PT87615B

PT87615B - Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticasd

Info

Publication number: PT87615B
Application number: PT87615A
Authority: PT
Inventors: John Gerald Gleason; James Simpson Frazee; Ralph Floyd Hall
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1987-06-24
Filing date: 1988-05-30
Publication date: 1992-09-30
Also published as: FI882866A7; HUT47242A; PT87615A; NO882607L; AU620037B2; NZ225021A; FI882866A0; ZA884272B; HU201521B; CA1334200C; DK327088A; CN1030074A; JPS6434955A; DK327088D0; ATE68176T1; EP0296732A1; EP0296732B1; DE3865373D1; FI882866L; NO882607D0

Description

invento refere-se à preparação de derivados de ácidos alcanóicos, contendo substituintes fenilo e heteroariltio, úteis como antagonistas do leucotrieno, o qual compreende a reacção de um tiol substituído, RSH, adequadamente protegido com

b) um composto de fórmula

(C^H2)_m-^co2^Rii

c) um composto de fórmula:

χΖ_

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-2o,

R

A

d) um composto de fórmula:

R.

A seguida de remoção de quaisquer grupos protectores, resolução opcional de qualquer mistura de diastereoisomeros e formação opcional de um sal farmaceuticamente aceitável.

invento refere-se também à preparação de composiçães farmacêuticas contendo esses compostos.

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-3MEMORIA DESCRITIVA

Antecedentes do Invento

A Substância de Reacção Lenta de Anafilaxia (SIouj Reacting Substance of Anaphylaxis) (SRS-A) tem mostrado ser uma substância broncoconstritora altamente potente que é principalmente libertada por mastócitos e basófilos no desafio anti génico. A SRS-A tem sido considerada como um importante mediador na asma humana. A SRS-A, além dos seus pronunciados efeitos no tecido dos pulmães, produz também alteraçães da permeabilidja de da pele e pode estar implicada em reacçães alérgicas cutâneas agudas. Alêm disso, a SRS-A tem revelado provocar depressão da contracção ventricular e potência os efeitos cardiovasculares da histamina.

A descoberta de leucotrienos que ocorrem naturalmente e o seu parentesco com a SRS-A tem reforçado o interesse na SRS-A e em outros metabolitos dos araquidonatos. As SRS-A derivadas do ratinho, da ratazana, da cobaia e do homem têm sido todas caracterizadas como misturas de leucotrieno-C^ (LTC^), leucotrie no-D^ (LTD^) e leucotrieno-E^ (LTE^), cujas fórmulas estruturais estão representadas abaixo:

|f-Gl_U

LTC R» - Cys-Gly LTD, R = Cys-Gly rn h

LTE^ R = Cys

Os leucotrienos são um grupo de icosanóides formados no metabolismo de ácido araquidónico via formação de lipoxigenase. Estes derivados lipidicos têm a sua origem no LTA^ e são de dois tipos: (l) os que contêm uma cadeia lateral sulfido-péptido (LTC^, LTD^ e LTE^) e (2) os que não são peptídicos (LTB^). Os leucotrienos compreendem um grupo de substâncias que ocorrem na turalmente e que têm o poder de contribuir significativamente

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-4para a patogénese de várias perturbações inflamatórias e isquémicas. 0 papel patofisiológico dos leucotrienos tem sido o foco de estudos recentes intensivos.

Como foi resumido por Left, A. Μ,, Biochemical Pharmacology, 35, 2, 123-127 (1986) tanto os leucotrienos peptídicos cçi mo os não peptídicos exercem acções microcirculatórias, promovendo a perda de fluido através da membrana endotelial do capila res na maior parte dos tipos de leitos vasculares. 0 LTB^ tem potentes acções quimiotáctica e contribui para o recrutamento e aderência de células varredoras móveis à membrana endotelial. LTC^, LTD^ e LTE^ estimulam vários tipos de músculos, LTC^ e LTD^ são poderosos broncoconstritores e estimulantes eficazes do músculo liso vascular. Verifica-se que este efeito vasoconstri. tor ocorre nas vasculaturas pulmonar, coronária, cerebral, renal e mesentérica.

Os leucotrienos têm sido implicados em várias doenças *

pulmonares. E sabido que os leucotrienos são potentes broncoconstritores no homem. LTC^ e LTD^ têm mostrado ser agonistas poderosos e selectivos da árvore respiratória periférica, sendo mais activos do que a histamina /~^ver Drazen, 0. M. et al.,

Proc. Nat*l, Acad. Sei. USA, 77, 7, 4354-4358 (198O)_7· LTC^ e LTD^ têm revelado in vitro aumentar a libertação do muco da árvore respiratória do homem /~ver Marom, Z. et al., Am. Rev. Respir. Dis., 126, 449-451 (l982)_7· Qs antagonistas do leucotrie no do presente invento podem ser úteis no tratamento da asma brônquica alérgica ou não alérgica ou da anafilaxia pulmonar.

A presença de leucotrienos na expectoração de pacientes com fibrose cística, bronquite crónica e bronquectasia, a níveis prováveis de efeito patofisiológico, foi demonstrada por Zakrzeuiski, et al. /~ver Zakrzeiuski, 0. T. et al., Prostaqlandins, 28i, 5, 641 (l984)_y. 0 tratamento destas doenças constitui uma pos.

slvel utilização adicional para os antagonistas do leucotrieno.

Qs leucotrienos têm sido identificados nas secreções nasais de pacientes alérgicos que sofreram um desafio (challenge) in vivo com um antigénio especifico. A libertação dos leucotrie nos foi correlacionada com sinais e sintomas alérgicos típicos

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-5/”ver Creticos, P. S, et al., Neui England 3. of Med«, 310, 25, 1626-1629 (1984)/7. Isto sugere que a rinite alérgica é outra área de utilidade para os antagonistas de leucotrienos.

papel dos leucotrienos e a especificidade e selectividade de um antagonista de leucotrieno particular num modelo ani, mal do sindroma de dificuldade respiratória do adulto, foi inues. tigado por Snapper et al., /ver Snapper, 0. R. et al., Abstracts of Int¹! Conf. on Prostaqlandins and Related Comp., Florença, Itália, p 495 (Ounho 1986)_J7. Verificaram-se concentraçBes ele vadas de LTD^ no fluido do edema pulmonar de pacientes com sindroma de problemas respiratórios do adulto. Ver Matthay, Fi. et al., J. Clin. Immunol., 4., 479-483 (l98l)_/. V erificaram-se niveis marcadamente elevados de leucotrieno no fluido do edema de um paciente com edema pulmonar após by-pass cardiopulmonar. /ver Swerdlow, Β. N. et al., Anesth. Analq., 65, 306-308 (l986_7. Também se mostrou que LTC e LTD têm um efeito directo sistémico hipotensor arterial, produzem vasoconstrição e aumentam a vasopermeabilidade /~ver Drazen et al., ibid._7· Isto sugere que os antagonistas de leucotrieno podem também ser úteis nas áreas do sindroma de problemas respiratórios do adulto, edema pulmonar e hipertensão.

Os leucotrienos têm também sido directa ou indirectamente implicados em várias doenças não pulmonares como as oculares, dermatológicas, cardiovasculares, renais, de trauma, inflamatórias, carcinogênicas e de outras áreas.

Prova adicional do papel dos leucotrienos como mediadores de reacçães alérgicas é dada pela identificação de leucotri. enos no fluído lacrimal de pacientes a seguir a um ensaio de provocação conjuntival e nos fluidos das bolhas da pele após

Z z desafio alergenico em doenças alérgicas da pele e na mucosa conjuntival. /ver Bisgaard, H., et al., Allergy, 40, 417-423 (1985)/7. A imuno-reactividade do leucotrieno está também presente no humor aquoso de pacientes humanos com ou sem uveíte.

As concentraçães de leucotrienos eram suficientemente altas para se esperar que estes mediatores pudessem contribuir de modo significativo nas respostas do tecido /ver Parker, 0. A. et al.,

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-6Arch Ophthalmol., 104, 722-724, (1986)_/. Também se demonstrou que a pele psoriática apresenta níveis elevados de leucotrienos /ver Ford-Hutchinson, 0. Allerqy Clin. Immunol., 74, 437-440 (l984)_y. Os efeitos locais de injecções intracutâneas de leucotrienos sintéticos na pele humana foram demonstrados por Soter et al. Soter et al. 3. Clin. Invest Dermatol, 80,

115-119 (1983)_J7. Foram induzidos uma vasodilatação cutânea, com formação de edema, e um infiltrado neutrófilo. Os inibidores da síntese de leucotrienos ou antagonistas dos leucotrienos podem também ser úteis no tratamento de doenças oculares ou de.r matológicas como a conjuntivite alérgica, a uvelte, a dermatite alérgica ou a psoriase.

Outra área de utilidade dos antagonistas de leucotrieno é no tratamento de doenças cardiovasculares. Como os leucotrienos peptídicos são poderosos vasoconstritores coronários, es. tão implicados em várias perturbações cardíacas incluindo arritmias, bloqueio da condução e depressão cardíaca. Os leucotrie nos sintéticos mostraram ser fortes depressores miocárdicos, consistindo os seus efeitos num decréscimo da força contráctil e fluxo coronário. Mostrou-se que os efeitos cardíacos do LTC^ e LTD^ são antagonizados por um antagonista de leucotrieno esp.e clfico, sugerindo assim a utilidade dos antagonistas de leucotrieno nas áreas de depressão miocárdica e da anafilaxia cardía ca /ver Burke, 3. A, et al., 3. Pharmacoloqy and Experimental Therapeutics, 221, 1, 235-241 (1982)_7·

Têm sido medidos LTC^ e LTD^ nos fluidos do corpo de rata zanas em choque endotóxico, mas são rapidamente depurados do sari gue indo para a bilis. 0s leucotrienos formam-se assim em isquemia e choque. Os inibidores específicos da biossíntese dos leucotrienos reduzem o nível de leucotrienos e reduzem portanto manifestações de choque traumático, choque endotóxico e isquémia miocárdica aguda. Os antagonistas de receptores de leucotrieno também mostraram reduzir as manifestações do choque endotóxico e reduzir a extensão do enfarto. A administração de leucotrienos peptídicos produz, de modo significativo, isquémia ou choque. /ver Lefer, A. Μ., Biochemical Pharmacoloqy, 35, 2, 12367 687

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-7-127 (l986)__T. Assim, constituem mais áreas de utilização de antagonistas de leucotrienos, o tratamento da isquémia miocárdi. ca, enfarto miocárdico agudo, recuperação do miocárdico isquémi co, angina, arritmias cardíacas, choque e aterosclerose.

Os antagonistas de leucotrieno podem também ser úteis na área da isquémia renal ou de falência renal. Badr et al, mostraram que o LTC^ produz elevação significativa da pressão arte, rial média e reduçães do débito cardíaco e do fluxo de sangue renal, e que tais efeitos podem ser eliminados por um antagonis. ta de leucotrieno específico./~ver Badr, K. R. et al., Circulation Research, 54, 5, 492-499 (1984)_/. Mostrou-se que os leucotrienos têm também um papel na falência renal induzida por eri dotoxinas e mostraram-se os efeitos dos leucotrienos selectivamente antagonizados neste modelo de danos renais. /~ver Sadr,

K. R. et al., Kidney International, 30, 474-480 (l986)_7· LTD^ produz acçães constrictoras glomerulares locais que podem ser evitadas por tratamento com um antagonista de leucotrieno /ver Badr, K. F, et al., Kidney International, 29, 1, 328, (1986)_7. Demonstrou-se que o LTC^ contrai as células mesangiais glomerulares da ratazana, em cultura, e daí a sua acção intraglomerular de reduzir a área superficial de filtração. /~^ver Dunn,

M. 0. et al., Kidney International, 27, 1, 256 (1985)__7· Portanto uma outra área de utilização dos antagonistas de leucotrienos pode ser no tratamento da glomerulonefrite.

Os leucotrienos também têm sido indicados na área da rejeição de transplantes, Foegh et al. documentaram um aumento da sobrevivência de heteroenxertos renais e cardíacos na presejn ça de um antagonista de receptor de leucotrieno c ver Foegh, M.

L. et al. Advances in Prostaqlandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 13, 209-217 (1985). A rejeição de heteroenxertos renais na ratazana revelou produzir quantidades mais elevadas de LTC^ Τ”ver Coffman, Τ. M, et al., Kidney International, 29, 1, 332 (1986)^/.

Uma outra área de utilização de antagonistas do leucotrie no pode ser no tratamento de trauma dos tecidos, queimaduras ou fracturas. 1/erificou-se um aumento significativo da produção

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-8de leucotrienos cisteinllicos após trauma mecânico ou térmico, suficiente para induzir edema nos tecidos e disfunção circulató ria e respiratória /ver Denzlinger, C. et al., Science, 230, 330-332 (l985)_7.

Os leucotrienos também demonstraram desempenhar um papel em acções inflamatórias agudas* LTC^ e LTD^ têm poderosos efei. tos no calibre e permeabilidade vascular e o LTB^ aumenta a adje são de leucócitos ao endotélio. A constrição arteriolar, a per, da de plasma e a adesão de leucócitos apresentam franca semelhança com os casos já observados em reacções inflamatórias ag_u das /~ver Dahlen, S. E. et al., Proc» Natl. Acad. Sei. USA, 78, 6, 3887-3891 (l98l)_/. Leiuis et al. também investigaram a mediação da homeostase local e inflamação por leucotrienos e outros compostos dependentes dos mastócitos /~ver Lemis, R. A. et al., Nature, 293, 103-108 (l98l)_7. Os antagonistas de leucotrieno podem portanto ser úteis no tratamento de doenças inflamatórias incluindo a artrite reumatóide e gôta.

Os leucotrienos cisteinllicos mostraram passar para a circulação entero-hepática e são assim indicados na área das doenças inflamatórias do fígado Tver Denzlinger, C. et al., Prostaqlandins Leukotrienes and Medicine, 21, 321-322 (1986)_7.

Os leucotrienos podem também ser mediadores importantes da infla mação em doenças inflamatórias dos intestinos ver Peskar, B.

M. et al., Agents and Actions, 18, 381-383 (l986)_7· Os antagonistas de leucotrieno podem assim ser úteis no tratamento de doenças inflamatórias do fígado e intestino.

Os leucotrienos mostraram modular a produção de IL-1 por monócitos de humanos /ver Rola-Pleszczynski, M. et al., J> of Immun., 135, 6, 3958-3961 (1985)_/. Isto sugere que os antagonistas de leucotrieno podem desempenhar um papel em funções de monócitos mediados por IL-1 nas reacções da inflamação e imunes.

LTA^ mostrou ser um factor na indução de tumores carcinogénicos e é considerado um laço entre reacções agudas de d_e fesa imunológica e a carcinogénese. Os antagonistas de leucotrieno podem portanto ser úteis no tratamento de alguns tipos de tumores carcinogénicos /ver Wischneuisky, G. G. et al., Anticancer Res., 5, 6, 639 (1985)J.

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-9Os leucotrienos têm sido implicados na citodestruição gás. trica e nas úlceras gástricas. A danificação da mucosa gastrin testinal devida a forte vasoconstrição e a estase do fluxo sanguíneo, estão correlacionados com níveis elevados de LTC^. 0 an tagonismo funcional dos efeitos do leucotrieno pode representar uma alternativa no tratamento de danos nas mucosas / ver Dreyling, K. W. et al., British 3. Pharmacology, 88, 236P (1986) e Peskar, Β. M. et al., Prostaqlandins, 31, 2, 283-293, (l986)_7· Mostrou-se que um antagonista de leucotrieno protege contra a úlcera gástrica induzida pelo stress em ratazanas /_ ver Dgie,

C. W. et al., IRCS Med. Sei., 14, 114-115 (1986)/7.

Outras áreas em que os antagonistas do leucotrieno podem ser úteis por os leucotrienos serem indicados como mediadores, incluem a prevenção do parto prematuro /ver Clayton, 0. K. et al., Proceedinqs of the BPS, 573P, 17-19, Dez. 1984_7; tratamento de enxaquecas /ver Gazzaniga, P.P. et al., Abstracts Int*l Conf. on Prostaqlandins and Related Comp., 121, Florença, Itália (Junho 1986)/7; e o t ratamento de cálculos da vesícula /ver Doty, 3. E. et al., Amer. 3. of Surqery, 145, 54-61 (1983) e Marom, Z. et al., Amer. Rev. Respir. Dis., 126, 449-451 (1982).

Por antagonizarem os efeitos de LTC^, LTD^ e LTE^ ou de outros mediadores farmacologicamente activos no órgão visado, por exemplo, o músculo liso da árvore respiratória, os compostos e composiçães farmacêuticas do presente invento são úteis no tratamento de doenças em pacientes incluindo humanos ou animais, em que os leucotrienos são um factor chave.

Sumário do Invento

Este invento descreve a preparação dos compostos representados pela fórmula estrutural (I)

Y (I)

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-10onde q é 0, 1 ou 2 ^R1 t (L)_a-(CH₂)_b-(T)_c-M a é 0 ou 1 b é de 3 a 14 c é 0 ou 1

L e T são, independentemente um do outro, enxofre, oxigénio ou CH₂, com a condição de L e T não serem enxofre quando q for 1 ou 2;

M é alquilo em ^-4’ etinilo, trifluorometilo, isopropenilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo opcionalmente mono-substituldo com Br, Cl, CF^, alcóxi em alquilo em metiltio ou trifluorometiltio;

F?2 e A são, independentemente um do outro, escolhidos entre K, CFj, alquilo em alcóxi em 0^_^, F, Cl, Br, I, OH, N0₂ ou NH₂;

ou R^ e A são H e (^)3-(^2)^-(1)0-^1 onde a, b, c, L, T e M são definidos como acima;

Y é COR, ou (CH) (CH_O) -Z onde 3 I n 2 p

X

Rj é OH, NH₂, arilóxi ou alcóxi em C^ n é 0 ou 1; p é 0, 1 ou 2

X é H, OH, alquilo em alcóxi em C^__^ ou F; e

Z é CORj ou tetrazolilo;

f₅

R é —(C) ,-W I ^{d R}6

R5 e R^ são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo em em qualquer ponto em que d não seja 0;

d é 0 a 6;

W é um anel arilo ou heteroarilo de seis elementos, escolhi.

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-lido entre fenilo» piridilo ou pirimidilo, substituídos ou não com B, C ou D, ou W é um entre

onde R_c e H são, independentemente um do outro, hidrogénio ou > o alquilo em C^j p ê de 0 a 6; V é H, alquilo em COR^,

SO^H, SC^H, COCH2OH, CHOHCH2OH ou tetrazolilo com R^ de.

finido como acima;

C e D são, independentemente um do outro, H, OH, F, Cl, Br, CF^, alquilo em alcóxilo em C^_^, metiltio, trifluorometiltio, N0₂, NH₂, NH(alquilo em ou (alquil em C^ ^)C0-; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Este invento refere-se ainda à preparação de composiçães farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz não tóxica de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Este invento refere-se também ao processo de preparação de composiçães farmacêuticas para inibir a anafilaxia respirató ria induzida por antigénios compreendendo uma quantidade eficaz não tóxica de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farma ceuticamente aceitável, um antagonista de receptor de histamina s um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Este invento também descreve um método de tratar num pa-

I 67 687

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-12ciente doenças em os leucotrienos sejam um factor importante, compreendendo a administração a esse paciente de uma quantidade eficaz não tóxica de uma das composiçães farmacêuticas descritas acima.

Este invento descreve também um processo de preparação dos compostos de Fórmula (i) de quiralidade conhecida compreendendo a) a reacção de um diéster apropriado com uma base forte para produzir o tiol intermediário e b) a reacção do tiol com um agente de alquilação ou aceitador de Michael, isto é, um com posto carbonílico insaturado em o< e β , para se obter um compos. to de Fórmula (i).

Descrição detalhada do invento

Este invento refere-se a compostos representados pela fórmula estrutural (i)

^R1 ^é (L)_a-(CH₂)_b-(T)_c-_Mia é 0 ou 1} b é de 3 a 14; c é 0 ou 1;

L e T são, independentemente um do outro, enxofre, oxigé. nio ou CH₂, com a condição de L e T não serem enxofre quando q for 1 ou 2; e

M é alquilo em etinilo, trifluorometilo, isopropenilo, furanilo, tienilo, ciclo—hexilo ou fenilo opcionalmente monossubstituldos com Br, Cl, CF₃, alcoxi em , alquilo em

C

1-4, metiltio ou trifluorometiltio;

>

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-13R₂ e A são escolhidos, independentemente um do outro, de entre H, CF^, alquilo em C^_^, alcóxi em F, Cl, Br, I, OH,

N0₂ ou NH₂;

ou Rj. e A são H e

R_n é (L) -(CH_O),~(T) -M onde a, b, c, L, T e M são defini 2 a z b c — dos como acima;

Y é COR, ou (CH) (CH₉) -Z onde > I η z p

X

R^ é OH, l\IH₂, arilóxi ou alcóxi em C^g? n é 0 ou 1; p ê 0, 1 ou 2;

X é H, OH, alquilo em alcóxi em C^_^ ou Fj e

Z é CORj ou tetrazolilo;

R,

I⁵

R ê -(C)_d-W

R^ e R^ são, cada um, hidrogénio ou alquilo em C^ em qualquer ponto onde d não seja 0;

d é 0 a 6;

W é um anel arilo ou heteroarilo de 6 elementos, escolhi do entre fenilo, piridilo ou pirimidilo, não substituido ou subs tituido por um ou mais de entre B, C ou D, ou W é um de entre

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onde

Β « -(Ç)_p-W ^R6

R^ e R^ são, cada um, hidrogénio ou alquilo em C^_₄? p é 0 a 6}

U ê H, alquilo em COR^, SO^H, SOgH, SC^Nl·^» COCF^OH,

CH0HCH₂0H ou tetrazolilo, com R^ definido como acima;

C e D são escolhidos, independentemente um do outro, de entre H, OH, F, Cl, Br, CF-^, alquilo em C^_₄, alcóxi em C^_₄, me tiltio, trifluorometiltio, N0₂, NH(alquilo em C^_^) ou (ajL quil em C^₄)CO-;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe particular de compostos deste invento é a dos representados pela seguinta fórmula estrutural (II)
		I⁵ f/	Λ ^c
^R2	(c	Λ à.5 Υ	^b D		(Π)
		^R1
A
onde Rj_, R	₂» ^A»	B, C, D, R^,	Rg, q, de Y	são definidos	como
acima.

Uma classe subgenérica destes compostos é a dos represen tados pela fórmula estrutural (III) >

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(III) onde X, Z, Rp R₂, A» B, C, D, q, p e d são definidos como aci

ΓΠβ ·

Um grupo particular da classe subgenárica representada pela fórmula (Hl) ê o dos compostos representados pela fórmula estrutural (IIIA)

C0₂H (IIIA) onde X é OH, H ou OCH^; d é 0 ou 1; e

Rp R^_f A e C são definidos como acima.

Os compostos de fórmulas (lll) e (IIIA) são exemplificados pelos seguintes compostos:

(1) ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxif enil tio)-3-/~2-(8-feniloctil) f enil__7propiónico j (2) ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-carboxifenilmetiltio)-3fenil^propiónico;

(3) ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-(3-carboxifenilmetiltio)-32-(8-feniloctil)fenil_/propiónico;

(4) ácido 2-hidroxi-3-(3-carboxifeniltio)-3-2~2-(8-feniloctil)fenil_7propiónico;

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14343 >

-16(5) ácido 2-hidroxi-3-(4-carboxifeniltio)-3-₂/’2-(8-feniloctil)fenil_7propiánico;

(ó) ácido 2-hidroxi-3-(4-carboxi-2-metoxifenilmetiltio)· -3-/~2-(8-feniloctil) fenil/TpropiónicoJ e (7) ácido 2-hidroxi-3-(4-carboxifenilmetiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil__7propiónicoí (8) ácido 2-hidroxi-3-(2-fluoro-4-carboxifenilmetiltio)-3-/~2-(B-feniloctil)fenil_7propiónico;

(9) ácido 2-metoxi-3-(4-carbaxifeniltio)-3-/”2-(8-fenil octil) fenil__7propiónico;

(10) ácido 2-hidroxi-3-(4-hidroxifeniltio)-3-_J/~2-8-feniloctil)fenil_7propiónico; e (11) ácido 2-metoxi-3-/~4-carboxi-2-metoxifenilmetiltio )-3-2(/ 2- (8-feniloctil) fenil/Zpropiónico.

Uma segunda classe subgenÓrica dos compostos de fórmula (II) é a dos representados pela fórmula estrutural (IV)

(IV) onde R^, R₂» A, B, C, D, q e d são definidos como acima e p ê 1 ou 2.

Os compostos de fórmula (IV) são exemplificados pelos s_e guintes compostos:

(1) ácido 3-(2-carboxifeniltio)-3-/~2-(S-feniloctil)fenil_/propiónico;

(2) ácido 3-(2-carboxifenilmetiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propiânico;

(3) ácido 3-(4-carboxi-2-metoxifenilmetiltio)-3-2/2-(8-

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14343 >

-17-Feniloctil)Fenil_7propiónico.

Uma terceira classe subgenêrica de compostos de fórmula (II) é a dos representados pela fórmula estrutural (V)

onde Rjj B, C, D, q e d

Os compostos de fórmula guintes compostos:

(l) ácido nil^/acético;

são definidos como acima.

(u) são exemplificados pelos se

2-(2-carboxifenil tio)-2-/~ 2-(8-feniloctil) fe (2) ácido 2-(2-carboxifenilmetiltio)-2-2~~2-(8-feniloctil)f enil_/acético;

(3) ácido 2-(3-carbQxifenilmetiltio)-2-/~2-(8-feniloctil)fenil_7acético.

Uma outra classe particular de compostos preparados por este invento é a dos representados pela fórmula estrutural (VI)

onde Rj, R₂> A, Β, Y, R^, R^, q e d são definidos como acima pa ra a fórmula (I).

Os compostos de fórmula (VI) são exemplificados pelos s_e guintes compostos:

>

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-18(1) ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxi-4-piridiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenilJTpropiónico;

(2) ácido 3-(2-carboxi-4-piridiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propiónico; e (3) ácido 2-(3-carboxi-4-piridilmetiltio)-2-/~2-(8-feniloctil)fenil_7acético.

Uma outra classe particular de compostos preparados por este invento é a dos representados pela fórmula estrutural (VII)

A onde R^, R^t A» B, R^, R₆, Y, q e d são definidos como acima.

Os compostos de fórmula (VII) são exemplificados pelos seguintes compostos:

(1) ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxi-4-pirimidiltio)-3-/^_2-(8-feniloctil)fenilJTpropiânico;

(2) ácido 3-(2-carboxi-4-pirimidiltio)-3-/^—3-(8-feniloctil)fenil_7propiónicoj e (3) ácido 2-(2-carboxi-4-pirimidilmetiltio)-2-/~2-(8-fe niloctil)fenil_J7acético.

Os compostos do presente invento que contêm um ou dois grupos ácido carboxílico, são capazes de formar sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com procedimentos bem co nhecidos na arte. Estas bases aceitáveis incluem bases orgânicas e inorgânicas, como a amónia, arginina, aminas orgânicas, bases de metais alcalinos e alcalino-terrosos. São particularmente úteis os sais de potássio, sódio, amónio, magnésio e cálcio.

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-19Alguns dos compostos de fórmula (I) contêm um ou dois cejg tros assimétricos. Isto conduz à possibilidade de dois ou quatro estereoisómeros por cada composto destes. 0 presente invejn to inclui todos estes estereoisómeros, racematos ou suas misturas.

Ds compostos de fórmula (I) onde Y é Ε0₂Η ^s^° ^c°nvenientemente preparados a partir de um precursor aldeído da seguinte fórmula estrutural (V111)

R,

CHO (VIII) onde R^ e R₂ são descritos como acima. Um composto de fórmula (VIII) é tratado com cianeto de trimetilsililo na presença de iodeto de zinco a baixas temperaturas num solvente inerte para formar ciano-hidrina protegida por trimetilsililo. 0 tratamento desta com cloreto de hidrogénio gasoso em metanol produz o derivado 2-hidroxiacetato de metilo que é convertido em 2-cloro. acetato pelo cloreto de tionilo. Este valiosa produto intermediário reage depois com um tiol substituído escolhido para dar, após remoção dos grupos protectores de éster, um produto de fój? mula (I).

Os compostos de fórmula (i) onde Y é CH2CO2H ou CH(x)C02H, onde X é H, alquilo em ou alcóxi em são preparados fa zendo reagir 0 aldeído adequado de fórmula (VIII) e um bromoac^ tato esterificado, convenientemente bromoacetato de t-butilo, com uma mistura de cloreto de dietilo e alumínio, zinco em pó e uma quantidade catalítica de brometo cuproso a baixas temperatu ras num solvente inerte, para dar 0 derivado 3-hidroxipropionato esterificado que reage directamente com um tiol substituído, em ácido trifluoroacético. Em alternativa pode usar-se uma mis. tura de borato de trimetilo e zinco em tetra-hidrofurano para preparar 0 derivado 3-hidroxipropionato. Em alternativa um aldeído de fórmula (VIII) pode reagir a baixa temperatura com o sal de lítio de um ácido acético esterificado, convenientemente

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-20ο acetato de t-butilo num solvente inerte para dar o derivado 3-hidroxipropionato esterificado. Empregando um 2-bromopropiona to esterificado na reacção anterior com um aldeido (UIIl), obtém -se os compostos de fórmula (I) onde Y é CHÍCH^C^H.

Para preparar os compostos de fórmula (i) onde q é 1 ou 2, o produto tio adequado ê convenientemente oxidado com periodato de sódio ou com ácido meta-cloroperbenzóico para dar o pro duto sulfóxido ou sulfona.

Em alternativa os compostos da fórmula (I) onde Y é CH(X)C02H onde X é H, alquilo em alcóxi em ou fluoro, são preparados a partir de um precursor propenoato da seguinte fórmula estrutural (IX)

A ^C02^R10 (IX) onde R| e são descritos como acima, R^g é um grupo clássico protector de éster, como o t-butilo e R^^ é H, alquilo em alcóxi em ou fluoro. Faz-se reagir um composto de fórmula (IX) com uma mistura de alcóxido de metal alcalino, como o metó xido de sódio, e um tiol substituído para dar, após remoção do grupo protector de éster, os produtos de fórmula (i).

Os precursores propenoato de fórmula (IX) são preparados a partir dos correspondentes aldeídos de fórmula (VIII) por pro cedimentos gerais como a reacção com um (trif enilfosforoanilidje no)acetato de alquilo ou por conversão do aldeido num derivado

3-hidroxipropionato, como se descreveu acima, seguida duma reac. ção de eliminação para formar a dupla ligação. Adicionalmente, o precursor de propenoato é obtido a partir de um derivado 3-me tanossulfoniloxipropionato por tratamento com trietilamina.

Os compostos de fórmula (i) onde Y é CH(OH) (Cl·^) C^H são preparados a partir de um precursor epóxido da seguinte fójr mula estrutural (X)

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(CH₂) -co₂r_u (X) onde Rp R₂> A e p são definidos como acima e R^^ é alquilo inferior, como metilo ou etilo. Faz-se reagir um composto de fór, mula (X) num solvente aprótico, com trietilamina e um tiol subs. tituido seleccionado de modo a obter-se, após remoção dos grupos protectores de éster, um produto de fórmula (I).

Os precursores epóxido de fórmula (X) onde p é 2 são pre parados por reacção do derivado de Grignard de um composto de bromobenzeno de fórmula (Xl)

(XI) com acroleína obtendo-se o correspondente derivado enol que é tratado com um ortoacetato de trialquilo, seguido de epoxidação usando ácido m-cloroperbenzóico.

Os precursores epóxido de fórmula (X) onde p é 0 são pre, parados por reacção de um aldeído de fórmula (VIII) com um cloroacetato de alquilo inferior e um alcóxido de metal alcalino, como o metóxido de sódio.

Os compostos de fórmula (I) onde Y ê CH(CH_?) COOH também podem ser preparados a partir de um éster OH da seguinte fórmula estrutural (XII)

OH

>

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-22onde Ry e R_g são iguais ou diferentes e são alquilo em e g é 2. Faz-se reagir um composto de fórmula (XII) com hidreto de sódio, num solvente inerte, seguido de reacção com um brometo de benzilo substituído, obtendo-se um produto de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (i) onde Y é (CH₂)jC0₂H são preparados a partir de um precursor de tetra-hidro-4H-piran-2-ona da seguinte fórmula estrutural (XIII)

(XIII) onde R^ e R₂ são definidos como acima. Faz-se reagir um compos. to de fórmula (XIII) com uma mistura de iodeto de zinco e de um tiol substituído, num solvente inerte, ou com um tiol substituí do em ácido trifluoroacêtico, obtendo-se, após remoção, quaisquer grupos protectores de éster, um produto de fórmula (I).

Os precursores da tetra-hidro-4H-piran-2-ona de fórmula (XIII) são preparados por reacção do derivado de Grignard do composto de bromobenzeno de fórmula (XI) com triisopropóxido de clorotitânio seguida de reacção com um éster alquilico de 5-ox.o valerato.

Os aldeídos de fórmula (k/IIl) são conhecidos ou são facilmente preparados utilizando os procedimentos gerais descritos a seguir.

Os precursores aldeído dos compostos de fórmula (i) onde R^ é por exemplo, um radical alquilo contendo 8 a 13 átomos de carbono, são preparados a partir da 2-alcoxifenil-4,4-dimetiloxazolina adequada /~ver Meyers et al. 3. Orq. Chem., 43, 1372 (1978)_/.

Os precursores aldeído dos compostos de fórmula (i) onde

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-2 3R^ é por exemplo, um radical alcóxi contendo 7 a 12 átomos de carbono são preparados por O-alquilação do 2-hidroxibenzaldeído adequado com o agente de alquilação correspondente.

Os precursores aldeído dos compostos de fórmula (I) onde Rj é um radical 1-alcinilo contendo 10 a 12 átomos de carbo. no, são preparados acoplando um 2-halo-benzaldeído com o 1-alcino na presença de iodeto cuproso e de (Ph^^¹^ Z~^{ver Ha}“ gihara et al., Synthesis, 627, (l980)_7. A hidrogenação catalítica destes precursores contendo alcinilo, em condiçães clássicas, produz os precursores aldeído dos compostos de fórmula (I) onde Rj^ é um radical alquilo ou um fenilalquilo.

Os precursores aldeído contendo alquiltio, dos compostos de fórmula (i) são preparados pela reacção do 0-haloalquiltiobenzeno, adequadamente substituído, com magnésio e dimetilforma mida.

Os precursores aldeído, contendo feniltioalquilo, dos compostos de fórmula (I) são preparados pela reacção do haloalquilbenzaldeido, adequadamente substituído, com um tiofenol e trietilamina.

Os precursores heteroarilomercaptanos necessários para preparar os compostos de fórmula (I) são compostos conhecidos e são convenientemente preparados utilizando reacções químicas clássicas. Os derivados mercapto desses precursores são preparados por métodos conhecidos. Estes mercaptanos reagem como se descreveu acima para formar compostos de fórmula (i).

As modificações apropriadas aos procedimentos gerais des. critos e o que se descreve ainda nos Exemplos apresentados adiante, permitem obter os vários compostos definidos pela fórmula (I).

Este invento refere-se também a um processo de preparação dos compostos de fórmula (I) de quiralidade conhecida, compreendendo a reacção de um diéster com uma base forte para dar um tiol que se faz depois reagir com um agente de alquilação ou aceitador de Michael obtendo-se o composto desejado.

Um diéster apropriado está representado pela Fórmula (XIV) >

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Rc ⁰ ^|5 II

5-(C)_d-C0Ri₂R,

Ο

II çh(ch₂) -cor₁₃ (XIV) onde d á 2;

X é OH;

um de entre R^ e R^, adjacente ao grupo éster, é H e o ou. tro é H ou alquilo em e

Rι, R₂, A e p são definidos como para a Fórmula (I) e R^₂e R₁₃ são escolhidos, independentemente um do outro, de entre al quilo em As bases fortes adequadas incluem o metóxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio diisopropilamida de IItio ou outras. A reacção é conduzida num solvente aprótico como o tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido ou a N,N-dimetilformamida, à temperatura ambiente e a pressão normal. 0 resultante tiol in termediário, de quiralidade conhecida, é representado pela Fórmu la (XV)

ch(ch₂)_pco₂r₁₃

X (XV) onde Rp (XIV).

Rp, A, X e p são definidos como para a Fórmula tiol de Fórmula (XV) reage com um agente de alquilação ou um aceitador de Michael produzindo um composto de Fórmula I.

São agentes de alquilação adequados os halogenetos de alquilo como o brometo de alquilo ou o iodeto de alquilo. Os halogenetos de benzilo são especialmente adequados para preparar os com

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-25postos de Fórmula (I). A reacção é conduzida num solvente aprjS tico, à temperatura e pressão ambientes. São aceitadores de Mi chael adequados os compostos que sofrem adição nucleofllica.

São exemplos os compostos contendo carbonilo, carboalcóxi ou grupos ciano conjugados com uma ligação dupla ou tripla. São especialmente adequados os compostos de carbonilo ou alcinos rje presentados pelas seguintes fórmulas estruturais:

c°₂r₁₅

OU HC = C.CC^R.^ onde Rj.4 θ Rjg são escolhidos, independentemente uns dos oij tros, de entre hidrogénio ou alquilo em R^^ e R^^ são escolhidos, independentemsnte um do outro, de entre H, arilo ou al_ quilo em C^_^. A reacção ê conduzida num solvente aprótico à temperatura e pressão ambientes.

A actividade antagonista dos leucotrienos dos compostos deste invento é medida pela capacidade dos compostos inibirem a contracção induzida pelo leucotrieno, in vitro, em tecidos da traqueia da cobaia. Usou-se a seguinte metodologia.

In vitro: tiras em espiral da traqueia da cobaia (machos adultos, albinos, da estirpe Hartley) com dimensões aproximadas da largura da secção recta de 2 a 3 mm e 3,5 cm de comprimento foram mergulhadas em tampão de Krebs modificado em banho de tecidos, fechado, de 10 ml e continuamente arejado com 95% de 0₂/5% de C0₂. Os tecidos foram ligados por sutura de seda de modo a forçarem o deslocamento de transdutores para registo da tensão isométrica. Os tecidos foram mantidos em equilíbrio durante 1 h, prê-tratados durante 15 minutos com ácido meclofenâmico (l^M) para evitar respostas intrínsecas da prostaglandina e d.e pois pré-tratados durante mais 30 minutos com o composto de ensaio ou com o veículo de controlo. Por sucessivos aumentos de concentração de LTD^ no banho criou-se, para tecidos em triplicado, uma curva de resposta à concentração acumulativa de LTD^. Pja ra minimizar a variabilidade entre tecidos, as contracções elicia das pelo LTD^ foram padronizadas como percentagem da resposta má

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-26xima obtida relativamente a um agonista de referência, o carbacol (10^M).

Cálculos: as médias das curvas, em triplicado, de respos. ta às concentraçBes de LTD^ tanto na presença como na ausência do composto em ensaio foram representadas em papel logarítmico.

A concentração de LTD^ necessária para eliciar 30$ da contracção eliciada pelo carbacol, foi medida e definida como E-C^g· 0 valor de -log Κθ para o composto em ensaio foi determinado pelas seguintes equaçães:

ECjg (em presença do composto) razão das doses = X

ECjg (empresença do veículo de controlo)

2. Κθ = concentração do composto em ensaio/(X-l)

Os compostos deste invento possuem actividade antagonista bio-significativa contra leucotrienos, principalmente contra o leucotrieno D^. A actividade antagonista de compostos representativos deste invento está indicada no Quadro I. Os valores de -log Κθ foram calculados pelo protocolo referido acima. Quando os compostos foram ensaiados mais duma vez, os valores de -log Κθ aqui apresentados representam a média dos dados.

€>Ί 687

14343 rfl·***

-27Quadro I

Actividade Antagonista do Leucotrieno

Compostos	de Fórmula	(III) onde R₂, A,	C e D são	hidrogénio, q
0, p é 0,	Z é C0₂H e	R^ é 8-feniloctilo		-Log Κθ
	d	B	X	In Vitro
1)	0	2-C0₂H	OH	5,5
2)	1	2-C0₂H	OH	6,2
3)	1	3-C0₂H	OH	6,6
4)	0	3-C0₂H	QH	7,0
5)	0	4-C0₂ ^h	OH	7,6
6)	1	2-OCHj, 4-C0₂H	OH	7,9
7) 8)	1 1	4-CQ₂H 2-F, 4-C0₂H	OH OH	7,1 7,8
9)	0	4-C0₂H	och₃	7,6
10)	0	4-OH	OH	5,9
11)	1	4-C0₂H 2-OCHj	och₃	7,4
12)	1	4-C0₂H 2-QCHj	H	7,5
13)	1	2-OCH^ 5-C0_oH	OH	6,5

As composiçães farmacêuticas preparadas pelo presente invento compreendem um veiculo ou diluente farmacêutico e uma qua_n tidade de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável, como p. ex. um seu sal de metal alcalino, suficiente para produzir a inibição dos efeitos dos leucotrienos, tal como sintomas de asma e outras doenças da hipersensibilidade.

Quando a composição farmacêutica for utilizada na forma de uma solução ou suspensão, são exemplos de veículos ou diluentes farmacêuticos adequados: para os sistemas aquosos, a água; para os sistemas não-aquosos, o etanol, glicerina, propileno-gli, col, óleo de milho, Óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, parafinas liquidas e suas misturas com água; para os

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-28sistemas sólidos, a lactose, caulino e manitol; e para os siste. mas de aerossol, o diclorodifluorometano, clorotrifluoroetano e dióxido de carbono comprimido. Alóm do veículo ou diluente farmacêuticos, as presentes composições podem incluir outros ingredientes como estabilizantes, antioxidantes, conservantes, lubrificantes, agentes de suspensão, modificadores da viscosidade e semelhantes, desde que os ingredientes adicionais não tenham um efeito prejudicial na acção terapêutica das presentes composições.

A natureza da composição e o veiculo ou diluente farmacêu. tico dependerão, evidentemente, da via de administração pretendi, da, i. e., parentérica, tópica ou por inalação.

Em geral, particularmente para o tratamento profilático da asma, as composições estarão numa forma adequada para a administração por inalação. Assim as composições compreenderão uma suspensão ou solução do ingrediente activo em água, para adminis. trar por meio de um nebulizador convencional. Em alternativa, as composições compreenderão uma suspensão ou solução do ingredi. ente activo num propulsor liquefeito convencional ou gás comprimido, a serem administradas a partir de um recipiente de aerossol pressurizado. As composições podem também compreender o ingrediente activo sólido, diluido com um diluente sólido para admi nistrar com um dispositivo de inalação de pó. Nas composições mencionadas, a quantidade de veiculo ou diluente variará mas, de preferência, constituirá a proporção principal de uma suspensão ou solução do ingrediente activo. Quando o diluente for um sóli. do pode estar presente em quantidades menores, iguais ou superio res às do ingrediente activo sólido.

Para a administração parentérica a composição farmacêutica estará sob forma de uma solução estéril injectável ou de uma suspensão liquida aquosa ou não-aquosa.

Para administração tópica a composição farmacêutica estará sob a forma de creme ou unguento.

Habitualmente, um composto de fórmula I é administrado a um paciente numa composição que compreende uma quantidade não tó xica, suficiente para produzir uma inibição dos sintomas de uma

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-29resposta alérgica. Quando utilizada deste modo, a dosagem da composição é escolhida na gama de 350 mg a 700 mg de ingrediente activo por cada administração. Por conveniência, adrr,inistrar-s£ -ão doses iguais, 1 a 4 vezes por dia, com o regime de dosagem diária entre cerca de 350 mg e cerca de 2800 mg.

As preparações farmacêuticas assim descritas são produzidas seguindo as técnicas convencionais do químico-farmacêutico conforme for adequado para o produto final desejado.

Dentro do êmbito deste invento está o método de inibir os sintomas de uma resposta alérgica resultante da libertação de um mediador que compreende a administração a um paciente animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz para produzir a referida inibição, de um composto de fórmula I, de preferência na forma de uma composição farmacêutica. A administração pode fazer-se em unidades de dosagem a intervalos adequados ou em doses únicas conforme se desejar. Usualmente este método é praticado quando se pretende especificamente o alívio de sintomas alérgicos. Cori tudo, o método pode também ser realizado de modo útil como trata mento contínuo ou profilático. Pertence ao perito na arte detej? minar, por experimentação de rotina, a dose eficaz a ser adminis trada a partir da gama de doses indicada acima tomando em consi. deração factores como o grau de gravidade do estado alérgico a ser tratado, e assim por diante.

0s compostos deste invento, sozinhos ou em combinação com um antagonista de receptor de histamina H^, inibem a contracção induzida por antigénios da traqueia da cobaia, isolada e sensibi lizada (um modelo de anafilaxia respiratória). São exemplos de antagonistas de receptores de histamina H^, a mepiramida, clorofeniramina, a 2-Γ4-(5-ϋ romo-3-metilpirid-2-il)bu til arai no_7-5-Γ(6 -metilpirid-3-il)metil_/-4-pirimidona e outros antagonistas de receptores de conhecidos.

As composições farmacêuticas, acima descritas, preparadas pelo presente invento compreendem também um veículo ou diluente farmacêuticos e uma combinação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e um antagonista de re ceptor de histamina Η , em quantidades suficientes para inibirem

>

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-30a anafilaxia respiratória induzida por antigánios. A dosagem de um composto de fórmula I definida acima, é convenientemente usada para este fim e usa-se a dosagem eficaz conhecida para o antagonista de receptor de histamina H^. Os métodos de administração acima descritos para o ingrediente activo sozinho podem igualmente ser utilizados para a combinação com um antagonista de receptor de histamina Ηρ

Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos do invento e a sua incorporação em composições farmacêuticas, não devendo ser considerados como limitadores do âmbito do invento estabelecido nas reivindicações em anexo.

EXEMPLO 1

Preparação do ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxifeniltio)-3-/~2-(8-feniloctil) fenil__/propiónico a) 2-(8-F eniloctil)benzaldeido

Uma solução de ácido 8-feniloctanóico (19,8 mmol) em tetra-hidrofurano seco por filtração (5 ml) foi reduzida com dibo rano em tetra-hidrofurano (30 ml; 29,1 mmol) a 03C durante 4 horas obtendo-se 8-feniloctanol. A uma solução gelada de octanol (ca 19,8 mmol) e tetrabrometo de carbono (21,98 mmol) em cloreto de metileno (50 ml) juntou-se trifenilfosfina (22,30 mmol) em cloreto de metileno (50 ml) e a solução resultante foi agitada durante 2,5 horas. Os produtos voláteis foram evaporados e o resíduo tomado em éter (100 ml), arrefecido em gelo, e filtrado. Evaporou-se o filtrado e destilou-se obtendo-se o brometo de 8-feniloctilo sob a forma de um óleo.

A brometo de 8-feniloctilmagnésio (obtido a partir de

24,25 mmol de brometo de 8-feniloctilo e de 21,27 mmol de magnô sio) em tetra-hidrofurano destilado (40 ml), juntou-se 2-(2-metoxifenil)-4,4-dimetiloxazolina (17,10 mmol) /a. I, Meyers et al., 3. Oro. Chem», 43, 1372 (l978)_/ em tetra-hidrofurano (20 ml). Depois de agitar por 24 horas, a mistura reaccional foi trabalhada de modo a produzir 2-/~2-(8-feniloctil)fenil__7-4,4-dimetiloxazolina sob a forma de um óleo. Uma solução da oxazo. lina (11,58 mmol) em iodeto de metilo (20 ml) foi submetida a

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-31refluxo sob argon durante 18 horas. A remoção dos produtos voláteis permitiu obter o correspondente iodeto de 3,4,4-trimetil oxazolínjo sob forma de um sólido branco (p.f. 76,5-78SC).

A uma solução gelada do iodeto (9,46 mmol) em metanol (35 ml) juntou-se, em porções, boro-hidreto de sódio (9,20 mmol). A mistura reaccional foi deixada a agitar durante 30 minutos e parou-se a reacção com hidróxido de sódio a 5 por cento (50 ml). Extraíu-se a mistura reaccional com éter dietílico (2 x 50 ml) e lavou-se o extracto com salmoura (50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Por evaporação do filtra do obteve-se um óleo que foi dissolvido em acetona (50 ml) e juntou-se ácido clorídrico 3 N (10 ml). A mistura foi passada com jacto de argon e agitada durante 16 h à temperatura ambiente. 0s produtos voláteis foram removidos no vácuo e o resíduo foi repartido entre éter dietílico (50 ml) e água (50 ml), A fa se aquosa foi extraída com mais éter dietílico (50 ml). As fases orgânicas juntas foram lavadas com salmoura (50 ml) e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Por evaporação da fase orgânica obteve-se um óleo que foi purificado por cromatogrja fia flash sobre sílica gel com acetato de etilo a 2 por centro em hexano como eluente, obtendo-se o desejado como um óleo inco lor.

Análise de *-₂1^Η26θ^: Calculado: C, 85,67; H, 8,90. Obtido: C, 85,12, 85,22; H, 8,94, 8,96.

(b) Preparação alternativa de 2-(8-feniloctil)benzaldeído

Uma solução de álcool 5-hexinílico (102 mmol) em piridina (150 ml), sob árgon, foi arrefecida a OSC e juntou-se cloreto de p-toluenossulfonilo (204 mmol). Manteve-se a mistura reacci. onal a cerca de 4SC durante 18 horas, verteu-se sobre água gela da e depois tomou-se em éter. 0 extracto etéreo foi lavado com ácido clorídrico frio a 10%, com água e com salmoura. Secou-se a camada orgânica e concentrou-se no vácuo obtendo-se o p-tolue nossulfonato de 5-hexinilo. Uma solução de fenilacetileno (97 mmol) em tetra-hidrofurano (200 ml) contendo vestígios de trife: nilmetano, foi arrefecida a OSC e depois juntou-se-lhe gota a

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-32gota n-butil-lítio (37,3 ml de 2,6 mol em hexano). A solução resultante foi agitada a 02C durante 10 minutos e juntou-se gota a gota hexametilfosforamida (21 ml). Depois de agitar duran te 10 min juntou-se uma solução de p-toluenossulfonato de 5-hexinilo (97,1 mmol) em tetra-hidrofurano (200 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas, diluiu-se com éter e lavou-se a camada orgânica com água e salmojj ra. A solução orgânica seca foi concentrada e o produto foi pu. rificado por cromatografia flash obtendo-se o 1-fenilocta-l,7-diino. Uma mistura deste composto (43 mmol), 2-bromobenzaldeX do (35,8 mmol), iodeto cuproso (0,5 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,7 mmol) em trietilamina (100 ml), foi aquecida em banho de óleo (95SC) durante uma hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional até OSC, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em éter, lavou-se com ácido clorídrico a 10$, água e salmoura. A camada orgânica foi seca e concentrada obtendo-se um produto que foi purificado por cromatografia flash produzindo o 2-(8-fenil-l,7-octadiinil)benzaldeído. Uma solução deste composto (24,1 mmol) em acetato de etilo (100 ml) e paládio a 10$ sobre carvão (l g), foi hidrogenada (40 psi de hidrogénio) à temperatura ambiente durante 15 min. 0 catalisador foi separado por filtração e concentrou-se o filtrado, obtendo-se o 2-(8-feniloctil)benzaldeído.

(c) Trans-3- Z2-(8-f eniloctil)fenil/7-2,3-epoxipropionato de metilo composto do Exemplo 1 (a) ou (b) (2,94 g; 10 mmol) foi dissolvido em éter dietilico (25 ml) e agitou-se a solução sob argon a OSC. Juntou-se cloroacetato de metilo (l,32 ml, 15 mmol), seguido da adição de metóxido de sódio (810 mg, 15 mmol). Agitou-se a mistura durante 2,5 h à temperatura do banho de gelo. Juntou-se uma pequena quantidade de água, separou-se a fase etérea, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre 80 gramas de sílica-gel eluindo com 5 a 30$ de acetato de etilo/hexano, obtendo-se o produto.

>

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-33(d) 2-Hidroxi-3-(2-carboxifeniltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenllj/propionato de metilo

Uma solução do composto do Exemplo 1 (c) (0,51 gj 1,39 mmol), ácido 2-mercaptobenzóico (0,24 g; 1,53 mmol) e trietilamina (0,31 g; 3,06 mmol) em 10 ml de metanol, foi agitada durante a noite, a 229, sob argon. Verteu-se a mistura sobre água, acidificou-se com ácido cloridrico 1 N e extraíu-se com éter dietílico. Secaram-se os extractos e evaporou-se o solvejg te. 0 resíduo foi cromatografado em sílica-gel para remover os materiais de partida e eluíu-se o produto com uma mistura de acetato de etilo, hexano e metanol (60:40:2,5). Evaporaram-se os solventes, recristalizou-se o resíduo em metanol obtendo-se o produto, 230 mg (32%).

z (e) Acido 2-hidroxi-3-(2-carboxifeniltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propi6nico

Uma suspensão do composto do Exemplo 1 (d) (0,23 g, 0,44 mmol), 5 ml de metanol, 2 ml de água e 2 ml de hidróxido de sódio 2,5 N, foi aquecida a 959 durante 10 minutos e agitada a 229 durante 2 h. Diluíu-se a mistura com 20 ml de água e filtrou-se Acidificou-se o filtrado e extraíu-se com acetato de etilo. 0s extractos foram lavados com água, secos e o solvente evaporado.

resíduo foi recristalizado em acetonitrilo, obtendo-se o produto desejado, 182 mg (82%).

RMN (CDCI₃/Me₂C0) 9,70 ppm (s largo, 3H), 7,05-8,06 (m, 13H), 5,28 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 2,40-3,05 (m, 4H), 1,13-1,72 (m, 12H).

Analogamente, preparam-se os seguintes compostos de acor do com o método geral do Exemplo 1 a partir da 2-(2-metoxifenil) -4,4-dimetiloxazolina e o halogeneto de alquilo apropriado:

ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxi fenil tio )-3-/ 2-(3-fenil propil) fenil_ypropiónico5 ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxifeniltio)-3-/~2-(l4-feniltetradecil)fenil/Zpropiónico;

ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxifeniltio)-3-(2-butilfenil)propiónico;

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-34ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxifeniltio)-3-(2-dodecilfenil)propiónico; e ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxifeniltio)-3-(2-octadecil)pro piónico.

EXEMPLO 2

Preparação do ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-carboxifenilmetiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propiónico (a) 3-(2-Carbometoxietiltio)-3-/~ 2-(8-feniloctil)fenil_7~ -2-hidroxipropionato de metilo composto do Exemplo 1 (c) (1,2 g; 3,28 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml) contendo 2% de trietilamina e agitou, -se sob argon à temperatura ambiente. Dissolveram-se em metanol (15 ml), 3-mercaptopropionato de metilo (0,623 ml; 5,45 mmol) e trietilamina (l,45 ml, 9,84 mmol) e juntaram-se gota a gota ao composto. Agitou-se a mistura durante 18 horas. Removeu-se o solvente e eluiu-se o resíduo com 20% de acetato de etilo/hexano, obtendo-se uma mistura do produto desejado e o seu regioisó mero, 2-(2-carbometoxietiltio)-3-/”2-(8-feniloctil) fenil_7-3-hi_;droxipropionato de metilo. A mistura foi de novo cromatografada, sobre 100 g de alumina neutra, para separar o produto desejado.

(b) Acido eritro-3-(2-carboxietiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7-2-hidroxipropiónico produto desejado do Exemplo 2 (a) (320 mg, 0,66 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e agitado sob argon, à temperatura do banho de gelo. Uma solução 1 N de hidróxido dq^sódio (2,5 ml; 2,5 mmol) foi adicionada, gota a gota, retirou-se o banho de gelo, agitou-se à temperatura ambiente durante 2,5 horas e depois arrefeceu-se durante 18 h. Após mais uma hora de agitação à temperatura ambiente, removeu-se o metanol, diluíu-se o resíduo em água e ajustou-se o pH a 3,5 com ácido clorídrico diluído. Por extracção com acetato de etilo, seguida de secagem sobre sulfato de sódio anidro, de filtração e evaporação, obteve-se o produto em bruto que foi purificado por cromatografia

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-35flash sobre 20 g de sílica-gel eluindo com 30:70:0,5 de aceta to de etilo/hexano/ácido fórmico, obtendo-se o ácido livre.

(c) Resolução do ácido 3-(2-carboxietiltio)-3-/^—2-(8-feniloctil)fenil_/-2-hidroxipropiónico diácido racémioo do Exemplo 2 (b) (63,5 gj 0,138 mol) em 700 ml de isopropanol foi tratado com uma solução de (R)-4-bromo-o<-fenetilamina (57,1 gj 0,286 mol) em 200 ml de isopro panol a 25SC. A solução resultante foi agitada durante 3 h, pro. vocando a cristalização do sal de diamina 2S,3R. Arrefeceu-se a suspensão até 53C, filtrou-se e recristalizou-se o sal por 2 vezes em etanol, obtendo-se 37,7 g (72%) do sal de diamina 2S,3R, p.f. 146-79C /~oó7^243C = -15,83 (G=l, CH^OH).

sal de diamina (37,7 gj 0,0497 mol) foi adicionado em porções a 400 ml de ácido clorídrico 0,5 N aquoso e frio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se a solução de acetato de etilo três vezes com ácido clorídrico 0,5 N. Lavou-se a solução de acetato de etilo com solução saturada de clore. to de sódio, secou-se e concentrou-se, obtendo-se 19,5 g (97%) do ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-carboxietiltio)-3-/^—2-(8-feniloctil)fenil_/propiónico desejado; /^-οζ//^^4- = -40,83 (C=l,

CHClj).

(d) 2(S)-Hidraxi-3(R)-(2-carbometoxietiltio)-3-/2-(8-feniloctiljfenil/propionato de metilo

Uma solução de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-carboxietil110)-3-/^-2-(8-feniloctil)fenil_/propiônico (1,0 g; 2,18 mmol) em 100 ml de éter dietílico, foi tratada com uma solução etérea de diazometano durante 30 min à temperatura ambiente. Por evapo. ração do éter obteve-se 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-carbometoxietiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propionato de metilo, 1,06 g (100%).

(e) 2(S)-Hidroxi-3(R)-(carbometoxifenilmetiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenilJTpropionato de metilo

Uma solução do composto do Exemplo 2 (d) (675 mg, 1,39 mmol) em 12 ml de tetra-hidrofurano e 4 ml de N,N-dimetilformamida a 03, foi tratada com hidreto de sódio (2,92 mmol). Passa

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-36dos 30 minutos juntou-se brometo de 2-carbometoxibenzilo (350 mg; 1,53 mmol) e agitou-se a mistura a 229 durante 2 horas e a 609 durante 2 horas. Após arrefecimento, diluíu-se a mistura com água, acidificou-se e extraíu-se com acetato de etilo. Secaram-se os extractos e evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi cromatografado primeiro sobre sílica-gel com acetato de etilo/ /hexano (3:7) como eluente, depois sobre coluna de alumina com acetato de etilo/hexano/metanol (75:25:1) como eluente. 0 produto foi isolado sob a forma de um óleo, 230 mg.

(f) Acido 2(5)-hidroxi-3(R)-(3-carboxifenilmetiltio)-3-/~ 2-(8-feniloctil)fenil_/propiónico

Uma solução do composto do Exemplo 2 (e) (130 mg, 0,24 mmol) em 2 ml de metanol, foi tratada com 2 ml de hidróxido de sódio 2,5 N e aquecida a 809 durante 10 min. Diluíu-se a solução com 10 ml de água, filtrou-se, acidificou-se o filtrado e extraíu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com água, secaram-se e removeu-se o solvente, obtendo-se o produto sob a forma de um óleo, 97 mg (78%). RMN (CDCl^/Me₂C0) 8,05 ppm (d, 1H), 7,67 (m, IH), 6,96-7,47 (m, 11H), 4,78 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 2,20-2,72 (m, 4H), 1,06-1,72 (tn, 12H).

EXEMPLO 3

Preparação do ácido 2(5)-hidroxi-3(R)“(5-carboxifenilmetiltio)-3-/~ 2-(8-feniloctil)fenil_7prQpiónico

-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propionato de metilo

Uma solução do composto do Exemplo 2 (d) (370 mg, 0,76 mmol) em 10 ml de tetra-hidrofurano e 5 ml de N,N-dimetilformamida, foi tratada primeiro com hidreto de sódio (1,53 mmol) seguido de brometo de 3-carboetoxibenzilo (203 mg; 0,84 mmol). Agitou-se a mistura a 222 durante 1 h, verteu-se sobre 100 ml de ácido clorídrico 0,1 N, frio, e extraíu-se com éter dietílico. Lavaram-se os extractos com água, secaram-se e separou-se por filtração o agente secante. 0 filtrado foi tratado com uma solução etérea de diazometano durante 30 min a 229 e depois eva

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-37porado. 0 resíduo foi cromatografado inicialmente sobre alumina com acetato de etilo/hexano/metanol (80:20:5), como eluente, e depois sobre sílica-gel com acetato de etilo/hexano (3:7) como eluente. 0 produto foi isolado sob a forma de um óleo, 170 mg, (41;$).

(b) Acido 2(S)-hidroxi-3(R)-(3-carboxifenilmetiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propiónico

Uma solução do composto do Exemplo 3 (a) (170 mg; 0,30 mmol) em 5 ml de etanol, foi tratada com 4 ml de hidróxido de sódio a 5% e a mistura foi aquecida sob argon a 652 durante 1 h. Diluíu-se a solução com 10 ml de água, tratou-se com carvão activado e filtrou-se. Acidificou-se o filtrado e extraíu-se com clorofórmio. Lavaram-se os extractos com água, secaram-se, evaporou-se o solvente, obtendo-se o produto sob a forma de um óleo, 137 mg (87/). RMN (CDCl^): 7,0-9,0 (m, s largo sobrepori do, 16H), 4,69 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 2,18-2,70 (m, 4H), 1,0-1,70 (m, 12H).

EXEMPLO 4

Preparação do ácido 2-hidroxi-3-(3-carboxifeniltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_/propiónico (a) 2-Hidroxi-3-(3-carboxifeniltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_/propionato de metilo

Uma solução do composto do Exemplo 1 (c) (525 mg; 1,43 mmol) e ácido m-mercaptobenzóico (331 mg; 2,15 mmol) preparado de acordo com Wiley, P.F., 0. Orq. Chem., 16, 812 (1951) numa mistura de 4 ml de metanol e 0,5 ml de trietilamina, foi agitada a 232 durante 16 horas. A mistura reaccional foi vertida so bre HCl 0,5 N e extraída com acetato de etilo. 0s extractos fjg ram secos, evaporados e o resíduo cromatografado sobre sílica-gel. 0 produto, juntamente com o composto regioisómero, foi eluído com acetato de etilo. Evaporou-se o solvente, dissolveu, -se o resíduo em 10 ml de metanol, tratou-se com 1 ml de NaOMe a 25/o em metanol e agitou-se a 232 durante 4 horas. Diluíu-se a mistura com HCl 0,5 N e extraíu-se com acetato de etilo. Secaram-se os extractos, evaporaram-se e cromatografou-se o resí-

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-38duo sobre sílica-gel. 0 produto foi eluido com uma mistura de acetato de etilo/hexano/metanol/ácido acético (75:25:5:1), obtendo-se, após evaporação dos solventes, 185 mg (25,ú).

(b) Acido 2-hidroxi-3-(3-carboxifeniltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil7propiónico

Uma solução do composto do Exemplo 4 (a) (144 mg; 0,28 mmol) em 5 ml de etanol, foi tratada com 2 ml de N_aOH 0,5 N e agitou-se a 233 durante 2 horas. A mistura reaccional foi dilui, da com 10 ml de água, filtrada, o filtrado foi acidificado e e.x traído com acetato de etilo. Os extractos foram secos e evaporados, obtendo-se o produto do título, 105 mg (75/). RMN (CDCl^/ /Me₂C0):8,22(s,lH), 6,70-8,10(m,15H),5,02(d,3=4,3H_Z,1H),4,64(d, 3=4,3H_Z,1H), 2,42-2,86(m,4H),1,16-1,74(m,12H).

EXEMPLO 5

Preparação do ácido 2-hidroxi-3-(4-carboxifeniltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propiónico (a) 2-Hidroxi-3-(4-carbometoxifeniltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propionato de metilo

Uma mistura do composto do Exemplo 1 (c) (644 mg, 1,76 mmol) e ácido p-mercaptobenzóico (325 mg, 2,11 mmol), preparado de modo semelhante ao análogo meta do Exemplo 4 (a), em 10 ml de metanol e 0,6 ml de trietilamina, foi agitada a 239 durante 16 horas. A solução foi tratada com 1 ml de NaOMe a 25/ em metanol, agitada durante 3 horas, vertida sobre ácido clorídrico 0,5 N e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram secos e o solvente evaporado. 0 residuo foi esterificado com metanol e HC1 gasoso e depois cromatografou-se sobre sílica-gel. Eluíu-se o produto com uma mistura de acetato de etilo/hexano (30:70), obtendo-se 350 mg (37/). RMN CDC1^:4,90(d,lH), 4,50(t, 1H).

(b) Acido 2-hidróxi-3-(4-carboxifeniltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propiónico composto do Exemplo 5 (a) foi hidrolisado do modo des/? _ζ4·

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Τ

-39crito para a preparação do composto do Exemplo 4 (b), com rendi mento de 48% após recristalização numa mistura de benzeno e hexano. RMN(CDCl₃/Me₂C0):8,D0(d,2H), 7,0D-7,88(m,14H), 5,12(d,

3=4,3H_Z,1H), 4,67(d,3=4,3Ηζ»1Η), 2,40-2,90(m,4H), 1,10-1,76 (m,

12H).

EXEMPLO 6

Preparação do ácido 2-hidroxi-3-(4-carboxi-2-metoxifenilmetiltio)-3-/-2-(8-feniloctil)fenil_7propiónico (a) 3-Metoxi-4-mercaptometilbenzoato de metilo

Uma solução de 7,15 g (0,027 mol) de 4-bromometil-3-meto xibenzoato de metilo em 50 ml de Me₂C0, foi tratada com uma solução de 2,1 g (0,028 mol) de tio-ureia em 50 ml de f^CO e a mistura reaccional foi agitada durante 24 h. 0 bromidrato de isotio-urónio sólido foi filtrado, lavou-se com éter dietilico e secou-se. Este sal foi dissolvido em 50 ml de água, tratado com 50 ml de NaOH 3 N e a mistura foi submetida a refluxo durari te 3 horas sob argon. A solução límpida foi arrefecida, acidificada e extraída com éter dietilico. Os extractos foram secos e tratados com uma solução etérea de diazometano durante 30 minutos. Por evaporação do solvente obteve-se o 3-metoxi-4-mercaptometilbenzoato de metilo, 4,2 g (73%).

(b) 2-Hidroxi-3-(4-carbometoxi-2-metoxifenilmetiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil/7propionato de metilo

Uma solução do composto do Exemplo 1 (c) (980 mg, 2,68 mmol) e de 4-mercaptometil-3-metoxibenzoato de metilo (625 mg; 2,95 mmol) em 10 ml de metanol e 2 ml de trietilamina, foi agitada durante 16 h a 232 e depois evaporada. Dissolveu-se o resíduo em éter dietilico e lavou-se com HCl 0,5 N. Secou-se a ca mada de éter dietilico e removeu-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em 15 ml de metanol, tratou-se com 1 ml de NaOMe a 25% em metanol, agitou-se a 232 durante 2 horas e verteu-se sobre HCl 0,5 N. Extraiu-se a mistura com éter dietilico. Lavaram-se os extractos com água, eecaram-se e evaporam-se. 0 residuo foi cromatografado sobre silica-gel, Eluiu-se o produto com uma mistura de acetato de etilo e hexano (25:75), obteve-se 580 mg

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-40(38%). RMN (CDC1₃)s 4,70(t,3=5,ΙΗζ,ΙΗ), 4,50(d,3=5,ΐΗζ,ΙΗ).

(c) Acido 2-hídroxi-3-( 4-carboxi-2- tne toxi f enil me tiltio )-3-/~2-( 8-f e niloctil) fenil/^prop iónico composto do Exemplo 6 (b) foi hidrolisado do mesmo modo que o descrito para a preparação do composto do Exemplo 4 (b), com 28?° de rendimento após trituração com uma mistura de benzeno e hexano. RMN(CDCl₃/D₂0) í 6,90-7,72(m,12H), 4,70(d,3= =4,2Hz, 1H), 4,52(d,3=4,2Hz,lH), 3,34-3,95(m,2H), 3,80(s,3H),

2,20-2,68(m,4H), 0,98-l,68(m,12H).

De modo análogo preparou-se o ácido 2-hidroxi-3-(5-carbo xi-2-me t oxi f enil me til tio )-3-/~ 2-(8-feniloctil) f enil__7propiónico. RMN (CDClj): 8,lO(d,lH), 7,90(d,2H), 7,50(m, 1H), 6,88-7,22(m, 6H), 6,80(d,2H), 4,76(d, 1H), 4,48(d, 1H), 3,8l(s, 3H), 3,70 (d,2H), 2,00-2,60 (m, 4H), 0,67-l,62(m, 12H).

EXEMPLO 7

Preparação do ácido 2-hidroxi-3-(4-carboxifenilmetiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propiónico (a) 2-Hidroxi-3-(4-carbometoxifenilmetiltio)-3-/-2-(8-feniloctil)fenil_/propionato de metilo

Uma solução do composto do Exemplo 1 (c) (880 mg, 2,40 m mol) e de p-mercaptometilbenzoato de metilo (525 mg; 2,88 mmol), preparado de modo análogo ao material inicial do Exemplo 6 (a), em 10 ml de metanol e 0,4 ml de trietilamina, foi agitada a 232 durante 2 dias. 3untou-se 1 ml de NaOMe a 25% em metanol, conti nuou-se a agitação por mais 45 minutos, verteu-se a mistura sobre HCl 0,5 N e extraiu-se com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos e evaporaram-se os solventes. 0 residuo foi croma tografado sobre uma coluna de alumina desactivada (25 ml de H₂0/500 g de Al₂0^). Removeram-se as impurezas com uma mistura acetato de etilo e hexano (l:4) e eluiu-se o produto com uma mistura de metanol/acetato de etilo (l:19), obtendo-se 620 mg (47%). RMN (CDCl₃):4,53(t,3=4,5Hz,lH), 4,40(d,3=4,5Hz,lH).

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-41(b) Ácido 2-hidroxi-3-(4-carboxifenilmetiltio)-3-/^—2-(8-feniloctil)fenilj^propiónico composto do Exemplo 7 (a) foi hidrolisado do modo descrito para a preparação do composto do Exemplo 4 (b), com rendi, mento de 46% após recristalização em tolueno. RMh/CDCl^/f^CO): 8,l-9,9(largo,3H), 8,02(d,3=7,2Hz,2H), 7,67(m,lH), 7,42(d,3=7,2 Hz,2H), 6,90-7,28(m,8H), 4,72(d,3=4,2Hz,lH), 4,50(d,3=4,2Hz,lH), 3,92(d,3=13Hz,lH), 3,70(d,3=13Hz,lH), 2,26-2,70(m,4H), 1,02-1,76 (m,12H).

EXEMPLO 8

Preparação do ácido 2-hidroxi-3-(2-fluoro-4-carboxifenllmetiltio)-3-/~ 2-(8-f eniloctil) fenil__7propiónico (a) 2-Hidroxi-3-(2-fluoro-4-carbometoxifenilmetiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propionato de metilo composto do Exemplo 1 (c) reagiu com o 2-fluoro-4-mercaptometilbenzoato de metilo, preparado de modo análogo ao do material inicial do Exemplo 6 (a) e procedendo de modo análogo ao descrito para a preparação do composto descrito no Exemplo 6 (b), obtendo-se o produto desejado com 22% de rendimento.

RMN(CDCl^):4,63(t,3=4,9Ηζ,1Η), 4,50(d,3=4,9Hz,lH).

(b) Acido 2-hidroxi-3-(2-fluoro-4-carboxifenilmetiltio)-3-/~ 2-(8-feniloctil) fenil_/propiónico composto do Exemplo 8 (a) foi hidrolisado como se descreveu para a preparação do composto do Exemplo 4 (b). RMN(CDCl^): 6,98-7,90(m,15H), 4,68(d,3=4,6Hz,lH), 4,55(d,3=4,6Hz,lH), 3,80 (t,2H), 2,25-2,70(m,4H), 1,00-1,73(m,12H).

EXEMPLO 9

Preparação do ácido 2-metoxi-3-(4-carboxifeniltio)-3-/~2-(8-feniloctil)f enil_7propiónico (a) 2-Metoxi-3-(4-carbometoxifeniltio)-3-/~2-(8-feniloctil) fenil_7propionato de metilo

Uma solução do composto do Exemplo 5 (a) (220 mg, 0,4 mmol) em 5 ml de tetra-hidrofurano e 1 ml de dimetilformamida a

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-420° foi tratada com uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (16 mg; 0,4 mmol). Após 30 minutos, a solução foi tratada com iodometano (58 mg, 0,4 mmol), continuou-se a agitar a 239 durante 1,5 horas, verteu-se a mistura reaccional sobre HCl 0,5 N e extraiu-se com éter dietílico. Secaram-se os extractos e evaporaram-se. 0 residuo foi inicialmente cromatografado sobre alumina eluindo com uma mistura de acetato de eti lo e hexano (35:65). Após evaporação dos solventes, o residuo foi cromatografado sobre uma coluna de silica-gel. Eluiu-se o produto com uma mistura de acetato de etilo e hexano (l:3), obtendo-se 97 mg (44%), RMN(CDCl^): 4,90(d,0=7,5Hz,lH), 4,12 (d,J=7,5Hz,lH), 3,82(s,3H), 3,58(s,3H), 3,24(s,3H).

(b) Acido 2-metoxi-3-(4-carboxifeniltio)-3-/^_2-(8-feniloctil)fenil_7propiónico composto do Exemplo 9 (a) foi hidrolisado do mesmo modo que o descrito para a preparação do composto do Exemplo 4 (b), com 64% de rendimento após trituração com uma mistura de ciclo-hexano e hexano. RMN(CDCl^): ll,28(s largo,2H), 7,82(d,2H),

7,02-7,58(m,llH), 5,10(d,3=9,6Hz,lH), 4,26(d,3=9,6Hz,lH), 3,20 (s,3H), 2,45-2,98(m,4H), 1,18-1,90(m,12H).

De modo semelhante preparam-se:

ácido 2-metoxi-3-(4-carboxi-2-metoxifenilmetiltio)-3-/2-(8-feniloctil)fenil_/p ropiónico;

ácido 2-metoxi-3-(4-carboxifeniltio)-3-/~2-(3-fenilpropil)fenil_7propiónico; e ácido 2-metoxi-3-(ú-carboxi-2-metoxifenilmetiltio)-3-/ 2-(14-fenil tet radecil) fenil_7p ropiónico.

EXEMPLO 10

Preparação do ácido 2-hidroxi-3-(4-hidroxifeniltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_/propiónico (a) 2-Hidroxi-3-(4-hidroxifeniltio)-3-/^-2-(8-feniloctil)fenil_7propionato de metilo composto do Exemplo 1 (c) (722 mg; 2 mmol) foi dissol.

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-43vido em metanol (10 ml) contendo 2% de trietilamina e a solução foi agitada sob argon ã temperatura ambiente. Dissolveram-se em metanol (15 ml), trietilamina (l,68 ml, 12 mmol) e 4-hidrcxi. tiofenol (428 mg, 3,4 mmol), que se juntaram à mistura reaccional e agitou-se depois durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e cromatógrafou-se o resíduo por cromato grafia flash sobre 80 gramas de sílica-gel eluindo com 30;o de acetato de etilo e hexano, obtendo-se uma mistura do produto de sejado e do seu regiaisómero, 3-hidroxi-2-(4-hidroxifeniltio)-3-/^_2-(8-feniloctil)fenil_7'propionato de metilo. A mistura de regioisómeros foi dissolvida em metanol (20 ml) e agitada sob a_r gon à temperatura ambiente. Ountou-se gota a gota metóxido de sódio, 25% em peso em metanol, (0,92 ml, 4 mmol) e agitou-se a mistura durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura em banho de gelo e juntou-se, gota a gota, ácido acético (0,3 ml 5 5,2 mmol).

Evaporou-se o solvente, repartindo-se o resíduo entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada, obtendo-se o produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash sobre 80 gramas de sílica-gel, eluindo com 25% de acetato de etilo e hexano, obtejn do-se o produto desejado.

z (b) Acido 2-hidroxi-3-(4-hidroxifeniltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propiónico composto do exemplo 10 (a) (410 mg, 0,83 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e agitado sob argon à temperatura do banho de gelo. Ountou-se uma solução 1 N de hidróxido de sjó dio (4 ml; 4 mmol) e agitou-se a mistura durante a noite à tem peratura ambiente. Evaporou-se o solvente e acidificou-se o re síduo com ácido clorídrico diluído. Por extracção com acetato de etilo seguida de secagem da fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, seguida de filtração e evaporação, obteve-se o produto em bruto que foi recristalizado em acetato de etilo e hexano, obtendo-se o produto desejado, sob forma de um sólido cristalino branco, p.f. 155-72C.

Análise de ^!-'29^H34°4^^:

Calculada: C - 72,77 H - 7,16 S - 6,70

Obtida : C - 72,90 H - 6,91 S - 6,95

687

14343

-44EXEMPLO 11

Preparação do ácido 2-metoxi-3-(4-carboxi-2-metoxifenilmetiltio)-3-/7 2-(8-feniloctil)fenil_7propi6nico (a) 2-Metoxi-3-(4-carbometoxi-2-metoxifenilmetiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propionato de metilo composto do Exemplo 6 (b) reagiu de modo análogo ao da preparação do composto do Exemplo 9 (a), obtendo-se o produto com 53% de rendimento. RMN (COCl-^): 4,48(d,3=7,2Hz,lH), 4,15(d, 3=7,2Hz,lH), 3,90(s,3H), 3,85(s,3H), 3,72(s,3H), 3,33(s,3H).

(b) Acido 2-metoxi-3-(4-carboxi-2-metoxifenilmetiltio)-3-/~ 2-(8-feniloctil)fenil_/propiánico composto do Exemplo 11 (a) foi hidrolisado como se des. creveu para a preparação do composto descrito no Exemplo 4 (b), obtendo-se o produto desejado. RMN (CDCl^): 4,52(d,3=6,3Hz,1H), 4,18(d,3=6,3Hz,lH), 3,86(s,3H), 3,42(s,3H).

EXEMPLO 12

Preparação do ácido 3-(4-carboxi-2-metoxifenilmetiltio)-3-/72-(8-feniloctil)f enilT^propiánico

Uma solução de 0,54 g (1,32 mmol) de 3-hidroxi-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propionato de terc-butilo e de 0,52 g (2,64 mmol) de ácido 3-metoxi-4-mercaptometilbenzóico em 10 ml de cljq reto de metileno a 02 foi tratada gota a gota com 20 ml decido trifluoroacêtico. Continuou-se a agitar a 02 durante 4 horas e a 229 durante 1 hora e evaporaram-se completamente todos os sol. ventes. Cristalizou-se o resíduo primeiro em F^O/MeCN (l:4) e depois em Me₂C0/hexano, obtendo-se o produto desejado, 0,26 g.

RMN (CDCl₃/Me₂C0/DMS0): 7,05-7,72(m, 12H), 4,52 (d de d, 1H), 4,83(d, 1H), 4,82(s,3H), 4,68(d,lH), 2,88-3,24(m,2H), 2,36-2,74 (m, 4H), l,l0-l,75(m,12H).

EXEMPLO 13

Preparação de 2-hidroxi-3-mercapto-3-27~2-(8-feniloctil)fenil_7propionato de metilo

687

14343 /?

-45(a) 2-Hidroxi-3-(4-metoxifenilmetiltio)-3-/2-(8-fenilocti1)fenil_/propionato de metilo

Uma solução de 4,54 g (12,4 mmol) do epoxiéster do Exemplo 1 (c) e de 1,91 g (12,4 mmol) de p-metoxibenzilmercaptano numa mistura de 1,7 ml de trietilamina e 20 ml de metanol, foi agitada durante 42 h e euaporaram-se os solventes. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico e lavou-se com HCl 0,1 N. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de alumina. As impurezas e o regioisómero indesejado foram eluídos com hexano/acetato de etilo/metanol (60:40:1). 0 produto desejado foi eluído com hexano/acetato de etilo/metanol (40:60:2), 2,6 (40%). RMN (CDC1₃): 7,68(m, 1H), 7,20(m, 10H), 6,82(d, 2H), 4,58(t,lH), 4,45 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 2,66(s, 3H), 3,14(d, 1H), 2,24-2,72 (m, 4H), 1,10-1,72 (m, 12H).

(b) 2-Hidroxi-3-mercapto-3-2f~2-(8-feniloc til) fenil J propionato de metilo

Uma solução de 1,1 g (2,12 mmol) do composto do Exemplo 13 (a) em 25 ml de metanol, foi tratada com uma solução de 2,02 g (6,35 mmol) de acetato mercúrico em 100 ml de metanol. Depois de se agitar durante 16 horas, o precipitado branco foi filtrado e lavado com éter dietílico. 0 sal mercúrico foi dissolvido em 25 ml de dimetilformamida quente, juntaram-se 50 ml de metanol e fez-se borbulhar H₂S na solução durante 30 minutos. 0 precipitado negro foi filtrado, concentrou-se o filtrado, diluíu-se com água e extraíu-se com éter dietílico. A camada de éter dietílico foi bem lavada com água, seca e o solvente evapo, rado. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica-gel e o produto eluído com uma mistura de acetato de etilo/hexano (40:60), 370 mg (44%) RMN (CDC1₃/D₂O): 7,02-7,78 (m, 9H), 4,62 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,50-2,88 (m, 4H), 1,20-1,82 (m, 12H).

EXEMPLO 14

Preparação do ácido 2-hidrQxi-3-(2-undeciloxifenil)-3-(3-carboxifeniltio)propiénico (a) 2-Undeciloxibenzaldeído

687

14343

-46A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (lC,0 mmol) pré-lavado com éter de petróleo, em dimetilformamida seca por filtração (10 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de salicilaldeído (10,1 mmol) em dimetilformamida (l ml). A mistura reaccional juntou-se então brometo de undecilo (10,0 mmol) e agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente, sob azoto. A mistura reaccional foi tomada em hexano (50 ml) e lavada com hidróxido de sódio a 10$ (2 x 50 ml) e cloreto de sódio saturado (50 ml). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e carvão. Por evaporação dos produtos voláteis obteve-se um liquido incolor que foi purificado por cromatografia flash sobre silica-gel, com acetato de etilo a 2 por cento em hexano como eluente, obtendo-se o produto desejado sob a fo_r ma de um óleo.

Análise de

Calculada: Obtida :

^C18^H28°2 C - 78,21 C - 77,92

H - 10,21 H - 9,95 (b)

Acido 2-hidroxi-3-(2-undeciloxifenil)-3-(3-carboxχίε nil tio) propiónico

Empregando os métodos gerais do Exemplo 1 (c)-l (e) o composto do Exemplo 14 (a) é convertido no produto desejado.

Os seguintes compostos são preparados de acordo com os mé todos gerais do Exemplo 1 (c) - 1 (e), a partir do alquiloxibeji zaldeldo adequado que é preparado pelo procedimento geral do Exemplo 14 (a) a partir de salicilaldeldo ou do 2-mercaptobenzaldeldo e do halogeneto de alquilo adequado:

ácido 2-hidroxi-3-(2-heptiloxifenil)-3-(3-carboxifeniltio)propiónico» ácido 2-hidroxi-3-(2-dodeciloxifenil)-3-(3-carboxifeniltio)propiónico;

ácido 2-hidroxi-3-(5-metoxi-2-dodeciloxifenil)-3-(3-carboxifeniltio)propiónico >

ácido 2-hidroxi-3-(5-metil-2-dodeciloxifenil)-3-(3-carbo xifeniltio)propiónico;

χ tf f .

687

14343

-47ácido 2-hidroxi-3-(5-fluoro-2-dodeciloxifenil)-3-(3-carboxifeniltio)propiónico;

ácido 2-hidroxi-3-(5-cloro-2-dodeciloxifenil)-3-( 3-carbo xifeniltio)propiónico;

ácido 2-hidroxi-3-(5-iodo-2-dodeciloxifenil)-3-(3-carboxifeniltio)propiónico j ácido 2-hidroxi-3-(5-bromo-2-dodecil oxif enil )-3-( 3-carbo. xifeniltio)propiónico;

ácido 2-hidroxi-3-(5-hidroxi-2-dodeciloxifenil)-3-(3-carboxifeniltio)propiónico;

ácido 2-hidroxi-3-(5-nitro-2-dodeciloxiFenil)-3-(3-carbo xifeniltio)propiónico ;

ácido 2-hidroxi-3-(5-amino-2-dodeciloxifenil)-3-(3-carbo xifeniltio)propiónico;

ácido 2-hidroxi-3-(5-trifluorometil-2-dodeciloxifenil)-3-(3-carboxifeniltio)propiónico.

ácido 2-hidroxi-3-(2-dodeciltiofenil)-3-(3-carboxifenil tio)propiónico ê preparado a partir do 2-(dodeciltio)benzaldeIdo.

ácido 2-hidroxi-3-(2-heptiltiofenil)-3-(3-carboxifenil tio)propiónico é preparado a partir do 2-(heptiltio)benzaldeIdo.

EXEMPLO 15

PreparaçSo do ácido 2-hidroxi-3-/~2-(6-fenil-hexiloxi)fenil_/-3-(3-carboxifeniltio)propiónico (a) 2-(6-Fenil-hexiloxi)benzaldeido

Uma solução do ácido 6-fenil-hexanóico (19,8 mmol) em te tra-hidrofurano seco por filtração (5 ml), foi reduzida com diborano em tetra-hidrofurano (30 ml; 29,1 mmol) a OSC durante 4 horas, obtendo-se 6-fenil-hexanol. A uma solução gelada do hexanol (ca. 19,8 mmol) e de tetrabrometo de carbono (21,98 mmol) em cloreto de metileno (50 ml) juntou-se trifenilfosfina (22,30 mmol) em cloreto de metileno (50 ml) e agitou-se a solução resultante durante 2,5 horas. Os compostos voláteis foram euapo-

687

14343

-48rados e o resíduo foi tomado em éter (100 ml), arrefecido em ge lo, e filtrado. Evaporou-se o filtrado e destilou-se obtendo-se o brometo de 6-fenil-hexilo sob a forma de um óleo. Uma mistura do brometo (8,00 mmol), salicilaldeído (8,19 mmol) e carbonato de potássio (9,33 mmol) em dimetilformamida (10 ml), foi aquecida a 10Q9C e mantida a esta temperatura durante 1 hora. A mistura reaccional arrefecida foi tomada em hexano (50 ml) e lavada com hidróxido de sódio a 5% (50 ml) e solução satu rada de cloreto de sódio (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e carvão. Por evaporação obteve^ -se um óleo incolor que foi purificado por cromatografoa flash” sobre silica-gel com acetato de etilo a 5% em hexano, como eluente, obtendo-se o produto pretendido, sob a forma de um óleo.

Análise de

Calculada: C - 80,82 H - 7,85

Obtida : C - 80,62 H - 7,72 (b) Acido 2-hidroxi-3-/~2-(6-fenil-hexiloxi)fenil_7-3-(3-carboxifeniltio)propiónico

Utilizando os métodos gerais do Exemplo 1 (c) a 1 (e) o composto do Exemplo 15 (a) é convertido no produto pretendido.

Os seguintes compostos são preparados de acordo com os métodos gerais descritos acima a partir do fenilalquiloxibenza.1 deído adequadamente substituído:

ácido 2-hidroxi-3-/-2-(3-fenilpropiloxi)fenil_/-3-(3-carboxifeniltio)propiónico; e ácido 2-hidroxi-3-/”'2-(9-fenilnoniloxi)fenil_>_7-3-(3-carboxifeniltio)propiónico.

EXEMPLO 16

Preparação do ácido

3-/-2-(6-feniltio-hexiltio) feni Ij- 3-(2-carboxifeniltio)-2-hidroxipropiónico (a) Preparação do ácido 2-(6-tíofenoxi-hexiltio)benzóico

Dissolvem-se ácido tiossalicílico (l,2 g; 0,008 mol) e brometo de 6-tiofenoxi-hexilo (2,5 g; 0,009 mol) em dimetilfc£

>

687

14343

-49mamida (50 ml) e agita-se a solução sob argon. Junta-se cuidadosamente à mistura reaccional carbonato de potássio (l,5 g; 0,011 mol). Depois de se completar a adição, a mistura ê lenta mente aquecida a 100SC. Os solventes são evaporados e o residuo ê dissolvido em água, acidificado com ácido clorídrico diluído, extraído com acetato de etilo, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado. 0 resíduo ê purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel, obtendo-se o produto desejado.

(b) Preparação de álcool 2-(6-feniltio-hexiltio)benzílico

A uma suspensão de hidreto de alumínio e litio (0,292 gj 0,007 mol) em tetra-hidrofurano (30 ml) junta-se uma solução de ácido 2-(6-tiofenoxi-hexiltio)benzóico (2,42 g; 0,007 mol) em tetra-hidrofurano (30 ml). A mistura reaccional é agitada à tem peratura ambiente sob argon, durante a noite. Quando a reacção está completa juntam-se várias gotas de água gelada, seguida de hidróxido de sódio frio a 10% (aproximadamente 1,0 ml), seguido de mais água gelada. Isto produz um precipitado granular seco que é filtrado e lavado. 0 filtrado ê depois seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado, 0 álcool em bruto é purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel obtendo-se o composto pretendido.

(c) Preparação de 2-(6-feniltio-hexiltio)benzaldeído

A uma suspensão de dióxido de manganésio (11,78 g, 0,135 mol) em acetato de etilo (30 ml) juntou-se uma solução de álcool 2-(6-tiofenoxi-hexiltio)benzílico (1,23 gj 0,0037 mol) em acetato de etilo (20 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, sob argon, durante 1,5 horas. Filtrou-se então a suspensão. Secou-se o filtrado sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se o composto pretendido.

(d) T rans-3-/~2-(6-feniltio-hexiltio)fenil_7-2,3-epoxipropionato de metilo composto do Exemplo 16 (c) (10 mmol) foi dissolvido em éter dietílico (25 ml) e agitou-se a solução sob argon a 09C.

Juntou-se cloroacetato de metilo (15 mmol) seguido de metóxido

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14343 >

-50de sódio (15 mmol). A mistura foi agitada durante 2,5 horas à temperatura do banho de gelo. Juntou-se uma pequena quantidade de água, separou-se a fase etórea, secou-se sobre sulfato de só. dio anidro, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre 80 gramas de sílica-gel eluindo ccm 5-30/o de acetato de etilo/hexano, obtendo-se o produto.

(e) 3-/~2-(6-Feniltio-hexiltio)fenil_7-3-(2-carboxifeniltio)-2-hidroxipropionato de metilo

Uma solução do composto do Exemplo 16 (d) (1,39 mmol), ácido 2-mercaptobenzóico (l,53 mmol) e trietilamina (3,06 mmol) em 10 ml de metanol, foi agitada durante a noite a 222 sob argon. A mistura foi vertida sobre água, acidificada com ácido clorídrico 1 N e extraiu-se com éter dietilico. Secaram-se os extractos e evaporou-se o solvente. 0 residuo foi cromatograf^ do sobre silica-gel para remover os materiais iniciais, eluindo o produto com uma mistura de acetato de etilo, hexano e metanol (60:40:2,5). 0s solventes foram evaporados e o residuo recristalizado em metanol, obtendo-se o produto.

(f) Ácido 3-/~2-(6-feniltio-hexiltio)fenil_7-3-(2-carboxifeniltio)-2-hidroxipropiónico

Uma suspensão do composto do Exemplo 16 (e) (0,44 mmol), 5 ml de metanol, 2 ml de água e hidróxido de sódio 2,5 N, foi aquecida a 952 durante 10 minutos e agitada a 220 durante 2 horas. Diluiu-se a mistura com 20 ml de água e filtrou-se. 0 filtrado foi acidificado e extraído com acetato de etilo. 0s extractos foram lavados com água, secos e o solvente evaporado. 0 residuo foi recristalizado em acetonitrilo obtendo-se o produ, to pretendido.

EXEMPLO 17

Preparação do ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxi-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopirano-7-iltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_/propiónico (a) 7-((Dimetilamino)tioxometoxi)-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopirano-2-carboxilato de etilo

7-Hidroxi-4-oxo-8-n-propil-4H-l-benzopirano-2-carboxila-

687

14343 >

-51to de etilo (l g) em dimetilformamida anidra (4 ml), é arrefeci, do até 05 e tratado, sob azoto, com hidreto de sódio (dispersão a 50/o em óleo mineral, 180 mg) sob agitação durante 30 minutos, cloreto de dimetilaminotiocarbamilo (465 mg) é adicionado à mis. tura e agita-se durante 15 minutos a OQ, aquece-se até 809 e mantém-se assim durante 18 horas. Arrefece-se a mistura, dilui -se com cloreto de metileno (50 ml), laua-se com água (3 x 100 ml), seca-se sobre sulfate de sódio e leva-se à secura em vácuo. 0 resíduo é recristalizado em acetato de etilo e hexano, obtendo-se o composto do título.

(b) 7-(((Dimetilamino)carbonil)tio)-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopirano-2-carboxilato de etilo éster preparado no Exemplo 17 (a) é aquecido tal qual, em atmosfera de azoto, a 2005 durante 2 horas. Depois de arrefecer, o resídua é cristalizado em acetato de etilo e hexano, obtendo-se o composto do título.

✓ (c) Acido 7-mercapto-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopirano-2-carboxílico

Dissolve-se sódio (690 mg) em metanol anidra (50 ml) e junta-se-lhes o composto do Exemplo 17 (b). Agita-se a mistura em atmosfera de azoto durante 3 horas à temperatura ambiente. Junta-se água (50 ml) e acidifica-se a mistura com HC1 6 N. Os cristais resultantes são recolhidos por filtração e, por recris. talização em acetato de etilo, obtém-se o composto do título.

(d) 2-Hidroxi-3-(2-carboxi-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopira00-7-11110)-3-2/^- 2-(8-feniloctil)f enil_7propionato de metilo composto do Exemplo 1 (c), trans-3-/~2-(8-feniloctil)fenil__7-2,3-epoxipropionato de metilo, reage com 0 ácido 7-mercapto-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopirano-2-carboxilico do Exemplo 17 (c) de modo análogo ao da preparação do composto do Exemplo 1 (d), obtendo-se 0 produto pretendido.

(e) Acido 2-hidroxi-3-(2-carboxi-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopirano-7-iltio)-3-/-2-(8-feniloctil)fenil_/_ propiónico

687

14343

-520 composto do Exemplo 18 (d) ê hidrolisado com NaOH aquo so de modo análogo ao da preparação do composto do Exemplo 1 (e), obtendo-se o produto desejado.

EXEMPLO 18

Como concretização específica de uma composição deste in, vento, dissolve-se 1 a 10 mg/ml de um ingrediente activo, como o composto do Exemplo 1, em solução salina isotónica e forma-se em aerossol num nebulizador com um fluxo de ar ajustado para fo_r necer o peso de droga desejado, em aerossol.

EXEMPLO 19

Como concretização adicional de uma composição deste invento combinam-se 100 mg de um ingrediente activo, como o compos. to do Exemplo 4, 13 ou 14, com 4 mg de maleato de clorofenirami na com um veículo ou excipiente adequado.

I

687

14343 >

Claims

REIVINDICAÇQES

1 - Processo de preparação de um composto de fórmula (I)

Ri ê (L)_a-(CH₂)_b-(T)_c-_Mia é 0 ou 1; b é de 3 a 14; c é 0 ou 1;

L e T são, independentemente um do outro, enxofre, oxigé. nio ou CH₂, com a condição de L e T não serem enxofre quando q ê 1 ou 2;

M é alquilo em etinilo, trifluorometilo, isopropenilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo opcionalmente mono-substituído com Br, Cl, CF^, alcóxilo em C^ alquilo em metiltio ou trifluorometiltio;

R₂ e A são, independentemente um do outro, H, CF^, alqui lo em C^_₄, alcóxilo em C^_^, F> Cl, Br, I, OH, N0₂ ou NH₂; ou

R^ e A são H e ^R2 )_a-(CH₂)g-(T)_c«M ^οη^θ ^a» c, L, T e M são como acima definidos;

Y é COR^ ou (CH)_n(CH₂)p-Z onde X

R-j é OH, NH₂, ariloxilo ou alcoxilo em C₁__₆; n é 0 ou 1; ρ é 0, 1 ou 2;

67 687

14343

-54X é Η, OH, alquilo em C₁_₄, alcoxilo em ou F; e

Z é COR^ ou tetrazolilo;

R é -(C)_d-W

R_ e R, são, independentemente um do outro H ou alquilo > o em em qualquer ponto onde d não seja 0;

d é de 0 a 6;

W é um anel heteroarilo ou arilo de 6 elementos, escolhi, do entre fenilo, piridilo ou pirimidilo, não substituídos ou substituídos com S, C ou D; ou W é um entre ou

C0₂H

B é -(CH₂)p-U onde R^ e Rg são, independentemente um do «6 outro, hidrogénio ou alquilo em 0^_^; p é de 0 a 6; g é 0 ou 1; V é H, alquilo em COR^, SO^H, S0₂H, S0₂NH_2> C0CH₂QH,

CH0HCH₂QH ou tetrazolilo, sendo R^ como acima definido;

C e D são, independentemente um do outro, escolhidos entre H, OH, F, Cl, Br, CF^, alquilo em ^„4» alcoxilo em metiltio, trifluorometiltio, N0₂, NH₂, NH(alquil em ^), ou (alquil em ^)00-;

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um tiol substituído, RSH, ade.

quadamente protegido, onde R ê definido como acima, com

67 687

14343

-55(a) um composto de fórmula:

onde R^ e R₂ são definidos como na reivindicação 1, L é um grupo que se despede escolhido entre cloro, bromo ou hidróxilo; Y é CQ₂R_iQ ou CH(R^₂)CO₂R^q onde R^g é um grupo protector de éste e R^₂ é hidrogénio, metilo ou fluor, para formar compostos onde Y é CD₂H ou CH(R₁₂)C0₂H;

(b) um composto de fórmula:

(CH_O) -CO-R^ 2 m 2 11 onde R^, R₂ e m são definidos como acima e R^ é alquilo inferi or, para formar compostos onde Y é CH(OH)(CH₂)^CC^H;

(c) um composto de fórmula geral:

de Y é (CH₂)₃C0₂H; e (d) um composto de fórmula:

67 687

14343

-56^C°2^R1O

A ^x onde Rj e R₂ são definidos corno acima e R^g á um grupo protector de éster, para formar compostos onde Y é CH^CC^H;

seguindo-se a remoção de quaisquer grupos protectores, resolução opcional de qualquer mistura de diastereo-isómeros de compostos e formação opcional de um sal farmaceuticamente aceitável.
2 - Processo de acordo com s reivindicação 1, (b), carajç terizado por o trans-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_/-2,3-epoxipropionato de metilo reagir com o 4-mercaptometil-3-metoxibenzoato de metilo para se obter o ácido 2-hidroxi-3-(4-csrboxi-2-metcxi. fenilmetiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propiónica.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, (b), carsc terizado por o trans-3-/-2-(8-feniloctil)fenil_7-2,3-epoxipropionato de metilo reagir com o ácido p-mercaptobenzóico para se obter o 2-hidroxi-3-(4-carbometoxifeniltio)-3-/~~2-(8-feniloctil)fenil_7propionato de metilo que se faz então reagir com hidreto de sódio e iodometano para se obter o ácido 2-metoxi-3-(4-carbo xifeniltio)-3-/~ 2-(8-feniloctil)fenil/Zprcpiónico.
4 - Processo de acordo corr. a reivindicação 1, (b), cara£ terizado por o trans-3-/”2-(8-feniloctil)fenil_7-2,3-epoxipropi. onato de metilo reagir com o 2-fluoro-4-mercaptometilbenzoato de metilo para formar o ácido 2-hidroxi-3-(2-fluoro-4-carboxife. nil me til tio )-3-/~ 2- (8-fenil oc til) f enil/Zp rop iónica.
5 - Processo de acordo com. a reivindicação 3, caracterizado por a mistura eritro de diastereoisomeros, ser resolvida obtendo-se o ácido 2(S)-metoxi-3(R)-(4-carboxifeniltio)-3-/~2-(8-feniloetil)fenil/Zpropiânico.
6 - Processo de acordo com as reivindicaçães 2, 3 ou 4, caracterizado por se converter o produto no seu sal dissódico.
7 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar um veículo ou diluente farmacêu.

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-57tico com um composto de fórmula (l) definido na reivindicação 1.
8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar um veículo ou diluente farmacêutico com um composto de fórmula (I) definido na reivindicação 1, e com um antagonista do receptor-H^ da histamina.
9 - Processo de preparação de um composto representado pela seguinte fórmula estrutural (I):