ
ゾール―５―イル）クマリン（実施例３）： ８―アリルオキシ―３―（1H―テトラゾール
―５―イル）クマリン（実施例４）： ８―ｎ―ブトキシ―６―メチル―３―（1H―
テトラゾール―５―イル）クマリン（実施例
２）： ８―アリルオキシ―６―メチル―３―（1H―
テトラゾール―５―イル）クマリン（実施例
５）： およびそれらの塩があげられる。 本発明の化合物は免疫反応による肥満細胞から
のヒスタミンやSRS―Ａなどのケミカルメデイエ
ーターの遊離を抑制し、アレルギー性の喘息、皮
膚炎、鼻炎、胃腸炎などの各種アレルギー性疾患
の予防および治療にすぐれた効果を示す。本発明
の前記効果は成人投与量として約0.05〜50mg／日
程度の投与量で充分に発揮される。 本発明の化合物は、前記特開昭50―64273号公
報に記載された化合物に対して、とくにクマリン
環の４位に置換基が存在しないことにより特徴づ
けられ、強力な抗アレルギー作用を示すとともに
クマリン環の５位、６位、７位または８位の任意
の位置に炭素数４〜５のアルコキシ基またはアリ
ル基を導入することにより毒性の低減がなされて
いる。本発明の化合物のうちの代表的な前記の５
種（実施例１〜５）、比較例としての８―メトキ
シ―３―（1H―テトラゾール―５―イル）クマ
リン（比較例１）および８―ヒドロキシ―３―
（1H―テトラゾール―５―イル）クマリン（比較
例２）および前記公報においてとくにすぐれてい
るとされている化合物の８―クロロ―４―メチル
―３―（1H―テトラゾール―５―イル）クマリ
ン（化合物Ａ）および4.6―ジメチル―３―（1H
―テトラゾール―５―イル）クマリン（化合物
Ｂ）について、ラツトにおける受動性皮膚アナフ
イラキシ―（PCA）試験でのMED（最小有効投
与量）とマウスLD50（50％致死量）を調べたとこ
ろ、後記試験例（第２表）から明らかなごとく、
本発明の化合物は比較例１〜２の化合物および特
開昭50―64273号公報の化合物にくらべて安全域
が広く、医薬として安心して使用しうるすぐれた
抗アレルギー剤である。 本発明の化合物は、一般式： （式中、ＲおよびR1は前記に同じ）で示され
る３―シアノクマリン誘導体（）をアジ化水素
酸またはその塩と反応させることによりえられ
る。 前記反応に用いるアジ化水素酸の塩としては、
たとえばアジ化リチウム、アジ化ナトリウム、ア
ジ化カリウムなどのアルカリ金属塩、アジ化マグ
ネシウム、アジ化カルシウム、アジ化バリウム、
アジ化ストロンチウムなどのアルカリ土類金属
塩、アジ化アルミニウム、アジ化スズ、アジ化亜
鉛、アジ化チタンなどのその他の金属塩、アジ化
アンモニウム、アジ化アニリニウムなどの有機塩
基との塩などがあげられる。これらアジ化水素酸
塩は単独で用いてもよく、さらにたとえばアジ化
ナトリウムなどのアルカリ金属塩は塩化アルミニ
ウム、塩化第二スズ、塩化亜鉛、四塩化チタンな
どのルイス酸あるいは塩化アンモニウムなどと組
合わせて用いてもよい。このばあい用いたアジ化
水素酸のアルカリ金属塩は組合わせて用いたルイ
ス酸などと再結合して、アジ化アルミニウム、ア
ジ化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタン、アジ化ア
ンモニウムなどのアジ化水素酸塩となり、これら
が３―シアノクマリン誘導体（）と反応する。
アジ化水素酸のアルカリ金属塩と前記ルイス酸な
どの組合わせはとくに好ましい結果を与える。 反応に用いるアジ化水素酸またはその塩、さら
に塩と組合わせて用いられるルイス酸などの使用
量は通常３―シアノクマリン誘導体（）の１モ
ルに対して１〜10モル程度である。 反応は通常有機溶剤中で行なわれる。用いる溶
剤としては、たとえばベンゼン、トルエン、石油
エーテルなどの炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エチルエーテルなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの極性非プロトン溶媒などがあげられる。 反応温度および反応時間はとくに制限されず、
通常室温〜130℃程度の温度で30分〜24時間程度
反応させればよい。 前記反応において、アジ化水素酸塩を試薬に用
いたばあいは、目的化合物はテトラゾリル基の酸
性にもとづき反応に用いたアジ化水素酸塩に対応
する塩の形で生成する。この塩はそのまま単離し
てもよくあるいは塩酸、硫酸などの鉱酸類で処理
して遊離のテトラゾリル基を有する一般式（）
の目的化合物としてもよい。 本発明の化合物の単離、精製は通常の処理手
段、たとえばテトラゾリル基の水素の解離にもと
づく分画、クロマトグラフイー、再結晶などによ
つて行なえばよい。 一般式（）の化合物の塩は、前記の反応によ
り直接えられるものもあるが、いつたん一般式
（）の化合物を単離し、これを相当する塩基と
反応することによつてえてもよい。 前記反応において出発原料として用いる３―シ
アノクマリン誘導体（）は一般式： （式中、ＲおよびR1は前記と同じ）で示され
るｏ―ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体（）
をシアノマロン酸エステル（たとえばメチルエス
テル、エチルエステルなどの低級アルコールエス
テルなど）またはマロノニトリルと反応させるこ
とにより、または一般式： （式中、R1は前記に同じであり、OH基はクマ
リン環の５位、６位、７位または８位に置換して
いる）で示される３―シアノクマリン誘導体
（）を水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
の水素化アルカリ金属の存在下で一般式： RY （） （式中、Ｒは前記と同じであり、Ｙはハロゲン
原子を表わす）で示されるハロゲン化合物（）
と反応させることによつてもえられる。 本発明の化合物はとくに経口投与ですぐれた活
性を示し、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤とし
て使用される。また微粉末の形で嗅剤としても使
用できる。また本発明の化合物のうち塩は水に溶
解し、注射剤、水剤、点鼻剤としても使用でき
る。本発明の化合物の製剤化にあたつてはとくに
制限されることはなく、通常用いられるキヤリヤ
ーを用い、常法にしたがつて行なえばよい。 つぎに本発明の参考例、実施例、比較例および
試験例をあげて説明する。 参考例 １ 〔３―シアノ―８―ｎ―ペンチルオキシクマリ
ン〕 ３―シアノ―８―ヒドロキシクマリン４ｇを乾
燥ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、撹拌、氷
冷下に60重量％水素化ナトリウム0.96ｇを加え、
そのまま20分間撹拌を続けた。ついで撹拌下50℃
でヨウ化ｎ―ペンチル4.8ｇを滴下し、滴下後５
時間撹拌を続けた。反応後反応液を砕氷を加えた
10重量％塩酸水100ml中に注ぎ、析出した沈殿物
を取し、酢酸エチルから再結晶して、融点87℃
の淡黄色針状晶として３―シアノ―８―ｎ―ペン
チルオキシクマリン4.3ｇをえた。 元素分析値：C15H15NO3として 計算値（％）：C70.02 H5.88 N5.44 分析値（％）：C69.83 H5.97 N5.19 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：2220（CN）、1730（Ｃ＝Ｏ）、1605
1570（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：257（M+）、188、187、159 参考例 ２〜５ 出発原料として第１表に示すごとき化合物を用
いたほかは参考例１と同様にしてつぎの化合物を
えた。
無水テトラヒドロフラン50ml中に氷冷下塩化ア
ルミニウム８ｇを加え、さらにアジ化ナトリウム
11.7ｇおよび３―シアノ―８―ｎ―ペンチルオキ
シクマリン5.1ｇをこの順に加え、撹拌下に５時
間加熱還流した。反応後反応液を砕氷を加えた10
重量％塩酸水200mlに注ぎ、よく撹拌したのち析
出した沈殿物を取した。この沈殿物を炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液100ml中に投入し、よく
撹拌しながら熱時溶解し、不溶物を別した。
液に濃塩酸を徐々に滴下してPH３〜４とし、析出
した沈殿物を取した。えられた淡黄色沈殿物を
ジメチルホルムアミド―水混合溶剤〔４：１（容
量比、以下同様）〕に溶解し、活性炭処理したの
ち再結晶して、融点199℃（分解）の淡黄色針状
晶として８―ｎ―ペンチルオキシ―３―（1H―
テトラゾール―５―イル）クマリン４ｇをえた。 元素分析値：C15H16N4O3として 計算値（％）：C59.99 H5.37 N18.66 分析値（％）：C59.78 H5.46 N18.45 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3150（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）、1615
1595 1580（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：300（M+）、272、244、231、230、146、
118 実施例 ２ 〔８―ｎ―ブトキシ―６―メチル―３―（1H
―テトラゾール―５―イル）クマリン〕 無水テトラヒドロフラン50ml中に氷冷下塩化ア
ルミニウム８ｇを加え、さらにアジ化ナトリウム
11.7ｇおよび８―ｎ―ブトキシ―３―シアノ―６
―メチルクマリン5.1ｇをこの順に加え、撹拌下
に４時間加熱還流した。反応後反応液を砕氷を加
えた10重量％塩酸水200mlに注ぎ、よく撹拌した
のち析出した沈殿物を取した。この沈殿物を炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液100ml中に投入し、
さらに水100mlを加えよく撹拌しながら熱時溶解
し、不溶物を別した。液に濃塩酸を徐々に滴
下してPHを３〜４とし、析出した沈殿物を取し
た。えられた淡黄色沈殿物をジメチルホルムアミ
ド―水混合溶剤（５：１）に溶解し、活性炭処理
したのち再結晶して、融点242〜243℃（分解）の
淡黄色針状晶として８―ｎ―ブトキシ―６―メチ
ル―３―（1H―テトラゾール―５―イル）クマ
リン4.2ｇをえた。 元素分析値：C15H16N4O3として 計算値（％）：C59.99 H5.37 N18.66 分析値（％）：C59.85 H5.41 N18.54 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3200（NH）、1700（Ｃ＝Ｏ）1620、
1605、1585（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：300（M+）、272、258、257、244、202、
201、160、132 実施例 ３〜５ 出発原料として３―シアノ―８―イソペンチル
オキシクマリン（実施例３）、８―アリルオキシ
―３―シアノクマリン（実施例４）および８―ア
リルオキシ―３―シアノ―６―メチルクマリン
（実施例５）をそれぞれ用いたほかは実施例１〜
２と同様にしてつぎの化合物をえた。 実施例 ３ ８―イソペンチルオキシ―３―（1H―テトラ
ゾール―５―イル）クマリン 無色針状晶〔DMF―H2O（５：１）〕 融 点：203〜204℃（分解） 元素分析値：C15H16N4O3として 計算値（％）：C59.99 H5.37 N18.66 分析値（％）：C59.73 H5.39 N18.45 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3200（NH）、1725（Ｃ＝Ｏ）、1625、
1600、1580（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：300（M+）、285、284、257、231、230、
203、187、146 実施例 ４ ８―アリルオキシ―３―（1H―テトラゾール
―５―イル）クマリン 無色針状晶〔DMF―H2O（５：１）〕 融 点：200℃（分解） 元素分析値：C13H10N4O3として 計算値（％）：C57.77 H3.73 N20.73 分析値（％）：C57.45 H3.81 N20.40 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3225（NH）、1710（Ｃ＝Ｏ）、1625
1610 1580（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：270（M+）、227、187 実施例 ５ ８―アリルオキシ―６―メチル―３―（1H―
テトラゾール―５―イル）クマリン 淡黄色針状晶〔DMF―H2O（５：１）〕 融 点：211〜212℃（分解） 元素分析値：C14H12N4O3として 計算値（％）：C59.15 H4.26 N19.71 分析値（％）：C59.06 H4.31 N19.54 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3250（NH）、1700（Ｃ＝Ｏ）、1650
1620 1580（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：284（M+）、241、201、200、199、159 比較例 １〜２ 出発原料として３―シアノ―８―メトキシクマ
リン（比較例１）および３―シアノ―８―ヒドロ
キシクマリン（比較例２）をそれぞれ用いたほか
は実施例１と同様にしてつぎの化合物をえた。 比較例 １ ８―メトキシ―３―（1H―テトラゾール―５
―イル）クマリン 無色針状晶〔DMF―H2O（４：１）〕 融 点：247〜249℃（分解） 元素分析値：C11H8N4O3として 計算値（％）：C54.10 H3.30 N22.94 分析値（％）：C53.88 H3.35 N22.76 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3200（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）、1625
1610（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：244（M+）、202、201、188、160、144 比較例 ２ ８―ヒドロキシ―３―（1H―テトラゾール―
５―イル）クマリン無色針状晶〔DMF―H2O
（４：１）〕 融 点：295〜296℃（分解） 元素分析値：C10H6N4O3として 計算値（％）：C52.18 H2.63 N24.34 分析値（％）：52.06 H2.75 N24.07 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3450（OH）、3150（NH）1705（Ｃ＝
Ｏ）、1620（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：230（M+）、188、187、174、146 実施例 ６ 下記の処方にしたがつて１錠100mgの錠剤を調
製した。 成 分 mg ８―ｎ―ペンチルオキシ―３―（1H―テトラ
ゾール―５―イル）クマリン ５ ラクトース 30 コーンスターチ 45 結晶セルロース 15 メチルセルロース ３ ステアリン酸マグネシウム ２ 実施例 ７ 下記の処方のもの100mgを５号カプセルに充填
してカプセル剤を調製した。 成 分 mg ８―イソペンチル―３―（1H―テトラゾール
―５―イル）クマリン ５ テクトース 55 コーンスターチ 30 結晶セルロース ８ ステアリン酸マグネシウム ２ 試験例 １ 実施例１〜５および比較例１〜２でえられた化
合物および前述の公報に記載されている化合物Ａ
〜Ｂについて、抗アレルギー作用をラツトにおけ
る受動性皮膚アナフイラキシ―（PCA）で試験
した。 (1) 試験方法 (i) 同種向細胞抗体（homocytotropic
antibody）を豊富に含む抗血清を多田およ
び奥村が行なつたと同様の方法で調製した
（J.Immunol、106巻（1971年）、1002頁参
照）。 すなわち体重180〜200ｇのウイスター系ラ
ツトの脾臓を摘出し、数日後Strejanおよび
Campbell〔J.Immunol、98巻（1967年）、893
頁〕ならびにEisen〔J.Amer.Chem.Soc、75
巻（1953年）、4593頁〕らの方法により調整
したDNP―As（2.4―dinitrodhenyl―
coupled ascaris extract）の１mg（蛋白量
として）と百日咳ワクチン１×1010個を足蹠
に４分して投与した。５日後再びDNP―
As0.5mgを単独で背部筋肉内に投与した。初
回免疫より８日目にエーテル麻酔下に下行大
動脈より採血し、えられた血清を−80℃に貯
蔵し、使用時にとかして用いた。 (ii) 被検化合物の効果はつぎのようにして調べ
た。 (i)の方法でえられた抗血清を生理食塩水に
て倍々希釈し、それぞれの希釈液0.05mlを体
重140〜160ｇのウイスター系ラツトの背部皮
内に投与した。72時間後蛋白質として２mgの
DNP―Asとエバンスブルー（Evans blue）
2.5mgを生理食塩水１mlに溶解したものを静
脈内に５ml／Kgの割合で投与した。抗原液投
与後30分にて動物を屠殺し、抗血清を投与し
た個所に生じた青色スポツトの直径を測定し
た。 スポツトの直径が常に10mm以上を示す抗血
清の希釈液を用いて前記に準じた方法で
PCA試験を行ない、被検化合物の効果を判
定した。すなわち抗血清希釈液を背部３ケ所
に投与し、相対する反対側には生理食塩水を
投与した。被検化合物は抗原液投与の30分前
に経口投与した。屠殺した動物の反応部の皮
膚より、原田らの方法〔アレルギー、15巻
（1966年）、１頁〕に準じて漏出色素を抽出し
て色素量を測定した。対照群にくらべて統計
学的に有意な漏出色素量の抑制を示した被検
化合物の最小投与量をMEDとした。 (2) 試験結果 前記の結果を第２表に示す。 試験例 ２ 試験例１で用いた化合物について、マウスでの
急性毒性試験を行なつた。 市販のSlc：ddy系雄性マウス４週令を購入後
マウス飼育室にて１週間の予備飼育を行ない試験
に供した。被検化合物は10重量％アラビアゴム水
溶液に懸濁し0.1ml／10ｇ体重の割合で経口投与
した。投与開始時より６時間までの間は連続して
観察を行ない、その後は24時間ごとに６日間観察
を行ない、死亡動物数を計数した。LD50を
Litchfield―Wilcoxon法にしたがつて計算した。
結果を第２表に示す。 なお、第２表には各化合物の安全域（LD50／
MED）および前記公報の化合物Ａの安全域を１
としたばあいの相対値も併記した。
ルミニウム８ｇを加え、さらにアジ化ナトリウム
11.7ｇおよび３―シアノ―８―ｎ―ペンチルオキ
シクマリン5.1ｇをこの順に加え、撹拌下に５時
間加熱還流した。反応後反応液を砕氷を加えた10
重量％塩酸水200mlに注ぎ、よく撹拌したのち析
出した沈殿物を取した。この沈殿物を炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液100ml中に投入し、よく
撹拌しながら熱時溶解し、不溶物を別した。
液に濃塩酸を徐々に滴下してPH３〜４とし、析出
した沈殿物を取した。えられた淡黄色沈殿物を
ジメチルホルムアミド―水混合溶剤〔４：１（容
量比、以下同様）〕に溶解し、活性炭処理したの
ち再結晶して、融点199℃（分解）の淡黄色針状
晶として８―ｎ―ペンチルオキシ―３―（1H―
テトラゾール―５―イル）クマリン４ｇをえた。 元素分析値：C15H16N4O3として 計算値（％）：C59.99 H5.37 N18.66 分析値（％）：C59.78 H5.46 N18.45 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3150（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）、1615
1595 1580（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：300（M+）、272、244、231、230、146、
118 実施例 ２ 〔８―ｎ―ブトキシ―６―メチル―３―（1H
―テトラゾール―５―イル）クマリン〕 無水テトラヒドロフラン50ml中に氷冷下塩化ア
ルミニウム８ｇを加え、さらにアジ化ナトリウム
11.7ｇおよび８―ｎ―ブトキシ―３―シアノ―６
―メチルクマリン5.1ｇをこの順に加え、撹拌下
に４時間加熱還流した。反応後反応液を砕氷を加
えた10重量％塩酸水200mlに注ぎ、よく撹拌した
のち析出した沈殿物を取した。この沈殿物を炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液100ml中に投入し、
さらに水100mlを加えよく撹拌しながら熱時溶解
し、不溶物を別した。液に濃塩酸を徐々に滴
下してPHを３〜４とし、析出した沈殿物を取し
た。えられた淡黄色沈殿物をジメチルホルムアミ
ド―水混合溶剤（５：１）に溶解し、活性炭処理
したのち再結晶して、融点242〜243℃（分解）の
淡黄色針状晶として８―ｎ―ブトキシ―６―メチ
ル―３―（1H―テトラゾール―５―イル）クマ
リン4.2ｇをえた。 元素分析値：C15H16N4O3として 計算値（％）：C59.99 H5.37 N18.66 分析値（％）：C59.85 H5.41 N18.54 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3200（NH）、1700（Ｃ＝Ｏ）1620、
1605、1585（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：300（M+）、272、258、257、244、202、
201、160、132 実施例 ３〜５ 出発原料として３―シアノ―８―イソペンチル
オキシクマリン（実施例３）、８―アリルオキシ
―３―シアノクマリン（実施例４）および８―ア
リルオキシ―３―シアノ―６―メチルクマリン
（実施例５）をそれぞれ用いたほかは実施例１〜
２と同様にしてつぎの化合物をえた。 実施例 ３ ８―イソペンチルオキシ―３―（1H―テトラ
ゾール―５―イル）クマリン 無色針状晶〔DMF―H2O（５：１）〕 融 点：203〜204℃（分解） 元素分析値：C15H16N4O3として 計算値（％）：C59.99 H5.37 N18.66 分析値（％）：C59.73 H5.39 N18.45 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3200（NH）、1725（Ｃ＝Ｏ）、1625、
1600、1580（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：300（M+）、285、284、257、231、230、
203、187、146 実施例 ４ ８―アリルオキシ―３―（1H―テトラゾール
―５―イル）クマリン 無色針状晶〔DMF―H2O（５：１）〕 融 点：200℃（分解） 元素分析値：C13H10N4O3として 計算値（％）：C57.77 H3.73 N20.73 分析値（％）：C57.45 H3.81 N20.40 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3225（NH）、1710（Ｃ＝Ｏ）、1625
1610 1580（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：270（M+）、227、187 実施例 ５ ８―アリルオキシ―６―メチル―３―（1H―
テトラゾール―５―イル）クマリン 淡黄色針状晶〔DMF―H2O（５：１）〕 融 点：211〜212℃（分解） 元素分析値：C14H12N4O3として 計算値（％）：C59.15 H4.26 N19.71 分析値（％）：C59.06 H4.31 N19.54 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3250（NH）、1700（Ｃ＝Ｏ）、1650
1620 1580（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：284（M+）、241、201、200、199、159 比較例 １〜２ 出発原料として３―シアノ―８―メトキシクマ
リン（比較例１）および３―シアノ―８―ヒドロ
キシクマリン（比較例２）をそれぞれ用いたほか
は実施例１と同様にしてつぎの化合物をえた。 比較例 １ ８―メトキシ―３―（1H―テトラゾール―５
―イル）クマリン 無色針状晶〔DMF―H2O（４：１）〕 融 点：247〜249℃（分解） 元素分析値：C11H8N4O3として 計算値（％）：C54.10 H3.30 N22.94 分析値（％）：C53.88 H3.35 N22.76 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3200（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）、1625
1610（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：244（M+）、202、201、188、160、144 比較例 ２ ８―ヒドロキシ―３―（1H―テトラゾール―
５―イル）クマリン無色針状晶〔DMF―H2O
（４：１）〕 融 点：295〜296℃（分解） 元素分析値：C10H6N4O3として 計算値（％）：C52.18 H2.63 N24.34 分析値（％）：52.06 H2.75 N24.07 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3450（OH）、3150（NH）1705（Ｃ＝
Ｏ）、1620（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：230（M+）、188、187、174、146 実施例 ６ 下記の処方にしたがつて１錠100mgの錠剤を調
製した。 成 分 mg ８―ｎ―ペンチルオキシ―３―（1H―テトラ
ゾール―５―イル）クマリン ５ ラクトース 30 コーンスターチ 45 結晶セルロース 15 メチルセルロース ３ ステアリン酸マグネシウム ２ 実施例 ７ 下記の処方のもの100mgを５号カプセルに充填
してカプセル剤を調製した。 成 分 mg ８―イソペンチル―３―（1H―テトラゾール
―５―イル）クマリン ５ テクトース 55 コーンスターチ 30 結晶セルロース ８ ステアリン酸マグネシウム ２ 試験例 １ 実施例１〜５および比較例１〜２でえられた化
合物および前述の公報に記載されている化合物Ａ
〜Ｂについて、抗アレルギー作用をラツトにおけ
る受動性皮膚アナフイラキシ―（PCA）で試験
した。 (1) 試験方法 (i) 同種向細胞抗体（homocytotropic
antibody）を豊富に含む抗血清を多田およ
び奥村が行なつたと同様の方法で調製した
（J.Immunol、106巻（1971年）、1002頁参
照）。 すなわち体重180〜200ｇのウイスター系ラ
ツトの脾臓を摘出し、数日後Strejanおよび
Campbell〔J.Immunol、98巻（1967年）、893
頁〕ならびにEisen〔J.Amer.Chem.Soc、75
巻（1953年）、4593頁〕らの方法により調整
したDNP―As（2.4―dinitrodhenyl―
coupled ascaris extract）の１mg（蛋白量
として）と百日咳ワクチン１×1010個を足蹠
に４分して投与した。５日後再びDNP―
As0.5mgを単独で背部筋肉内に投与した。初
回免疫より８日目にエーテル麻酔下に下行大
動脈より採血し、えられた血清を−80℃に貯
蔵し、使用時にとかして用いた。 (ii) 被検化合物の効果はつぎのようにして調べ
た。 (i)の方法でえられた抗血清を生理食塩水に
て倍々希釈し、それぞれの希釈液0.05mlを体
重140〜160ｇのウイスター系ラツトの背部皮
内に投与した。72時間後蛋白質として２mgの
DNP―Asとエバンスブルー（Evans blue）
2.5mgを生理食塩水１mlに溶解したものを静
脈内に５ml／Kgの割合で投与した。抗原液投
与後30分にて動物を屠殺し、抗血清を投与し
た個所に生じた青色スポツトの直径を測定し
た。 スポツトの直径が常に10mm以上を示す抗血
清の希釈液を用いて前記に準じた方法で
PCA試験を行ない、被検化合物の効果を判
定した。すなわち抗血清希釈液を背部３ケ所
に投与し、相対する反対側には生理食塩水を
投与した。被検化合物は抗原液投与の30分前
に経口投与した。屠殺した動物の反応部の皮
膚より、原田らの方法〔アレルギー、15巻
（1966年）、１頁〕に準じて漏出色素を抽出し
て色素量を測定した。対照群にくらべて統計
学的に有意な漏出色素量の抑制を示した被検
化合物の最小投与量をMEDとした。 (2) 試験結果 前記の結果を第２表に示す。 試験例 ２ 試験例１で用いた化合物について、マウスでの
急性毒性試験を行なつた。 市販のSlc：ddy系雄性マウス４週令を購入後
マウス飼育室にて１週間の予備飼育を行ない試験
に供した。被検化合物は10重量％アラビアゴム水
溶液に懸濁し0.1ml／10ｇ体重の割合で経口投与
した。投与開始時より６時間までの間は連続して
観察を行ない、その後は24時間ごとに６日間観察
を行ない、死亡動物数を計数した。LD50を
Litchfield―Wilcoxon法にしたがつて計算した。
結果を第２表に示す。 なお、第２表には各化合物の安全域（LD50／
MED）および前記公報の化合物Ａの安全域を１
としたばあいの相対値も併記した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ｒは炭素数４〜５のアルキル基または
アリル基、R1は水素原子（ただしＲが炭素数４
のアルキル基のばあいを除く）またはメチル基で
あり、R1基およびOR基はクマリン環の５位、６
位、７位または８位の任意の位置に置換してい
る）で示されるクマリン誘導体またはその塩。 ２ ８―ｎ―ペンチルオキシ―３―（1H―テト
ラゾール―５―イル）クマリンである特許請求の
範囲第１項記載のクマリン誘導体またはその塩。 ３ ８―イソペンチルオキシ―３―（1H―テト
ラゾール―５―イル）クマリンである特許請求の
範囲第１項記載のクマリン誘導体またはその塩。 ４ ８―アリルオキシ―３―（1H―テトラゾー
ル―５―イル）クマリンである特許請求の範囲第
１項記載のクマリン誘導体またはその塩。 ５ ８―ｎ―ブトキシ―６―メチル―３―（1H
―テトラゾール―５―イル）クマリンである特許
請求の範囲第１項記載のクマリン誘導体またはそ
の塩。 ６ ８―アリルオキシ―６―メチル―３―（1H
―テトラゾール―５―イル）クマリンである特許
請求の範囲第１項記載のクマリン誘導体またはそ
の塩。 ７ 一般式： （式中、Ｒは炭素数４〜５のアルキル基または
アリル基、R1は水素原子（ただしＲが炭素数４
のアルキル基のばあいを除く）またはメチル基で
あり、R1基およびOR基はクマリン環の５位、６
位、７位または８位の任意の位置に置換してい
る）で示される３―シアノクマリン誘導体をアジ
化水素酸またはその塩と反応させることを特徴と
する一般式： （式中、ＲおよびR1は前記に同じ）で示され
るクマリン誘導体またはその塩の製造法。 ８ 一般式： （式中、Ｒは炭素数４〜５のアルキル基または
アリル基、R1は水素原子（ただしＲが炭素数４
のアルキル基のばあいを除く）またはメチル基で
あり、R1基およびOR基はクマリン環の５位、６
位、７位または８位の任意の位置に置換してい
る）で示されるクマリン誘導体またはその塩を有
効成分とする抗アレルギー剤。 ９ 有効成分が８―ｎ―ペンチルオキシ―３―
（1H―テトラゾール―５―イル）クマリンまたは
その塩である特許請求の範囲第８項記載の抗アレ
ルギー剤。 １０ 有効成分が８―イソペンチルオキシ―３―
（1H―テトラゾール―５―イル）クマリンまたは
その塩である特許請求の範囲第８項記載の抗アレ
ルギー剤。 １１ 有効成分が８―アリルオキシ―３―（1H
―テトラゾール―５―イル）クマリンまたはその
塩である特許請求の範囲第８項記載の抗アレルギ
ー剤。 １２ 有効成分が８―ｎ―ブトキシ―６―メチル
―３―（1H―テトラゾール―５―イル）クマリ
ンまたはその塩である特許請求の範囲第８項記載
の抗アレルギー剤。 １３ 有効成分が８―アリルオキシ―６―メチル
―３―（1H―テトラゾール―５―イル）クマリ
ンである特許請求の範囲第８項記載の抗アレルギ
ー剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19320283A JPS59112985A (ja) | 1983-10-15 | 1983-10-15 | クマリン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19320283A JPS59112985A (ja) | 1983-10-15 | 1983-10-15 | クマリン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14938278A Division JPS5576873A (en) | 1978-11-30 | 1978-11-30 | Coumarin derivative, its preparation, and antiallergic drugs containing it as active constituent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59112985A JPS59112985A (ja) | 1984-06-29 |
| JPS6347713B2 true JPS6347713B2 (ja) | 1988-09-26 |
Family
ID=16303996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19320283A Granted JPS59112985A (ja) | 1983-10-15 | 1983-10-15 | クマリン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59112985A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01179515U (ja) * | 1988-06-09 | 1989-12-22 | ||
| JPH02119013U (ja) * | 1989-03-08 | 1990-09-25 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS559015A (en) * | 1978-07-03 | 1980-01-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Coumarin derivative |
-
1983
- 1983-10-15 JP JP19320283A patent/JPS59112985A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS559015A (en) * | 1978-07-03 | 1980-01-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Coumarin derivative |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01179515U (ja) * | 1988-06-09 | 1989-12-22 | ||
| JPH02119013U (ja) * | 1989-03-08 | 1990-09-25 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59112985A (ja) | 1984-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4322420A (en) | Method of using 4-anilinoquinazoline derivatives as analgesic and anti-inflammatory agents | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| JPH0216308B2 (ja) | ||
| JPH0224821B2 (ja) | ||
| FI57408C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 3-(tetrazol-5-yl)-kromoner | |
| JPS633861B2 (ja) | ||
| US4404214A (en) | 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same | |
| US4406908A (en) | Tetrazolylcoumarin derivatives and antiallergic compositions containing the same | |
| JPS6136754B2 (ja) | ||
| SU858570A3 (ru) | Способ получени производных 3-/тетразол-5-ил/-1-азаксантона или их солей | |
| KR910001135B1 (ko) | 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPS6347713B2 (ja) | ||
| US3984429A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
| KR960016123B1 (ko) | 디-t-부틸페닐 알킬 및 벤질 에테르류 | |
| WO1993013092A1 (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
| US3984534A (en) | Tetrazolyl anthraquinones for inhibiting the release of spasmogen mediators | |
| EP0184801B1 (en) | Chromene derivative, process for preparing the same and antiallergic agent containing the same | |
| JPS6346044B2 (ja) | ||
| Duschinsky et al. | Synthesis of Imidazolones Structurally Related to Biotin by Means of N-Bromosuccinimide1 | |
| JPS6183163A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| US4085116A (en) | Novel chromone derivatives | |
| JPS6136519B2 (ja) | ||
| US4070468A (en) | 2-Amino-quinolin-4-one-3-phosphonic acid esters | |
| EP0081338A1 (en) | N-(tetraxol-5-yl)phenazine-1-carboxamides | |
| JPS6320234B2 (ja) |