JPH0729922B2 - ２‐アルコキシ‐ｎ‐（１‐アザビシクロ［２，２，２オクト‐３‐イル）ベンズアミド類およびチオベンズアミド類 - Google Patents

２‐アルコキシ‐ｎ‐（１‐アザビシクロ［２，２，２オクト‐３‐イル）ベンズアミド類およびチオベンズアミド類

Info

Publication number
JPH0729922B2
JPH0729922B2 JP60072464A JP7246485A JPH0729922B2 JP H0729922 B2 JPH0729922 B2 JP H0729922B2 JP 60072464 A JP60072464 A JP 60072464A JP 7246485 A JP7246485 A JP 7246485A JP H0729922 B2 JPH0729922 B2 JP H0729922B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
azabicyclo
compound
group
oct
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP60072464A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS60228477A (ja
Inventor
ハリー・ランドール・マンソン・ジユニアー
ロバート・フレデリツク・ボスウエル・ジユニアー
Original Assignee
エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド filed Critical エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド
Publication of JPS60228477A publication Critical patent/JPS60228477A/ja
Publication of JPH0729922B2 publication Critical patent/JPH0729922B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、最少の神経薬理学的副作用を伴い、一定の新
規Ｎ−（３−キヌクリジニル）ベンズアミド類およびチ
オベンズアミド類、すなわち２−アルコキシ−Ｎ−（１
−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）ベンズア
ミド類およびチオベンズアミド類を有効成分とする、胃
の空化を増し、嘔吐、特にシスプラチン（cisplatin）
のような白金制ガン薬の投与による嘔吐を軽減するため
の薬剤組成物に関する。
サルピリド（sulpiride）のキヌクリジン同族体は、Khi
m−Farmatsevt,Zh.10,第11号、56−60（1976）;C.A.86:
155489rに報告されたようにミクリナ・イー・イー（Mik
hlina,E.E.）外により製造されて研究され、化合物:5−
アミノスルホニル−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕
オクト−３−イル）−２−メトキシベンズアミドによつ
て例示された。この化合物およびその一連の他の化合物
は、著者らによつて制吐活性を有しないと報告された。
上記の化合物は、ソ連特許第SU−414−261号には神経弛
緩活性を有することが報告された。これに比べて、本発
明の化合物は神経弛緩活性（マウスにおけるｄ−アンフ
エタミン致死率の遮断）なしに、強い胃の運動ならびに
制吐活性を示す。
４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト
−３−イル）ベンズアミドおよびＮ−（１−アザビシク
ロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
は、Khim−Farmatsevt.Zh.7,20−24（1974）;C.A.79,14
6358αにミクリナ・イー・イー（Mikhlina E.E.）外に
よつて報告され、そして後者はKlim.Geterosikl.Soedi
m,Akad.Nauk.Latv.SSR 243−９（1966）;C.A.65:2220b
に報告された。これらの化合物は血圧低下、麻痺および
神経節の刺激および遮断活性を示すことが報告された
が、このような性質は本発明の化合物には見られない。
４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト
−３−イル）−３−クロル−５−トリフルオル−メチル
ベンズアミドの合成はドイツ特許公開公報第2,548,968
号;C.A.87,68001cおよび相当する米国特許第4,093,734
号に報告され、４−アミノ−３−クロル−５−トリフル
オロメチル安息香酸塩化物および３−アミノキヌクリジ
ンから合成された。この化合物は不安解消剤、鎮痙剤、
制吐剤および抗腫瘍剤として有用であると言われている
ピロリジニルおよびピペリジニルベンズアミド類の仲間
に入れられる。これらの化合物はどれも本発明の化合物
のようなベンズアミド上のオルトアルコキシ置換を有し
ていない。
置換されたベンズアミド類が精神医学および胃腸病学に
おいて有効であることが公知の医薬であることは広く理
解されている〔サルピリド・アンド・アザー・ベンズア
ミズ（Sulpiride and Other Benzamides）；インターナ
シヨナル・ワークシヨツプ・オン・サルピリド・アンド
・アザー・ベンズアミド（International Workshop on
Sulpiride and Other benzamides）フローレンス、２月
号,17−18（1978）、レイヴエン・プレス（Raven Pres
s）〕しかしながら、本発明の２−アルコキシ−Ｎ−
（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）ベン
ズアミド類は、胃腸の運動性に関してのみ効果を示し、
神経薬理学的活性は示さない。このことは神経薬理学効
果および胃腸効果の両方を含む一連の薬理学的活性を示
す先行技術に記載された化合物と顕著に対照をなしてい
る。
本発明の新規な２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシク
ロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）ベンズアミドおよびチ
オベンズアミドは、式： を有するかまたはその薬学的に受容できる酸付加塩であ
る。式中、Ｘは酸素または硫黄であり、R1は低級アルキ
ル基であり、R2は水素、ハロ基、4,5−ベンゾ基、アル
コキシ基またはAm（Amはアミノ基、メチルアミノ基また
はジメチルアミノ基から選択される）より成る群から選
択され、そしてｎは１または２である。
ここおよび本明細書ならびに特許請求の範囲の他の個所
に出てくる式中の記号をさらに定義すると、各語は次の
ような意味を有している。
この中で用いるとき「低級アルキル基」は全部で８個ま
での炭素の直鎖および分枝鎖状基を包含し、例として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、お
よびオクチル基ならびにこれに類似するものが挙げられ
る。「低級アルキル基」は式−Ｏ−低級アルキルを有し
ている。
この中で言及するとき「ハロ基」または「ハロゲン」
は、他に記述がないかぎり弗素、塩素、臭素および沃素
を包含する。
「薬学的に受容できる酸付加塩」には、温血動物におい
て生理学的に適合するその式の化合物の酸付加塩、水和
物、アルコラートおよび塩が含まれる。酸付加塩は、強
酸または弱酸のどちらかにより形成することができる。
強酸の例は、塩酸、硫酸および燐酸である。弱酸の例
は、フマール酸、マレイン酸、こはく酸、蓚酸、クエン
酸、酒石酸、シクロヘキサミン酸およびこれに類似のも
のである。
合成に用いる保護されたアミノ基は下に合成法で述べる
ベンズアミド成分上のアセチルアミノ基またはベンゾイ
ルアミノ基およびこれに類似のものである。
胃の空化活性は、ドロツプルマン・デイー（Dropplema
n,D.）、グレゴリー・アール（Gregory R.）およびアル
フイン・アール（Alphin,R.）,J.Pharmacological Meth
ods 4（３） 227−30（1980）の方法により決定した
が、この方法では対照と比較したラツトにおける試験食
の空になる速度を観察した。実施例１および３の２つの
好ましい化合物の活性を示すのは、1.0mg/kgを腹腔内投
与して得られた結果であり、この投与により試験食を与
えた60分後には各々49％および61％胃の空化が有意に増
大された〔ステユーデント（Student）ｔ−試験により
決定したとき〕。
制吐特性は、チエン（Chen）およびエンクサー（Enxo
r）,J.Pharmac.Exp.Ther、98,245−250（1950）および
レオナルド・エイ（Leonard A.）外、J.Pharmac.Exp.Th
er 154,339−345（1966）の方法によつて試験したと
き、本化合物において示される。
白金制ガン薬の投与による嘔吐の制御における制吐特性
は次のようなRes.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.23.第
１号、1979年１月第61−68ページにギリス・ジエイ・エ
イ（Gylys,J.A.）により記述された方法の変法によつて
決定された：すなわちシスプラチン（シス−ジアミン−
ジクロル−白金）を絶食させていない犬（両性）に3mg/
kgの投与量で静脈内投与する。シス−白金投与後90分で
塩水中の被験薬を2ml/kgの投与量で静脈内投与する。対
照群の犬にはシスプラチンを与え、次に被験薬を含まな
い塩水を90分で与える。これらの犬を連続して５時間観
察し、対照について観察された嘔吐エピソードと比較し
て嘔吐エピソードの数を数える。この方法を用いて、単
一投与量1mg/kgで投与した、シスプラチンによる嘔吐の
制御に好適な実施例１および３の２つの化合物は各々、
嘔吐エピソードの数を68％ならびに94％減少させた。
このため、新規な２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシ
クロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）−ベンズ−アミドお
よびチオベンズアミドを得ることが第一の目的である。
さらに別の目的は、制吐および胃の空化増進特性を有す
る２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕
オクト−３−イル）−ベンズアミドおよびチオベンズア
ミドを得ることである。
さらに別の目的は、白金制ガン薬の投与による厳しい嘔
吐症状を制御するための手段を与えることである。
これに付け加えられる目的は、一般的にならびに特定的
に白金制ガン薬と組み合わせて、制吐剤として有用な新
規組成物および胃の空化制御のための組成物を与えるこ
とである。
式Ｉのベンズアミド化合物は、適当に活性化した安息香
酸誘導体を３−アミノキヌクリジンと反応させて種々の
条件下で相当するベンズアミドを形成させることにより
製造される。２つの一般法、ＡおよびＢ、を下記の式で
具体的に説明する。
方法Ａ、酸塩化物を使用 R2が保護されていないアミン基であり得ない以外はR1,R
2およびｎは式Ｉの下に定義した通りである。
（ａ） 適当な溶媒はクロロホルムおよびジエチルエー
テルである。
方法Ａは実施例5,6,7および９によつて具体的に示され
る。
方法B,1,1′−カルボニルジイミダゾールを使用 R1,R2およびｎは式Ｉの下に定義した通りである。
（ａ） 例えばテトラヒドロフラン。
方法Ｂは実施例1,3および８に具体的に示される。
R2が第一アミノ基である化合物はまた、R2がニトロ基で
ある方法ＡまたはＢにより製造される化合物から、ニト
ロ化合物の触媒還元によつて製造することもできる。
別法として、R2がアミノ基である化合物は、アミノ基が
保護されている出発物質のハロゲン化ベンゾイルを用い
る方法Ａの手順により製造することができ、またこれら
は、R2がニトロ基である方法ＡまたはＢで製造された化
合物から、ニトロ基をアミノ基に還元して製造すること
ができる。
好ましくは、R2がアミノ基またはメチルアミノ基である
化合物は、方法Ｂによつて製造される。
その酸付加塩からの、式Ｉのいずれかの化合物の遊離塩
基は、塩基の希水溶液と適当な溶媒との間に分配させ、
溶媒層を分離し、乾燥させ蒸発させるという通常の手順
によつて再生することができる。
式IIのチオベンズアミド化合物の製造は、式Ｉのベンズ
アミド化合物を五硫化燐（P2S5）および硫化カリウム
（K2S）の混合物と混合して反応させるかまたは３−ア
ミノキヌクリジンを適当に置換されたベンズアルデヒド
および硫黄と混合して反応させることにより行なうこと
ができる。この反応順序は下記のものによつて説明され
る： これらの方法では、R2がニトロ基である化合物は還元さ
れてR2がアミノ基である化合物となるであろう。
式Ｉによつて包含される好ましい化合物群は、式： 〔式中、Amはアミノ基（すなわち−NH2）またはメチル
アミノ基である〕を有している。これらの化合物は胃の
空化剤として、またシスプラチンガス治療と結合した制
吐剤として、非常に効力があり、メトクロプラミド（me
toclopramide）よりも有力であつて、その胃空化ならび
に制吐効果のために必要とされるよりもはるかに高い投
与量でさえ望ましくない神経弛緩の副作用を示さない。
上記の記述から理解されるように、これらの化合物（I
c）は方法Ｂによつて製造するのが好ましい。
以下の実施例は単に製法および化合物を詳しく説明する
ためにのみ示され、事実上制限されるものとして解釈さ
れるべきではない。
実施例 １ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト
−３−イル）−５−クロル−２−メトキシベンズアミ
ド，フマール酸塩〔1:1〕 油噴出装置を備えた密閉系内で、４−アミノ−５−クロ
ル−２−メトキシ安息香酸2.02g（0.010モル）および1,
1′−カルボニルジイミダゾール1.62g（0.010モル）の
混合物にかくはんしながら、テトラヒドロフラン30mlを
加えた。二酸化炭素の発生が止んだとき、この反応混合
物中に窒素を１時間泡立たせた。テトラヒドロフラン10
ml中の３−アミノキヌクリジン1.26g（0.010モル）の溶
液をかくはんした反応混合物に滴加し、室温で３時間か
くはんを続けた。TLC分析（メタノール中の３％濃水酸
化アンモニウム溶液）は多少の生成物が形成されている
ことを示した。混合物を18時間還流温度に加熱した後、
濃縮して油とした。TLC分析により、生成物、イミダゾ
ールおよび３−アミノキヌクリジンが存在することが示
された。この油を塩化メチレン（75ml）に溶解させ、50
mlづつの重炭酸ナトリウム水溶液で２度洗浄した。塩化
メチレン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮
して、表題化合物の遊離塩基であるガラス状無定形固体
を2.0g（67％）得た。
0.020モルの規模での別の反応では、遊離塩基としての
生成物が5.18g（83.8％）得られた。
これらの生成物を合わせてメタノール（20ml）に溶解さ
せ、溶液をメタノール（50ml）中のフマール酸（2.73
g）の溶液で処理した。無水エーテルを加えると塩が沈
殿するので、これを濾過によつて集め、初期曇り点まで
イソプロピルエーテルを加えてメタノール−水（200:2
0）から再結晶させた。再結晶させた塩（5.38g）は223
−225℃で溶融した。
分析:C19H24N3O6Clとしての 計算値:C,53.59;H,5.69;N,9.89 実測値:C,53.35;H,5.72;N,9.95 実施例 ２ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト
−３−１ル）−５−クロル−２−メトキシ−ベンズアミ
ド，塩酸塩 水和物（1:1:1） 実施例１の方法によつて得たような表題化合物の遊離塩
基のイソプロピル−アルコール溶液に等モル量の37％
（濃）塩酸を加える。粗製の塩を濾過によつて分離し、
アセトン−水から再結晶させて、表題化合物、融点158
−160℃、を得る。
実施例 ３ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）
−５−クロル−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズ
アミド，フマール酸塩〔1:1〕 1,1′−カルボニルジイミダゾール1.23g（0.00756モ
ル）および５−クロル−２−メトキシ−４−メチルアミ
ノ安息香酸1.63g（0.00756モル）の混合物に、テトラヒ
ドロフラン50mlを加えた。この溶液中に30分間窒素を泡
立たせ、存在するすべての二酸化炭素を除去した。この
溶液に、３−アミノキヌクリジン0.95g（0.00756モル）
を一度に加え、反応混合物を環境温度で16時間かくはん
した。反応混合物を濃縮して油を得たが、このものは生
成物の遊離塩基とイミダゾールとの1:1混合物であるこ
とが示された。この混合物を20mlのメタノールに溶解さ
せ、熱メタノール20ml中に0.47gのフマール酸を含有し
ている溶液で処理した。冷却すると、1.52gの白色固体
が形成された。水−メタノールからの再結晶により、白
色結晶として生成物が0.84g得られた。融点237−238
℃。
分析:C20H26N3O6Clとしての計 計算値:C,54.61;H,5.96;N,9.55 実測値:C,54.61;H,5.98;N,9.51 実施例 ４ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）
−５−クロル−２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−
ベンズアミド，塩酸塩（1:1） 実施例３の方法で得たような表題化合物の遊離塩基のイ
ソプロピル−アルコール溶液に、等モル量の37％（濃）
塩酸を加える。粗製の塩を濾過によつて分離し、エタノ
ール−水から再結晶させて、表題化合物、融点255−258
℃、を得る。
実施例 ５ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）
−２−メトキシベンズアミド、フマール酸塩〔1:1〕半
水和物 油噴出装置を備えた密閉系内で、無水エーテル50ml中の
塩化２−メトキシ−ベンゾイル2.76g（0.0016モル）の
溶液を、10分かけて、無水エーテル100ml中の３−アミ
ノキヌクリジン1.81g（0.0144モル）のかくはんした溶
液に滴加した。この添加が完了した後、混合物を室温で
さらに２時間かくはんした。固体の塩酸塩を窒素下で濾
過によつて集めた。この塩（3.83g）を重炭酸ナトリウ
ム溶液に溶解させ、25mlづつの塩化メチレンで２回抽出
した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
て1.25gの透明な油を得た（33.3％）、TLC分析（メタノ
ール中の３％濃水酸化アンモニウム）は、この遊離塩基
が純粋であることを示した。メタノール5ml中のこの遊
離塩基1.17gの溶液を、メタノール10ml中のフマール酸
0.52gの溶液で処理した。イソプロピルエーテルを加え
てほぼ100mlの溶液とすると、このものからフマール酸
塩が沈殿した。窒素下で塩を集めて、真空炉中60℃で一
夜乾燥させた。NMRおよび元素分析は、この生成物が半
水和物であることを示した。
分析:C19H25N2O6.5としての 計算値:C,59.21;H,6.54;N,7.27 実測値:C,59.18;H,6.30;N,7.25 実施例 ６ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）
−2,4−ジメトキシベンズアミド塩酸塩〔1:1〕 ３−アミノキヌクリジン二塩酸塩6.95（0.0349モル）、
塩化2,4−ジメトキシベンゾイル700g（0.0349モル）、
無水炭酸ナトリウム36.99g（0.349モル）、水175ml、お
よびクロロホルム175mlの混合物を迅速に20時間かくは
んして２層を十分に混合した。次にクロロホルム層を分
離して水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濃縮して純粋でない油を得た。この油を20mlづつの
石油エーテルで２回研和していくつかの不純物を除去し
た。次いでこの油をエーテルに溶解させ、濾過して少量
の不溶性物質を除去した。濾液をエーテル性の塩化水素
で処理して、得られる塩を集めて2.70g（23.7％収率）
の白色固体を得た。この塩をエタノール−イソプロピル
エーテルから再結晶させた。さらにメタノール−エチル
エーテルから再結晶させると、白色固体、融点211−212
℃が得られる。NMR分析は満足なものであつた。
分析:C16H23N2O3Clとしての 計算値:C,58.80;H,7.09;N,8.57 実測値:C,58.38;N,7.13;N,8.44 実施例 ７ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）
−2,4−ジメトキシベンズアミド、硫酸塩〔1:1〕 油噴出装置をとりつけた密閉系内で、無水エーテル200m
l中の塩化2,4−ジメトキシベンゾイル13.08g（0.0652モ
ル）の溶液を30分かけて、かくはんした無水エーテル20
0ml中の３−アミノキヌクリジン7.80g（0.0619モル）の
溶液に滴加した。混合物を一夜かくはんし、生成物の固
体塩酸塩を窒素下で濾過した。この物質を真空炉中40℃
で乾燥させて、18.70g（92％）を得た。メタノール20ml
中の塩酸塩のうちの2.94g（0.009モル）を、ナトリウム
金属0.23g（0.010モル）およびメタノール10mlから製造
したナトリウムメトキシドの溶液で処理した。２、３分
放置した後、混合物を濾過し、濾液を回転蒸発機上で濃
縮し、残留物を75mlの塩化メチレンで研和した。濾過に
よつて多少の不溶性固体を除去した後、濾液を濃縮する
と、表題化合物の遊離塩基が2.53g得られた（塩酸塩か
ら97％の回収率）。この遊離塩基を100mlのアセトンに
溶解させて、かくはんしながら濃硫酸（0.483ml）を滴
加した。形成された固体を窒素下で集めて、2.76gの塩
を得た。これをメタノール−イソプロピルエーテルから
再結晶させ、真空炉中で、60℃で２時間、次いで78℃で
一夜乾燥させた；融点223−225℃。
分析:C16H24N2O7Sとしての 計算値:C,49.47;N,6.23;N,7.23 実測値:C,49.41;N,6.30;N,7.25 実施例 ８ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）
−2,4−ジメトキシベンズアミド、フマール酸塩〔1:1.
5〕 油噴出装置を備えた密閉系内で、テトラヒドロフラン10
0mlを、2,4−ジメトキシ−安息香酸3.64g（0.020モル）
および1,1′−カルボニルジイミダゾール3.24g（0.020
モル）の混合物に加えた。二酸化炭素の発生は観察され
ず、３時間かくはんした後、TLC（酢酸エチル）および
質量分析は、出発物質が反応して（2,4−ジメトキシベ
ンゾイル）イミダゾールとイミダゾールが形成されたこ
とを示した。テトラヒドロフラン10ml中の３−アミノキ
ヌクリジン2.52g（0.020モル）の溶液をこの混合物に加
え、溶液を１時間還流温度に加熱してから室温に一夜放
置した。メタノール50ml中のフマール酸2.32g（0.020モ
ル）の溶液をこの反応混合物に加えた。溶液がやや混濁
状になるまでテトラヒドロフランを加えた。この溶液を
冷蔵庫内で冷却した。溶液から沈殿した固体を濾過によ
つて集めると、３−アミノキヌクリジンのフマール酸塩
であることがわかつた。濾液を濃縮して油とし、テトラ
ヒドロフランで研和した。放置すると形成される固体沈
殿物を濾過すると、所望の生成物と、痕跡量のイミダゾ
ールおよび３−アミノキヌクリジンであることがTLC
（メタノール中の３％濃水酸化アンモニウム）によつて
示された。メタノール−イソプロピルエーテルからの再
結晶により5.41gの白色結晶性固体が得られた（−フマ
ール酸塩として計算して67％収率）。NMRおよび元素分
析により、この塩は１当量より少ないフマール酸を含有
していることが示された。この塩を沸騰しているメタノ
ール（50ml）に溶解させて追加の、熱メタノール10ml中
のフマール酸0.77g（0.0066モル）で処理した。熱溶液
が混濁するまでイソプロピルエーテルを加えた。冷却し
て得た固体を集めてメタノール−イソプロピルエーテル
から再結晶させ、真空炉中で78℃で一夜乾燥させた。NM
Rおよび元素分析は、この塩が1.5フマール酸塩、融点19
2−192.5℃、であることを示した。
分析:C22H28N2O9としての 計算値:C,56.89;H,6.08;N,6.03 実測値:C,56.81;H,6.13;N,6.04 実施例 ９ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）
−２−プロポキシベンズアミド塩酸塩〔1:1〕 約25mlの二酸化炭素を含まない水中の３−アミノキヌク
リジン二塩酸塩3.82g（0.0192モル）の溶液に、8g（0.0
25モル）の水酸化バリウム８水和物を加えた。混合物を
５分間あたためた後、回転蒸発機上で乾燥させて粉末に
した。大気中の二酸化炭素による汚染から保護しなが
ら、この粉末を順次、熱ベンゼンおよびベンゼン−塩化
メチレンの1:1混合物溶液で抽出した。合わせた抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、混合物を濾過した。
かくはんしているこの濾液に、塩化メチレン50ml中の塩
化２−プロポキシベンゾイル3.4g（0.0171モル）の溶液
を滴加した。混合物を蒸気浴上であたためて約75％の塩
化メチレンを蒸発させた。リグロイン（60−110）を加
えて混合物を固化した。この固体を無水エチルアルコー
ルから再結晶させて、3.9g（62.0％）、融点210−211
℃、を得た。
分析:C17H25N2O2Clとしての 計算値:C,62.86;H,7.75;N,8.62 実測値:C,62.62;H,7.59;N,8.54 実施例 10 Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）
−３−メトキシ−２−ナフタレンカルボキサミド、塩酸
塩〔1:1〕 塩化メチレン15ml中の３−メトキシ−２−ナフトエ酸塩
化物1.69g（0.00768モル）の溶液を油噴出装置を備えた
密閉系内で、かくはんした塩化メチレン25ml中の３−ア
ミノキヌクリジン0.97g（0.00768モル）の溶液に滴加し
た。反応混合物を、環境温度で一夜かくはんしてから、
濃縮して純白でないガラス状固体を得た。メタノール−
イソプロピルエーテルから２度再結晶させると、純白で
ない固体として生成物が1.95g（73.4％）得られるの
で、これを環境温度で真空乾燥させた、融点248−252
℃。
分析:C19H23N2O2Clとしての 計算値:C,65.79;H,6.68;N,8.08 実測値:C,65.40;H,6.72;N,8.01 実施例 11 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト
−３−イル）−５−クロル−２−メトキシチオベンズア
ミドフマール酸塩 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト
−３−イル）−５−クロル−２−メトキシベンズアミド
フマール酸塩1/2モルを、希水酸化ナトリウムとベンゼ
ン400mlとの間に分配させる。ベンゼン溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸留して容量250mlとする。これ
に、細かく砕いた、五硫化燐9gと硫化カリウム9gとの混
合物を加える。この混合物を４時間還流させ、追加の五
硫化燐を9g加えて２時間還流を続ける。ベンゼンを傾瀉
により除去する。固体を適当な溶媒に溶解させ、フマー
ル酸と反応させて表題化合物を得る。
一般に、本発明に従う、嘔吐制御および胃の空化法は、
ヒトを含む温血動物に式Ｉ、好ましくは式Icの特定の２
−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕オク
ト−３−イル）ベンズアミドおよびチオベンズアミドま
たはその無毒性有機または無機酸付加塩を、当技術分野
で周知の種々の薬剤形で、好ましくは以下に述べるよう
な無毒性製薬用キヤリヤーを伴なう形で、嘔吐を制御
し、そして／または胃の空化を促進する量、内部投与す
ることより成る。活性剤は、経口的、皮下、静脈内また
は筋肉内または非経口的に投与され、また必要があれば
満足な反応が得られるまでくり返し投与される。日用量
は、活性薬剤約5mgから約300mgまで、有利には約5mgか
ら50mgまで、である。式Ｉの化合物と白金薬剤との共投
与は、本発明の方法の範囲内にある。
ガン治療における白金薬剤の投与により起こる嘔吐を制
御する特定法では、式Ｉ、好ましくはIcの化合物および
白金薬剤より成る混合物をヒトを含む動物に投与するこ
とが時には望ましく、日用量は上に挙げた範囲内であ
る。
制吐剤および胃空化剤として一般的に使用するための本
発明の薬剤組成物は、有効な制吐または胃空化作用を示
す量の、活性成分としての式Ｉ、好ましくは上記式Ic、
の化合物の少なくとも１つより成つている。これらの組
成物は、単位投与量あたり0.05ないし100mgの活性薬剤
を含有している。好ましくは、この組成物は単位投与量
あたり約5mgから100mgまでの薬剤、有利には約5mgから
約50mgまで、を含有している。これらの化合物はこのよ
うに経口的、非経口的、皮下、筋肉内、腹腔内または静
脈内投与に適する治療用組成物中に存在させられる。こ
うして、例えば、経口投与用の組成物は製薬技術分野で
便利に使用されるキヤリヤーを含有するエリキシル、カ
プセル剤、錠剤または被覆錠剤の形をとることができ
る。錠剤およびカプセル剤製造用の賦形剤を含む固体キ
ヤリヤーの例は、乳糖、庶糖、じやがいもおよびとうも
ろこしでん粉、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチンまたは
アラビアゴム、ステアリン酸および珪酸、ステアリ酸マ
グネシウム、白陶土およびポリビニルピロリドンであ
る。
非経口投与用には、キヤリヤーまたは賦形剤は無菌の非
経口的に受容できる液体：例えばアンプル中に含まれる
水または落花生油、より成ることができる。
ガン治療において白金薬剤の投与とともに使用するため
の薬剤組成物は、約0.1mg/kgから約3.0mg/kg体重まで、
好ましくは1.0mg/kg体重またはそれ以下、を含有するよ
うに処方されるであろう。上述したように、白金制ガン
剤と式Ｉの化合物との共処方は、本発明の範囲にあつ
て、式Ｉの活性成分が有効量を構成することだけが必要
である。
上記のすべてにおいて、適当な有効量が使用する剤形と
矛盾しないことだけが必要である。日用量と同様に正確
な個々の用量はもちろん医師または獣医の指示の下に標
準的な医学原理に従つて決定されるであろう。一般に、
メトクロプラミド（metoclopramide）と比較したラツト
に関する薬理学試験は、与えられた制吐効果または胃空
化効果のためにはメトクロプラミドについて必要とされ
るよりもはるかに少ない式Icの化合物から選択される活
性薬剤が必要とされるであろうことを示唆し、それによ
つて投与量はある程度まで概算できる。
本発明の原理、好ましい具体化および操作の様式を前述
の明細書中に記述してきた。しかしながら、この中で保
護されることが意図される発明は、記述された特定の形
が限定的であるよりも説明的なものとみなされるべきで
あるので、このような特定の形に限定されるものと解釈
されるべきではない。本発明の精神から離れることな
く、当技術分野に習熟した人々により種々の変形や変更
がなされるであろう。そしてそのため本発明は添付した
特許請求の範囲の趣旨によつてのみ限定されるべきであ
ることが理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−21684（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−36675（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−59128（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−72886（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中;Xは酸素または硫黄であり、 R1は低級アルキル基であり、 R2は水素、ハロ基、4,5−ベンゾ基、アルコキシ基また
    はAm （Amはアミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ
    基から選択される）より成る群から選択され、 ｎは１または２である〕 の２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2,2,2〕
    オクト−３−イル）ベンズアミドおよびチオベンズアミ
    ド、およびその薬学的に受容できる酸付加塩より成る群
    から選択される化合物を有効成分として含有する温血動
    物の嘔吐治療用薬剤組成物。
  2. 【請求項２】化合物が４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシ
    クロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）−５−クロル−２−
    メトキシベンズアミドまたはその薬学的に受容できる酸
    付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の薬剤組成
    物。
  3. 【請求項３】化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔2,2,
    2〕オクト−３−イル）−５−クロル−２−メトキシ−
    ４−メチルアミノベンズアミドまたはその薬学的に受容
    できる酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の
    薬剤組成物。
  4. 【請求項４】化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔2,2,
    2〕オクト−３−イル）−２−メトキシベンズアミドま
    たはその薬学的に受容できる酸付加塩である、特許請求
    の範囲第１項に記載の薬剤組成物。
  5. 【請求項５】化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔2,2,
    2〕オクト−３−イル）−2,4−ジメトキシベンズアミド
    またはその薬学的に受容できる酸付加塩である、特許請
    求の範囲第１項に記載の薬剤組成物。
  6. 【請求項６】化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔2,2,
    2〕オクト−３−イル）−２−プロポキシベンズアミド
    またはその薬学的に受容できる酸付加塩である、特許請
    求の範囲第１項に記載の薬剤組成物。
  7. 【請求項７】化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔2,2,
    2〕オクト−３−イル）−３−メトキシ−２−ナフタレ
    ン−カルボキサミドまたはその薬学的に受容できる酸付
    加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の薬剤組成
    物。
  8. 【請求項８】癌の治療中に白金薬剤の投与により誘発さ
    れる嘔吐の治療に用いられる特許請求の範囲第１項に記
    載の薬剤組成物。
  9. 【請求項９】化合物が４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシ
    クロ〔2,2,2〕オクト−３−イル）−５−クロル−２−
    メトキシベンズアミドまたはその薬学的に受容できる酸
    付加塩である、特許請求の範囲第８項に記載の薬剤組成
    物。
  10. 【請求項１０】化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔2,2,
    2〕オクト−３−イル）−５−クロル−２−メトキシ−
    ４−メチルアミノベンズアミドまたはその薬学的に受容
    できる酸付加塩である、特許請求の範囲第８項に記載の
    薬剤組成物。
JP60072464A 1984-04-06 1985-04-05 ２‐アルコキシ‐ｎ‐（１‐アザビシクロ［２，２，２オクト‐３‐イル）ベンズアミド類およびチオベンズアミド類 Expired - Lifetime JPH0729922B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US597275 1984-04-06
US06/597,275 US4593034A (en) 1984-04-06 1984-04-06 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS60228477A JPS60228477A (ja) 1985-11-13
JPH0729922B2 true JPH0729922B2 (ja) 1995-04-05

Family

ID=24390834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60072464A Expired - Lifetime JPH0729922B2 (ja) 1984-04-06 1985-04-05 ２‐アルコキシ‐ｎ‐（１‐アザビシクロ［２，２，２オクト‐３‐イル）ベンズアミド類およびチオベンズアミド類

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4593034A (ja)
EP (1) EP0158532B1 (ja)
JP (1) JPH0729922B2 (ja)
AT (1) ATE107646T1 (ja)
AU (1) AU575929B2 (ja)
DE (1) DE3587859T2 (ja)
PH (1) PH21365A (ja)
ZA (1) ZA851381B (ja)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US5175173A (en) * 1983-12-22 1992-12-29 Sun Jung Hui Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US5011992A (en) * 1984-06-28 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4870181A (en) * 1985-02-04 1989-09-26 A. H. Robins Company, Incorporated Process for the preparation of 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2])octan-3-yl)aminobenzamides
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
EP0201165B1 (en) * 1985-03-14 1994-07-20 Beecham Group Plc Medicaments for the treatment of emesis
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
GB8525844D0 (en) * 1985-10-19 1985-11-20 Beecham Group Plc Compounds
US4722834A (en) * 1986-03-05 1988-02-02 A. H. Robins Company, Incorporated Method of using 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamide-N-oxides to control emesis caused by anticancer drugs
US4717563A (en) * 1986-03-05 1988-01-05 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
DE3780276T2 (de) * 1986-12-16 1993-02-25 Robins Co Inc A H Angstloesende n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl)benzamide und -thiobenzamide.
US5246941A (en) 1986-12-17 1993-09-21 Glaxo Group Limited Method for the treatment of depression
FR2610323B1 (fr) * 1987-02-04 1989-06-23 Delalande Sa Enantiomeres de configuration absolue s de derives amide de l'amino-3 quinuclidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US5237066A (en) * 1987-02-04 1993-08-17 Delande S.A. Enantiomers of absolute configuration S of amide derivatives of 3-aminoquinuclidine, the process for preparing them and their application in therapy
GB8720805D0 (en) * 1987-09-04 1987-10-14 Naylor R J 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2 2 2)oct-3-yl)benzamides & thiobenzamides
EP0311724A1 (en) * 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
FR2625678B1 (fr) * 1988-01-13 1991-06-07 Delalande Sa Agents anorexigenes a base de n-(quinuclidin-3-yl)-benzamides ou thiobenzamides
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
US5070095A (en) * 1990-12-12 1991-12-03 A. H. Robins Company, Incorporated Substituted 4-(amidino)benzamides of 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- and -4-amine as gastric prokinetic, antiemetic, and anxiolytic agents
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
ZA92278B (en) * 1991-02-01 1992-10-28 Akzo Nv 3-quinuclidine derivatives
US5135936A (en) * 1991-03-05 1992-08-04 Marion Merrell Dow Inc. Isomers of 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinediacarboxylic and their use as calcium antagonists
US5137895A (en) * 1991-04-29 1992-08-11 A. H. Robins Company, Incorporated 3-[N-aroyl(or thioaroyl)aminomethyl]-3-quinuclidinols
US5273972A (en) * 1992-03-26 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated [(2-diakylaminomethyl)-3-quinuclidinyl]-benzamides and benzoates
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
US5244907A (en) * 1992-03-26 1993-09-14 A. H. Robins Company, Incorporated Carbocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents
US5190953A (en) * 1992-03-26 1993-03-02 A. H. Robins Company, Incorporated Heterocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
CA2455773A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
US6852716B2 (en) 2002-02-15 2005-02-08 Pfizer Inc Substituted-aryl compounds for treatment of disease
BR0307874A (pt) * 2002-02-20 2004-12-28 Upjohn Co Atividade de compostos azabicìclicos com receptor de acetilcolina nicotìnica alfa7
WO2010042799A2 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Howard Hughes Medical Institute Novel chimeric ligand-gated ion channels and methods of use thereof
MA37975B2 (fr) * 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
AU2021215396A1 (en) 2020-02-03 2022-09-29 Genzyme Corporation Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases
IL300090A (en) 2020-07-24 2023-03-01 Genzyme Corp Pharmaceutical preparations containing VENGLUSTAT

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US414261A (en) 1889-11-05 smith
SE331841B (ja) * 1967-05-23 1971-01-18 Astra Ab
GB1293446A (en) * 1970-07-23 1972-10-18 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidine derivatives, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
FR2183565B1 (ja) * 1972-05-10 1975-12-26 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
CH614709A5 (ja) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
NL7611713A (nl) * 1975-11-03 1977-05-05 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze voor de bereiding van verbindingen en preparaten met waardevolle farmacologische eigen- schappen.
DE2548968A1 (de) 1975-11-03 1977-05-12 Thomae Gmbh Dr K Neue amino-benzoesaeureamide
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
JPS6072886A (ja) * 1983-08-26 1985-04-24 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 安息香酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
ATE107646T1 (de) 1994-07-15
PH21365A (en) 1987-10-15
US4593034A (en) 1986-06-03
EP0158532A2 (en) 1985-10-16
EP0158532A3 (en) 1986-02-12
AU575929B2 (en) 1988-08-11
DE3587859D1 (de) 1994-07-28
DE3587859T2 (de) 1995-02-02
ZA851381B (en) 1986-05-28
JPS60228477A (ja) 1985-11-13
AU4089985A (en) 1985-10-10
EP0158532B1 (en) 1994-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0729922B2 (ja) ２‐アルコキシ‐ｎ‐（１‐アザビシクロ［２，２，２オクト‐３‐イル）ベンズアミド類およびチオベンズアミド類
EP0190920B1 (en) Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)azabicycloalkanes
EP0532644B1 (en) Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it
DE3780276T2 (de) Angstloesende n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl)benzamide und -thiobenzamide.
US4717563A (en) 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs
EP0303387B1 (en) Kynurenic acid derivatives useful in the treatment of neurodegenerative disorders
EP0353372B1 (en) Antischizophrenic-S-N-(1-azabicyclo[2.2.2.]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
US4877794A (en) 2-Alkoxy-n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamide and thiobenzamide compositions and the use thereof to treat schizophrenia
JPS62181246A (ja) 生体活性ポリペプチド類に対し拮抗活性を有するグルタミン酸類およびアスパラギン酸類の新規酸素化アルキル誘導体およびその製造法
DE2461802A1 (de) Pyrazinderivate
JPS5989671A (ja) ２，５−ピペラジンジオン誘導体
US4722834A (en) Method of using 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamide-N-oxides to control emesis caused by anticancer drugs
AU618027B2 (en) Anxiolytic-r-n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
SK281980B6 (sk) Kryštallický (+)l-hydrogenvínan, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
JPS6230762A (ja) 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体
DE69210229T2 (de) Dihydrochinolin NMDA Antagonisten
EP0069527B1 (en) Cystine derivatives
JPS6152822B2 (ja)
JPS63284170A (ja) 新規グアニジノメチル−チオフエンカルボン酸誘導体
JPS63215678A (ja) 抗不安剤−ｎ−（１−アザビシクロ［２、２、２］−３−オクチル）ベンズアミドおよびチオベンズアミド
JPS6156229B2 (ja)