HU201521B

HU201521B - Process for producing benzenethio or benzylsulfonyl derivatives with leukotriene antagonist activity and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU201521B
Application number: HU883045A
Authority: HU
Inventors: James Simpson Frazee; John Gerald Gleason; Ralph Floyd Hall
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1987-06-24
Filing date: 1988-06-14
Publication date: 1990-11-28
Also published as: NZ225021A; CN1030074A; PT87615B; DE3865373D1; AU620037B2; JPS6434955A; AU1759588A; PT87615A; NO882607D0; EP0296732A1; FI882866A; ATE68176T1; FI882866A0; DK327088A; ZA884272B; EP0296732B1; DK327088D0; NO882607L; CA1334200C; HUT47242A

Description

Az (I) általános képletű vegyűleteket a találmány szerint megfelelően védett, helyettesített tiolnak (XVI), vagy (Xa) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával állítják elő, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben q értéke 0, oxidálnak, és/vagy kívánt esetben bármely védőcsoportot eltávolítanak és/vagy kívánt esetben egy X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületté alakítanak, és/vagy kívánt esetben egy R3 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savas közegben alkohollal reagáltatnak, és/vagy kívánt esetben egy R3 helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületet és/vagy W helyén alkoxi-karbonil-fenil-csoportot tartalmazó vegyületet hidrolizálnak. és/vagy kívánt esetben bármely kapott diasztereomer elegyet vagy egy köztitermék diasztereomer elegyét rezolválják, és/vagy

ÁCH_z)_dV/ (0)_o S'

OÓí

SH

OÓ

Rí cö

S-(C)_d-C0R,₂0

CH(CHj)_p-C0R_n

CH|CHj)_pCO₃R,₃ (XIV) (XV) (XVI) (I)

CM

IA o

CM

A leírás terjedelme: 24 oldal. 6 ábra (CH₂)_r-CO₂R„ (Xa>

HU 201521 Β kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületből gyógyászati célra alkalmas bázissal sót képeznek.

Előállíthatók az (I) általános képletű vegyületek (XIV) általános képletű vegyület erős bázissal való reagál tatásával, majd a kapott (XV) általános képletű tiolnak alkilezőszerrel vagy Michael-akceptorral való reagáltatásával is.

A találmány tárgyát képezi még az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati célra alkalmas sóikat, valamint az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati célra alkalmas sóikat és emellett hisztamin Hi-receptor antagonistákat tartalmazó leukotrién antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítása is.

HU 201521 Β

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó vagy hisztamin Hí receptor antagonista hatóanyaggal együtt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek leukotrién antagonista hatásúak.

Az anafilaxist lassan kiváltó anyag (az angol „Slow Reacting Substance of Anaphylaxis” kifejezés alapján a továbbiakban SRS-A) igen hatásos hörgőösszehúzó anyag, amely elsősorban a hízósejtekből és a basophil sejtekből szabadul ki antigén hatására. Az SRS-A-t emberi asztma elsődleges közvetítőjének tartják. Az SRS-A a tüdőszövetekre gyakorolt kifejezett hatásán túlmenően a bőrben permeabilitás változást okoz, és részese lehet akut bőrallergiás reakcióknak is. Az SRS-A-t hatásosnak találták továbbá a ventrikuláris összehúzódás csökkentésében, és hisztamin kardiovaszkuláris hatásának felerősítésében.

A leukotriének természetes előfordulása és ezeknek az SRS-A-val való rokonságának felismerése felfokozta az SRS-A és egyéb arachidonát-metabolitok iránti érdeklődést. Az egérből, patkányból, tengerimalacból és emberből származó SRS-A leukotrién-C4 (LTC4), leukotrién-D4 (LTD4) és leukotrién-E4 (LTE4) elegyeként jellemezhető, amely leukotriének szerkezetét az (1) képlet mutatja, amely képletben R” jelentése az egyes leukotriéneknek megfelelően a következő:

LTC4 R” = (a) képletű csoport

LTD4 R” = Cys-Gly

LTE4 R” = Cys

A leukotriének az arachidonsav metabilizmus lipoxigenáz útján képződött eikozanoidok egy csoportját képezik. Ezek a lipidszármazékok az LTA4-ból származnak és két típusba sorolhatók: 1. azok, amelyek szulfidopeptid oldalláncot tartalmaznak (LTC4, LTD4 és LTE4), és 2. azok, amelyek nem peptidjellegűek (LTB4). A leukotriének a természetben előforduló anyagok egy olyan körét ölelik fel, amelyek különféle gyulladásos és ischémiás rendellenességek kóroktanához képesek jelentősen hozzájárulni. Vizsgálataink középpontjában a leukotriének patofiziológiás szerepe áll.

Amint azt a Left, A. M., Biochemical Pharmacology, 55, 2, 123—127 (1986) szakirodalmi helyen öszszefoglalják, mind a pepiid, mind a nem-peptid jellegű leukotriének mikrocirkulációs hatást gyakorolnak, elősegítve a folyadék átjutását az erek legtöbb típusának kapilláris endoteliális membránján. Az LTB4 kemotaktikus hatású és hozzájárul a mozgó, meg nem kötött sejteknek a megkötéséhez és az endoteliális membránhoz való tapadásához. Az LTC4, az LTD4 és az LTE4 különféle típusú izmok stimulálásában részes. Az LTC4 és az LTD4 hörgőösszehúzó hatásúak, és az erek simaizomzatának hatásos stimulátorai. Érösszehúzó hatásuk megmutatkozik a tüdő, koronária, agyi, vese és bélfodri érhálózatra kifejtett hatásban.

A leukotriének számos tüdőmegbetegedés részesei. A leukotriénekról tudott, hogy hörgőösszehúzó hatásúak emberben. Az L.TC4 és az LTD4 hatásos és szelektív perifériális légúti agonistának bizonyult, hatásosabb a hisztaminnál. [Lásd a Drazen. J. M. és mtsai. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 77, (7) 4354—4358 (1980) szakirodalmi helyen.] Az LTC4 és az LTD4 in vitro kísérletekben fokozta a nyálkakiválasztást ember légútjaiban. [Lásd a Marom, Z. et al., Am. Rév. Respir. Dis., 126, 449-451 (1982) szakirodalmi helyen.] A találmány szerint előállított leukotrién antagonisták hatásosak lehetnek allergiás és nem-al5 lergiás eredetű hörgőasztma- és tüdő-anafilaxia kezelésében.

Zakrzewski és munkatársai leukotriéneknek olyan szintű jelenlétét mutatták ki cisztás fibrózisban, krónikus bronchitisben és hörgótágulatban szenvedő bete10 gek köpetéból, amely valószínűen patofiziológiás hatású [lásd Zakrzewski, J. T. et al., Prostaglandins, 28, 5, 641 (1984)].

Ezeknek a betegségeknek a kezelése a leukotriénantagonisták további alkalmazási lehetőségét jelenti.

Leukotriéneket azonosítottak olyan allergiás személyek orrváladékából, akik in vivő specifikus antigén hatásának tevődtek ki. A leukotriének szabaddá válása összefüggésben volt jellemző allergiás tünetekkel és szimptómákkal. [Lásd a Creticos, P. S. et al., New

England J. of Med., 310, 25, 1626-1629 (1984) szakirodalmi helyen]. Ez a tény azt a feltételezést támasztja alá, hogy az allergiás nátha kezelése ugyancsak a leukotriének alkalmazásának egyik lehetséges területe.

A leukotriének szerepét és egy adott leukotrién-antagonista fajlagosságát és szelektivitását vizsgálták felnőttkori légzési nehézség szindróma állatmodelljén Snapper és munkatársa [lásd a Snapper, J. R. és mtsai., Abstracts of Int’l Conf. on Prostaglandins and Related

Comp., Olaszország, Firenze, 1986. június, 495. oldal szakirodalmi helyen.] Felnőttkori légzési nehézség szindrómában szenvedő betegek tüdőödéma folyadékában megnövekedett LTD4 koncentrációt mutattak ki. [Lásd a Matthay, M. és mtársai, J. Clin. Immunoi., 4,

479-483 (1981) szakirodalmi helyen.] Jelentősen megnövekedett leukotrién szinteket észleltek tüdőödémában szenvedő betegek ödéma folyadékában, szív-tüdő kerülő-összeköttetés (bypass) létesítése után. [Lásd a Swerdlow, Β. N., és mtársai, Anesth. Analg., 65, 30640 308, (1986) szakirodalmi helyen.] Az LTC és LTD közvetlen szisztémás artériás hipotenzív hatással is bír, és érösszehúzó hatású, valamint megnöveli az erek permeabilitását. [Lásd Drazen és mtársai előzőekben idézett munkájában.] Ezek az összefüggések arra utalnak, hogy a leukotrién antagonisták használhatók felnőttkori légzési nehézség szindróma, tödőödéma és magas vérnyomás esetén is.

A leukotriének közvetlenül vagy közvetve szerepet játszanak számos más, nem a tüdővel kapcsolatos 50 betegségben, például a szem, bőr, kardiovaszkuláris rendszer, vese megbetegedéseinél, traumánál, gyulladásoknál, karcinogének esetén és más területeken is.

A leukotriének allergiás reakciókban betöltött közvetítő szerepének további bizonyítéka az, hogy kötő55 hártyát provokáló tesztnek kitett személyek könnyfolyadékából leukotriéneket azonosítottak, és allergén provokáló hatásával kiváltott allergiás bőrbetegségek és kötőhártya-nyálkahártya provokáció után bőr-hólyag-folyadékból ugyancsak leukotriéneket azonosí60 tottak [lásd a Bisgaard, H. és mtársai, Allergy, 40, 417-423 (1985) szakirodalmi helyen]. Leukotrién immunreaktivitás mutatkozott meg uveitiszben szenvedő és attól mentes emberek vizes nedveiben is. A leukotriének koncentrációja elegendően magas volt ahhoz, hogy ezek a közvetítők jelentős módon hozzá3

-3HU 201521 Β

Ί járuljanak a szövetválaszhoz [lásd a Parker, J. A. és mtársai, Arch Ophthalmol, 104, 722-724 (1986) szakirodalmi helyen].

Azt is kimutatták, hogy a pszoriázisos bőrben megnövekedett a leukotriének szintje [lásd a J. Allergy. Clin. Immunoi, 74, 437-440 (1984) szakirodalmi helyen]. Soter és munkatársai ember bőre alá injektált szintetikus leukotriének helyi hatását vizsgálták [lásd Soter és mtársai, J. Clin. Invest. Dermatol, 80, 115119 (1983)], Ödémaképződéssel és neutrofil beszűrődéssel járó bőr-értágulatot váltottak ki. A Ieukotriénszintézist gátló anyagok vagy a leukotrién antagonisták hasznosan alkalmazhatók szem- vagy bőrbetegségek, például allergiás kötőhártyagyulladás, uveitisz, allergiás bőrgyulladás vagy pszoriázis kezelésére.

A leukotrién antagonisták másik alkalmazási területe a kardiovaszkuláris megbetegedések kezelése. Mivel a peptid-leukotriének hatásos koszorúér értágítók, alkalmazhatók számos szívvel kapcsolatos megbetegedésben, például arritmia, vezetéses blokk és szívdepresszió esetén. A szintetikus leukotriének hatásos miokardiális depresszánsnak mutatkoztak, hatásuk az összehúzó erő és a koszorúér-áramlás csökkenésében áll. Az LTC4 és LTD4 szívre kifejtett hatásukban specifikus leukotrién antagonistákkal antagonizálhatók, így feltételezhető a leukotrién antagonisták hatásossága miokardiális depresszió és szív anafilaxis esetén [lásd a Bürke, J. A. és mtársai, J. Parmacology and Experimental Therapeutics, 221, 1, 235-241 (1982) szakirodalmi helyen],

LTC4-et és LTD₄-et mértek endotoxikus sokkban szenvedő patkányok testfolyadékaiból, de a fenti anyagok gyorsan eltűntek a vérből és az epébe jutottak. Ennek megfelelően a leukotriének ischemiában és sokkban képződtek. A leukotrének bioszintézisének fajlagos inhibitorai csökkentik a leukotriének szintjét, ezáltal csökkentik a traumatikus sokk, az endotoxikus sokk és az akut miokardiális ischemia manifesztálódását. A leukotrién receptor antagonisták ugyancsak csökkentik az endotoxikus sokk manifesztálódását és csökkentik az infrarktus kiterjedésének mértékét. Peptid leukotriének adagolása jelentős ischemia vagy sokk kiváltásával jár [lásd a Lefer, A. M., Biochemical Pharmacology, 35,2,123-127 (1986) szakirodalmi helyen], így a leukotrién antagonisták alkalmazásának további területe lehet a miokardiális ischemica, az akut miokardiális infarktus, az ischemiás miokardium, angina, szív-arritmia, sokk és atheroszklerózis kezelése.

A leukotrién antagonisták hasznosak lehetnek a vese ischemia vagy vese megbetegedések kezelése terén is. Badr és munkatársai ama mutattak rá, hogy az LTC₄ az átlagos artériás nyomás jelentős növekedését váltja ki, csökkenti a szív percvolument és a vesében való véráramlást. Ezek a hatások fajlagos leukotrién antagonisták alkalmazásával megszüntethetek. (Lásd a Badr, K. R. és mtársai, Circulation Research, 54, 5, 492-499 (1984) szakirodalmi helyen], A leukotriéneknek az endotoxinokkal kiváltott vese megbetegedésekben is szerepük van, és a leukotriének hatása a vese megbetegedések e körében szelektíven antagonizálhatók. [Lásd a Badr., K. F. és mtársai, Kidney International. 30, 474-480 (1986) szakirodalmi helyen.] Az LTD₄ helyi érgomoly összehúzó hatást mutatott, amely hatás megelőzhető leukotrién antagonistával való kezeléssel [lásd a Badr.. K. E és mtársai, Kidney International, 29, (1), 328 (1986) szakirodalmi helyen]. Az LTQ-től kimutatták, hogy tenyészetben összehúzza a patkány glomeruláris mezangiális sejtjeit, ezzel intraglomeruláris hatást vált ki, és csökkenti a szűrő felületet. [Lásd a Dunn, M. J. és mtársai, Kidney International, 27, (1), 256 (1985) szakirodalmi helyen.] így a leukotrién antagonisták alkalmazásának további területe lehet a glomerulonefritisz kezelése.

A leukotriének a transzplantációs kilökődésben is szerepet játszanak. Foegh és munkatársai kimutatták, hogy az átültetett szív és vese túlélése leukotrién receptor antagonisták jelenlétében megnövekszik [lásd a Foegh, M. L. és mtársai, Advances in Prostaglandin, Thromboxane, and Leukotriene Research, 13, 209-217 (1985) szakirodalmi helyen]. Beültetett patkány vese kilökődésénél megnövekedett mennyiségű LTC₄ termelést észleltek [lásd a Coffman, T. M. és mtársai, Kidney International, 29, (1) 332 (1986) szakirodalmi helyen],

A leukotrién antagonisták alkalmazásának további területe lehet a szövettraumák, égések és törések kezelése. Szövetödémák és keringési vagy légzési diszfunkciókat okozó mértékű mechanikus vagy hőtrauma esetén jelentős növekedést észleltek a ciszteinil-leukotriének termelődésében [lásd a Denzlinger, C. és mtársai, Science, 230, 330-332 (1985) szakirodalmi helyen].

Észlelték a leukotriének szerepét akut gyulladásos reakciókban is. Az LTC₄ és LTD₄ hatással vannak az ér átmérőjére és permeabilitására, és az LTB₄megnöveli a leukociták endotéliumhoz való tapadását. A kisartéria összehúzódása, a plazma átszivárgása, valamint a leukocita adhézió igen hasonlatosak az akut gyulladásos reakciók korai eseményeihez [lásd a Dahíen, S. E. és mtársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78, 6, 3887-3891 (1981) szakirodalmi helyen], A helyi homeostázis és gyulladások leukotriének és egyéb hízósejt-függő vegyületek által való közvetítését is vizsgálták Lewis és munkatársai [Lewis, R. A. és mtársai, Natúré, 293, 103-108 (1981) szakirodalmi helyen]. így a leukotrién antagonisták alkalmasak lehetnek gyulladásos betegségek, köztük reumatoid artritisz és köszvény kezelésére.

A ciszteinil-leukotriénekről azt is kimutatták, hogy enterohepatikus cirkulációban vesznek részt, így szerepük van a gyulladásos májbetegségek terén [lásd a Denzlinger, C. és mtársai, Prostaglandins Leukotrienes and Medicine, 27, 321-322 (1986) szakirodalmi helyen], A leukotriének fontos közvetítői lehetnek a gyulladásoknak és a gyulladásos bélbetegségeknek [lásd a Peskar, Β. M. és mtársai, Agents and Actions, 18, 381-383 (1986) szakirodalmi helyen], A leukotrién antagonisták így hasznosak lehetnek a gyulladásos máj- és bélbetegségek kezelésében.

A leukotriének a humán monociták IL-1 termelését modulálják [lásd a Rola-Pleszcynski, M. és mtársai, J. of Immun.. 135, (6), 3958-3961 (1985) szakirodalmi helyen]. Ennek megfelelően a leukotrién antagonisták szerepet játszhatnak a monociták IL-1 által közvetített funkcióiban gyulladásos- és immunreakciókban.

Az LTA₄ karcinogén daganatok kiváltásában résztvevő tényezőnek bizonyult, és úgy tekintik, hogy összekötő kapocs az akut immunológiai védekező reakciók és a rákképződés között. A leukotrién anta-41

HU 201521 Β gonisták így alkalmazhatók lehetnek a karcinogén tumorok némely típusának kezelésében [lásd a Wischnewsky,' G. G. és mtársai, Anticancer Rés. 5, 6, 639 (1985) szakirodalmi helyen].

A leukotriéneknek szerepük van a gyomor sejtpusztulásában és a gyomorfekély kialakulásában is. A gasztrointesztinális nyálkahártya károsodása érösszehúzódás és a véráram pangása folytán összefüggésben van a megnövekedett LTC4 szinttel. A leukotrién hatások funkcionális antagonizálása egy alternatív kezelési mód lehet nyálkahártya sérülések esetén [lásd a Dreyling, K. W. és mtársai, British J. Pharmacology, 88, 236P (1986) és a Peskar, Β. M. és mtársai, Prostaglandins, 31, 2, 283-293 (1986) szakirodalmi helyeken]. A leukotrién antagonisták védő hatásúnak bizonyultak patkányokban stressz által kiváltott gyomorfekély ellen [Ogle, C. W. és mtársai, IRCS Med. Sci., 14, 114-115 (1986)].

Más olyan területek, ahol a leukotriének hatása folytán a leukotrién antagonisták hasznosak lehetnek: a koraszülés [Clayton, J. K. és mtársai, Proceedings of the BPS, 573P, 17-19 1984. dec.]; migrénes fejfájás kezelése [Gazzaniga, P. P. és mtársai, Abstracts Int’l Conf. on Prostaglandins and Related Comp., 121. Olaszország, Firenze, 1986. június]; valamint epekövesség kezelése [Doty, J. E. és mtársai, Amer. J. of Surgery, 145, 54—61 (1983) és Marom, Z. és mtársai, Amer. Rév. Respir. Dis., 126, 449-451 (1982)].

Az LTC4, LTD4 és LTE4 vagy egyéb farmakológiailag aktív mediátorok szervekre, például a légutak simaizomzatára kifejtett hatásának gátlásával a találmány szerint előállított vegyületek hasznosak lehetnek ember vagy állat olyan betegségeinek kezelésére, amelyekben a leukotriének játszák a kulcsszerepet.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A képletben

Rl jelentése fenil-(6-10 szénatomos alkil)-csoport;

Y jelentése (b) általános képletű csoport;

X jelentése H, -OH vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

Z jelentése -COR3 képletű csoport, ahol R3 jelentése -OH, aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy

W jelentése hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metilcsoporttal, karboxi-metilcsoporttal, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal monoszubsztituált vagy 2 különböző helyettesítővel diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők karboxilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy halogénatom;

q értéke 0 vagy 2; n értéke 0 vagy 1; p értéke 0, 1 vagy 2 és d értéke 0 vagy 1—4.

A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek bázikus vegyületekkel alkotott gyógyászati célra alkalmas sóinak előállítása is.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy bázikus vegyületekkel alkotott gyógyászati célra alkalmas sóik nem toxikus mennyiségét és gyógyászati célra alkalmas hordozóés/vagy egyéb segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány tárgyát képezi továbbá az antigén által kiváltott légzési anafilaxia gátlására szolgáló gyógyászati készítmények előállítása is, amelyeket az (Γ) általános képletű vegyület vagy bázikus vegyülettel alkotott gyógyászati célra alkalmas sójuk nem toxikus mennyiségének, egy hisztamin Hí-receptor antagonistának és gyógyászati célra alkalmas hordozóés/vagy egyéb segédanyagoknak az összekeverésével készítünk.

Mindkét típusú, a találmány szerint előállított készítmény olyan betegségek kezelésére alkalmas, amelyekben a leukotriének résztvevő tényezők. A betegnek a gyógyászati készítmények egyikét vagy másikát adagoljuk nemtoxikus hatásos mennyiségben.

A találmány szerinti eljárással ismert kiralitású (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő diésztert erős bázissal reagáltatva egy tiol köztiterméket nyerünk, majd a tiol köztiterméket alkilezőszerrel vagy Michael akceptorral, azaz β-telítetlen karbonilvegyülettel reagáltatjuk.

Egy külön csoportját képezik a találmány szerint előállított vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületek. A képletben X, Z, Rí, q, p és d jelentése az előzőekben megadott, B és C a W fenilcsoport jelentésében megadott helyettesítők.

A (IH) általános képletű vegyületek további alcsoportját képezik a (ΙΠΑ) általános képletű vegyületek, a képletben

X jelentése hiroxilcsoport, hidrogénatom vagy metoxiesoport;

d értéke 0 vagy 1 és

Rl jelentése az előzőekben megadott, C jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom.

A (III) és a (IIIA) általános képletű vegyületekre soroljuk fel példaként az alábbi vegyületeket:

2-hidroxi-3-(2-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav;

2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav;

2(S)-hidroxi-3(R)-(3-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav;

2-hidroxi-3-(3-karboxi-feni!-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav;

2-hidroxi-3-(4-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav;

2-hidroxi-3-(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-feniI-oktil)-fenil]-propionsav; és

2-hidroxi-3-(4-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav;

2-hidroxi-3-(2-fluor-4-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav;

2-metoxi-3-(4-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav;

2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav; és

2-metoxi-3-(4-karboxi-2-metoxi-feniI-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav.

A (II) általános képletű vegyületek másik alcsoportját alkotják a (IV) általános képletű vegyületek. A képletben Rj, R2, A, B, C, D, q és d jelentése az előzőekben megadott, p értéke 1 vagy 2.

A (IV) általános képletű vegyületek példáiként hozzuk fel az alábbi vegyületeket:

HU 201521 Β

3-(2-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav;

3-(2-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav; és

3-(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav.

Az (I) általános képletű vegyületek harmadik alcsoportját képezik az (V) általános képletű vegyületek. A képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott.

Az (V) általános képletű vegyületek példáiként hozzuk fel az alábbi vegyületeket.

2-(2-karboxi-fenil-tio)-2-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-ecetsav;

2-(2-karboxi-fenil-metil-tio)-2-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-ecetsav;

2-(3-karboxi-fenil-metil-tio)-2-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-ecetsav.

A találmány szerint előállított vegyületekből, amelyek egy vagy két karbonsavcsoportot tartalmaznak, ismert eljárásokkal, gyógyászati célra alkalmas bázisok alkalmazásával sókat képezhetünk. Megfelelő bázisok a szerves és szervetlen bázisok, például az ammónia, az arginin, a szerves aminok, az alkáliföldfém- vagy alkálifém-bázisok. Különösen alkalmasak a kálium-, nátrium-, ammónium-, magnéziumés kalciumsók.

Az (I) általános képletű vegyületek némelyike egy vagy két aszimmetriacentrumot tartalmaz. Ez azt a lehetőséget foglalja magában, hogy ezek a vegyületek kettő vagy négy sztereoizomer formában létezhetnek. A találmány körébe tartozik valamennyi sztereoizomer, a racemátok vagy elegyeik előállítása.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése -CO?H, célszerűen a (VIII) általános képletű aldehid prekurzorból - Rí jelentése az előzőekben megadott - állítjuk elő. Egy (VIII) általános képletű vegyületet cink-jodid jelenlétében alacsony hőmérsékleten, közömbös oldószerben trimetil-szilil-cianiddal reagáltatva trimetil-szilil-csoporttal védett cianohidrinné alakítunk. Ezt a vegyületet gázállapotú hidrogén-kloriddal reagáltatjuk metanolban, így a 2-hidroxi-ecetsav-metil-észter számazékot nyerjük. amelyet tionil-kloriddal reagáltatva a 2-klór-acetát-származékká alakítunk. Ezt az értékes köztiterméket reagáltatjuk ezután a megfelelően megválasztott helyettesített tiollal, és a kapott vegyületből az észter védőcsoportot eltávolítva nyerjük az (I) általános képletű terméket.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése -CH2CO2H vagy -CH(X)CC>2H, ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1^4 szénatomos alkoxicsoport, a megfelelő (VIII) általános képletű aldehid és észterezett bróm-acetát, célszerűen terc-butil-bróm-acetát dietil-alumínium-klorid, cinkpor és katalitikus mennyiségű réz-bromid elegyével való reagáltatásával állítjuk elő, a reagáltatást alacsony hőmérsékleten közömbös oldószerben hajtjuk végre. így az észterezett 3-hidroxi-propionát-származékot nyerjük. amelyet ezután közvetlenül reagáltatunk a helyettesített tiollal trifluor-ecetsavban. Más eljárás szerint trimetil-borát és cink tetrahidrofuránban lévő elegyét alkalmazzuk a 3-hidiOxi-propionát-származék előállítására. Egy további eljárás szerint egy (Vili) általános képletű aldehidet alacsony hőmérsékleten egy észtere6 zett ecetsav, célszerűen terc-butil-acetát lítiumsójával reagáltatunk közömbös oldószerben. Így az észterezett 3-hidroxi-propionátot nyerjük. A fenti reakció szerint egy (VIII) általános képletű aldehidet észterezett 2-bróm-propionáttal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben Y jelentése CH(CH3)CO₂H.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben q értéke 2, a megfelelő tiovegyületet célszerűen nátrium-perjodáttal vagy meta-klór-perbenzoesavval oxidáljuk, így a megfelelő szulfonterméket nyerjük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket. amelyekben Y jelentése -CH(OH)(CH₂)_PCO2H a (X) általános képletű epoxid-prekurzorokból állítjuk elő. A képletben Rí és p jelentése az előzőekben megadott, Rl 1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport. A (X) általános képletű vegyületet aprotikus oldószerben trietil-aminnal és helyettesített tiollal reagáltatjuk, majd az észter védőcsoportot eltávolítjuk, így nyerjük az (I) általános képletű terméket.

Azokat a (X) általános képletű epoxid-prekurzorokat, amelyekben p értéke 2, a (XI) általános képletű bróm-benzol-származékok Grignard-származékának akroleinnel való reagáltatásával, majd a kapott enol-származéknak trialkil-ortoacetáttal való reagáltatásával, végül m-klór-perbenzoesavval való epoxidálással állítjuk elő.

Azokat a (X) általános képletű epoxid-prekurzorokat, amelyekben p értéke 0, a (VIII) általános képletű aldehidnek rövidszénláncú alkil-klór-acetáttal és alkálifém-alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal való reagáltatásával állítjuk elő.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése -CH(CH₂)pCOOH, előállíthatjuk

OH egy (XII) általános képletű észterből is. A képletben R7 és Rs azonos vagy különböző, jelentésük 1-6 szénatomos alkilcsoport és q értéke 2. Egy (XII) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd a kapott terméket helyettesített benzil-bromiddal reagáltatva nyerjük az (I) általános képletű terméket.

Az (VEI) általános képletű aldehidek ismertek vagy könnyen előállíthatók általában alkalmazott eljárásokat, például az alábbiakat használva:

Az olyan (I) általános képletű vegyületek aldehid-prekurzorait, amelyekben Rí jelentése például 8—10 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő 2-alkoxi-fenil-4,4-dimetil-oxazolinból állíthatjuk elő [lásd a Meyers és mtársai, J. Org. Chem., 43 1372 (1978) szakirodalmi helyen].

Az olyan (I) általános képletű vegyületek aldehid-prekurzorait, amelyekben Rí jelentése például 7—10 szénatomos alkoxicsoport, a megfelelő 2-hidroxi-benzaldehid megfelelő alkilezőszerrel végzett 0-alkilezésével állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek alkil-tio-csoportot tartalmazó aldehid prekurzorait a megfelelő helyettesített o-halogén-alkil-tio-benzolnak megnéziummal és dimetil-formamiddal való reagáltatásával állítjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek fenil-tio-alkil-csoportot tartalmazó aldehid prekurzorait a megfele-61

HU 201521 Β lóén helyettesített halogénezett alkil-benzaldehidnek tiofenollal és trietil-aminnal való reagáltatásával állítjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges heteroaril-merkaptán-prekurzorok ismert vegyületek és ismert kémiai reakciókkal célszerűen előállíthatók. Ezeknek a prekurzoroknak a merkaptoszármazékai ismert eljárásokkal előállíthatók. A merkaptánoknak az előzőekben ismertetett módon végzett reagáltatásával nyerjük az (I) általános képletű vegyületeket.

Az általános módszerek megfelelő módosításával, amelyeket a következőkben példákban is bemutatunk, különböző, az (I) általános képlet alá tartozó vegyületek állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárással ismert kiralítású (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy diésztert egy erős bázissal reagáltatva tiolt képzünk, amelyet ezután alkilezőszerrel vagy Michael-akceptorral reagáltatva nyerjük a kívánt vegyületet.

Megfelelő diészterek a (XIV) általános képlettel jellemezhető vegyületek. A képletben

- d értéke 2,

- X jelentése hidroxilcsoport;

- Rí és p jelentése az (I) általános képletre megadott; és

- R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport.

A megfelelő erős bázisok közé tartoznak például a nátrium-metoxid, a nátrium-hidrid, a nátrium-amid és a lítium-diizopropil-amid. A reagáltatást aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban végezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. A kapott, ismert kiralitású tiol köztitermék a (XV) általános képlettel jellemezhető - a képletben Rí, X és p jelentése a (XIV) általános képletre megadott.

A (XV) általános képletű tiolt alkilezőszerrel vagy Michael-akceptorral reagáltatva nyerjük az (I) általános képletű vegyületeket. Megfelelő alkilezőszerek például az alkil-halogenidek, így az alkil-bromid vagy alkil-jodid. A benzil-halogenidek különösen alkalmasak az (I) általános képletű vegyületek nyerésére. A reagáltatást aprotikus oldószerben, szobahőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük. A megfelelő Michael-akceptorok közé tartoznak azok, amelyek nukleofil addíción mennek át. Ilyen vegyületek például azok, amelyek karbonil-, karboalkoxi- vagy cianocsoportot tartalmaznak kettős vagy hármaskötéshez képest konjugáltan.

Különösen alkalmasak a (2) vagy (3) általános képlettel jellemezhető karbonilvegyületek vagy alkinek. A képletekben R13, R14 és Riő jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. R15 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, arilcsoport vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, A reagáltatást aprotikus oldószerben szobahőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük. A találmány szerint előállított vegyületek leukotrién antagonista aktivitását azzal a képességükkel mérjük, mennyire képesek in vitro gátolni tengerimalac légcsőszövetének leukotrién által indukált összehúzódását. A vizsgálatnál a következő módszert alkalmazzuk:

In vitro

Felnőtt, hím, albino, Hartley törzsbe tartozó tengerimalacok körülbelül 2-3 mm átmérőjű, 3,5 cm hosszú, spirális légcsódarabját fűtőköpennyel ellátott 10 ml-es szövetfürdőben módosított Krebs pufferbe mentjük és 95 % oxigéngázt és 5 % szén-dioxid-gázt tartalmazó eleggyel levegőztetjük. A szöveteket selyemfonallal erő-elmozdulás transzduktorhoz kötjük az izometriás feszültség feljegyzésére. A szöveteket 1 órán át ekvilibráljuk, majd 15 percen át 1 pmól/Iiteres meclofenaminsavval kezeljük a belső prosztaglandin válaszok megszüntetésére, ezután további 30 percen át a vizsgálandó vegyülettel vagy a kontrollként szolgáló hordozóanyaggal kezeljük. Kumulatív koncentráció-válasz görbét veszünk fel LTD4-re három szöveten, a fürdő LTD4 koncentrációjának fokozatos emelésével. A szövetek közötti variabilitás csökkentésére az LTD4 által kiváltott összehúzódást mint a referencia agonista, a 10 pmól/Iiteres karbachollal szemben adott maximális válasz százalékos értékét standardizáltuk.

Számításmód: a vizsgálandó vegyület jelenlétében vagy anélkül 3-3 koncentráció-válasz görbe átlagát logaritmikus milliméterpapíron ábrázoljuk. Leolvassuk azt az LTD4 koncentrációt, amely a karbachollal kiválasztott összehúzódás 30 %-át előidézi, és ezt az értéket EC.3o-ként jelöljük. A vizsgálandó vegyület IogKe értékét a következő egyenlettel határozzuk meg:

1.

EC30 (a vizsgálandó vegyület jelenlétével)

EC30 (a kontroll - hordozóanyag - jelenlétében) = dózis arány = X

2. Kb = a vizsgálandó vegyület koncentrációja/(X-l)

A találmány szerint előállított vegyületek biológiailag szignifikáns antagonista hatást gyakorolnak leukotriénekkel szemben, különösen leukotrién D4gyel szemben. A találmány szerint előállított vegyületek egyes képviselőinek antagonista aktivitását az

I. táblázatban mutatjuk be. A táblázatban szereplő -lóg Kb értékeket az előzőekben ismertettek szerint számítottuk ki. Abban az esetben, ha a vegyületet egynél többször vizsgáltuk, a -lóg Kb érték a vizsgálati eredmények átlagát jelenti.

I. Táblázat

Leukotrién antagonista aktivitás

Olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben C jelentése hidrogénatom, q értéke 0, p értéke 0, Z jelentése -CO₂H és Rí jelentése 8-fenil-oktil-csoport.

	d	B	X	in vitro -Lóg Kb
1.	0	2-CO₂H	OH	5,5
2.	1	2-CO₂H	OH	6,2
3.	1	3-CO-.H	OH	6,6
4.	0	3-CO₂H	OH	7,0

-7HU 201521 Β

	d	B	X	in vitro -Lóg Kb
5.	0	4-CO₂H	OH	7,6
6.	1	2-OCH3, 4-CO2H	OH	7,9 v
7.	1	4-CO2H	OH	7,1
8.	1	2-F, 4-CO2H	OH	7,8
9.	0	4-CO2H	OCH3	7,6
10.	0	4-OH	OH	5,9
11.	1	4-CO2H 2-COH3	OCH3	7,4
12,	1	4-CO2H 2-OCH3	H	7,5
13.	1	2-OCH3 5-CO2H	OH	6,5

A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati célra alkalmas sóikat, például alkálifémsóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A készítmények előállításához az (I) általános képletű vegyületet vagy fenti sóját a leukotriének hatásának, például az asztma tüneteinek vagy más túlérzékenységi betegségek tüneteinek gátlására elegendő mennyiségben gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal elegyítjük. A folyadék vagy szuszpenzió formájú gyógyászati készítmények hordozó- vagy hígítóanyagai lehetnek például vizes rendszerek esetén a víz, nemvizes rendszerek esetén etanol, glicerin, propilénglikol, kukoricaolaj, gyapotmagolaj, földimogyoróolaj, szezámolaj, folyékony paraffin vagy ezek elegyei vízzel. Szilárd rendszerek esetén hordozó- vagy hígítóanyagokként alkalmazhatunk laktózt, kaolint és mannitot; aeroszolos rendszerekben diklór-difluor-metánt, klór-trifluor-etánt vagy komprimált szén-dioxidot. A találmány szerint előállított készítmények a gyógyászati célra alkalmas hordozó- és hígítóanyagokon kívül tartalmazhatnak egyéb segédanyagokat is, például stabilizálószereket, antioxidánsokat, tartósítószereket, csúszást elősegítő szereket, szuszpendálószereket, viszkozitást módosító anyagokat és egyéb segédanyagokat, azzal a megkötéssel, hogy a további segédanyagok nem károsak a készítmény terápiás hatására.

Az előállítandó készítmény és a gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy hígítóanyag típusa természetesen az alkalmazott adagolási módtól, azaz parenterális, helyi vagy belégzéses adagolási módtól függ.

Általában, különösen pedig az asztma megelőző kezelésére, a készítményeket belégzéses adagolásra alkalmas formára szereljük ki. így a készítmény a hatóanyagnak vizes szuszpenzióját vagy oldatát tartalmazza szokásos aeroszolos készülékben. Más megoldás szerint a készítmény a hatóanyagnak megfelelő cseppfolyósított hajtóanyagban vagy komprimált gázban lévő szuszpenziója vagy oldata, amelyet a megfelelő nyomás alatt álló aeroszol-tartályból adagolunk. A készítmények tartalmazhatnak szilárd hatóanyagot, szilárd hígítóanyaggal meghígítva, az ilyen készítményeket por-inhalációs eszközből adagoljuk. A fenti készítményekben a hordozó- vagy hígítóanyag mennyisége változó, de előnyösen a hatóanyag szuszpenziójának vagy oldatának nagyobb részét teszi ki. 8

Ha a hígítóanyag szilárd anyag, jelen lehet a szilárd hatóanyagnál kisebb, azzal azonos vagy annál nagyobb mennyiségben is.

Parenterális adagolás céljára a találmány szerint steril injektálható oldat vagy vizes vagy nemvizes folyékony szuszpenzió készítményeket állítunk elő.

Helyi alkalmazás céljára a találmány szerint előállított hatóanyagokból krémeket vagy kenőcsöket készítünk.

Általában az (I) általános képletű vegyületeket a kezelendő lénynek olyan készítmény formájában adjuk be, amely a hatóanyagot nemtoxikus, az allergiás válasz tüneteinek gátlásához elegendő mennyiségben tartalmazza. Ilyen módon alkalmazva a készítményt, a szokásos adag 350 mg - 700 mg hatóanyag egy-egy adagoláskor. A napi dózist célszerűen 1-4 egyenlő részre osztjuk el, a teljes napi dózis 350 és 2800 mg közötti.

Az ismertetett gyógyászati készítményeket a gyógyszerészek számára ismert módon, a kívánt végterméknek megfelelően állítjuk elő.

A találmány szerint előállított hatóanyagok hatásos mennyiségét tartalmazó készítményeket a kezelendő lénynek adva gátoljuk a mediátorok által kiváltott allergiás válaszok tüneteit. Az adagolást végezhetjük megfelelő időközökben beadott dózisegységekkel vagy kívánt esetben egyetlen dózissal. Általában a készítményt akkor alkalmazzuk, ha az allergiás tünetek csökkentése éppen kívánatos. Végezhetünk azonban folyamatos vagy profilaktikus kezelést is. Az alkalmazandó dózis konkrét meghatározása az előzőekben ismertettek alapján szakember feladatköre, figyelembe véve olyan tényezőket is, mint például a kezelendő allergiás állapot súlyossága.

A találmány szerint előállított vegyületek önmagukban vagy hisztamin Hi-receptor antagonistákkal kombinálva gátolják izolált, érzékennyé tett tengerimalac légcső (a légzési anafilaxis modellje) antigén által kiváltott összehúzódását. Hisztamin Hí-receptor antagonistaként alkalmazhatunk például mepiramint, klór-feniramint és 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-[(6-metil-pirid-3-il)-metil]-4-pirimidont és más ismert Hí-receptor antagonistákat.

Az előzőekben említett gyógyászati készítmények ugyancsak tartalmaznak gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagot, valamint az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati célra alkalmas sójának és egy hisztamin Hí-receptor antagonistának a légzőrendszer antigén által indukált anafilaxisának gátlására alkalmas mennyiségű kombinációját. Az (I) általános képletű vegyületekból az ilyen készítményekben az előzőekben ismertetett dózist alkalmazzuk, a hisztamin Hí-receptor antagonistákból ugyancsak az ismert hatásos dózist használjuk. Az előzőekben a kizárólag (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó készítményeknél leírt adagolási módok használhatók az (I) általános képletű hatóanyag és a hisztamin Hí-receptor antagonista hatóanyag kombinációját tartalmazó készítmények adagolásánál.

A következőkben a hatóanyag és a gyógyászati készítmények találmány szerinti előállítását mutatjuk be példákban. A példák nem korlátozó jellegűek.

HU 201521 Β

I. Példa

2-Hidroxi-3-(2-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

a) 2-(8-Fenil-oktil)-benzaldehid előállítása

19,8 mmól 8-fenil-oktánsav 5 ml, molekulaszitán szárított tetrahidrofuránban készült oldatát 29,1 mmól diboránt tartalmazó 30 ml tetrahidrofurános oldattal redukáljuk 0 ’C hőmérsékleten 4 órán át, így körülbelül 19,8 mmól 8-fenil-oktanolt kapunk. A kapott oktanolt és 21,98 mmól szén-tetrabromid 50 ml metilén-kloridban készült jéghideg oldatához hozzáadunk 50 ml metilén-kloridban lévő 22,30 mmól trifenilfoszfínt, és a kapott oldatot 2,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyről az illékony anyagokat lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml éterben felvesszük, jégbe hűtjük majd szűrjük. A szűrletet bepárolva a 8-fenil-oktil-bromid olaj formájában marad vissza.

24,25 mmól 8-fenil-oktil-bromidból és 21,27 mmól magnéziumból készült 8-fenil-oktil-magnézium-bromid 40 ml desztillált tetrahidrofuránban lévő oldatához hozzáadunk 17,10 mmól 2-(2-metoxi-fenil)-4.4-dimetil-oxazolint [A. I. Meyers és mtársai, J. Org. Chem., 43, 1372 (1978)]. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd feldolgozzuk. így 2-[2-(8-fenil-oktil)-fenil-4,4-dimetil-oxazolint nyerünk olaj formájában. A

II, 58 mmól oxazolin 20 ml metil-jodidban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt, argongáz atmoszférában ,18 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyból az illékony anyagokat eltávolítjuk, így a megfelelő 3,4,4-trimetil-oxazolinium-jodidot nyerjük fehér szilárd anyag formájában. A kapott anyas olvadáspontja 76,5-78 ’C.

9,46 mmól fenti jodid 35 ml metanolban készült jéghideg oldatához részletekben hozzáadunk 9,20 mmól nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 50 ml 5 %-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Ezután az elegyet 2 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrlet bepárlásával olajat nyerünk, amelyet 50 ml acetonban oldunk és 10 ml 3 n hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az elegyet argongázzal átöblítjük, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyről az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó részt 50 ml dietil-éter és 50 ml víz között megosztjuk, A vizes fázist további 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott olajat flash-kromatográfíás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 2 % etilacetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így a kívánt terméket színtelen olaj formájában nyerjük. Elemzési eredmények a C21H26O képlet alapján: számított: C % = 85.67, H % = 8,90; talált: C % = 85,12, 85,22, H % = 8,94. 8,96.

b) 2-(8-fenil-oktil)-benzaIdehíd alternatív előállítása

102 mmól 5-hexinil-alkohol 150 ml piridinben készült oldatát 0 ’C hőmérsékletre hűtjük argongáz atmoszférában és 204 mmól p-toluolszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át 4 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízbe öntjük és éterbe felvesszük. Az éteres extraktumot hideg, 10 %-os hidrogén-kloriddal, vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 5-hexinil-p-toluolszulfonátot nyerünk. 97 mmól fenil-acetilén 200 ml, nyomnyi mennyiségű trifenil-metánt tartalmazó tetrahidrofuránban készült oldatát 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd 37,3 ml (2,6 mól) hexános n-butil-lítiumot csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot 0 ’C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 21 ml hexametil-foszforamidot csepegtetünk hozzá. Az oldatot 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 200 ml tetrahidrofuránban oldott 97,1 mmól 5-hexinil-p-toluolszulfonátot. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, éterrel meghígítjuk, majd a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfíás eljárással tisztítjuk. így l-fenil-okta-l,7-diint nyerünk. 43 mmól kapott vegyület, 35,8 mmól 2-bróm-benzaldehid, 0,5 mmól réz(I)-jodid és 0,7 mmól bisz(trifenil-foszfín)-palládium(II)-klorid 100 ml trietil-aminban lévő elegyét olajfürdőn 95 ’C hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. A reakcióelegyet ezután 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk, 10 %-os hidrogén-kloriddal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott terméket flash-kromatográfíás eljárással tisztítva nyerjük a 2-(8-fenil-l,7-oktadiinil)-benzaldehidet. 24,1 mmól kapott vegyület 100 ml etil-acetátban készült oldatát 1 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük 275,9 kPa hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten 15 percig. Ezután a katalizátort a reakcióelegyból kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, így 2-(8-fenil-oktil)-benzaldehidet nyerünk.

c) Transz-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2,3-epoxi-propionsav-metil-észter előállítása

2,94 g (10 mmól), az la) vagy lb) példa szerint előállított vegyületet 25 ml dietil-éterben oldunk, és az oldatot argongáz atmoszférában 0 ’C hőmérsékleten keverjük. Az oldathoz 1,32 ml (15 mmól) metil-klór-acetátot adunk, majd hozzáadunk még 810 mg (15 mmól) nátrium-metoxidot. Az elegyet jégfüidő hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután az elegyhez kevés vizet adunk, az éteres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk 80 g szilikagélen, eluensként 5-30 % etil-acetát tartalmú hexánt alkalmazva nyerjük a terméket.

d) 2-hidroxi-3-(2-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

0,51 g (1,39 mmól), az le) példa szerint előállított vegyület, 0,24 g (1,53 mmól) 2-merkapto-benzoesav és 0,31 g (3,06 mmól) trietil-amin 10 ml metanolban készült oldatát éjszakán át argongáz atmoszférában 22 ’C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük, 1 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva eltávolítjuk a megmaradt kiindulási anyagot, és a terméket etil-acetát. hexán és metanol 60:40:2,5 arányú elegyével

HU 201521 Β eluáljuk. Az eluátumból az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítva 32 %-os hozammal 230 mg terméket nyerünk.

e) 2-Hidroxi-3-(2-karboxi-feniI-tio)-3-[2-(8-feniI-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

0,23 g (0,4 mmól), az ld) példa szerint előállított vegyület 5 ml metanolban, 2 ml vízben és 2 ml 2,5 n nátrium-hidroxidban készült szuszpenzióját 10 percig 95 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 2 órán át 22 ’C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 20 ml vízzel meghígítjuk és szűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítva 82 %-os hozammal 182 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR (CDCh/Me^CO) 9,70 ppm (széles s, 3H), 7.05-8,06 (m, 13H), 5,28 (3, 1H), 4,76 (d, 1H) 2.40-3,05 (m, 4H), 1.13-1,72 (m, 12H).

2. Példa

2(S)-Hidroxi-3(R)-(2-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

a) 3-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2-hidroxi-propionsav-metil-észter előállítása

1,2 g (3,28 mmól), az le) példa szerint előállított terméket 2 % trietil-amint tartalmazó 20 ml metanolban oldunk és az oldatot argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. 0,623 ml (5,45 mmól) 3-merkapto-propionsav-metil-észtert és 1,45 ml (9,84 mmól) trietil-amint 15 ml metanolban oldunk és a fenti elegyhez hozzácsepegtetjük. Az elegyet 18 órán át keverjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk róla, és a visszamaradó anyagot 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. így a kívánt termék és regioizomerje, a 2-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-3-hidroxi-propionsav-metil-észter elegyét nyerjük. Az elegyet 100 g semleges alumínium-oxid hordozón ismételten kromatografálva a kívánt terméket elválasztjuk.

b) Eritro-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2-hidroxi-propionsav előállítása

320 mg (0,66 mmól) a 2a) példa szerint előállított terméket 10 ml metanolban oldunk és argongáz atmoszférában jégfürdő hőmérsékletén keverjük. Az elegyhez hozzácsepegtetünk 2,5 ml (2,5 mmól) 1 n nátrium-hidroxid oldatot. Ezután a jégfürdőt eltávolítjuk, az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd hűtve 18 órán át. Ezután további 1 órán át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, a metanolt eltávolítjuk róla, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, és pH-ját híg hidrogén-kloriddal 3,5-re állítjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 20 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etil-acetát, hexán és hangyasav 30:70:0,5 arányú elegyét alkalmazzuk. így a szabad savat nyerjük termékként.

c) A 3-(2-karboxi-etil-tío)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2-hidroxi-propionsav rezolválása

63,5 g (0,138 mól), a 2b) példa szerint előállított racém disavat 700 ml izopropanolban veszünk fel, és 57,1 g (0,286 mól) (R)-4-bróm-a-fenetil-amin 200 ml izopropanolban készült oldatával reagáltatjuk 25 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot 3 órán át keverjük, eközben a 2S,3R-diamin-só kikristályosodik, A szuszpenziót 5 ’C hőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a sót etanolból kétszer kristályosítjuk. így 72 %-os hozammal 37,7 g 2S,3R-diamin-sót nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 146-147 ’C.

[cx]²⁴’^c = -15,8’ (C = 1, CH3OH).

A 37,7 g (0,0497 mól) diamin-sót részletekben hozzáadjuk 400 ml hideg, 0,5 n vizes hidrogén-kloridhoz. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos fázist 0,5 n hidrogén-kloriddal háromszor mossuk. Ezután az etil-acetátos oldatot telített nátrium-klorid~oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. így 97 %-os hozammal 19,5 g kívánt 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktiI)-fenilj-propionsavat nyerünk.

[a]²⁴'^c = - 40,8’ (C=l, CHCI3).

d) 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

1,0 g (2,18 mmól) 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav 100 ml dietil-éterben készült oldatát éteres diazometán oldattal reagáltatunk szobahőmérsékleten 30 percig. Az éter lepárlása után 100 %-os hozammal 1,06 g 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észtert nyerünk.

e) 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karbometoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

675 mg (1.39 mmól), a 2d) példa szerint előállított vegyület 12 ml tetrahidrofuránban és 4 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatát 0 ’C hőmérsékleten 2,92 mmól nátrium-hidriddel reagáltatjuk. 30 perc elteltével 350 mg (1,53 mmól) 2-karbometoxi-benzil-bromidot adunk a reakcióelegybe, és az elegyet 22 ’C hőmérsékleten 2 órán, majd 60 ’C hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, vízzel meghígítjuk, megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot először szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét alkalmazva eluensként, majd alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát, hexán és metanol 75:25:1 arányú elegyét alkalmazva. így 230 mg terméket nyerünk olaj formájában.

f) 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

130 mg (0,24 mmól), a 2e) példa szerint előállított termék 2 ml metanolban készült oldatához 2 ml 2.5 n nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 80 ’C hőmérsékleten 10 percig reagáltatjuk. Az oldatot ezután 10 ml vízzel hígítjuk, szűrjük, a szűrletet savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd eltávolítjuk róla az

-101

HU 201521 Β oldószert. így 78 %-os hozammal 97 mg terméket nyerünk olaj formájában.

NMR (CDCh/MeCO) 8,05 ppm (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 6,96-7,47 (m, UH). 4,78 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 2,20-2,27 (m, 4H), 1,06-1,72 (m, 12H).

[a]D²⁵'^c = 44,2° (c=l,2, CHCb)

3. Példa

2(S)-Hidroxi-3(R)-(3-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

a) 2(S)-hidroxi-3(R)-(3-karboetoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

370 mg (0,76 mmól), a 2d) példa szerint előállított termék 10 ml tetrahidrofuránban és 5 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatához először 1,53 mmól nátrium-hidridet, majd 203 mg (0,84 mmól) 3-karboetoxi-benzil-bromidot adunk. Az elegyet 22 ”C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 100 ml hideg 0,1 n hidrogén-kloridba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szántjuk, majd kiszűrjük belőle a szárítószert. A szűrletet éteres diazometán-oldattal reagáltatjuk 30 percig 22 ’C hőmérsékleten, majd az oldatot besűrítjük. A visszamaradó anyagot először alumínium-oxidon kromatografáljuk etil-acetát, hexán és metanol 80:20:5 arányú elegyét alkalmazva eluensként, majd szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával. így 41 %-os hozammal 170 mg terméket nyerünk olaj formájában.

b) 2(S)-hidroxi-3(R)-(3-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

170 mg (0,30 mmól), a 3a) példa szerint előállított termék 5 ml etanolban készült oldatához 4 ml 5 %-os nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet argongáz atmoszférában 1 órán át 65 ’C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután 10 ml vízzel meghígítjuk, aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. így 87 %-os hozammal 137 mg terméket nyerünk olaj formájában.

NMR (CDCb): 7,0-9.0 (m, átlapoló széles s, 16H), 4,69 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 2,18-2,70 (m, 4H), 1,0-1,70 (m, 12H).

[a]D²⁵'^c = -46,9 (c = 2,6 CHCI3)

4. Példa

2-Hidroxi-3-(3-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenilj-propionsav előállítása

a) 2-Hidroxi-3-(3-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

525 mg (1,43 mmól), az le) példa szerint előállított termék és 331 mg (2,15 mmól) m-merkapto-benzoesav [amelyet a Wiley, P. E, J. Org. Chem., 76, 812 (1951) szakirodalmi helyen leírt módon állítunk eló] 4 ml metanol és 0.5 ml trietil-amin elegyében készült oldatát 23 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 0,5 n hidrogén-kloridba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetáttal végzett eluálás során a terméket és regioizomerjét együtt nyerjük. Az eluátumról az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot 10 ml metanolban oldjuk, 1 ml NaOMe-t adunk hozzá, és az elegyet 23 ’C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az elegyet ezután 0,5 n hidrogén-kloriddal meghígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát, hexán, metanol és ecetsav 75:25:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátum bepárlása után 25 %-os hozammal 185 mg kívánt terméket nyerünk.

b) 2-Hidroxi-3-(3-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

144 mg (0,28 mmól), a 4a) példa szerint előállított termék 5 ml etanolban készült oldatához 2 ml 0,5 n nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 23 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet 10 ml vízzel meghígítjuk, szűrjük, a szűrletet megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítva, majd bepárolva 75 %-os hozammal 105 mg cím szerinti terméket nyerünk.

NMR (CDCH/MesCO): 8,22 (s, 1H), 6,7-8,10 (m, 15 H), 5,02 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,42-2,86 (m, 4H), 1,16-1,74 (m, 12H).

5. Példa

2-Hidroxi-3-(4-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

a) 2-hidroxi-3-(4-karbometoxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

644 mg, 1,76 mmól, az le) példa szerint előállított vegyület, és 325 mg (2,11 mmól), a meta-analógra a 4a) példában leírt előállítási módhoz hasonlóan készített p-merkapto-benzoesav 10 ml metanolban és 0,6 ml trietil-aminban készült elegyét 23 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldathoz ezután 1 ml 25 %-os, metanolos NaOMe-t adunk, az elegyet 3 órán át keverjük, 0,5 n hidrogén-kloridba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk.

Az extraktumot szárítjuk és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot metanollal és gázállapotú hidrogén-kloriddal észterezzük, majd szilikagélen kromatografáljuk. A kapott terméket etil-acetát és hexán 30:70 arányú elegyével eluáljuk. így 37 %-os hozammal 350 mg terméket nyerünk.

NMR (CDCb): 4,90 (d, 1H), 4,50 (t, 1H).

b) 2-Hidroxi-3-(4-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktíl)-fenil]-propionsav előállítása

Az 5a) példa szerint előállított terméket a 4b) példában leírt módon hidrolizáljuk. A terméket benzol és hexán elegyéből átkristályosítva 48 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti veayületet.

NMR (CDCIVMezCO)? 8,00 (d, 2H), 7,00-7.88 (m, 14H), 5.12 (d, J = 4,3 Hz. 1H), 4,67 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,40-2,90 (m, 4H), 1,10-1,76 (m, 12H).

6. Példa

2-Hidroxi-3-(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

-111

HU 201521 Β

a) 3-metoxi-4-merkapto-metiI-benzoesav-metil-észter előállítása

7,15 g (0,027 mól) 4-bróm-metil-3-metoxi-benzoesav-metil-észter 50 ml acetonban (Me2C0) készült oldatához 2,1 g (0.028 mól) tiokarbamid 50 ml acetonban készült oldatát adjuk, és az elegyet 24 órán át keverjük. A szilárd izotiurónium-hidrogén-bromidot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ezt a sót 50 ml vízben oldjuk, 50 ml 3 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át argongáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tiszta oldatot lehűtjük, megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd diazometán éteres oldatával kezeljük 30 percen át. Az elegyről az oldószert lepárolva 73 %-os hozammal 4,2 g 3-metoxiM-merkapto-metil-benzoesav-metil-észtert nyerünk.

b) 2-hidroxi-3-(4-karbometoxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-(2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

980 mg (2,68 mmól) az le) példa szerint előállított vegyület és 625 mg (2,95 mmól) 4-merkapto-metil-3-metoxi-benzoesav-metil-észter 10 ml metanolban és 2 ml trietil-aminban készült oldatát 16 órán át 23 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot dietil-éterben oldjuk, majd 0,5 n hidrogén-kloriddal mossuk. A dietil-éteres fázist ezután szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk róla. A visszamaradó anyagot 15 ml metanolban oldjuk. 1 ml 25 %-os, metanolos NaOMe-t adunk hozzá, majd 23 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet 0,5 n hidrogén-kloridba öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyét alkalmazzuk. így 38 %-os hozammal 580 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR (CDCb): 4,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H). 4.50 (d, J = 5,1 Hz, 1H).

c) 2-Hidroxi-3-(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

A 6 b) példa szerint kapott terméket a 4 b) példában leírt módon hidrolizáljuk: majd a terméket benzol és hexán elegyével eldörzsöljük. így 28 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket.

NMR (CDCI3/D2O): 6,90-7,72 (m, 12H), 4.70 (d, J = 4.2 Hz, 1H). 4.52 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,34-3,95 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,20-2,68 (m, 4H), 0.98-1,68 (m. 12H).

Hasonló módon állítjuk elő a 2-hidroxi-3-(5-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-feniI-oktiI)-fenil]-propinsavat.

NMR (CDCb): 8.10 (d, 1H), 7,90 (d. 2H). 7,50 (m. 1H), 6,86 -7.22 (m. 6H), 6,80 (d, 2H), 4,76 (d, 1H). 4,48 (d, 1H). 3.81 (s, 3H). 3.70 (d, 2H). 2.00-2,60 (m, 4H). 0,67-1.62 (m, 12H).

7. Példa

2-Hidroxi-3-(4-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-feniI-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

a) 2-hidroxi-3-(4-karbometoxi-fenil-metil-tio)-3-i2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

880 mg (2,40 mmól), az le) példa szerint előállított tennék, 525 mg (2,88 mmól) p-merkapto-metil-benzoesav-metil-észter (amelyet a 6a) példa kiindulási anyagához hasonló módon állítunk elő) 10 ml metanolban és 0,4 ml trietil-aminban készült oldatát 23 ’C hőmérsékleten 2 napon át keverjük. Az elegyhez 1 ml 25 %-os, metanolos NaOMe-t adunk, a keverést percen át folytatjuk, majd az elegyet 0,5 n hidrogén-kloridba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot dezaktivált alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk (25 ml víz/500 g AI2O3). A szennyeződéseket etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyével mossuk le az oszlopról, a terméket metanol és etil-acetát 1:19 arányú elegyével eluáljuk. így 47 %-os hozammal 620 mg terméket nyerünk.

NMR (CDCI3): 4,53 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 4,5 Hz, IH).

b) 2-Hidroxi-3-(4-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

A 7a) példa termékét a 4b) példa szerinti módon hidrolizáljuk. így a terméket toluolból átkristályosítva %-os hozammal nyerjük a cím szerinti veayületet.

NMR (CDCl3/Me2CO): 8,1-9,9 (széles, 3H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,90-7,28 (m, 8H), 4,72 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J =13 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,26-2,70 (m, 4H), 1,02-1,76 (m, 12H).

8. Példa

2-Hidroxi-3-(2-fluor-4-karboxi-fenil-metiI-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

a) 2-hidroxi-3-(2-fluor-4-karbometoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

Az le) példa szerint előállított vegyületet a 6a) példa kiindulási anyagához hasonló módon előállított 2-fluor-4-merkapto-metil-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk a 6b) példában leírt eljárással analóg módon. így 22 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket.

NMR (CDCI3): 4,63 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 4,9 Hz, 1H).

b) 2-Hidroxi-3-(2-fluor-4-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

A 8 a) példa szerint előállított vegyületet a 4 b) példában leírt módon hidrolizáljuk.

NMR (CDCb): 6,98-7,90 (m, 15H), 4.68 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,80 (t, 2H), 2,25-2,70 (m, 4H), 1,00-1,73 (m, 12H).

A kapott termék 2S, 3R izomerjének piperazinsóját ismert módon állítjuk elő. A kapott só olvadáspontja 204-211 ’C.

9. Példa

2-Metoxi-3-(4-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenilj-propionsav előállítása

a) 2-metoxi-3-(4-karbometoxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktíl)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

-121

HU 201521 Β

220 mg (0,4 mmól), az 5a) példa szerint előállított vegyületet 5 ml tetrahidrofuránban és 1 ml dimetil-formamidban 0 °C hőmérsékleten 16 mg (0,4 mmól) 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzióval reagáltatunk. 30 perc elteltével az oldathoz 58 mg (0,4 mmól) jód-metánt adunk, és a keverést 23 ’C hőmérsékleten 1,5 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 0,5 n hidrogén-kloridba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot először alumínium-oxidon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 35:65 arányú elegyét alkalmazva. Az eluátumot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát és hexán 1:3 arányú elegyét alkalmazzuk. így 44 %-os hozammal 97 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR (CDCls): 4,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).

b) 2-Metoxi-3-(4-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

A 9a) példa szerinti vegyületet a 4b) példában leírt módon hidrolizálva, és a terméket ciklohexán és hexán elegyében eldörzsölve 64 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet.

NMR (CDCb): 11,28 (széles s, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,02-7.58 (m, 11H), 5,10 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,20 (s. 3H), 2,45-2.38 (m, 4H), 1,18-1,90 (m. 12H).

Ezzel az eljárással ismert kiralitású vegyületek állíthatók elő.

10. Példa

2-Hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)- fenil ]-propionsav előállítása

a) 2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenilj-propionsav-metil-észter előállítása

722 mg (2 mmól), az le) példa szerint előállított vegyületet 10 ml, 2 % trietil-amint tartalmazó metanolban oldunk, és az oldatot argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A reákcióelegyhez ezután 1,68 ml (12 mmól) trietil-amin és 428 mg (3,4 mmól) 4-hidroxi-tio-fenol 15 ml metanolban készült oldatát adjuk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk. és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással 80 g szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így a kívánt termék és regioizomerje, a 3-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter elegyét nyerjük. A regioizomerek elegyét 20 ml metanolban oldjuk, és argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,92 ml (4 mmól) 25 tömeg%-os metanolos nátrium-metoxidőt csepegtetünk, és az elegyet 2,5 órán át keverjük. Ezután az elegyet jégfürdőbe hűtjük és 0,3 ml (5.2 mmól) ecetsavat csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 80 g szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 25 % etil-aeetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így a kívánt terméket nyerjük.

b) 2-Hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

410 mg (0,83 mmól), a 10a) példa szerint előállított vegyületet 10 ml metanolban oldunk, és az oldatot jégfürdő hőmérsékletén argongáz atmoszférában keverjük. Az elegyhez 4 ml (4 mmól) 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot híg hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Ezt az anyagot etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva fehér kristályos formában nyerjük a kívánt terméket. A kapott termék olvadáspontja 155-157 ’C.

Elemzési eredmények a C19H34O4S képlet alapján:

számított: C % = 72,77, H % = 7,16, S % = 6,70; talált: C % = 72,90, H % = 6,91, S % = 6,95.

11. Példa

2- Metoxi-3-(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

a) 2-metoxi-3-(4-karbometoxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-(2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

A 6 b) példa termékét a 9a) példában megadott módon reagáltatva a cím szerinti terméket 53 %-os hozammal nyerjük.

NMR (CDCls): 4,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,33 (s, 3H).

b) 2-metoxi-3-(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

Álla) példa termékét a 4b) példában leírt módon hidrolizálva a kívánt terméket nyerjük.

NMR (CDCb): 4,52 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).

A kapott termékből di (L-arginin)-sót képezünk, a só olvadáspontja 153-162 ’C (bomlik).

72. Példa

3- (4-Karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

0,54 g (1,32 mmól) 3-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-terc-butil-észter és 0,52 g (2,64 mmól) 3-metoxi-4-merkapto-metil-benzoesav 10 ml metilén-kloridban lévő oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 20 ml trifluor-ecetsavat. A keverést 0 ’C hőmérsékleten 4 órán át. majd 22 ’C hőmérsékleten még egy órán át folytatjuk, ezután az oldószert teljes egészében gondosan lepároljuk. A visszamaradó anyagot először víz és MeCN 1:4 arányú elegyéből, majd Me?C0 és hexán elegyéből kristályosítjuk át. ícy 0.26 2 terméket nyerünk.

NMR (CDCl3/Me₂CO/DMSO): 7,05-7,72 (m. 12H), 4,52 (d d-je. 1H). 4,83 (d. !H). 4.82 (s. 3H). 4.68 (d. 1H). 2.88-3.24 (m. 2H). 2.36-2.74 (m. 4H). 1.10-1.75 (m, 12H).

-13HU 201521 Β

13. Példa

2-hidroxi-3-merkapto-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

a) 2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

4,54 g (12,4 mmól), az 1 c) példa szerint előállított epoxi-észter és 1,91 g (12,4 mmól) p-metoxi-benzil-merkaptán 1,7 ml trietil-amin és 20 ml metanol elegyében készült oldatát 42 órán át keverjük, majd az elegyról lepároljuk az oldószert. A visszamaradó anyagot dietil-éterben oldjuk, és 0.1 n hidrogén-kloriddal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot alumínium-oxid töltetű oszlopon kromatografáljuk. A szennyeződéseket és a nemkívánt regioizomert hexán, etil-acetát és metanol 60:40:1 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket hexán, etil-acetát és etanol 40:60:2 arányú elegyével eluáljuk. így 40 %-os hozammal 2,6 c terméket nyerünk.

NMR (CDClt): 7,68 (m, 1H), 7,20 (m, 10H), 6.82 (d, 2H). 4.58 (t, 1H). 4.45 (d, 1H). 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 3,14 (d, 1H), 2,24—2,72 (m. 4H), 1,10-1,72 (m, 12H),

b) 2-hidroxi-3-merkapto-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

1,1 g (2.12 mmól), a 13a) példa szerint előállított tennék 25 ml metanolban készült oldatához hozzáadjuk 2,02 g (6.35 mmól) merkuri-acetát 100 ml metanolban készült oldatát. Az elegyet 16 órán át keverjük, majd a képződött fehér csapadékot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. A kapott higanysót 25 ml meleg dimetil-formamidban oldjuk, 50 ml metanolt adunk hozzá, és az oldaton 30 percen át kén-hidrogént buborékoltatunk keresztül. A képződött fekete csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, vízzel meghígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres fázist vízzel jól kimossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. eluensként etil-acetát és hexán 40:60 arányú elegyét alkalmazva. így 44 %-os hozammal 370 ma terméket nyerünk.

NMR (CDCI3/D2O): 7,02-7,78 (m, 9H), 4,62 (s. 2H). 3.70 (s. 3H). 2.50-2,88 (m, 4H), 1,20-1.82 (m, 12H).

14. Példa

2-HidiOxi-3-[(5-karboxi-2-metoxi-fenil-metiI)-tio]-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

a) 2-hidroxi-3-[(5-metoxi-karbonil-2-metoxi-fenil-metil)-tio]-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

A cím szerinti vegyületet az 1. példa c) lépése szerint előállított vegyületből a 6. példa b) lépésében leírt eljárással analóa módon állítjuk elő.

NMR (CDCb): 7,97 (m. 2H), 7.61 (m, 1H), 7.04-7.42 (m. 8H), 6.87 (d, 1H), 4.71 (t. 1H), 4,51 (d. 1H). 3,92 (s, 3H). 3.88 (s. 3H). 3,80 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.20 (d. 1H). 2.60 (5. 2H). 2.42 (m, 2H). 1.12-1,83 (m. 12H).

b) 2-Hidroxi-3-[(5-karboxi-2-metoxi-fenil-metil)-tio]-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

A 14a) példa szerint előállított vegyületet ciklohexán és hexán elegyével eldörzsöljük, majd a 4b) példa szerinti eljárással hidrolizáljuk.

NMR (CDCI3): 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,86-7,21 (m, 8H), 6,89 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,5-3,92 (m+s, % H), 2.48 (t, 2H), 1,98-2,38 (m, 2H), 0,76-1,62 (m, 12H).

75. Példa (R,S)-3-[(4-karboxi-fenil)-szulfonil]-2-metoxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása (a) (E)-l-(2-naftil)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propenon előállítása literes, 3-nyakú hűtővel, erőteljes keverést biztosító keverővei és hűtőfürdővel (5 °C) ellátott, nitrogén-gáz atmoszféra alá helyezett lombikba 3.53 liter 95 %-os etanolt mérünk, és ehhez 30 perc alatt 36,8 g (1,16 mól) fémnátriumot adunk. Az elegyet 4 percig keverjük, majd 211,7 g (0,72 mól) 2-fenil-oktil-benzaldehidet adunk hozzá. A reakció befejeződése után az elegyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük, és egyszerre hozzáadunk 115, 6 g (0,679 mól) 2-acetonaftont. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, ezalatt sárga szilárd csapadék képződik. Ezután 350 ml jeges vizet adunk hozzá, és 10 ”C hőmérsékletre hűtjűk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrűpogácsát 400 ml 50 %-os vizes etanollal mossuk. A szilárd anyagot levegőn szárítjuk, porítjuk. és vákuumban 193.4 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten szárítjuk. így 89 %-os hozammal 248 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 41-42,5 ’C.

Szilikagélen, vékonyréteg kromatográfiás eljárással metilén-klorid és hexán 3:1 arányú elegyét alkalmazva futtatóelegyként Rf = 0,55.

Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálattal (WATERS pBondapak®, C-18 RP, acetonitrihvíz = 85:15, 1,5 ml/perc áramlási sebesség, UV detektálás 230 nm-en), RT = 17,7 perc.

IR (nujol mull): 1660, 1595, 1185 cm'¹

CMR [CDCb]: δ 190.3, 143,3, 142,9, 142,4, 135.6, 133.5, 133,4. 132,6, 130,2, 130,15, 129.9,

129.5, 128,5, 128.3, 128,2, 127,8, 126.7. 126,6, 126.3,

125.5. 124,5, 123,3, 35,9, 33,4, 31.72. 31,4. 29,4, 29.38, 29.34, 29,23

PMR [CDCb]’: δ 8,55 (s), 8,21 (d: J = 15.5 Hz), 8,11 (dublett dubíettje), 7,9-8,0 (m), 7,8 (d), 7,50-7.65 (m), 7.1-7,4 (m), 2,75 (t; J = 7,71 Hz), 2,57 (5; J = 7,71 Hz), 1,6 (széles s), 1,29 (széles s).

Elemzési eredmények:

számított: C % = 88,74, H % = 7.67;

talált: C % = 88,84, H % = 7,68.

(b) (2R)-l-(2-naftil)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-transz-2.3-epoxi-propán-1 -on előállítása

255 g (6,37 mól) nátrium-hidroxidot 0,65 liter, 14—20 °C hőmérsékletű vízfürdőbe hűtött ionmentes vízben oldunk. Az oldathoz 215 g szilárd poli-L-leucint adunk. Az elegyhez 250 g (0.531 mól) kalkont adunk szilárd formában, majd 4 liter hexánt adunk az elegyhez. A heterogén elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd jégfürdőben 10-15 °C

-141

HU 201521 Β hőmérsékletre hűtjük, és 5 g etilén-diamin-tetraecetsav-dinátrium-só-dihidrátot adunk hozzá. Az elegyhez ezután 1-2 óra alatt 1,126 liter, 30 %-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk oly módon, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 25 ’C értéket. A peroxidot a reakcióelegy felülete alá visszük be, oly módon, hogy a csepegtetőtölcsér végéhez polipropilén csövet illesztünk. Az elegyet 20-24 ’C hőmérsékleten 20 órán át keverjük.

Ezután az elegyhez 0,3 liter etil-acetátot adunk, majd fűtőköpennyel ellátott (40-50 °C-os) Büchner tölcséren szűrjük. A szilárd poli-L-leucint 0,5 liter etil-acetáttal mossuk, 1,5 liter, 40-50 °C hőmérsékletű etil-acetátban 10 percig keverjük, majd összegyűjtjük.

Az egyesített szűrleteket választótölcsérbe visszük, és 3 x 550 ml vízzel, majd egyszerre 1 liter sóoldattal mossuk. A szerves fázisokat 300 g magnézium-szulfáton 5 órán át szántjuk, majd szűrjük, és 30-40 ’C hőmérsékleten 15 percig bepároljuk. így piszkosfehér szilárd anyagot nyerünk.

A kapott szilárd anyagot 1,9 liter meleg, 95:5 térfogatarányú hexán:toluol elegyből átkristályosítjuk. A fenti oldószerelegyben készült oldatot fűtőköpennyel ellátott (40 ’C) Büchner tölcséren szűrjük, a szűrletet szobahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk. majd 12 órán át 5 ’C hőmérsékletű hűtőben tároljuk. A kristályokat kiszűrjük, a szűrlet kis térfogatával és hideg hexánnal mossuk. A terméket levegőn 3 órán át szárítjuk, majd vákuum exszikkátorban 25 ’C hőmérsékleten 128,9 Pa nyomáson 24 órán át szárítjuk. Ily módon 82 %-os hozammal 200 g cím szerinti terméket nyerünk (96-97 %). A kapott termék olvadáspontja 62-63 ’C.

Vékonyrétegkromatográfiásan mért Rf = 0,35 (CHCb),

Rf = 0,43 (metilén-klorid:hexán 3:1)

Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat: (Waters pBondapak® Cl8 RP, 3,9 mm átmérőjű, 30 cm magas oszlop, acetonitril:víz 9:1, 2 ml/perc áramlási sebesség, detektálás 211 nm-nél) RT = 6,0 perc.

OP(+) 4,5 mm átmérőjű, 25 cm magas oszlop, metanol, 0,8 ml/perc áramlási sebesség, detektálás 211 nmnél, RT = 12,1 perc, enantiomer RT = 18,8 perc.

Elemzési eredmények:

számított: C % = 85,67, H % = 7,40;

talált: C % = 85,93, H % = 7,48.

' [a]D (c=l, CH2CI2) = + 24,6; átkrist. lx [a]D = + 26,4, [0t]546 (c = 1, CH2Q2) = + 31,1.

CMR =[CDCl3]: δ 193,13, 142,89, 141,47, 136,02,

133,56, 133,00, 132.49, 130,47, 129,72, 129,37,

129.06, 128,93, 128,55, 128,39, 128.22, 127,91,

127.12, 126,47. 125,56, 124,31, 123,69, 60,48,57,67, 35,85. 32,73, 31,18, 29,39, 29,18, 29,10.

(c) 2(R)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-transz-2,3-epoxi-propionsav-2-naftil-észter előállítása

300 ml metilén-kloridot visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítünk, és 28 g (0.162 mól) 85 %-os m-klór-peroxi-benzoesavat, majd 29 g (0,162 mól) 2(R) 1 -(2-naftil)-2,3-(transz)-epoxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil |-propánt adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés mellett 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 15 ’C hőmérsékletre hűtjük. az m-klór-benzoesavat kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert lepároljuk.

A visszamaradó anyagot 1 liter izopropanol és 1 liter toluol meleg elegyében oldjuk, szűrjük, és hagyjuk szobahőmérsékleten állni. 5 percen belül kristályok képződnek. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben hűtjük, szűrjük, és levegőn 25 ’C hőmérsékleten 128,9 Pa nyomáson szárítjuk. így 81 %-os hozammal 25 g cím szerinti terméket nyerünk (99,9 %). A kapott termék olvadáspontja 82-83 ’C.

Fajlagos rotáció: ocd (c = 1, CH2CI2) = -89,48; Elemzési eredmények: számított: C % = 82,80, H % = 7,20; talált: C % = 82,92, H % = 7,09.

(d) (2R)-3-[2-(8-fenil-oktiI)-fenil]-2,3-(transz)-epoxi-propionamid előállítása

2,03 g, a 15c) példa szerint előállított észtert 21,1 ml metanolban oldunk, és az oldatot jégfürdőbe hűtjük. Az oldathoz 21,1 ml ammóniával telített metanolt csepegtetünk, miközben a hőmérséklet 5 ’C-ra emelkedik, 5 óra elteltével az ammóniás metanolt lepároljuk. Az ammóniát toluolban oldva, majd bepárolva kiűzzük. A visszamaradó anyagot ismét toluolban oldjuk, vízzel egyszer, 10 %-os nátrium-hidroxiddal háromszor, ismét vízzel kétszer, majd sóoldattal egyszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk róla. A kapott szilárd anyagot hexán és diklór-metán 90:10 arányú meleg elegyében oldjuk, fűtőköpennyel ellátott meleg Büchner tölcséren meleg szűrőlombikban szűrjük és hagyjuk kicsapódni. 3 1/2 órán át az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük belőle és szárítjuk, így 1,11 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 80-82 ’C.

Elemzési eredmények:

számított: C % = 78,59, H % = 8,32, N % =3,99: talált: C % = 78,35, H % = 8,34. N % =3,90.

[a]_D ²⁵ = -8,3 (c = 1, CH2CI2) (e) (R,S)-3-[(4-metoxi-karbonil-fenil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionamid előállítása

4,9 g (0,014 mól), a 15d) példa szerint előállított vegyület 100 ml tetrahidrofuránban készült 0 ’C hőmérsékletű oldatát 10,4 ml (0,035 mól) titán-izopropoxiddal reagáltatjuk, és 30 percig keverjük. Ezután az oldathoz 3,5 g (0,021 mól) p-merkapto-benzoesav-metil-észter 50 ml tetrahidrofuránban készült, 100 mg 60 %-os nátrium-hidriddel kezelt oldatát adjuk. Az oldatok egyesítése után a reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 400 ml 10 %-os kénsavba öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel és vizes nátrium-karbonáttal mossuk, szárítjuk, majd eltávolítjuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, a terméket 10 % metanol és 90 % etil-acetáttal való eluálással mennyiségilea kinyerjük.

NMR (CDCb): 7,93 (d, 2H), 7,69 (m. 1H), 7,46 (d, 2H), 6,98-7,40 (m, 8H), 6.30 (d, 1HO), 5.62 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 4,42 (t, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,40-3,02 (m, 5H), 1,09-1,82 (m. 12H).

-15HU 201521 Β (f) (R,S)-3-[(4-metoxi-karbonil-fenil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktiI)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

7,6 g, a 15e) példa szerint előállított vegyület 180 ml metanol, 15 ml tömény hidrogén-klorid és 10 ml víz elegyében készült oldatát 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a metanolt eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, 40 % etil-acetát és 60 % hexán elegyével végzett eluálás révén 89 %-os hozammal 6,4 g terméket nyerünk.

NMR (CDCb): 7,94 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 6,97-7,27 (m, 8H), 4,95 (d, 1H), 4,54 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,13 (d, 1H), 2,37-2,80 (m, 4H), 1,03-1,87 (m, 12H).

(g) (R,S)-3-[(4-metoxi-karbonil-fenil)-tio]-2-metoxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

4,08 g (7,8 mmól), a 15f) példa szerint előállított vegyületet 80 ml tetrahidrofurán és 20 ml dimetil-formamid 0 °C hőmérsékletű elegyében oldunk, majd 343 mg 60 %-os hexánnal ásványi olaj mentesre mosott nátríum-hidrid 10 ml tetrahidrofuránban készült elegyét, majd 0,54 ml (8,6 mmól) jód-metánt adunk hozzá. 30 perc múlva az elegyet 100 ml hideg 0,5 n hidrogén-kloridba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel és vizes nátrium-hidrogén-szulfittal mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva, eluensként kloroform alkalmazásával 76 %os hozammal 3,19 s terméket nyerünk.

NMR (CDCb): 7,92 (d, 2H), 7,00-7,60 (m, 11H), 4,93 (d. 1H), 4,18 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,47-2,80 (m, 4H), 1,17-1,80 (m, 12H).

(h) (R,S)-3-[(4-metoxi-karbonil-fenil)-szulfonil]-2-metoxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

1,26 g (2,3 mmól), a 15g) példa szerint előállított vegyület 100 ml diklór-metánban készült oldatát 1,25 g 80 %-os m-klór-perbenzoesav 100 ml diklór-metánban készült oldatával reagáltatjuk. Az elegyet 23 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, vizes nátrium-hidrogén-szulfit oldattal egyszer mossuk, szárítjuk, és az oldatról az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot alkalmazunk. így 95 %-os hozammal 1,22 g terméket nyerünk.

NMR (CDCb): 8.03 (d, 2H), 7,53 (széles d. 3H), 6,87-7,43 (m, 8H), 5,10 (d. 1H), 4.90 (d, 1H), 3.93 (s, 3H). 3,68 (s, 3H), 3.52 (s, 3H). 2,03-2,80 (m, 6H), 1,00-1,86 (m, 10H).

(i) (R,S)-3-[(4-Karboxi-fenil)-szulfonil]-2-metoxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

1.22 g, a 15h) példa szerint előállított vegyületet 6 ml jégecet és 3 ml tömény hidrogén-klorid elegyében oldunk, és az oldatot 9.5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük és 150 ml kloroformba öntjük. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk róla. így 0,97 g terméket nyerünk.

NMR (CDCb): 8,03 (d, 2H), 7,53 (széles d, 3H), 6,80-7,40 (m, 8H), 5,17 (d, 1H) 4,96 (d, IH), 3,60 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,10-2,70 (m, 2H), 0,93-1,77 (m, 12H).

16. Példa (R,S)-3-[(4-Karboxi-fenil)-tio]-2-metoxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

177 mg, a 15g) példa szerint készült vegyület 10 ml metanolban készült oldatát 2 ml 2,5 n nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk keverés mellett 23 °C hőmérsékleten 16 órán át. Az oldatot ezután 50 ml vízbe öntjük és szűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szántjuk, és az oldószert lepároljuk róla. így 120 g terméket nyerünk.

NMR (CDCb): 7,82 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,027,58 (m, 9H), 5,10 (d, IH), 4,26 (d, IH), 3,20 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,18-1,90 (m, 12H).

17. példa (R,S)-3-[(4-Karboxi-fenil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

A cím szerinti vegyületet a 15f) példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő a 16. példa szerinti eljárással.

NMR (CDCb/MeaCO): 8,00 (d, 2H), 7,70 (m, IH), 7,49 (d, 2H), 7,00-7,45 (m, 8H), 5,12 (d, IH), 4,67 (d, IH), 2,40-2,90 (m, 4H), 1,10-1,76 (η, 12H).

18. Példa (R,S)-3-[(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása (a) (R,S)-3-[(4-metoxi-karbonil-2-metoxi-fenil-metiI)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionamid előállítása

2,76 g (13 mmól) 4-metoxi-karbonil-2-metoxi-benzil-merkaptán 70 ml tetrahidrofuránban készült 0 “C hőmérsékletű oldatát 520 mg (13 mmól) 60 %-os nátrium-hidriddel reagáltatjuk, 3,51 g (10 mmól), a 15d) példa szerint előállított vegyület 100 ml diklór-metánban készült, 0 °C hőmérsékletű oldatát 7,43 ml (25 mmól) titán-izopropoxiddal reagáltatjuk. A két oldatot összeöntjük, és 0 °C hőmérsékleten 2 órán át, majd 20 °C hőmérsékleten 16 órán át reagáltatjuk, ezután 100 ml 10 %-os kénsavat adunk hozzá. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 5 % metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk. így 3,4 g terméket nyerünk.

(b) (R.S)-3-[(4-metoxi-karbonil-2-metoxi-fenil-metil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

A cím szerinti vegyületet a 18 (a) példa szerint előállított vegyületből a 15f) példában leírt eljárással analóa módon állítjuk elő.

NMR (CDCb): 6.92-7,78 (m, 12H). 4,70 (t, IH), 4,50 (d, IH), 3,60-3,93 (dublett dublettje, 2H). 3.90

-161

HU 201521 Β (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,30 (d, 1H),

2.58 (t, 2H), 2,20-2,46 (m, 2H), 0,98-1,72 (m, 12H).

(c) (R,S)-3-[(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

A cím szerinti vegyületet a 18b) példa szerint előállított vegyületből, a 16. példában leírt módon állítjuk elő.

NMR (CDCb/Me^Co): 6,93-7,78 (m, 12H), 4.76 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (d, lh), 2,24-2.69 (m, 4H), 1,03-1,80 (m, 12H).

79. Példa (R,S)-3-[(4-karboxi-2-fluor-fenil-metil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása (a) (R,S)-3-[(4-metoxi-karbonil-2-fluor-fenil-metil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionamid előállítása

A cím szerinti vegyületet a 15c) példa szerint előállított vegyületből a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

(b) (R.S)-3-[(4-metoxi-karbonil-2-fluor-fenil-metil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

A cím szerinti vegyületet a 19 a) példa szerint előállított vegyületből a 15 f) példa szerinti eljárással állítjuk elő.

NMR (CDCb): 6,97-7,90 (m, 12H), 4,42-4,72 (m, 2H), 3,48-3,98 (m, 8H), 3,06 (d, 1H), 2,28-2,72 (m, 4H), 1,00-1.74 (m, 12H).

(c) (R,S)-3-[(4-karboxi-2-fluor-fenil-metil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

A cím szerinti vegyületet a 19 (b) példa szerinti vegyületből a 16. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

NMR (CDCb): 6,98-7,90 (m, 12H), 4,68 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3,60-3,92 (m, 2H), 2,20-2,70 (m, 4H), 1,02-1,76 (m, 12 H).

20. Példa (R,S)-3-j[3-(Karboxi-metil)-fenil]-tio}-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása (a) (R,S)-3-{ [3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil]-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionamid előállítása

A cím szerinti vegyületet a 15d) példa szerint előállított vegyületből és m-merkapto-fenil-ecetsav-metil-észterből állítjuk elő a 18a) példa szerinti eljárással.

NMR (CDCb): 7,58-7,82 (m. 1H), 6,96-7,52 (m. 12H), 6.39 (széles d, 1H), 5,62 (széles d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.70 (s, 3H),

3.58 (s, 2H), 2.50-3,02 (m, 4H), 1,18-1,82 (m, 12H).

(b) (R,S)-3-j[3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil]-tio}-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktiI)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása

A cím szerinti vegyületet a 20a) példa szerinti vegyületből a 15f) példa szerinti eljárással állítjuk elő.

(c) (R,S)-3-{ [3-(karboxi-metil)-fenil]-tio)-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása

A cím szerinti vegyületet a 20b) példa szerint előállított vegyületből a 16. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

NMR (CDCb): 7,50-7,78 (tn, 1H), 6.72-7,48 (m, 12H), 4,90 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,32-2,86 (m, 4H), 0,94-1,72 (m, 12H).

27. Példa

Hatóanyagként 1-10 mg/ml, az 1, példa szerint előállított vegyületet izotóniás sóoldatban oldunk, és az oldatot légárammal működtetett, a készítmény megfelelő tömegének adagolására képes aeroszol-készülékből aeroszollá alakítva adagoljuk.

22. Példa

100 mg találmány szerint előállított hatóanyagot, például a 4. vagy 13. példa termékét 4 mg klór-fenilamin-maleáttal, és megfelelő hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal elegyítünk.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas, bázisokkal alkotott sóik előállítására - a képletben

Rl jelentése fenil-(6-10 szénatomos alkil)-csoport:

Y jelentése (b) általános képletű csoport;

X jelentése H, -OH vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

W jelentése hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metilcsoporttal, karboxi-metilcsoporttal, vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal monoszubsztituált vagy 2 különböző helyettesítővel diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők karboxilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy halogénatom;

q értéke 0 vagy 2;

n értéke 0 vagy 1;

p értéke 0, 1 vagy 2 és d értéke 0 vagy 1-4 azzal jellemezve, hogy egy megfelelően védett helyettesített W(CH₂)dSH általános képletű tiolt, a képletben W jelentése és d értéke az előzőekben megadott,

a) az Y helyettesítőként -CO2H vagy -CH(Ri2)CO2H csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, L klór-, brómvagy hidroxil kilépőcsoport, Y jelentése -CO2R10 vagy -CH(Ri2)C02Rio csoport, ahol Rio jelentése észter védőcsoport és R12 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy

b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására. amelyekben Y jelentése -CH(OH)(CH2)_PCO2H csoport, egy (Xa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R| és p jelentése a tárgyi körben megadott Rí 1 jelentése

-171

HU 201521 Β rövidszénláncú alkilcsoport vagy naftilcsoport vagy

c) egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben d értéke 2, X jelentése hidroxilcsoport, Rí és p jelentése a tárgyi körben megadott, R12 és Rí3 egymástól függetlenül 1 - 4 szénatomos alkilcsoport - egy erős bázissal reagáltatunk, és a kapott (XV) általános képletű tiolt - a képletben Rl, R13, X és p jelentése a (XIV) általános képletre megadott - egy alkilezőszerrel vagy Michael-ákceptorral reagáltatjuk, majd

i) kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben q értéke 0, oxidálunk, és/vagy ii) kívánt esetben egy X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet 1 - 4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és/vagy iii) kívánt esetben egy R3 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savas közegben alkohollal reagáltatunk, és/vagy iv) kívánt esetben egy R3 helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületet és/vagy W helyén alkoxi-karbonil-fenil-csoportot tartalmazó vegyületet hidrolizálunk és/vagy

v) kívánt esetben bármely kapott diasztereomer elegyet vagy egy köztitermék diasztereomer elegyét rezolváljuk és/vagy vi) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületből gyógyászati célra alkalmas bázissal sót képzünk, és vii) kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületből gyógyászati célra alkalmas sót képzünk.

2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 2-hidroxi-3-(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-íenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy transz-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2,3-epoxi-propionsav-metil-észtert és 4-merkapto-metil-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert reagáltatunk egymással.

3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 2-metoxi-3-(4-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-feniI-oktil)-fenil]-propi -onsav előállítására, azzal jellemezve, hogy transz-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2,3-epoxi-propionsav-metil-észtert és p-merkapto-benzoesavat reagáltatunk egymással, és a kapott 2-hidroxi-3-(4-karbo-metoxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észtert nátrium hidriddel és jód-metánnal reagáltatjuk.

4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 2-hidroxi-3-(2-fluor-4-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-feniI-oktil)-fenil]-propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy transz-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2,3-epoxi-propionsav-metil-észtert reagáltatunk 2-fluor-4-merkapto-metil-benzoesav-metil-észterrel.

5. A 3. igénypont szerinti eljárás 2(S)-metoxi-3(R)-(4-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a diasztereomerek eritro elegyét rezolváljuk.

6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy alkilezőszerként alkil-halogenidet alkalmazunk.