JPS60190715A - クマリン誘導体を有効成分とする抗アレルギ−剤 - Google Patents
クマリン誘導体を有効成分とする抗アレルギ−剤Info
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- JPS60190715A JPS60190715A JP27117184A JP27117184A JPS60190715A JP S60190715 A JPS60190715 A JP S60190715A JP 27117184 A JP27117184 A JP 27117184A JP 27117184 A JP27117184 A JP 27117184A JP S60190715 A JPS60190715 A JP S60190715A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野コ
本発明は新規なりマリン誘導体を有効成分とする抗アレ
ルギー剤に関する。
ルギー剤に関する。
[従来の技術]
ある種のクマリン誘導体が抗アレルギー作用を示すこと
は知られている。たとえば特開昭50−64273号公
報には、一般式: (式中、Xはアルキル基またはアリール基、Xl、x2
、X3およびX4は同一または異なって、それぞれ水素
原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール
基、アルアルキル基、複素環基、ハロゲン原子、カルボ
キシル基またはアシルオキシ基を表わし、Xl、Xl、
x3およびx4のうちの任意の隣接する2個の基はそれ
らが結合している炭素原子とともに置換または非置換の
炭素縮合環または複素縮合環を形成していてもよい)で
示されるクマリン誘導体が抗アレルギー作用を示すこと
が記載されている。
は知られている。たとえば特開昭50−64273号公
報には、一般式: (式中、Xはアルキル基またはアリール基、Xl、x2
、X3およびX4は同一または異なって、それぞれ水素
原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール
基、アルアルキル基、複素環基、ハロゲン原子、カルボ
キシル基またはアシルオキシ基を表わし、Xl、Xl、
x3およびx4のうちの任意の隣接する2個の基はそれ
らが結合している炭素原子とともに置換または非置換の
炭素縮合環または複素縮合環を形成していてもよい)で
示されるクマリン誘導体が抗アレルギー作用を示すこと
が記載されている。
[発明が解決しようとする問題点]
しかしながら、前記クマリン誘導体は抗アレルギー剤と
して必らずしも充分なものではない。
して必らずしも充分なものではない。
本発明者らは抗アレルギー剤としてずぐれた化合物をう
るべく種々研究を重ねた結果、意外にも前記一般式(1
)においてクマリン環の4位の置換基Xがメチル基であ
りかつXIS Xl、X3およびX4がすべて水素原子
であるクマリン誘導体よりも、4位の置換基Xが存在せ
ず(すなわち水素原子)かつXl、Xl、X3およびX
4がすべて水素原子であるクマリン誘導体の方が強力な
抗アレルギー作用を有するという事実を見出し、この事
実に基づいてさらに研究を進めた結果、前記の4位の置
換基Xが存在しないクマリン誘導体のクマリン環の5位
、6位、7位または8位にヘキシルオキシ基を導入する
ことによって、より一層強力な抗アレルギー作用を有し
しかも毒性の低減されたクマリン誘導体かえられること
を見出し、本発明を完成した。
るべく種々研究を重ねた結果、意外にも前記一般式(1
)においてクマリン環の4位の置換基Xがメチル基であ
りかつXIS Xl、X3およびX4がすべて水素原子
であるクマリン誘導体よりも、4位の置換基Xが存在せ
ず(すなわち水素原子)かつXl、Xl、X3およびX
4がすべて水素原子であるクマリン誘導体の方が強力な
抗アレルギー作用を有するという事実を見出し、この事
実に基づいてさらに研究を進めた結果、前記の4位の置
換基Xが存在しないクマリン誘導体のクマリン環の5位
、6位、7位または8位にヘキシルオキシ基を導入する
ことによって、より一層強力な抗アレルギー作用を有し
しかも毒性の低減されたクマリン誘導体かえられること
を見出し、本発明を完成した。
[問題点を解決するための手段]
すなわち本発明は、一般式:
(式中、Rはへキシルオキシ基であり、クマリン環の5
位、6位、7位または8位に置換している)で示される
クマリン誘導体またはその塩を有効成分とする抗アレル
ギー剤に関する。
位、6位、7位または8位に置換している)で示される
クマリン誘導体またはその塩を有効成分とする抗アレル
ギー剤に関する。
[実施態様]
一般式([)においてRで示されるヘキシルオキシ基と
しては11−へキシルオキシ、イソへキシルオキシ、5
ec−へキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、tert
−ヘキシルオキシなど直鎖状または分岐鎖状のへキシル
オキシ基があげられる。とくにn−へキシルオキシ基が
好ましい。
しては11−へキシルオキシ、イソへキシルオキシ、5
ec−へキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、tert
−ヘキシルオキシなど直鎖状または分岐鎖状のへキシル
オキシ基があげられる。とくにn−へキシルオキシ基が
好ましい。
一般式(I)で示される化合物の塩としては、たとえば
アンモニア、またはエタノールアミン、エチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルア
ミンなどのアミン類との付加塩、またはナトリウム塩、
カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩なとの金属
塩なと、医薬として使用しうる塩があげられる。
アンモニア、またはエタノールアミン、エチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルア
ミンなどのアミン類との付加塩、またはナトリウム塩、
カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩なとの金属
塩なと、医薬として使用しうる塩があげられる。
本発明の化合物の中では、R基がクマリン環の8位に置
換しているクマリン誘導体またはその塩が好ましく、と
くに式: %式% で示される8−n−へキシルオキシ−3−(IN−テト
ラゾール−5−イル)クマリンまたはその塩が好ましい
。
換しているクマリン誘導体またはその塩が好ましく、と
くに式: %式% で示される8−n−へキシルオキシ−3−(IN−テト
ラゾール−5−イル)クマリンまたはその塩が好ましい
。
本発明の化合物は免−疫反応による肥満細胞からのヒス
タミンや5R3−Aなどのケミカルメディエータ−の遊
離を抑制し、アレルギー性の喘息、皮膚炎、鼻炎、胃腸
炎などの各種アレルギー性疾患の予防および治療にすぐ
れた効果を示す。
タミンや5R3−Aなどのケミカルメディエータ−の遊
離を抑制し、アレルギー性の喘息、皮膚炎、鼻炎、胃腸
炎などの各種アレルギー性疾患の予防および治療にすぐ
れた効果を示す。
本発明の化合物の前記効果は成人投与量として約0.0
5〜50mg7日程度の投与量で充分に発揮される。
5〜50mg7日程度の投与量で充分に発揮される。
本発明の化合物は、前記特開昭50−6427.3@公
報に記載された化合物に対して、とくにクマリン環の4
位に置換基が存在しないことにより特徴づけられ、強力
な抗アレルギー作用を示すと ・ともに、クマリン環の
5位、6位、7位または8位の任意の位置にヘキシルオ
キシ基を導入することにより毒性の低減がなされている
。本発明の化合物(実施例1) 、8−n−メトキシ−
3−(it(−テトラゾールー5−イル)クマリン(比
較例1)および8−n−ヒドロキシ−3−(Ill−テ
トラゾール−5−イル)クマ・リーン(比較例2)およ
び前記公報においてとくにすぐれているとされている化
合物である8−クロロ−4−メチル−3−(IH−テト
ラゾール−5−イル)クマリン(化合物A)および4゜
6−シメチルー3−(IH−テトラゾール−5−イル)
クマリン(化合物B)について、ラットにおける受動性
皮膚アナフィラキシ−(PC^)試験での−tlED、
(最小有効投与量)とマウスでのLD5o(50%致死
量)を調べたところ、後記試験例(第1表)から明らか
なごとく、本発明の化合物は比較例の化合物および特開
昭50−64273号公報の化合物にくらべて安全域が
広く、医薬として安心して使用しうるすぐれた抗アレル
ギー剤である。
報に記載された化合物に対して、とくにクマリン環の4
位に置換基が存在しないことにより特徴づけられ、強力
な抗アレルギー作用を示すと ・ともに、クマリン環の
5位、6位、7位または8位の任意の位置にヘキシルオ
キシ基を導入することにより毒性の低減がなされている
。本発明の化合物(実施例1) 、8−n−メトキシ−
3−(it(−テトラゾールー5−イル)クマリン(比
較例1)および8−n−ヒドロキシ−3−(Ill−テ
トラゾール−5−イル)クマ・リーン(比較例2)およ
び前記公報においてとくにすぐれているとされている化
合物である8−クロロ−4−メチル−3−(IH−テト
ラゾール−5−イル)クマリン(化合物A)および4゜
6−シメチルー3−(IH−テトラゾール−5−イル)
クマリン(化合物B)について、ラットにおける受動性
皮膚アナフィラキシ−(PC^)試験での−tlED、
(最小有効投与量)とマウスでのLD5o(50%致死
量)を調べたところ、後記試験例(第1表)から明らか
なごとく、本発明の化合物は比較例の化合物および特開
昭50−64273号公報の化合物にくらべて安全域が
広く、医薬として安心して使用しうるすぐれた抗アレル
ギー剤である。
本発明の化合物は、一般式:
(式中、Rは前記と同じ)で示される3−シアノクマリ
ン誘導体(IIDをアジ化水素酸またはその塩と反応さ
せることによりえられる。
ン誘導体(IIDをアジ化水素酸またはその塩と反応さ
せることによりえられる。
前記反応に用いるアジ化水素酸の塩としては、たとえば
アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムな
どのアルカリ金属塩、アジ化マグネシウム、アジ化カル
シウム、アジ化バリウム、アジ化ストロンチウムなどの
アルカリ土類金属塩、アジ化アルミニウム、アジ化スズ
、アジ化亜鉛、アジ化チタンなどのその他の金属塩、ア
ジ化アンモニウム、アジ化アニリニウムなどの有機塩基
との塩などがあげられる。これらアジ化水素酸塩は単独
で用いてもよく、さらにたとえばアジ化ナトリウムなど
のアルカリ金属塩は塩化アルミニウム、塩化第二スズ、
塩化亜鉛、四塩化チタンなどのルイス酸あるいは塩化ア
ンモニウムなどと組合わせて用いてもよい。
アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムな
どのアルカリ金属塩、アジ化マグネシウム、アジ化カル
シウム、アジ化バリウム、アジ化ストロンチウムなどの
アルカリ土類金属塩、アジ化アルミニウム、アジ化スズ
、アジ化亜鉛、アジ化チタンなどのその他の金属塩、ア
ジ化アンモニウム、アジ化アニリニウムなどの有機塩基
との塩などがあげられる。これらアジ化水素酸塩は単独
で用いてもよく、さらにたとえばアジ化ナトリウムなど
のアルカリ金属塩は塩化アルミニウム、塩化第二スズ、
塩化亜鉛、四塩化チタンなどのルイス酸あるいは塩化ア
ンモニウムなどと組合わせて用いてもよい。
このばあい用いたアジ化水素酸のアルカリ金属塩は組合
わせて用いたルイス酸などと再結合して、アジ化アルミ
ニウム、アジ化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタン、アジ
化アンモニウムなどのアジ化水素酸塩となり、これらが
3−シアノクマリン誘導体(II)と反応する。アジ化
水素酸のアルカリ金属塩と前記ルイス酸などの組合わせ
はとくに好ましい結果を与える。
わせて用いたルイス酸などと再結合して、アジ化アルミ
ニウム、アジ化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタン、アジ
化アンモニウムなどのアジ化水素酸塩となり、これらが
3−シアノクマリン誘導体(II)と反応する。アジ化
水素酸のアルカリ金属塩と前記ルイス酸などの組合わせ
はとくに好ましい結果を与える。
反応に用いるアジ化水素酸またはその塩、ざらに塩と組
合わせて用いられるルイス酸などの使用量は通常3−シ
アノクマリン誘導体(■)の1モルに対して1〜10モ
ル程度である。
合わせて用いられるルイス酸などの使用量は通常3−シ
アノクマリン誘導体(■)の1モルに対して1〜10モ
ル程度である。
反応は通常有機溶媒中で行なわれる。用いる溶媒として
は、たとえばベンゼン、トルエン、石油エーテルなどの
炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチル
エーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどの極性非プロトン溶媒などがあ
げられる。
は、たとえばベンゼン、トルエン、石油エーテルなどの
炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチル
エーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどの極性非プロトン溶媒などがあ
げられる。
反応温度および反応時間はとくに制限されず、通常室温
〜130℃程度の温度で30分〜24時間程度反応させ
ればよい。
〜130℃程度の温度で30分〜24時間程度反応させ
ればよい。
前記反応において、アジ化水素酸塩を試薬に用いたばあ
いは、目的化合物はテトラゾリル基の酸性にもとづき反
応に用いたアジ化水素酸塩に対応する塩の形で生成する
。この塩はそのまま単離してもよく、あるいは塩酸、硫
酸などの鉱酸類で処理して遊離のテトラゾリル基を有す
る一般式(I)の目的化合物としてもよい。
いは、目的化合物はテトラゾリル基の酸性にもとづき反
応に用いたアジ化水素酸塩に対応する塩の形で生成する
。この塩はそのまま単離してもよく、あるいは塩酸、硫
酸などの鉱酸類で処理して遊離のテトラゾリル基を有す
る一般式(I)の目的化合物としてもよい。
本発明の目的化合物の単離、精製は通常の処理手段、た
とえばテトラゾリル基の水素の解離にもとづく分画、ク
ロマトグラフィー、再結晶などによって行なえばよい。
とえばテトラゾリル基の水素の解離にもとづく分画、ク
ロマトグラフィー、再結晶などによって行なえばよい。
一般式CI)の化合物の塩は、前記反応により直接えら
れるものもあるが、いったlシ一般式(I)の化合物を
単離し、これを相当する塩基と反応することによって調
製してもよい。
れるものもあるが、いったlシ一般式(I)の化合物を
単離し、これを相当する塩基と反応することによって調
製してもよい。
前記反応において出発原料として用いる3−シアノクマ
リン誘導体(2)は一般式: (式中、Rは前記と同じ)で示される叶ヒドロキシベン
ズアルデヒド誘導体側をシアノマロン酸エステル(たと
えばメチルエステル、エチルエステルなどの低級アルコ
ールエステルなど)またはマロノニトリルと反応させる
ことによりえられる。また一般式: (式中、011基はクマリン環の5位、6位、7位また
は8位に置換している)で示される3−シアノクマリン
誘導体Mを水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水
素化アルカリ金属の存在下でハロゲン化ヘキシルと反応
させることによってもえられる。
リン誘導体(2)は一般式: (式中、Rは前記と同じ)で示される叶ヒドロキシベン
ズアルデヒド誘導体側をシアノマロン酸エステル(たと
えばメチルエステル、エチルエステルなどの低級アルコ
ールエステルなど)またはマロノニトリルと反応させる
ことによりえられる。また一般式: (式中、011基はクマリン環の5位、6位、7位また
は8位に置換している)で示される3−シアノクマリン
誘導体Mを水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水
素化アルカリ金属の存在下でハロゲン化ヘキシルと反応
させることによってもえられる。
本発明の化合物はとくに経口投与ですぐれた活性を示し
、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤として使用される。
、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤として使用される。
また微粉末の形で嗅剤としても使用できる。また本発明
の化合物のうち塩は水に溶解し、注射剤、水剤、点鼻剤
としても使用できる。本発明の化合物の製剤化にあたっ
てはとくに制限されることはなく、通常用いられるキャ
リヤーを用い、常法にしたがって行なえばよい。
の化合物のうち塩は水に溶解し、注射剤、水剤、点鼻剤
としても使用できる。本発明の化合物の製剤化にあたっ
てはとくに制限されることはなく、通常用いられるキャ
リヤーを用い、常法にしたがって行なえばよい。
[実施例]
つぎに本発明を参考例、実施例、比較例および試験例を
あげて説明する。
あげて説明する。
参考例
[3−シ、アノ−8−n−へキシルオキシクマリン]3
−シアノ−8−ヒドロキシクマリン4gを乾燥ジメチル
ホルムアミド20m1に溶解し、1責拌、水冷下に60
重量%水素化ナトリウム0.96 gを加え、そのまま
20分間攪拌を続けた。ついで攪拌下50℃でヨウ化n
−ヘキシル6gを滴下し、滴下俊5時間攪拌を続けた。
−シアノ−8−ヒドロキシクマリン4gを乾燥ジメチル
ホルムアミド20m1に溶解し、1責拌、水冷下に60
重量%水素化ナトリウム0.96 gを加え、そのまま
20分間攪拌を続けた。ついで攪拌下50℃でヨウ化n
−ヘキシル6gを滴下し、滴下俊5時間攪拌を続けた。
反応後反応液を砕氷を加えた10重量%塩酸水10(7
!中に注ぎ、析出した沈澱物を濾取し、ベンゼンから再
結晶して、融点81〜82℃の淡黄色針状晶として3−
シアノ−8−〇−へキシルオキシクマリン4.9gをえ
た。
!中に注ぎ、析出した沈澱物を濾取し、ベンゼンから再
結晶して、融点81〜82℃の淡黄色針状晶として3−
シアノ−8−〇−へキシルオキシクマリン4.9gをえ
た。
元素分析値: Cps H17N 03として計算値(
%):C70,83H6,32H5,16分析値(%)
:C70,54116,41N4.93赤外線吸収スペ
クトル ν am : 2230(CM)、17401730(
C=0)、ax 16051570(C=C) マススペクトル 11/e:271(M+)、188.187.159実
施例1 [8−n−へキシルオキシ−3−(ill−テトラゾー
ル−5−イル)クマリン] 無水テトラヒドロフラン50d中に水冷上塩化アルミニ
ウム8gを加え、さらにアジ化ナトリウム11.7gお
よび3−シアノ−8−11−ヘキシルオキシクマリン6
.9gをこの順に加え、攪拌下に5時間加熱還流した。
%):C70,83H6,32H5,16分析値(%)
:C70,54116,41N4.93赤外線吸収スペ
クトル ν am : 2230(CM)、17401730(
C=0)、ax 16051570(C=C) マススペクトル 11/e:271(M+)、188.187.159実
施例1 [8−n−へキシルオキシ−3−(ill−テトラゾー
ル−5−イル)クマリン] 無水テトラヒドロフラン50d中に水冷上塩化アルミニ
ウム8gを加え、さらにアジ化ナトリウム11.7gお
よび3−シアノ−8−11−ヘキシルオキシクマリン6
.9gをこの順に加え、攪拌下に5時間加熱還流した。
反応後反応液を砕氷を加えた10重邑%塩酸水20Mに
注ぎ、よく1に拌したのち析出した沈澱物を濾取した。
注ぎ、よく1に拌したのち析出した沈澱物を濾取した。
えられた沈澱物をジメチルホルムアミド−水混合溶剤(
5:1容量l比)に溶解し、活性炭処理したのち再結晶
して、融点191℃(分解)の無色針状晶として8−n
−へキシルオキシ−3−(ill−テトラゾール−5−
イル)クマリン5.7gをえた。
5:1容量l比)に溶解し、活性炭処理したのち再結晶
して、融点191℃(分解)の無色針状晶として8−n
−へキシルオキシ−3−(ill−テトラゾール−5−
イル)クマリン5.7gをえた。
元素分析値: CM6 H18N403として計算値(
%):C61,13H5,77N17.83分析値(%
):C60,9685,80817,61赤外線吸収ス
ペクトル シKErom−1:3150(N旧、1725(C=0
) 、1625ax 16051580(C=C) マススペクトル H/e : 314 (M” )、231.230.2
03.187.174.146 実施例2 [8−n−へキシルオキシ−3−(111−テトラゾー
ル−5−イル)クマリンのナトリウム塩] 実施例1でえられた8−n−へキシルオキシ−3−(1
]1−テトラゾール−5−イル)クマリン0.5gを炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液5rrdlに加熱溶解し
たのち室温下に放置し、析出した沈澱物を濾取、乾燥し
て、融点251〜255℃(分解)の無色粉末として8
−n−へキシルオキシ−3−(IH−テトラゾール−5
−イル)クマリンのナトリウム塩0.49をえた。
%):C61,13H5,77N17.83分析値(%
):C60,9685,80817,61赤外線吸収ス
ペクトル シKErom−1:3150(N旧、1725(C=0
) 、1625ax 16051580(C=C) マススペクトル H/e : 314 (M” )、231.230.2
03.187.174.146 実施例2 [8−n−へキシルオキシ−3−(111−テトラゾー
ル−5−イル)クマリンのナトリウム塩] 実施例1でえられた8−n−へキシルオキシ−3−(1
]1−テトラゾール−5−イル)クマリン0.5gを炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液5rrdlに加熱溶解し
たのち室温下に放置し、析出した沈澱物を濾取、乾燥し
て、融点251〜255℃(分解)の無色粉末として8
−n−へキシルオキシ−3−(IH−テトラゾール−5
−イル)クマリンのナトリウム塩0.49をえた。
実施例3
[8−n−へキシルオキシ−3−(IN−テトラゾール
−5−イル)クマリンのカリウム塩] 炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液にかえて炭酸水素カリ
ウムの飽和水溶液を用いたほかは実施例2と同様にして
融点258〜261℃(分解)の8−n−へキシルオキ
シ−3−(IH−テトラゾール−5−イル)クマリンの
カリウム塩0.4gをえた。
−5−イル)クマリンのカリウム塩] 炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液にかえて炭酸水素カリ
ウムの飽和水溶液を用いたほかは実施例2と同様にして
融点258〜261℃(分解)の8−n−へキシルオキ
シ−3−(IH−テトラゾール−5−イル)クマリンの
カリウム塩0.4gをえた。
実施例4
[8−n−ヘキシルオキシ−3−(1H−テ1−ラゾー
ルー5−イル)クマリンのジイソプロピルアミン塩]実
施例1でえられた8−n−へキシルオキシ−3−(1H
−テトラゾール−5−イル)クマリン0.5gをエタノ
ール20dに熱時溶解し、さらにジイソプロピルアミン
2dを加え40℃で5分間攪拌した。
ルー5−イル)クマリンのジイソプロピルアミン塩]実
施例1でえられた8−n−へキシルオキシ−3−(1H
−テトラゾール−5−イル)クマリン0.5gをエタノ
ール20dに熱時溶解し、さらにジイソプロピルアミン
2dを加え40℃で5分間攪拌した。
ついでエタノールと過剰のジイソプロピルアミンを減圧
下で留去し、残渣に乾燥エーテルを加えて洗浄し、沈澱
物を濾取、乾燥して、融点168〜115℃(分解)の
無色粉末として8−n−へキシルオキシ−3−(IH−
テトラゾール−5−イル)クマリンのジイソプロピルア
ミン塩0.6gをえた。
下で留去し、残渣に乾燥エーテルを加えて洗浄し、沈澱
物を濾取、乾燥して、融点168〜115℃(分解)の
無色粉末として8−n−へキシルオキシ−3−(IH−
テトラゾール−5−イル)クマリンのジイソプロピルア
ミン塩0.6gをえた。
実施例5
下記の処方にしたがって1錠i oomgの錠剤を調製
した。
した。
成分 IIlg
B−n−ヘキシルオキシ−3−(廿−テトラゾール−5
−イル)クマリン 5 ラク1〜−ス 30 コーンスターチ 45 結晶セルロース 15 メチルセルロース 3 ステアリン酸マグネシウム 2 実施例6 下記の処方のもの100myを5号カプセルに充填して
カプセル剤を調、製した。
−イル)クマリン 5 ラク1〜−ス 30 コーンスターチ 45 結晶セルロース 15 メチルセルロース 3 ステアリン酸マグネシウム 2 実施例6 下記の処方のもの100myを5号カプセルに充填して
カプセル剤を調、製した。
成分 mg ・
8−n−へキシルオキシ−3−(ill−テトラゾール
−5−イル)クマリン 5 ラクトース 55 ]−ンスターヂ 30 結晶セルロース 8 ステアリン酸マグネシウム 2 実施例7 8−n−へキシルオキシ−3−(ill−テトラゾール
−5−イル)クマリンのナトリウム塩2mlを生理食塩
水、1rn1に溶解・し、pHfiニア、4に調整して
注射剤を調製した。
−5−イル)クマリン 5 ラクトース 55 ]−ンスターヂ 30 結晶セルロース 8 ステアリン酸マグネシウム 2 実施例7 8−n−へキシルオキシ−3−(ill−テトラゾール
−5−イル)クマリンのナトリウム塩2mlを生理食塩
水、1rn1に溶解・し、pHfiニア、4に調整して
注射剤を調製した。
実施例8
下記の処方のものを蒸溜水に溶解し、全量を10r11
1として点0剤を調製した。
1として点0剤を調製した。
成分 mg
8−n−へキシルオキシ−3−(111−テトラゾール
−5−イル)クマリン のカリウム塩 20 p−ヒドロキシ安息香酸メチル 1 叶ヒドロキシ安息香酸ブチル 1 塩化ナトリウム 75 比較例1〜2 出発原料として3−シアノ−8−メトキシクマリン(比
較例1)および3−シアノ−8−ヒドロキシクマリン(
比較例2)をそれぞれ用いたほかは実施例1と同様にし
てつぎの化合物をえた。
−5−イル)クマリン のカリウム塩 20 p−ヒドロキシ安息香酸メチル 1 叶ヒドロキシ安息香酸ブチル 1 塩化ナトリウム 75 比較例1〜2 出発原料として3−シアノ−8−メトキシクマリン(比
較例1)および3−シアノ−8−ヒドロキシクマリン(
比較例2)をそれぞれ用いたほかは実施例1と同様にし
てつぎの化合物をえた。
比較例1
8−メトキシ−3−(IH−テトラゾール−5−イル)
クマリン 無色針状晶[囲F−HaO(4:1)]融 点 247
.〜249°C(分解)元素分析値 Cu Hs Na
03として計算111(%):C54,10113,
30N 22.94分析値(%):C53,8883,
35N 22.76赤外線吸収スペクトル 1610(C=C) マススペクI・ル H/13 : 244 (M + ) 、202 、
201 、 188.160.144 比較例2 8−ヒドロキシ−3−(IH−テトラゾール−5−イル
)クマリン 無色針状晶[DHF−H20(4: 1 ) ]融 点
295〜296℃(分解→ 元素分析1m 910 H6H403として計n値(%
):C52,18112,63N 24.34分析f[
i(%):C52,06H2,75N 24.07赤外
線吸収スペクトル v”:;: am : 3450(□H)、3150(
Ntf)、1705(C=0) 、1G20(C=C) マススペクトル H/e : 230(M” ’)、188.187.1
74、46 試験例1 実施例1〜4および比較例1〜2でえられた化合物、な
らびに前述の公報に記載されている化合物AおよびBに
ついて、抗アレルギー作用をラットにおける受動性皮膚
アナフィラキシ−(PCA)で試験した。
クマリン 無色針状晶[囲F−HaO(4:1)]融 点 247
.〜249°C(分解)元素分析値 Cu Hs Na
03として計算111(%):C54,10113,
30N 22.94分析値(%):C53,8883,
35N 22.76赤外線吸収スペクトル 1610(C=C) マススペクI・ル H/13 : 244 (M + ) 、202 、
201 、 188.160.144 比較例2 8−ヒドロキシ−3−(IH−テトラゾール−5−イル
)クマリン 無色針状晶[DHF−H20(4: 1 ) ]融 点
295〜296℃(分解→ 元素分析1m 910 H6H403として計n値(%
):C52,18112,63N 24.34分析f[
i(%):C52,06H2,75N 24.07赤外
線吸収スペクトル v”:;: am : 3450(□H)、3150(
Ntf)、1705(C=0) 、1G20(C=C) マススペクトル H/e : 230(M” ’)、188.187.1
74、46 試験例1 実施例1〜4および比較例1〜2でえられた化合物、な
らびに前述の公報に記載されている化合物AおよびBに
ついて、抗アレルギー作用をラットにおける受動性皮膚
アナフィラキシ−(PCA)で試験した。
(1)試験方法
(1)同種向細胞抗体(1+omocytotropi
cantibody)を豊富に含む抗血清を多田および
奥付が行なったと同様の方法で調製した(J、 Imm
unol、106! (1971年) 、1002頁参
照)。
cantibody)を豊富に含む抗血清を多田および
奥付が行なったと同様の方法で調製した(J、 Imm
unol、106! (1971年) 、1002頁参
照)。
すなわち体重180〜200gのウィスター系ラットの
牌臓を摘出し、数日後5trejanおよびCampb
el I [J、 Immunol、98巻(1967
年)、893頁]ならびにEisen [J、Amer
。
牌臓を摘出し、数日後5trejanおよびCampb
el I [J、 Immunol、98巻(1967
年)、893頁]ならびにEisen [J、Amer
。
Chem、Soc、 、75巻(1953年) 、45
93頁]らの方法により調製したDNP−八s(2,4
−dinitrophenyl−coupled as
caris extract)の1m1(蛋白質として
)と百日咳ワクチン’lXl0IO個を足蹴に4分して
投与した。5日後再びDNP−As O,5mgを単独
で背部筋肉内に投与した。初回免疫より8日目にエーテ
ル麻酔下に下行大動脈より採血し、えられた血清を一8
0℃に貯蔵し、使用時にとかして用いた。
93頁]らの方法により調製したDNP−八s(2,4
−dinitrophenyl−coupled as
caris extract)の1m1(蛋白質として
)と百日咳ワクチン’lXl0IO個を足蹴に4分して
投与した。5日後再びDNP−As O,5mgを単独
で背部筋肉内に投与した。初回免疫より8日目にエーテ
ル麻酔下に下行大動脈より採血し、えられた血清を一8
0℃に貯蔵し、使用時にとかして用いた。
(1) 被験化合物の効果はつぎのようにして調べた。
(1)の方法でえられた抗血清を生理食塩水にて倍々希
釈し、それぞれの希釈液0.05dを体用140〜16
0gのウィスター系ラツ1−の背部皮肉に投与した。7
2時間後蛋白量として2mFlのDNP−^Sとエバン
スブルー(Evans blue) 2.5mgを生理
食塩水1dに溶解したものを静脈内に5d/kgの割合
で投与した。抗原液投与後30分にて動物を屠殺し、抗
血清を投与した個所に生じた青色スボツ]・の直径を測
定した。
釈し、それぞれの希釈液0.05dを体用140〜16
0gのウィスター系ラツ1−の背部皮肉に投与した。7
2時間後蛋白量として2mFlのDNP−^Sとエバン
スブルー(Evans blue) 2.5mgを生理
食塩水1dに溶解したものを静脈内に5d/kgの割合
で投与した。抗原液投与後30分にて動物を屠殺し、抗
血清を投与した個所に生じた青色スボツ]・の直径を測
定した。
スポットの直径が常に10mm以上を示ず抗血清の希釈
液を用いて前記に準じた方法でPCA試験を行ない、被
験化合物の効果を判定した。すなわち抗血清希釈液を背
部3カ所に投与し、相対する反対側には生理食塩水を投
与した。被験化合物は抗原液投与の30分前に経口投与
した。屠殺した動物の反応部の皮膚より、願出らの方法
[アレルギー、15巻(1966年)、1頁]に準じて
漏出色素を抽出して色素量を測定した。対照群にくらべ
て統計学的に有意な漏出色素量の抑制を示した被験化合
物の最小投与量を11ED (最小有効投与量)とした
。
液を用いて前記に準じた方法でPCA試験を行ない、被
験化合物の効果を判定した。すなわち抗血清希釈液を背
部3カ所に投与し、相対する反対側には生理食塩水を投
与した。被験化合物は抗原液投与の30分前に経口投与
した。屠殺した動物の反応部の皮膚より、願出らの方法
[アレルギー、15巻(1966年)、1頁]に準じて
漏出色素を抽出して色素量を測定した。対照群にくらべ
て統計学的に有意な漏出色素量の抑制を示した被験化合
物の最小投与量を11ED (最小有効投与量)とした
。
(2)試験結果
試験結果を第′1表に示す。
試験例2
試験例1で用いた化合物について、マウスでの急性毒性
試験を行なった。 − 市販のslc:ddy系雄性マウス4週令を購入後マウ
ス飼育室にて1週間の予備飼育を行ない試験に供した。
試験を行なった。 − 市販のslc:ddy系雄性マウス4週令を購入後マウ
ス飼育室にて1週間の予備飼育を行ない試験に供した。
被験化合物は10重恒%アラビアゴム水溶液に5i1濁
し0.1彪/10g体重の割合で経口投与した。投与量
始時より6時間までの間は連続して観察を行ない、その
後は24時間ごとに6日間観察を行ない、死亡動物数を
計数した。LD5o(50%致死社)をLitcMie
ld−Wi 1coxon法にしたがって計算した。結
果を第1表に示ず。
し0.1彪/10g体重の割合で経口投与した。投与量
始時より6時間までの間は連続して観察を行ない、その
後は24時間ごとに6日間観察を行ない、死亡動物数を
計数した。LD5o(50%致死社)をLitcMie
ld−Wi 1coxon法にしたがって計算した。結
果を第1表に示ず。
なお第1表には各化合物の安全域([D5o/RED)
および前記公報の化合物Aの安全域を1としたばあいの
相対値も併記した。
および前記公報の化合物Aの安全域を1としたばあいの
相対値も併記した。
[以下余白]
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1一般式: (式中、Rはへキシルオキシ塞であり、クマリン環の5
位、6位、7位または8位に置換している)で示される
クマリン誘導体またはその塩を有効成分とする抗アレル
ギー剤。 2 有効成分が8−n−へキシルオキシ−3−(10−
テトラゾール−5−イル)クマリンまたはその塩である
特許請求の範囲第1項記載の抗アレルギー剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27117184A JPS60190715A (ja) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | クマリン誘導体を有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27117184A JPS60190715A (ja) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | クマリン誘導体を有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP14938278A Division JPS5576873A (en) | 1978-11-30 | 1978-11-30 | Coumarin derivative, its preparation, and antiallergic drugs containing it as active constituent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60190715A true JPS60190715A (ja) | 1985-09-28 |
JPS6346044B2 JPS6346044B2 (ja) | 1988-09-13 |
Family
ID=17496326
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP27117184A Granted JPS60190715A (ja) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | クマリン誘導体を有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60190715A (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS559015A (en) * | 1978-07-03 | 1980-01-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Coumarin derivative |
-
1984
- 1984-12-21 JP JP27117184A patent/JPS60190715A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS559015A (en) * | 1978-07-03 | 1980-01-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Coumarin derivative |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6346044B2 (ja) | 1988-09-13 |
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