JPS60190715A - クマリン誘導体を有効成分とする抗アレルギ−剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は新規なりマリン誘導体を有効成分とする抗アレ
ルギー剤に関する。

［従来の技術］ ある種のクマリン誘導体が抗アレルギー作用を示すこと
は知られている。たとえば特開昭５０−６４２７３号公
報には、一般式： （式中、Ｘはアルキル基またはアリール基、Ｘｌ、ｘ２
、Ｘ３およびＸ４は同一または異なって、それぞれ水素
原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール
基、アルアルキル基、複素環基、ハロゲン原子、カルボ
キシル基またはアシルオキシ基を表わし、Ｘｌ、Ｘｌ、
ｘ３およびｘ４のうちの任意の隣接する２個の基はそれ
らが結合している炭素原子とともに置換または非置換の
炭素縮合環または複素縮合環を形成していてもよい）で
示されるクマリン誘導体が抗アレルギー作用を示すこと
が記載されている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、前記クマリン誘導体は抗アレルギー剤と
して必らずしも充分なものではない。

本発明者らは抗アレルギー剤としてずぐれた化合物をう
るべく種々研究を重ねた結果、意外にも前記一般式（１
）においてクマリン環の４位の置換基Ｘがメチル基であ
りかつＸＩＳ　Ｘｌ、Ｘ３およびＸ４がすべて水素原子
であるクマリン誘導体よりも、４位の置換基Ｘが存在せ
ず（すなわち水素原子）かつＸｌ、Ｘｌ、Ｘ３およびＸ
４がすべて水素原子であるクマリン誘導体の方が強力な
抗アレルギー作用を有するという事実を見出し、この事
実に基づいてさらに研究を進めた結果、前記の４位の置
換基Ｘが存在しないクマリン誘導体のクマリン環の５位
、６位、７位または８位にヘキシルオキシ基を導入する
ことによって、より一層強力な抗アレルギー作用を有し
しかも毒性の低減されたクマリン誘導体かえられること
を見出し、本発明を完成した。

［問題点を解決するための手段］ すなわち本発明は、一般式： （式中、Ｒはへキシルオキシ基であり、クマリン環の５
位、６位、７位または８位に置換している）で示される
クマリン誘導体またはその塩を有効成分とする抗アレル
ギー剤に関する。

［実施態様］ 一般式（［）においてＲで示されるヘキシルオキシ基と
しては１１−へキシルオキシ、イソへキシルオキシ、５
ｅｃ−へキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、ｔｅｒｔ
−ヘキシルオキシなど直鎖状または分岐鎖状のへキシル
オキシ基があげられる。とくにｎ−へキシルオキシ基が
好ましい。

一般式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、たとえば
アンモニア、またはエタノールアミン、エチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルア
ミンなどのアミン類との付加塩、またはナトリウム塩、
カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩なとの金属
塩なと、医薬として使用しうる塩があげられる。

本発明の化合物の中では、Ｒ基がクマリン環の８位に置
換しているクマリン誘導体またはその塩が好ましく、と
くに式： ％式％ で示される８−ｎ−へキシルオキシ−３−（ＩＮ−テト
ラゾール−５−イル）クマリンまたはその塩が好ましい
。

本発明の化合物は免−疫反応による肥満細胞からのヒス
タミンや５Ｒ３−Ａなどのケミカルメディエータ−の遊
離を抑制し、アレルギー性の喘息、皮膚炎、鼻炎、胃腸
炎などの各種アレルギー性疾患の予防および治療にすぐ
れた効果を示す。

本発明の化合物の前記効果は成人投与量として約０．０
５〜５０ｍｇ７日程度の投与量で充分に発揮される。

本発明の化合物は、前記特開昭５０−６４２７．３＠公
報に記載された化合物に対して、とくにクマリン環の４
位に置換基が存在しないことにより特徴づけられ、強力
な抗アレルギー作用を示すと　・ともに、クマリン環の
５位、６位、７位または８位の任意の位置にヘキシルオ
キシ基を導入することにより毒性の低減がなされている
。本発明の化合物（実施例１）　、８−ｎ−メトキシ−
３−（ｉｔ（−テトラゾールー５−イル）クマリン（比
較例１）および８−ｎ−ヒドロキシ−３−（Ｉｌｌ−テ
トラゾール−５−イル）クマ・リーン（比較例２）およ
び前記公報においてとくにすぐれているとされている化
合物である８−クロロ−４−メチル−３−（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）クマリン（化合物Ａ）および４゜
６−シメチルー３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
クマリン（化合物Ｂ）について、ラットにおける受動性
皮膚アナフィラキシ−（ＰＣ＾）試験での−ｔｌＥＤ、
（最小有効投与量）とマウスでのＬＤ５ｏ（５０％致死
量）を調べたところ、後記試験例（第１表）から明らか
なごとく、本発明の化合物は比較例の化合物および特開
昭５０−６４２７３号公報の化合物にくらべて安全域が
広く、医薬として安心して使用しうるすぐれた抗アレル
ギー剤である。

本発明の化合物は、一般式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される３−シアノクマリ
ン誘導体（ＩＩＤをアジ化水素酸またはその塩と反応さ
せることによりえられる。

前記反応に用いるアジ化水素酸の塩としては、たとえば
アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムな
どのアルカリ金属塩、アジ化マグネシウム、アジ化カル
シウム、アジ化バリウム、アジ化ストロンチウムなどの
アルカリ土類金属塩、アジ化アルミニウム、アジ化スズ
、アジ化亜鉛、アジ化チタンなどのその他の金属塩、ア
ジ化アンモニウム、アジ化アニリニウムなどの有機塩基
との塩などがあげられる。これらアジ化水素酸塩は単独
で用いてもよく、さらにたとえばアジ化ナトリウムなど
のアルカリ金属塩は塩化アルミニウム、塩化第二スズ、
塩化亜鉛、四塩化チタンなどのルイス酸あるいは塩化ア
ンモニウムなどと組合わせて用いてもよい。

このばあい用いたアジ化水素酸のアルカリ金属塩は組合
わせて用いたルイス酸などと再結合して、アジ化アルミ
ニウム、アジ化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタン、アジ
化アンモニウムなどのアジ化水素酸塩となり、これらが
３−シアノクマリン誘導体（ＩＩ）と反応する。アジ化
水素酸のアルカリ金属塩と前記ルイス酸などの組合わせ
はとくに好ましい結果を与える。

反応に用いるアジ化水素酸またはその塩、ざらに塩と組
合わせて用いられるルイス酸などの使用量は通常３−シ
アノクマリン誘導体（■）の１モルに対して１〜１０モ
ル程度である。

反応は通常有機溶媒中で行なわれる。用いる溶媒として
は、たとえばベンゼン、トルエン、石油エーテルなどの
炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチル
エーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどの極性非プロトン溶媒などがあ
げられる。

反応温度および反応時間はとくに制限されず、通常室温
〜１３０℃程度の温度で３０分〜２４時間程度反応させ
ればよい。

前記反応において、アジ化水素酸塩を試薬に用いたばあ
いは、目的化合物はテトラゾリル基の酸性にもとづき反
応に用いたアジ化水素酸塩に対応する塩の形で生成する
。この塩はそのまま単離してもよく、あるいは塩酸、硫
酸などの鉱酸類で処理して遊離のテトラゾリル基を有す
る一般式（Ｉ）の目的化合物としてもよい。

本発明の目的化合物の単離、精製は通常の処理手段、た
とえばテトラゾリル基の水素の解離にもとづく分画、ク
ロマトグラフィー、再結晶などによって行なえばよい。

一般式ＣＩ）の化合物の塩は、前記反応により直接えら
れるものもあるが、いったｌシ一般式（Ｉ）の化合物を
単離し、これを相当する塩基と反応することによって調
製してもよい。

前記反応において出発原料として用いる３−シアノクマ
リン誘導体（２）は一般式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される叶ヒドロキシベン
ズアルデヒド誘導体側をシアノマロン酸エステル（たと
えばメチルエステル、エチルエステルなどの低級アルコ
ールエステルなど）またはマロノニトリルと反応させる
ことによりえられる。また一般式： （式中、０１１基はクマリン環の５位、６位、７位また
は８位に置換している）で示される３−シアノクマリン
誘導体Ｍを水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水
素化アルカリ金属の存在下でハロゲン化ヘキシルと反応
させることによってもえられる。

本発明の化合物はとくに経口投与ですぐれた活性を示し
、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤として使用される。

また微粉末の形で嗅剤としても使用できる。また本発明
の化合物のうち塩は水に溶解し、注射剤、水剤、点鼻剤
としても使用できる。本発明の化合物の製剤化にあたっ
てはとくに制限されることはなく、通常用いられるキャ
リヤーを用い、常法にしたがって行なえばよい。

［実施例］ つぎに本発明を参考例、実施例、比較例および試験例を
あげて説明する。

参考例 ［３−シ、アノ−８−ｎ−へキシルオキシクマリン］３
−シアノ−８−ヒドロキシクマリン４ｇを乾燥ジメチル
ホルムアミド２０ｍ１に溶解し、１責拌、水冷下に６０
重量％水素化ナトリウム０．９６　ｇを加え、そのまま
２０分間攪拌を続けた。ついで攪拌下５０℃でヨウ化ｎ
−ヘキシル６ｇを滴下し、滴下俊５時間攪拌を続けた。

反応後反応液を砕氷を加えた１０重量％塩酸水１０（７
！中に注ぎ、析出した沈澱物を濾取し、ベンゼンから再
結晶して、融点８１〜８２℃の淡黄色針状晶として３−
シアノ−８−〇−へキシルオキシクマリン４．９ｇをえ
た。

元素分析値：　Ｃｐｓ　Ｈ１７Ｎ　０３として計算値（
％）：Ｃ７０，８３Ｈ６，３２Ｈ５，１６分析値（％）
：Ｃ７０，５４１１６，４１Ｎ４．９３赤外線吸収スペ
クトル ν　ａｍ　：　２２３０（ＣＭ）、１７４０１７３０（
Ｃ＝０）、ａｘ １６０５１５７０（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル １１／ｅ：２７１（Ｍ＋）、１８８．１８７．１５９実
施例１ ［８−ｎ−へキシルオキシ−３−（ｉｌｌ−テトラゾー
ル−５−イル）クマリン］ 無水テトラヒドロフラン５０ｄ中に水冷上塩化アルミニ
ウム８ｇを加え、さらにアジ化ナトリウム１１．７ｇお
よび３−シアノ−８−１１−ヘキシルオキシクマリン６
．９ｇをこの順に加え、攪拌下に５時間加熱還流した。

反応後反応液を砕氷を加えた１０重邑％塩酸水２０Ｍに
注ぎ、よく１に拌したのち析出した沈澱物を濾取した。

えられた沈澱物をジメチルホルムアミド−水混合溶剤（
５：１容量ｌ比）に溶解し、活性炭処理したのち再結晶
して、融点１９１℃（分解）の無色針状晶として８−ｎ
−へキシルオキシ−３−（ｉｌｌ−テトラゾール−５−
イル）クマリン５．７ｇをえた。

元素分析値：　ＣＭ６　Ｈ１８Ｎ４０３として計算値（
％）：Ｃ６１，１３Ｈ５，７７Ｎ１７．８３分析値（％
）：Ｃ６０，９６８５，８０８１７，６１赤外線吸収ス
ペクトル シＫＥｒｏｍ−１：３１５０（Ｎ旧、１７２５（Ｃ＝０
）　、１６２５ａｘ １６０５１５８０（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｈ／ｅ　：　３１４　（Ｍ”　）、２３１．２３０．２
０３．１８７．１７４．１４６ 実施例２ ［８−ｎ−へキシルオキシ−３−（１１１−テトラゾー
ル−５−イル）クマリンのナトリウム塩］ 実施例１でえられた８−ｎ−へキシルオキシ−３−（１
］１−テトラゾール−５−イル）クマリン０．５ｇを炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液５ｒｒｄｌに加熱溶解し
たのち室温下に放置し、析出した沈澱物を濾取、乾燥し
て、融点２５１〜２５５℃（分解）の無色粉末として８
−ｎ−へキシルオキシ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）クマリンのナトリウム塩０．４９をえた。

実施例３ ［８−ｎ−へキシルオキシ−３−（ＩＮ−テトラゾール
−５−イル）クマリンのカリウム塩］ 炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液にかえて炭酸水素カリ
ウムの飽和水溶液を用いたほかは実施例２と同様にして
融点２５８〜２６１℃（分解）の８−ｎ−へキシルオキ
シ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）クマリンの
カリウム塩０．４ｇをえた。

実施例４ ［８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（１Ｈ−テ１−ラゾー
ルー５−イル）クマリンのジイソプロピルアミン塩］実
施例１でえられた８−ｎ−へキシルオキシ−３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）クマリン０．５ｇをエタノ
ール２０ｄに熱時溶解し、さらにジイソプロピルアミン
２ｄを加え４０℃で５分間攪拌した。

ついでエタノールと過剰のジイソプロピルアミンを減圧
下で留去し、残渣に乾燥エーテルを加えて洗浄し、沈澱
物を濾取、乾燥して、融点１６８〜１１５℃（分解）の
無色粉末として８−ｎ−へキシルオキシ−３−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）クマリンのジイソプロピルア
ミン塩０．６ｇをえた。

実施例５ 下記の処方にしたがって１錠ｉ　ｏｏｍｇの錠剤を調製
した。

成分　ＩＩｌｇ Ｂ−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（廿−テトラゾール−５
−イル）クマリン　５ ラク１〜−ス　３０ コーンスターチ　４５ 結晶セルロース　１５ メチルセルロース　３ ステアリン酸マグネシウム　２ 実施例６ 下記の処方のもの１００ｍｙを５号カプセルに充填して
カプセル剤を調、製した。

成分　ｍｇ　・ ８−ｎ−へキシルオキシ−３−（ｉｌｌ−テトラゾール
−５−イル）クマリン　５ ラクトース　５５ ］−ンスターヂ　３０ 結晶セルロース　８ ステアリン酸マグネシウム　２ 実施例７ ８−ｎ−へキシルオキシ−３−（ｉｌｌ−テトラゾール
−５−イル）クマリンのナトリウム塩２ｍｌを生理食塩
水、１ｒｎ１に溶解・し、ｐＨｆｉニア、４に調整して
注射剤を調製した。

実施例８ 下記の処方のものを蒸溜水に溶解し、全量を１０ｒ１１
１として点０剤を調製した。

成分　ｍｇ ８−ｎ−へキシルオキシ−３−（１１１−テトラゾール
−５−イル）クマリン のカリウム塩　２０ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　１ 叶ヒドロキシ安息香酸ブチル　１ 塩化ナトリウム　７５ 比較例１〜２ 出発原料として３−シアノ−８−メトキシクマリン（比
較例１）および３−シアノ−８−ヒドロキシクマリン（
比較例２）をそれぞれ用いたほかは実施例１と同様にし
てつぎの化合物をえた。

比較例１ ８−メトキシ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
クマリン 無色針状晶［囲Ｆ−ＨａＯ（４：１）］融　点　２４７
．〜２４９°Ｃ（分解）元素分析値　Ｃｕ　Ｈｓ　Ｎａ
　０３として計算１１１（％）：Ｃ５４，１０１１３，
３０Ｎ　２２．９４分析値（％）：Ｃ５３，８８８３，
３５Ｎ　２２．７６赤外線吸収スペクトル １６１０（Ｃ＝Ｃ） マススペクＩ・ル Ｈ／１３　：　２４４　（Ｍ　＋　）　、２０２　、　
２０１　、　１８８．１６０．１４４ 比較例２ ８−ヒドロキシ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）クマリン 無色針状晶［ＤＨＦ−Ｈ２０（４：　１　）　］融　点
　２９５〜２９６℃（分解→ 元素分析１ｍ　９１０　Ｈ６Ｈ４０３として計ｎ値（％
）：Ｃ５２，１８１１２，６３Ｎ　２４．３４分析ｆ［
ｉ（％）：Ｃ５２，０６Ｈ２，７５Ｎ　２４．０７赤外
線吸収スペクトル ｖ”：；：　ａｍ　：　３４５０（□Ｈ）、３１５０（
Ｎｔｆ）、１７０５（Ｃ＝０）　、１Ｇ２０（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｈ／ｅ　：　２３０（Ｍ”　’）、１８８．１８７．１
７４、４６ 試験例１ 実施例１〜４および比較例１〜２でえられた化合物、な
らびに前述の公報に記載されている化合物ＡおよびＢに
ついて、抗アレルギー作用をラットにおける受動性皮膚
アナフィラキシ−（ＰＣＡ）で試験した。

（１）試験方法 （１）同種向細胞抗体（１＋ｏｍｏｃｙｔｏｔｒｏｐｉ
ｃａｎｔｉｂｏｄｙ）を豊富に含む抗血清を多田および
奥付が行なったと同様の方法で調製した（Ｊ、　Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ、１０６！　（１９７１年）　、１００２頁参
照）。

すなわち体重１８０〜２００ｇのウィスター系ラットの
牌臓を摘出し、数日後５ｔｒｅｊａｎおよびＣａｍｐｂ
ｅｌ　Ｉ　［Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、９８巻（１９６７
年）、８９３頁］ならびにＥｉｓｅｎ　［Ｊ、Ａｍｅｒ
。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、７５巻（１９５３年）　、４５
９３頁］らの方法により調製したＤＮＰ−八ｓ（２，４
−ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ−ｃｏｕｐｌｅｄ　ａｓ
ｃａｒｉｓ　ｅｘｔｒａｃｔ）の１ｍ１（蛋白質として
）と百日咳ワクチン’ｌＸｌ０ＩＯ個を足蹴に４分して
投与した。５日後再びＤＮＰ−Ａｓ　Ｏ，５ｍｇを単独
で背部筋肉内に投与した。初回免疫より８日目にエーテ
ル麻酔下に下行大動脈より採血し、えられた血清を一８
０℃に貯蔵し、使用時にとかして用いた。

（１）　被験化合物の効果はつぎのようにして調べた。

（１）の方法でえられた抗血清を生理食塩水にて倍々希
釈し、それぞれの希釈液０．０５ｄを体用１４０〜１６
０ｇのウィスター系ラツ１−の背部皮肉に投与した。７
２時間後蛋白量として２ｍＦｌのＤＮＰ−＾Ｓとエバン
スブルー（Ｅｖａｎｓ　ｂｌｕｅ）　２．５ｍｇを生理
食塩水１ｄに溶解したものを静脈内に５ｄ／ｋｇの割合
で投与した。抗原液投与後３０分にて動物を屠殺し、抗
血清を投与した個所に生じた青色スボツ］・の直径を測
定した。

スポットの直径が常に１０ｍｍ以上を示ず抗血清の希釈
液を用いて前記に準じた方法でＰＣＡ試験を行ない、被
験化合物の効果を判定した。すなわち抗血清希釈液を背
部３カ所に投与し、相対する反対側には生理食塩水を投
与した。被験化合物は抗原液投与の３０分前に経口投与
した。屠殺した動物の反応部の皮膚より、願出らの方法
［アレルギー、１５巻（１９６６年）、１頁］に準じて
漏出色素を抽出して色素量を測定した。対照群にくらべ
て統計学的に有意な漏出色素量の抑制を示した被験化合
物の最小投与量を１１ＥＤ　（最小有効投与量）とした
。

（２）試験結果 試験結果を第′１表に示す。

試験例２ 試験例１で用いた化合物について、マウスでの急性毒性
試験を行なった。　− 市販のｓｌｃ：ｄｄｙ系雄性マウス４週令を購入後マウ
ス飼育室にて１週間の予備飼育を行ない試験に供した。

被験化合物は１０重恒％アラビアゴム水溶液に５ｉ１濁
し０．１彪／１０ｇ体重の割合で経口投与した。投与量
始時より６時間までの間は連続して観察を行ない、その
後は２４時間ごとに６日間観察を行ない、死亡動物数を
計数した。ＬＤ５ｏ（５０％致死社）をＬｉｔｃＭｉｅ
ｌｄ−Ｗｉ　１ｃｏｘｏｎ法にしたがって計算した。結
果を第１表に示ず。

なお第１表には各化合物の安全域（［Ｄ５ｏ／ＲＥＤ）
および前記公報の化合物Ａの安全域を１としたばあいの
相対値も併記した。

［以下余白］

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式： （式中、Ｒはへキシルオキシ塞であり、クマリン環の５
   位、６位、７位または８位に置換している）で示される
   クマリン誘導体またはその塩を有効成分とする抗アレル
   ギー剤。 ２　有効成分が８−ｎ−へキシルオキシ−３−（１０−
   テトラゾール−５−イル）クマリンまたはその塩である
   特許請求の範囲第１項記載の抗アレルギー剤。