JPS6136519B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規クマリン誘導体に関する。さらに
詳しくは、一般式 〔式中Ａ環はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ及び、あるいはヒドロキシで置換されてい
るか、または５、６、７、８位の隣接する２個の
炭素原子にブタジエニレン基（−CH＝CH−CH
＝CH−）が置換してベンゼン環を形成している
ことを示す〕で表わされるクマリン誘導体に関す
る。 前記一般式（）中、Ａ環に置換しているアル
キルとしてはたとえばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｔ−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−
ペンチル、ｎ−ヘキシルなど炭素数１〜６のもの
が、アルコキシとしてはたとえばメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなど炭素数
１〜４のものが、ハロゲンとしてはフツ素、塩
素、臭素、沃素がそれぞれあげられる。 Ａ環の置換基はクマリンの５、６、７、８位の
いずれの位置に置換していてもよく、置換基が２
個以上の場合は同一又は異なつていてもよい。ま
た５、６、７、８位の隣接する２個の炭素原子に
置換しているブタジエニレン基とは、ブタジエニ
レン基の一端が５位、他端が６位に、またはその
一端が６位、他端が７位に、またはその一端が７
位、他端が８位に結合して、いずれもＡ環の２個
の炭素とともにベンゼン環を形成していることを
示す。 また一般式（）で表わされる化合物は塩であ
つてもよく、その塩としてはアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、その他の金属との塩、アンモ
ニウム塩、有機アミン塩などがあげられる。アル
カリ金属塩としては、たとえばナトリウム塩、カ
リウム塩、リチウム塩などが、アルカリ土類金属
塩としてはたとえばカルシウム塩、マグネシウム
塩、ストロンチウム塩、バリウム塩などが、また
その他の金属との塩としてはたとえばチタン塩、
スズ塩、亜鉛塩、アルミニウム塩などがあげられ
る。また有機アミン塩としては、たとえばエチル
アミン塩、ｎ−プロピルアミン塩、ｎ−ブチルア
ミン塩、ベンジルアミン塩、アニリン塩、ジメチ
ルアミン塩、ジエチルアミン塩、ジプロピルアミ
ン塩、ジブチルアミン塩、モルホリン塩、ピペリ
ジン塩、ピロリジン塩、トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、α−ピコリン塩、β−ピコリン塩、γ
−ピコリン塩、イミダゾール塩、２−メチルイミ
ダゾール塩、エタノールアミン塩、ジエタノール
アミン塩、dl−メチルエフエドリン塩、１−
（３・５−ジヒドロキシフエニル）−Ｌ−イソプロ
ピルアミノエタノール塩、イソプロテレノール
塩、デキストロメトルフアン塩、ヘトラザン（ジ
エチルカルバマジン）塩などがあげられる。 このような本発明の化合物は哺乳動物に対して
抗アレルギー作用を有し、たとえばアレルギー性
喘息、アレルギー性皮膚炎、枯草熱などのアレル
ギー性疾患の予防、治療剤として有用である。 本発明の化合物をたとえば前記のアレルギー疾
患の予防、治療剤として用いる場合は、成人投与
量として通常約１〜500mg／日程度を錠剤、カプ
セル剤、散剤、水剤などとして経口投与するほ
か、注射剤、噴霧吸収剤、軟膏剤などの適宜の剤
型で非経口的に投与することができる。 本発明の化合物は次の方法によつて製造するこ
とができる。すなわち一般式 〔式中Ａ環は前記と同意義を有する〕で表わされ
る化合物と一般式 〔式中R¹は水素、アルキルまたはアラルキルを示
す〕で表わされる化合物を塩基の存在下に反応さ
せることによつて製造することができる。 上記一般式（）中、R¹で示されるアルキル
基としては、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基などの炭素数１〜６
の直鎖、分枝アルキル基があげられ、なかでも炭
素数１〜３の低級アルキル基が実用上好ましい。
またアラルキル基としては、ベンジル、フエニル
エチル基などがあげられる。 本反応に用いられる塩基としては、通常比較的
塩基性の強いものが用いられその具体例として
は、たとえばエチルアミン、ｎ−プロピルアミ
ン、ｎ−ブチルアミン、ベンジルアミン、アニリ
ンなどの一級アミン、ジメチルアミン、ジエチル
アミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、モ
ルホリン、ピペリジン、ピロリジンなどの二級ア
ミン、トリエチルアミンのような三級アミン、ピ
リジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコ
リン、イミダゾール、２−メチルイミダゾールな
どの異環境塩基、アンモニア水、酢酸アンモニウ
ム、炭酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの無機の塩基があげられる。これらの塩基
は触媒量から大過剰まで使用することができ、特
に制限はない。本反応は通常溶媒の存在下に行な
われる。該溶媒は原料物質を溶かし反応に悪影響
を及ぼさないものであればいかなるものでもよ
く、その具体例としては、たとえばジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドや、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エ
チルエステル、酢酸ブチルエステル等のエステル
類、メチルアルコール、エチルアルコール、ブチ
ルアルコール等のアルコール類などがあげられ
る。なお本反応を行なうに際し、塩基として有機
塩基を用いる場合は、これらを過剰量用いること
により溶媒を兼ねることができる。 反応温度、反応時間などその他の反応条件に特
に制限はないが、室温〜180℃程度で、数分間〜
24時間程度反応させるのが一般的である。 このようにして使用した塩基に対応する本発明
化合物の塩を得ることができる。これらの塩は必
要により塩酸、硝酸、硫酸などの酸で処理するこ
とにより化合物（）を得ることができる。 本発明の化合物は式 〔式中Ａ環は前記と同意義である〕で表わされる
化合物とアジ化水素酸またはその塩を反応させる
ことによつても製造することができる。 アジ化水素酸の塩としては、たとえばアジ化リ
チウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムなど
のアジ化水素酸とアルカリ金属との塩、アジ化マ
グネシウム、アジ化カルシウム、アジ化バリウ
ム、アジ化ストロンチウムなどのアジ化水素酸と
アルカリ土類金属との塩あるいはアジ化アルミニ
ウム、アジ化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタンな
どのアジ化水素酸と塩を形成し得るその他の金属
との塩、またはアジ化水素酸とアンモニアあるい
はアニリンなどの有機塩基との塩などがあげられ
る。本発明のアジ化水素酸の塩としては、これら
の塩を単独で用いるほか、アジ化水素酸のアルカ
リ金属塩、たとえばアジ化ナトリウムと塩化アル
ミニウム、塩化第二スズ、塩化亜鉛、四塩化チタ
ンなどのルイス酸あるいは塩化アンモニウムなど
とを組合せて用いてもよい。この場合、アジ化水
素酸のアルカリ金属塩は一たんアジ化アルミニウ
ム、アジ化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタン、ア
ジ化アンモニウムなど組合せて用いられた化合物
のカチオンと結合したアジ化水素酸塩となり、こ
れが一般式（）の原料化合物と反応するものと
思われる。これらのうち、特に、アジ化ナトリウ
ムと塩化アンモニウムを組合せて用いるのが好ま
しい。 反応は一般に有機溶媒中で行なうのが好まし
く、この溶媒としては、たとえば、ベンゼン、ト
ルエン、石油エーテルなどの炭化水素類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、エ
チレングリコールジメチルエーテルなどのエーテ
ル類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどがあげ
られる。反応温度、反応時間などのその他の反応
条件に特に制限はないが、室温〜約150℃程度で
約１時間〜２日間程度反応させるのが一般的であ
る。 本反応において一方の原料としてアジ化水素酸
塩を用いた場合には、目的とする本発明の化合物
はテトラゾール環の酸性にもとづいて反応に用い
たアジ化水素酸塩に対応する塩の形で生成する
が、この塩は適宜の酸（例、塩酸、硫酸などの鉱
酸類）で処理することにより容易に遊離のテトラ
ゾール環を有する式（）の目的化合物が得られ
る。 上記二つの方法によつて得られる化合物（）
は、たとえばエタノールアミン、ジエタノールア
ミン、dl−メチルエフエドリン、１−（３・５−
ジヒドロキシフエニル）−Ｌ−イソプロピルアミ
ノエタノール、イソプロテレノール、デキストロ
メトルフアン、ヘトラザン（ジエチルカルバマジ
ン）、ジエチルアミン、トリエチルアミンなどの
有機アミン類あるいはたとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化
物あるいはアンモニアなどと式（）の化合物と
をたとえば両者を適宜の溶媒中で混合、加熱する
など自体公知の方法で反応させることにより、使
用した塩基に対応する式（）の化合物の塩を得
ることができる。この場合の反応温度、反応時間
などその他の反応条件に特に制限はないが室温〜
180℃程度で数分間〜24時間程度反応させるのが
一般的である。 原料化合物である一般式（）で表わされる化
合物は相当する置換フエノールに、ライマー・チ
ーマン反応あるいはダフ（Duff）の反応を適用
することにより得ることができる。また一般式
（）で表わされる化合物は相当する置換サリチ
ルアルデヒドにピペリジン中、シアン酢酸エチル
エステルを反応させることによつて得ることがで
きる。 以下に参考例および実施例を記載して本発明を
より具体的に説明する。 参考例 １ グリセリン107ｇおよびホウ酸35ｇを170℃で30
分間加熱する。つぎにウロトロピン25ｇを加えつ
いで２・４−ジメチルフエノール25ｇを加え150
℃で15分間加熱する。ついで反応温度を110℃に
下げて30％硫酸水溶液130mlを加える。１時間半
加熱した後反応混合物に水を入れ酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を乾燥した後溶媒を留去す
ると２−ハイドロキシ−３・５−ジメチルベンズ
アルデヒドの黄色油状物を得る。 核磁気共鳴スペクトル（CDClC）ppm：2.23、
2.30（２×3H、ｓ）、7.20（2H）、9.86（1H、
ｓ）． 実施例 １ ５−エチル−２−ハイドロキシベンズアルデヒ
ド1.50ｇをピリジン６mlにとかし、これに５−テ
トラゾール酢酸エチルエステル1.56ｇを加え、
100℃で12時間かきまぜる。ついで減圧下ピリジ
ンを留去し、残留物に10％塩酸溶液５mlを加え
る。析出する沈澱を取し、エタノールから再結
晶すると無色粒状晶の６−エチル−３−（テトラ
ゾール−５−イル）クマリンを得る。融点228−
229℃ 元素分析値 C₁₂H₁₀O₂N₄として 計算値 Ｃ 59.50；Ｈ 4.16；Ｎ 23.13 実測値 Ｃ 59.29；Ｈ 4.23；Ｎ 23.13 実施例 ２−８ 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

【表】

【表】 実施例 ９ ２−ハイドロキシ−３・５−ジメチルベンズア
ルデヒド0.82ｇをピリジン３mlにとかし、つい
で、５−テトラゾリル酢酸エチルエステル0.80ｇ
を加え、100℃で10時間かきまぜる。次に溶媒を
減圧下、濃縮すると無色針状晶が析出する。これ
を取し、酢酸エチルで洗い、得たる結晶をエタ
ノールから再結晶し、無色針状晶の６・８−ジメ
チル−３−（テトラゾール−５−イル）クマリン
のピリジン塩を得た。 融点 253−255℃（分解）。 実施例 10 ８−メトキシ−３−（テトラゾール−５−イ
ル）クマリン100mgを水10ml中に懸濁し、これに
炭酸水素ナトリウムを40mgを加え、加温して懸濁
物を溶かす。ついで減圧下、水を留去し、残渣を
エタノールから再結晶すると、８−メトキシ−３
−（テトラゾール−５−イル）クマリンのナトリ
ウム塩の結晶が得られる。融点＞300℃。 実施例 11 ８−メトキシ−３−シアノクマリン0.8ｇをジ
メチルホルムアミド10mlにとかし、これに、ナト
リウムアジド0.3ｇ及び塩化アンモニウム0.25ｇ
を加え、120℃、６時間反応、溶媒を減圧下留去
し、残渣を10％塩酸で酸性とし、析出する沈澱を
取し、これをジメチルホルムアミドから再結晶
し無色晶の８−メトキシ−３−（テトラゾール−
５−イル）クマリンを得た。 融点 264−267℃（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ａ環はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、
   ニトロ、ヒドロキシの少なくとも一つで置換され
   ているか、または５、６、７、８位の隣接する２
   個の炭素原子にブタジエニレン基（−CH＝CH−
   CH＝CH−）が置換してベンゼン環を形成してい
   ることを示す〕で表わされるクマリン誘導体。