JPS6346044B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規なクマリン誘導体を有効成分とす
る抗アレルギー剤に関する。 ［従来の技術］ ある種のクマリン誘導体が抗アレルギー作用を
示すことは知られている。たとえば特開昭50−
64273号公報には、一般式： （式中、Ｘはアルキル基またはアリール基、X¹、
X²、X³およびX⁴は同一または異なつて、それぞ
れ水素原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ
基、アリール基、アルアルキル基、複素環基、ハ
ロゲン原子、カルボキシル基またはアシルオキシ
基を表わし、X¹、X²、X³およびX⁴のうちの任意
の隣接する２個の基はそれらが結合している炭素
原子とともに置換または非置換の炭素縮合環また
は複素縮合環を形成していてもよい）で示される
クマリン誘導体が抗アレルギー作用を示すことが
記載されている。 ［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、前記クマリン誘導体は抗アレル
ギー剤として必ずしも充分なものではない。 本発明者らは抗アレルギー剤としてすぐれた化
合物をうるべく種々研究を重ねた結果、意外にも
前記一般式(1)においてクマリン環の４位の置換基
Ｘがメチル基でありかつX¹、X²、X³およびX⁴が
すべて水素原子であるクマリン誘導体よりも、４
位の置換基Ｘが存在せず（すなわち水素原子）か
つX¹、X²、X³およびX⁴がすべて水素原子である
クマリン誘導体の方が強力な抗アレルギー作用を
有するという事実を見出し、この事実に基づいて
さらに研究を進めた結果、前記の４位の置換基Ｘ
が存在しないクマリン誘導体のクマリン環の８位
にヘキシルオキシ基を導入することによつて、よ
り一層強力な抗アレルギー作用を有ししかも毒性
の低減されたクマリン誘導体がえられることを見
出し、本発明を完成した。 ［問題点を解決するための手段］ すなわち本発明は、一般式： （式中、Ｒはヘキシルオキシ基である）で示され
るクマリン誘導体またはその塩を有効成分とする
抗アレルギー剤に関する。 ［実施態様］ 一般式（）においてＲで示されるヘキシルオ
キシ基としてはｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシ
ルオキシ、sec−ヘキシルオキシ、ネオヘキシル
オキシ、tert−ヘキシルオキシなど直鎖状または
分岐鎖状のヘキシルオキシ基があげられる。とく
にｎ−ヘキシルオキシ基が好ましい。 一般式（）で示される化合物の塩としては、
たとえばアンモニア、またはエタノールアミン、
エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミンなどのアミン類との付
加塩、またはナトリウム塩、カリウム塩、アルミ
ニウム塩、カルシウム塩などの金属塩など、医薬
として使用しうる塩があげられる。 本発明の化合物の中では、式： で示される８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−
テトラゾール−５−イル）クマリンまたはその塩
が好ましい。 本発明の化合物は免疫反応による肥満細胞から
のヒスタミンやSRS−Ａなどのケミカルメデイエ
ーターの遊離を抑制し、アレルギー性の喘息、皮
膚炎、鼻炎、胃腸炎などの各種アレルギー性疾患
の予防および治療にすぐれた効果を示す。本発明
の化合物の前記効果は成人投与量として約0.05〜
50mg／日程度の投与量で充分に発揮される。 本発明の化合物は、前記特開昭50−64273号公
報に記載された化合物に対して、とくにクマリン
環の４位に置換基が存在しないことにより特徴づ
けられ、強力な抗アレルギー作用を示すととも
に、クマリン環の８位の任意の位置にヘキシルオ
キシ基を導入することにより毒性の低減がなされ
ている。本発明の化合物（実施例１）、８−ｎ−
メトキシ−３−（1H−テトラゾール−５−イル）
クマリン（比較例１）および８−ｎ−ヒドロキシ
−３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリン
（比較例２）および前記公報においてとくにすぐ
れているとされている化合物である８−クロロ−
４−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）クマリン（化合物Ａ）および４，６−ジメチ
ル−３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリ
ン（化合物Ｂ）について、ラツトにおける受動性
皮膚アナフイラキシー（PCA）試験でのMED
（最小有効投与量）とマウスでのLD₅₀（50％致死
量）を調べたところ、後記試験例（第１表）から
明らかなごとく、本発明の化合物は比較例の化合
物および特開昭50−64273号公報の化合物にくら
べて安全域が広く、医薬として安心して使用しう
るすぐれた抗アレルギー剤である。 本発明の化合物は、一般式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される３−シアノ
クマリン誘導体（）をアジ化水素酸またはその
塩と反応させることによりえられる。 前記反応に用いるアジ化水素の塩としては、た
とえばアジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ
化カリウムなどのアルカリ金属塩、アジ化マグネ
シウム、アジ化カルシウム、アジ化バリウム、ア
ジ化ストロンチウムなどのアルカリ土類金属塩、
アル化アルミニウム、アジ化スズ、アジ化亜鉛、
アジ化チタンなどのその他の金属塩、アジ化アン
モニウム、アジ化アニリニウムなどの有機塩基と
の塩などがあげられる。これらアジ化水素酸塩は
単独で用いてもよく、さらにたとえばアジ化ナト
リウムなどのアルカリ金属塩は塩化アルミニウ
ム、塩化第二スズ、塩化亜鉛、四塩化チタンなど
のルイス酸あるいは塩化アンモニウムなどと組合
わせて用いてもよい。このばあい用いたアジ化水
素酸のアルカリ金属塩は組合わせて用いたルイス
酸などと再結合して、アジ化アルミニウム、アジ
化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタン、アジ化アン
モニウムなどのアジ化水素酸塩となり、これらが
３−シアノクマリン誘導体（）と反応する。ア
ジ化水素酸のアルカリ金属塩と前記ルイス酸など
の組合わせはとくに好ましい結果を与える。 反応に用いるアジ化水素酸またはその塩、さら
に塩と組合わせて用いられるルイス酸などの使用
量は通常３−シアノクマリン誘導体（）の１モ
ルに対して１〜10モル程度である。 反応は通常有機溶媒中で行なわれる。用いる溶
媒としては、たとえばベンゼン、トルエン、石油
エーテルなどの炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エチルエーテルなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの極性非プロトン溶媒などがあげられる。 反応温度および反応時間はとくに制限されず、
通常室温〜130℃適度の温度で30分〜24時間度反
応させればよい。 前記反応において、アジ化水素酸塩を試薬に用
いたばあいは、目的化合物はテトラゾリル基の酸
性にもとづき反応に用いたアジ化水素酸塩に対応
する塩の形で生成する。この塩はそのまま単離し
てもよく、あるいは塩酸、硫酸などの鉱酸類で処
理して遊離のテトラゾリル基を有する一般式
（）の目的化合物としてもよい。 本発明の目的化合物の単離、精製は通常の処理
手段、たとえばテトラゾリル基の水素の解離にも
とづく分画、クロマトグラフイー、再結晶などに
よつて行なえばよい。 一般式（）の化合物の塩は、前記反応により
直接えられるものもあるが、いつたん一般式
（）の化合物を単離し、これを相当する塩基と
反応することによつて調製してもよい。 前記反応において出発原料として用いる３−シ
アノクマリン誘導体（）は一般式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される０−ヒドロ
キシベンズアルデヒド誘導体（）をシアノマロ
ン酸エステル（たとえばメチルエステル、エチル
エステルなどの低級アルコールエステルなど）ま
たはマロノニトリルと反応させることによりえら
れる。また式： で示される３−シアノクマリン誘導体（）を水
酸化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化ア
ルカリ金属の存在下でハロゲン化ヘキシルと反応
させることによつてもえられる。 本発明の化合物はとくに経口投与ですぐれた活
性を示し、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤とし
て使用される。また微粉末の形で嗅剤としても使
用できる。また本発明の化合物のうち塩は水に溶
解し、注射剤、水剤、点鼻剤としても使用でき
る。本発明の化合物の製剤化にあたつてはとくに
制限されることはなく、通常用いられるキヤリヤ
ーを用い、常法にしたがつて行なえばよい。 ［実施例］ つぎに本発明を参考例、実施例、比較例および
試験例をあげて説明する。 参考例 ［３−シアノ−８−ｎ−ヘキシルオキシクマリ
ン］ ３−シアノ−８−ヒドロキシクマリン４ｇを乾
燥ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、撹拌、氷
冷下に60重量％水素化ナトリウム0.96ｇを加え、
そのまま20分間撹拌を続けた。ついで撹拌下50℃
でヨウ化ｎ−ヘキシル６ｇを滴下し、滴下後５時
間撹拌を続けた。反応後反応液を砕氷を加えた10
重量％塩酸水100ml中に注ぎ、析出した沈澱物を
濾取し、ベンゼンから再結晶して、融点81〜82℃
の淡黄色針状晶として３−シアノ−８−ｎ−ヘキ
シルオキシクマリン4.9ｇをえた。 元素分析値：C₁₆H₁₇NO₃として 計算値（％）：C70.83 H6.32 N5.16 分析値（％）：C70.54 H6.41 N4.93 赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1：2230（CN）、1740 1730（Ｃ＝０）、
1605 1570（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：271（M⁺）、188、187、159 実施例 １ ［８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）クマリン］ 無水テトラヒドロフラン50ml中に氷冷下塩化ア
ルミニウム８ｇを加え、さらにアジ化ナトリウム
11.7ｇおよび３−シアノ−８−ｎ−ヘキシルオキ
シクマリン6.9ｇをこの順に加え、撹拌下に５時
間加熱還流した。反応後反応液を砕氷を加えた10
重量％塩酸水200mlに注ぎ、よく撹拌したのち析
出した沈澱物を濾取した。えられた沈澱物をジメ
チルホルムアミド−水混合溶剤（５：１容量比）
に溶解し、活性炭処理したのち再結晶しして、融
点191℃（分解）の無色針状晶として８−ｎ−ヘ
キシルオキシ−３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）クマリン5.7ｇをえた。 元素分析値：C₁₆H₁₈N₄O₃として 計算値（％）：C61.13 H5.77 N17.83 分析値（％）：C60.96 H5.80 N17.61 赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1：3150（NH）、1725（Ｃ＝Ｏ）、1625
1605 1580（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：314（M⁺）、231、230、203、187、174、
146 実施例 ２ ［８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）クマリンのナトリウム塩］ 実施例１でえられた８−ｎ−ヘキシルオキシ−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリン
0.5ｇを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液５mlに
加熱溶解したのち室温下に放置し、析出した沈澱
物を濾取、乾燥して、融点251〜255℃（分解）の
無色粉末として８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−
（1H−テトラゾール−５−イル）クマリンのナト
リウム塩0.4ｇをえた。 実施例 ３ ［８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）クマリンのカリウム塩］ 炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液にかえて炭酸
水素カリウムの飽和溶液を用いたほかは実施例２
と同様にして融点258〜261℃（分解）の８−ｎ−
ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾール−５−
イル）クマリンのカリウム塩0.4ｇをえた。 実施例 ４ ［８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）クマリンのジイソプロピル
アミン塩］ 実施例１でえられた８−ｎ−ヘキシルオキシ−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリン
0.5ｇをエタノール20mlに熱時溶解し、さらにジ
イソプロピルアミン２mlを加え40℃で５分間撹拌
した。ついでエタノールと過剰のジイソプロピル
アミンを減圧下で留去し、残渣に乾燥エーテルを
加えて洗浄し、沈澱物を濾取、乾燥して、融点
168〜175℃（分解）の無色粉末として８−ｎ−ヘ
キシルオキシ−３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）クマリンのジイソプロピルアミン塩0.6ｇを
えた。 実施例 ５ 下記の処方にしたがつて１錠100mgの錠剤を調
製した。 成 分 mg ８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）クマリン ５ ラクトース 30 コーンスターチ 45 結晶セルロース 15 メチルセルロース ３ ステアリン酸マグネシウム ２ 実施例 ６ 下記の処方のもの100mgを５号カプセルに充填
してカプセル剤を調製した。 成 分 mg ８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）クマリン ５ ラクトース 55 コーンスターチ 30 結晶セルロース ８ ステアリン酸マグネシウム ２ 実施例 ７ ８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）クマリンのナトリウム塩２mgを
生理食塩水１mlに溶解し、PHを7.4に調整して注
射剤を調製した。 実施例 ８ 下記の処方のものを蒸溜水に溶解し、全量を10
mlとして点鼻剤を調製した。 成 分 mg ８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）クマリンのカリウム塩 20 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル １ ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル １ 塩化ナトリウム 75 比較例 １〜２ 出発原料として３−シアノ−８−メトキシクマ
リン（比較例１）および３−シアノ−８−ヒドロ
キシクマリン（比較例２）をそれぞれ用いたほか
は実施例１と同様にしてつぎの化合物をえた。 比較例 １ ８−メトキシ−３−（1H−テトラゾール−５−
イル）クマリン 無色針状晶［DMF−H₂O（４：１）］ 融 点 247〜249℃（分解） 元素分析値：C₁₁H₈N₄O₃として 計算値（％）：C54.10 H3.30 N22.94 分析値（％）：C53.88 H3.35 N22.76 赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1：3200（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）、1625
1610（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：244（M⁺）、202、201、188、160、144 比較例 ２ ８−ヒドロキシ−３−（1H−テトラゾール−５
−イル）クマリン 無色針状晶［DMF−H₂O（４：１）］ 融 点 295〜296℃（分解） 元素分析値 C₁₀H₆N₄O₃として 計算値（％）：C52.18 H2.63 N24.34 分析値（％）：C52.06 H2.75 N24.07 赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1：3450（OH）、3150（NH）、1705（Ｃ＝
Ｏ）、1620（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：230（M⁺）、188、187、174、146 試験例 １ 実施例１〜４および比較例１〜２でえられた化
合物、ならびに前述の公報に記載されている化合
物ＡおよびＢについて、抗アレルギー作用をラツ
トにおける受動性皮膚アナフイラキシー（PCA）
で試験した。 (1) 試験方法 (i) 同種向細胞抗体（homocytotropic
antibody）を豊富に含む抗血清を多田およ
び奥村が行なつたと同様の方法で調製した
（J.Immunol、106巻（1971年）、1002頁参
照）。 すなわち体重180〜200ｇのウイスター系ラ
ツトの脾臓を摘出し、数日後Strejanおよび
Campbell［J.Immunol、98巻（1967年）、893
頁］ならびにEisen［J.Amer.Chem.Soc.、75
巻（1953年）、4593頁］らの方法により調製
したDNP−As（２，４−dinitrophenyl−
coupled ascaris extract）の１mg（蛋白質
として）百日咳ワクチン１×10¹⁰個を足蹠に
４分して投与した。５日後再びDNP−As0.5
mgを単独で背部筋肉内に投与した。初回免疫
より８日目にエーテル麻酔下に下行大動脈よ
り採血し、えられた血清を−80℃に貯蔵し、
使用時にとかして用いた。 (ii) 被験化合物の効果はつぎのようにして調べ
た。 (i)の方法でえられた抗血清を生理食塩水に
て倍々希釈し、それぞれの希釈液0.05mlを体
重140〜160ｇのウイスター系ラツトの背部皮
内に投与した。72時間後蛋白量として２mgの
DNP−Asとエバンスブルー（Evans blue）
2.5mgを生理食塩水１mlに溶解したものを静
脈内に５ml／Kgの割合で投与した。抗原液投
与後30分にて動物を屠殺し、抗血清を投与し
た個所に生じた青色スポツトの直径を測定し
た。 スポツトの直径が常に10mm以上を示す抗血
清の希釈液を用いて前記に準じた方法で
PCA試験を行ない、被験化合物の効果を判
定した。すなわち抗血清希釈液を背部３カ所
に投与し、相対する反対側には生理食塩水を
投与した。被験化合物は抗原液投与の30分前
に経口投与した。屠殺した動物の反応部の皮
膚より、原田らの方法［アレルギー、15巻
（1966年）、１頁］に準じて漏出色素を抽出し
て色素量を測定した。対照群にくらべて統計
学的に有意な漏出色素量の抑制を示した被験
化合物の最小投与量をMED（最小有効投与
量）とした。 (2) 試験結果 試験結果を第１表に示す。 試験例 ２ 試験例１で用いた化合物について、マウスでの
急性毒性試験を行なつた。 市販のslc：ddy系雄性マウス４週令を購入後マ
ウス飼育室にて１週間の予備飼育を行ない試験に
供した。被験化合物は10重量％アラビアゴム水溶
液に懸濁し0.1ml／10ｇ体重の割合で経口投与し
た。投与開始時より６時間までの間は連続して観
察を行ない、その後は24時間ごとに６日間観察を
行ない、死亡動物数を計数した。LD₅₀（50％致死
量）をLitchfield−Wilcoxon法にしたがつて計算
した。結果を第１表に示す。 なお第１表には各化合物の安全域（LD₅₀／
MED）および前記公報の化合物Ａの安全域を１
としたばあいの相対値も併記した。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ｒはヘキシルオキシ基である）で示され
   るクマリン誘導体またはその塩を有効成分とする
   抗アレルギー剤。 ２ 有効成分が８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−
   （1H−テトラゾール−５−イル）クマリンまたは
   その塩である特許請求の範囲第１項記載の抗アレ
   ルギー剤。