JP2789134B2 - 糖尿病の合併症を制御する置換ピリミジン類 - Google Patents

糖尿病の合併症を制御する置換ピリミジン類

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JP2789134B2 JP6509004A JP50900494A JP2789134B2 JP 2789134 B2 JP2789134 B2 JP 2789134B2 JP 6509004 A JP6509004 A JP 6509004A JP 50900494 A JP50900494 A JP 50900494A JP 2789134 B2 JP2789134 B2 JP 2789134B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本出願は、1992年９月28日出願された米国特許出願番
号07/952,222の一部継続出願である。
本発明は、新規なピリミジン誘導並びに、ソルビトー
ルデヒドロゲナーゼを阻害、フラクトース水準を低下ま
たは、哺乳類における、糖尿病性神経障害、糖尿症網膜
症、糖尿病性腎障害、糖尿病性微小血管障害および糖尿
病性大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは
予防するこのような誘導体および関連化合物の使用法に
関する。また、本発明は、このようなピリミジン誘導体
および関連化合物を含有する医薬組成物に関する。
S.Ao等,Metabolism,40,77−87（1991）は、神経フラ
クトース水準が薬物学的に低下する場合、糖尿病ラット
の神経において著しい機能の改善（神経伝導速度に基づ
く）が起こること、このような改善は、神経ソルビトー
ルの低下よりも神経フラクトースの低下とより密接に相
関していることを示した。同様の結果がN.E.Cameronよ
びM.A.Cotter,Diabetic Medicine,8,Suppl.1,35A−36A
（1991）により報告された。これらの両方のケースにお
いて、神経フラクトースの低下は、フラクトースの前駆
体であるソルビトールのアルドース還元酵素を介したグ
ルコースからの形成を阻害する比較的多量のアルドース
還元酵素阻害剤を用いて達成した。
本発明者等は、下記で定義するような一般式Ｉのピリ
ミジン誘導体およびその薬学的に許される塩が、糖尿病
により影響を受けた哺乳類の組織（例えば、神経、腎臓
および網膜組織）におけるフラクトース水準を低下さ
せ、上記の糖尿病の合併症の治療および予防に有用であ
ることを見い出した。これらの化合物又はそれらインビ
ボにおける代謝物は、ソルビトールのフラクトースへの
酸化を触媒する酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼの阻
害物質である。
発明の概要 また、本発明は、哺乳類における糖尿病の合併症を治
療または予防する下記で定義するような一般式Ｉの置換
ピリミジン類の使用方法および、このようなピリミジン
類を含有する医薬組成物に関する。
一般式Ｉの化合物は、下記一般式を有するものであ
る： 式中、R1は、水素、CF3、（C1−C6）アルキル、（C1−C
6）アルキル−Ｓ−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）ア
ルキル−SO−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルキル
−SO2−（C1−C6）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C6）
アルキル、ジヒドロキシ−（C1−C6）アルキル、（C1−
C6）アルコキシ、（C1−C6）アルコキシカルボニル−
（C1−C6）アルキル、フェニルおよびナフチルから選ば
れるアリール、アリール部分がフェニルおよびナフチル
から選ばれるアリール−（C1−C6）アルキル、アリール
部分がフェニルおよびナフチルから選ばれる（C1−C6）
アルコキシカルボニルアリール、アリール部分がフェニ
ルおよびナフチルから選ばれるアリール−（C1−C6）ア
ルキル、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選
ばれるアリール−（C1−C6）アルキロキシ、ピリジル、
フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、およびベン
ゾチエニルから選ばれるヘテロアリール；ヘテロアリー
ルが上記の通りに定義されるヘテロアリール−（C1−
C6）アルキル、またはヘテロアリールが上記の通りに定
義されるヘテロアリール−（C1−C6）アルキロキシであ
り、このアリールおよびヘテロアリール基、このアリー
ル−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシカルボ
ニルアリールおよびアリール−（C1−C6）アルキロキシ
のアリール部分ならびに、このヘテロアリール−（C1−
C6）アルキルのヘテロアリール部分は、クロロ、ブロ
モ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、−Ｓ
−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アルキル、−
SO2−（C1−C6）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C6）ア
ルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１
個以上の置換基で任意に置換されるか； またはR1は、下記一般式の基： （ここで、点線は、任意の二重結合を表し、Ｗ、Ｑおよ
びＺは、水素、（C1−C6）アルキルならびにトリフルオ
ロメチル、フェニル、フリル、トリアゾリル、チアゾリ
ルおよびチエニルから独立に選ばれ、このフェニル、フ
リル、トリアゾリル、チアゾリルおよびチエニルは、
（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、トリフル
オロメチルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以
上の置換基で任意に置換されてもよい）であるか；また
はR1は、一般式 −Ｃ（＝Ｏ）−R6の基（ここで、R6は、水素、（C1−
C6）アルキル、フェニルおよびナフチルから選ばれるア
リール、またはピリジル、フリル、チエニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、およびベ
ンゾチエニルから選ばれるヘテロアリールであり、この
アリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、
ニトロ、トリフルオロメチル、（C1−C6）アルコキシ、
−Ｓ−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アルキル
および−SO2−（C1−C6）アルキルから独立に選ばれる
１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）である
か； またはR1は、下記一般式の基であり： （ここで、R7は、フェニルおよびナフチルから選ばれる
アリール、またはピリジル、フリル、チエニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
チエニルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリールで
あり、このアリールおよびヘテロアリール基は、クロ
ロ、ブロモ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキ
シ、−Ｓ−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アル
キル、−SO2−（C1−C6）アルキルおよびトリフルオロ
メチルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましく
は０から２個の置換基で任意に置換されてもよく、Ｙ
は、水素、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、フェニル
およびナフチルから選ばれるアリール、またはフリル、
チエニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれる
ヘテロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリ
ール基は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、−Ｓ
−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アルキルおよ
び−SO2−（C1−C6）アルキルから独立に選ばれる１個
以上の置換基で任意に置換されてもよい）； R2およびR3は、水素、（C1−C6）アルキル、フェニル
およびフェニル−（C1−C4）アルキルから独立に選ば
れ、このフェニルおよびこのフェニル−（C1−C4）アル
キルのフェニル部分は、（C1−C6）アルキル、（C1−
C6）アルコキシ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメ
チルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換
されてもよく； またはR2およびR3は、それらが結合している窒素と共
に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ
およびモノホリノから選ばれる環式基を形成し、この環
式基は、（C1−C6）アルキル、−CONH2、−SO2NH2、Ｎ
−（C1−C4）アルキルスルファモイル、N,N−ジ−（C1
−C4）アルキルスルファモイル、（C1−C6）アルコキシ
カルボニル、N,N−ジ−（C1−C4）アルキルカルバモイ
ル、Ｎ−（C1−C4）アルキルカルバモイル、Ｎ−フェニ
ルカルバモイル、（C1−C6）アルキルカルボニル、フェ
ニルカルボニル、（C1−C6）アルキルスルホニル、（C1
−C6）アルキルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘ
テロアリールスルホニルおよびヘテロアリールカルボニ
ルから独立に選ばれる０から２個の置換基で任意に置換
されてもよく、このヘテロアリールカルボニルおよびヘ
テロアリールスルホニルのヘテロアリール部分は、フリ
ル、チエニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ば
れ、このフェニルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイ
ル、フェニルカルボニルおよびフェニルスルホニルのフ
ェニル部分は、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコ
キシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、シアノおよび
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換
基で任意に置換されてもよく； R4は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、アミノ、（C1−C6）アルキル、（C1−
C6）ヒドロキシアルキル、（C1−C6）アルコキシ、フェ
ニル、ナフチルまたはフリルであり、このフェニル、ナ
フチルおよびフリルは、クロロ、ブロモ、トリフルオロ
メチル、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、
−Ｓ−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アルキ
ル、−SO2−（C1−C6）アルキルおよびヒドロキシから
独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されても
よく；および R5は、水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコ
キシ、トリフルオロメチル、（C1−C6）ヒドロキシアル
キル、−Ｓ−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）ア
ルキル−SO2−（C1−C6）アルキル、フェニルまたはフ
リルであり、このフェニルおよびフリルは、クロロ、ブ
ロモ、トリフルオロメチル、（C1−C6）アルキル、（C1
−C6）アルコキシ、−SO−（C1−C6）アルキル、−SO2
−（C1−C6）アルキルおよびヒドロキシから独立に選ば
れる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい。
一般式Ｉのいくつかの置換ピリミジン類およびそれら
の調製方法については、1992年２月12日に公開されたヨ
ーロッパ特許出願470,616A2および1990年８月29日に公
開されたヨーロッパ特許出願384,370A1に記載されてい
る。これらの参考文献は、参照によりその全部を本明細
書に含めるものとする。
更に詳しくは、本発明は、ソルビトールデヒドロゲナ
ーゼを阻害するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物また
は薬学的に許されるその塩および、薬学的に許される担
体から成ることを特徴とする医薬組成物に関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類にソルビトールデ
ヒドロゲナーゼを阻害するのに効果的な量の一般式Ｉの
化合物または薬学的に許されるその塩を投与することを
特徴とする、この哺乳類において酵素ソルビトールデヒ
ドロゲナーゼを阻害する方法に関する。
また、本発明は、糖尿病に冒されているヒトを含む哺
乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下さ
せるのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に
許されるその塩および、薬学的に許される担体から成る
医薬組成物に関する。
また、本発明は、糖尿病に冒されているヒトを含む哺
乳類にフラクトースを低下させるのに効果的な量の一般
式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩を投与する
ことから成る、この哺乳類の１つ以上の組織中のフラク
トースの水準を低下させる方法に関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類における、糖尿病
性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害または、糖
尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病
の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般
式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩および、薬
学的に許される担体から成る医薬組成物に関する。
また、本発明は、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、
糖尿病性腎障害または、糖尿病性微小血管障害もしくは
大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防
するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に
許されるその塩をヒトを含む哺乳類に投与することから
成る、このような哺乳類におけるこのような合併症を治
療もしくは予防する方法に関する。
また、本発明は、一般式Ｉの化合物に関する（ここ
で、R1は、（C1−C6）アルコキシカルボニル−（C1−
C6）アルキル、（C1−C6）アルキル−Ｓ−（C1−C6）ア
ルキル、（C1−C6）アルキル−SO−（C1−C6）アルキ
ル、（C1−C6）アルキル−SO2−（C1−C6）アルキル、
ジヒドロキシ−（C1−C6）アルキル、アリール、ヘテロ
アリール、ヘテロアリール−（C1−C6）アルキル、アリ
ール−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシカル
ボニルアリール、アリール−（C1−C6）アルキロキシま
たはヘテロアリール−（C1−C6）アルキロキシであり、
このアリールならびにこのアリール−（C1−C6）アルキ
ル、（C1−C6）アルコキシカルボニルアリールおよびア
リール−（C1−C6）アルキロキシのアリール部分がフェ
ニルおよびナフチルから独立に選ばれ、このヘテロアリ
ール並びにこのヘテロアリール−（C1−C6）アルキルお
よびヘテロアリール−（C1−C6）アルキロキシのヘテロ
アリール部分は、アリール部分がフェニルおよびナフチ
ルから選ばれるところの、ピリジル、フリル、テトラヒ
ドロフリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびベンゾチ
アゾリルから選ばれるヘテロアリールから独立に選ば
れ、このアリールおよびヘテロアリールならびにこのヘ
テロアリール−（C1−C6）アルキル、アリール−（C1−
C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシカルボニルアリー
ル、アリール−（C1−C6）アルキロキシおよびヘテロア
リール−（C1−C6）アルキロキシのアリールおよびヘテ
ロアリール部分は、クロロ、ブロモ、（C1−C6）アルキ
ル、（C1−C6）アルコキシ−Ｓ−（C1−C6）アルキル、
−SO−（C1−C6）アルキル、−SO2−（C1−C6）アルキ
ル、ヒドロキシ−（C1−C6）アルキルおよびトリフルオ
ロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好まし
くは１個または２個の置換基で任意に置換されてもよ
く； またはR1は、下記一般式の基： （ここで、点線は任意の二重結合を表し、Ｗ、Ｑおよび
Ｚは、水素、（C1−C6）アルキルならびにトリフルオロ
メチル、フェニル、フリル、トリアゾリル、チアゾリル
およびチエニルから独立に選ばれ、このフェニル、フリ
ル、トリアゾリル、チアゾリルおよびチエニルは、（C1
−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、トリフルオロ
メチルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の
置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換さ
れてもよい）であるか； またはR1は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−R6の基（ここで、
R6は、水素、（C1−C6）アルキル、フェニルおよびナフ
チルから選ばれるアリール、またはピリジル、フリル、
チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、
チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
フラニル、およびベンゾチエニルから選ばれるヘテロア
リールであり、このアリールおよびヘテロアリール基
は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、
（C1−C6）アルコキシ、−Ｓ−（C1−C6）アルキル、−
SO−（C1−C6）アルキルおよび−SO2−（C1−C6）アル
キルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは
０から２個の置換基で任意に置換されてもよい）である
か； またはR1は、下記一般式の基である： （ここで、R7は、フェニルおよびナフチルから選ばれる
アリール、またはピリジル、フリル、チエニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンチ
エニルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリールであ
り、このアリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、
ブロモ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、
−Ｓ−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アルキ
ル、−SO2−（C1−C6）アルキルおよびトリフルオロメ
チルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは
０から２個の置換基で任意に置換されてもよく、Ｙは、
水素、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、フェニルおよ
びナフチルから選ばれるアリール、フリル、チエニル、
チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれるヘテロアリ
ールであり、このアリールおよびヘテロアリール基は、
クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C1−
C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、−Ｓ−（C1−
C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アルキルおよび−SO2
−（C1−C6）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置
換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換され
てもよい））。
これらの新規な化合物を、以後、集合的に一般式I A
の化合物と称する。本発明は、また、薬学的に許される
一般式I Aの新規な化合物の酸付加塩および塩基塩に関
する。
本発明は、また、一般式Ｉの化合物とアルドース還元
酵素阻害化合物との共通のプロドラッグに関する。
また、本発明は、下記一般式の化合物およびこのよう
な化合物の薬学的に許される塩に関する： 式中、R25は、 Y3−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Y2−または、O2NH2CO2S−R26−
HNC（＝Ｏ）Ｏ−であり、R26は、フェニルおよびナフチ
ルから選ばれるアリールであり、このアリールは、クロ
ロ、ブロモ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキ
シ、−Ｓ−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アル
キル、−SO2−（C1−C6）アルキル、ヒドロキシ−（C1
−C6）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選
ばれる１個以上の置換基、好ましくは１個または２個の
置換基で任意に置換されてもよく； R2およびR3は、水素、（C1−C6）アルキル、フェニル
およびフェニル−（C1−C4）アルキルから独立に選ば
れ、このフェニルおよびこのフェニル−（C1−C4）アル
キルのフェニル部分は、（C1−C6）アルキル、（C1−
C6）アルコキシ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメ
チルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは
０から２個の置換基で任意に置換されてもよく； またはR2およびR3は、それらが結合している窒素と共
に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ
およびモノホリノから選ばれる環式基を形成し、この環
式基は、（C1−C6）アルキル、−CONH2、−SO2NH2、Ｎ
−（C1−C4）アルキルスルファモイル、N,N−ジ−（C1
−C4）アルキルスルファモイル、（C1−C6）アルコキシ
カルボニル、N,N−ジ−（C1−C4）アルキルカルバモイ
ル、Ｎ−（C1−C4）アルキルカルバモイル、Ｎ−フェニ
ルカルバモイル、（C1−C6）アルキルカルボニル、フェ
ニルカルボニル、（C1−C6）アルキルスルホニル、（C1
−C6）アルキルスルフィニル、フィニルスルホニル、ヘ
テロアリールスルホニルおよびヘテロアリールカルボニ
ルから独立に選ばれる０から２個の置換基で任意に置換
されてもよく、このヘテロアリールカルボニルおよびヘ
テロアリールスルホニルのヘテロアリール部分は、フリ
ル、チエニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ば
れ、このフェニルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイ
ル、フェニルカルボニルおよびフェニルスルホニルのフ
ェニル部分は、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコ
キシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、シアノおよび
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換
基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換されて
もよく； R4は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、アミノ、（C1−C6）アルキル、（C1−
C6）ヒドロキシアルキル、（C1−C6）アルコキシ、フェ
ニル、ナフチルまたはフリルであり、このフェニル、ナ
フチルおよびフリルは、クロロ、ブロモ、トリフルオロ
メチル、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、
−Ｓ−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アルキ
ル、−SO2−（C1−C6）アルキルおよびヒドロキシから
独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から２
個の置換基で任意に置換されてもよく； R5は、水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコ
キシ、トリフルオロメチル、（C1−C6）ヒドロキシアル
キル、−Ｓ−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）ア
ルキル、−SO2−（C1−C6）アルキル、フェニルまたは
フリルであり、このフェニルおよびフリルは、クロロ、
ブロモ、トリフルオロメチル、（C1−C6）アルキル、
（C1−C6）アルコキシ、−Ｓ−（C1−C6）アルキル、−
SO−（C1−C6）アルキル、−SO2−（C1−C6）アルキル
およびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換
基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換されて
もよく； R8は、水素またはR7Tであり； R7は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリー
ル、またはピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチチ
エニルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリールであ
り、このアリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、
ブロモ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、
−Ｓ−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アルキ
ル、−SO2−（C1−C6）アルキルおよびトリフルオロメ
チルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは
０から２個の置換基で任意に置換されてもよく、Ｙは、
水素、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、フェニルおよ
びナフチルから選ばれるアリール、またはフリル、チエ
ニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれるヘテ
ロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリール
基は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、
（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、−Ｓ−
（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アルキルおよび
−SO2−（C1−C6）アルキルから独立に選ばれる１個以
上の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置
換されてもよく； Y2は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（−Y4）HC（＝Ｏ）−
Ｏ−またはY2は存在せず （即ち、R8が結合している炭素が直接Y3−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｏ−に結合している）； Y4は、水素または（C1−C5）アルキルであり；および Y3は、下記の基から選ばれる： および （ここで、Ａは、CH2、CH2CH2,CH（CH3）またはCH2−Ｃ
（＝Ｂ）−NHであり； Ｂは酸素または硫黄であり； R9は、フェニル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ
キサゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベン
ゾチオフェン−２−イル、チアゾロピリジン−２−イ
ル、オキサゾロピリジン−２−イル、３−フェニル−1,
2,4−オキサジアゾール−５−イルおよび５−フェニル
−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルから選ばれ、R9
は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メチルチオ、メトキ
シ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから独立に選
ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されてもよ
く； R10およびR11は、水素、フッ素、塩素、臭素、（C1−
C4）アルキル、（C1−C4）アルキルチオ、（C1−C4）ア
ルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれ； またはR10およびR11は、それらが結合している炭素と
共に、一般式 または の基を形成し（ここで、ｐは、１または２であり;Dおよ
びＥは両方が酸素であってはならず、両方が硫黄であっ
てはならないことを除いては、ＤおよびＥは−CH2−、
酸素および硫黄から独立に選ばれ;R12およびR13は、水
素、フッ素、塩素、臭素、（C1−C4）アルキル、（C1−
C4）アルキルチオ、（C1−C4）アルコキシおよびトリフ
ルオロメチルから独立に選ばれ;FおよびＧは、−CH−お
よび窒素から独立に選ばれる）； R12およびR13は、水素、フッ素、塩素、臭素、（C1−
C4）アルキル、（C1−C4）アルキルチオ、（C1−C4）ア
ルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれ； Ｋは、酸素、硫黄、SOまたはSO2であり； R14は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、
ニトロ、シアノ、メタンスルホニルまたはベンゾイルで
あり； R15は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキ
シ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシまたは
ベンジロキシであり； R16は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたは（C1
−C3）アルキルであり； またはR15およびR16は、それらが結合している炭素原
子と共に7,8−ベンゾ環を形成し； R17は、（C1−C4）アルキル、トリフルオロメチルま
たは（CH2）nArであり（ここで、ｎは、０、１または２
であり、Arは、メトキシ、フロオロ、クロロおよびブロ
モから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に
置換されるフェニルである）； R18は、水素、メチルまたはエチルであり； またはR17およびR18は、それらが結合している炭素原
子と共に飽和した４もしくは５員の炭素環式スピロ環を
形成し；および R19は、水素またはメチルであり； 但し、（ａ）Ｋが酸素以外である場合、R14は、フル
オロ、クロロ、シアノまたはニトロであり、かつR15お
よびR16は、7,8−ベンゾ環を形成せず；（ｂ）Ｋが酸素
以外であるか又はR17がメチル、エチルまたはトリフル
オロメチル以外である場合、R18およびR19は、両方とも
水素であり；（ｃ）Y3が一般式XIV Aの基である場合、R
9は、ベンゾチアゾール−２−イルまたは置換ベンゾチ
アゾール−２−イルである）。
一般式Y3−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化合物（ここで、Y3は、
上記の基VIIからXIVの１つである）は、公知のアルドー
ス還元酵素阻害物質である。一般式VIの化合物（ここ
で、R25は、Y3−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Y2−である）は、共
役物であり、このようなアルドース還元酵素阻害物質の
共通のプロドラッグであり、R1が、−CH2OH、−CHR7OH
またはヒドロキシ−（C1−C6）アルキルである一般式Ｉ
の薬学的に活性な化合物である。これらは、共通のプロ
ドラッグとして、両方の薬学的に活性な薬剤、即ち、R1
が、−CH2OH、−CHR7OHまたはヒドロキシ−（C1−C6）
アルキルである一般式Ｉの化合物および、一般式Y3−Ｃ
（＝Ｏ）−OHのアルドース還元酵素阻害物質をインビボ
で放出することが期待される。
一般式O2N−CH2−SO2−R26−NH2の化合物（ここで、R
26は、上記の通りに定義される）も、また公知のアルド
ース還元酵素阻害物質である。一般式VIの化合物（ここ
で、R25は、O2NH2CO2S−R26−NH−Ｃ（＝Ｏ）−であ
る）は、共役物であり、このようなアルドース還元酵素
阻害物質の共通のプロドラッグであり、R1が−CH2OH、
−CHR7OHまたはヒドロキシ−（C1−C6）アルキルである
一般式Ｉの薬学的に活性な化合物である。これらは、共
通のプロドラッグとして、両方の薬学的に活性な薬剤、
即ち、R1が、−CH2OH、OHR7OHまたはヒドロキシ−（C1
−C6）アルキルである一般式Ｉの化合物および、一般式
O2N−CH2−SO2−R26−NH2のアルドース還元酵素阻害物
質をインビボで放出することが期待される。
本発明の好ましい態様としては、一般式VIの化合物お
よび薬学的に許されるその塩が挙げられる（ここでR25
は、Y3−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Y2であり、Y2が存在すると
き、（ａ）Y3は、一般式VIIの基であり、R9は、フェニ
ル、置換フェニル、ベンゾチアゾール−２−イルまたは
ベンゾキサゾール−２−イルであり、Ａは、−CH2−で
あり、R10およびR11は、両方ともメチルであるか又はそ
れらが結合している炭素と共に一般式 または の基を形成するかのいずれかであり；（ｂ）Y3は、一般
式VIIIの基であり、R9は、フェニル、置換フェニル、ベ
ンゾチアゾール−２−イルまたはベンゾキサゾール−２
−イルであり、Ａは、−CH2−であり、R12およびR
13は、ブロモおよびクロロから独立に選ばれ；（ｃ）Y3
は、一般式IXの基であり、各R12およびR13は、水素であ
り；（ｄ）Y3は、一般式Ｘの基であり、R12およびR
13は、（C1−C6）アルコキシおよびトリフルオロメチル
から独立に選ばれ；（ｅ）Y3は、一般式XIの基であり、
R12およびR13は、（C1−C6）アルキルから独立に選ば
れ；（ｆ）Y3は、一般式XIIの基であり、R9は、フェニ
ル、置換フェニルまたはベンゾチアゾール−２−イルで
あり、Ａは、−CH2−であり、R12およびR13は、クロロ
およびブロモから独立に選ばれ；（ｇ）Y3は、一般式XI
IIの基であり、各R14およびR19は、水素であり、各R17
およびR18は、メチルであり、R15は、６−クロロまたは
６−フルオロであり、R16は、７−クロロまたは７−フ
ルオロである）。
本発明の好ましい態様としては、また、一般式Ｉの化
合物および一般式Y3−Ｃ（＝Ｏ）−OHのアルドース還元
酵素阻害物質の共通のプロドラッグである一般式VIの化
合物も挙げられ、このようなアルドース還元酵素阻害物
質は、下記から選ばれる： 3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（５−トリフ
ルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］−メチル］−
１−フタラジン酢酸； 3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（5,7−ジフル
オロ）−２−ベンゾチアゾリル］−メチル］−１−フタ
ラジン酢酸； 3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（5,7−ジクロ
ロ）−２−ベンゾチアゾリル］−メチル］−１−フタラ
ジン酢酸； ２−［４−（4,5,7−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）メチル］−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2
H−1,4−ベンゾチアジン−２−イル］−酢酸； ［4,5−ジメチル−６−オキソ−１−（５−トリフル
オロメチル−ベンゾチアゾリルメチル）−1,6−ジヒド
ロ−ピリダジン−３−イル］−酢酸； ［4,5−ジメチル−６−オキソ−１−（5,7−ジフルオ
ロ−ベンゾチアゾリルメチル）−1,6−ジヒドロ−ピリ
ダジン−３−イル］−酢酸； ［4,5−ジメチル−６−オキソ−１−（5,7−ジクロロ
ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−1,6−ジヒドロ
−ピリダジン−３−イル］−酢酸； ４−オキソ−３［［（５−トリフルオロメチル）−ベ
ンゾチアゾール−２−イルメチル］3,4,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−フタラジン−１−イル］−酢酸； ４−オキソ−３［［（5,7−ジフルオロ）−ベンゾチ
アゾール−２−イルメチル］3,4,5,6,7,8−ヘキサヒド
ロ−フタラジン−１−イル］−酢酸； ４−オキソ−３［［（5,7−ジクロロ）−ベンゾチア
ゾール−２−イルメチル］−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒド
ロ−フタラジン−１−イル］−酢酸； Ｎ［［５−トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１
−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシ
ン； 3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−（４−ブロモ−２
−フロオロベンジル）−１−フタラジン酢酸； （Ｚ）−３−（カルボキシメチル−［（2E）−メチル
フェニルプロペニリデン］−ロダニン； ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−
１−キナゾリニル］−酢酸； 2R,4R−6,7−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル
クロマン−４−酢酸； 2R,4R−７−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ
−２−メチルクロマン−４−酢酸； および 3,4−ジヒドロ−2,8−ジイソプロピル−３−オキソ−
2H−1,4−ベンゾキサジン−４−酢酸。
また、本発明は、（ａ）糖尿病に冒されているヒトを
含む哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を
低下させるのに効果的な量の一般式Ｉの化合物とアルド
ース還元酵素を阻害する化合物との共通のプロドラッグ
または薬学的に許されるこのようなプロドラッグの塩お
よび、（ｂ）薬学的に許される担体から成る医薬組成物
に関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類にフラクトースを
低下させるのに効果的な量の一般式Ｉの化合物とアルド
ース還元酵素を阻害する化合物との共通のプロドラッ
グ、または薬学的に許されるこのようなプロドラッグの
塩を投与することから成る、この哺乳類の１つ以上の組
織中のフラクトースの水準を低下させる方法に関する。
また、本発明は、（ａ）ヒトを含む哺乳類における糖
尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、また
は糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖
尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の
一般式Ｉの化合物とアルドース還元酵素を阻害する化合
物との共通のプロドラッグまたは薬学的に許されるこの
ようなプロドラッグの塩および、（ｂ）薬学的に許され
る担体から成る医薬組成物に関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類に、この哺乳類に
おける糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障
害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害の
ような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果
的な量の一般式Ｉの化合物とアルドース還元酵素を阻害
する化合物との共通のプロドラッグ、または薬学的に許
されるようなプロドラッグの塩を投与することから成
る、このような合併症を治療または予防する方法に関す
る。
また、本発明は、糖尿病に冒されているヒトを含む哺
乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下さ
せるのに効果的な量の一般式VIの化合物または薬学的に
許されるその塩および、薬学的に許される担体から成る
医薬組成物に関する。
また、本発明は、糖尿病に冒されているヒトを含む哺
乳類に、フラクトースを低下させるのに効果的な量の一
般式VIの化合物または薬学的に許されるその塩を投与す
ることから成る、この哺乳類の１つ以上の組織中のフラ
クトースの水準を低下させる方法に関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類における精神尿病
性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖
尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病
の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般
式VIの化合物または薬学的に許されるその塩および、薬
学的に許される担体から成る医薬組成物に関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類に、この哺乳類に
おける糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障
害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害の
ような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果
的な量の一般式VIの化合物または薬学的に許されるその
塩を投与することから成る、このような合併症を治療ま
たは予防する方法に関する。
下記で定義される一般式XV−XIX下の化合物及びそれ
らの薬学的に許される塩も、またアルドース還元酵素阻
害物質としての活性を示す公知の化合物である。これら
の化合物は、以下の構造を有する： および MSO2CH2NO2 XIX （ここで、Ｌは、酸素、CH2、硫黄または、Ｃ（＝Ｏ）
−であり； Ｊは、水素、メチルまたは−CNH2であり； Ｇは、CHまたはＮであり； R20およびR21は、水素、フッ素、塩素、（C1−C6）ア
ルキル、（C1−C6）アルコキシ、−Ｓ−（C1−C6）アル
キル、−SO−（C1−C6）アルキルまたは−SO2−（C1−C
6）アルキルから独立に選ばれ； Ｍは、フェニル、ナフチルまたは、フラン、モルホリ
ン、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、チオフェ
ン、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ブンゾ
チオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾールおよ
びインドールから選ばれるヘテロアリール基であり、こ
のフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は、クロ
ロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、、ヒドロキ
シ、カルボキシ、アミノ（C1−C6）アルキルアミノ、
（C1−C6）ジアルキルアミノ、（C1−C6）アルカノイル
アミノ、（C1−C6）アルカノイル、（C1−C6）アルキ
ル、（C2−C6）アルケニル、（C3−C6）アルケニロキ
シ、フルオロ−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコ
キシ、フルオロ−（C1−C4）アルコキシ、（C1−C6）ヒ
ドロキシアルキル、カルバモイル、（C1−C7）アルキル
カルバモイル、（C1−C7）ジアルキルカルバモイル、ス
ルファモイル、（C1−C6）アルキルスルファモイル、
（C1−C6）ジアルキルスルファモイル、（C1−C6）アル
コキシカルボニル、（C1−C4）アルキレンジオキシ、
（C1−C6）アルカンスルホンアミド、−Ｓ−（C1−C6）
アルキル、−SO−（C1−C6）アルキル、−SO2−（C1−C
6）アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジロキシ、
ベンジロキシカルボニル、ベンズアミドおよびベンゼン
スルホンアミドから独立に選ばれる３個までの置換基で
任意に置換されてもよく、このフェニルおよび、このフ
ェノキシ、ベンジロキシ、ベンジロキシカルボニル、ベ
ンズアミド、およびベンゼンスルホンアミドのフェニル
部分は、塩素、フッ素、（C1−C4）アルキル（C1−C4）
アルコキシおよび下記一般式の基から選ばれる置換基で
任意に置換されてもよく （ここで、Y5は、酸素または硫黄であるか又は、Y5は存
在せず（即ち、フェニル環は、R22およびR23が結合して
いる炭素に結合している）、R22およびR23は、水素およ
び（C1−C4）アルキルから独立に選ばれ、−NHCOC
（R22）（R23）−Y5−側鎖が結合しているフェニル部分
は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、シア
ノ、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシおよび
（C1−C4）アルカノイルから独立に選ばれる１個から３
個の置換基で任意に置換されてもよいし又は、隣接する
対の置換基は、それらが結合している炭素と共に、ハ
ロ、（C1−C4）アルキルおよび（C1−C4）アルコキシか
ら独立に選ばれる置換基で任意に置換されてもよいベン
ゾ環を形成してもよい）；但し、（ａ）Ｊが−Ｃ（＝
Ｏ）NH2である場合、ＧはCHであり、Ｌは酸素であり；
（ｂ）Ｍは２−カルボキシフェニルではない）。
また、本発明は、（ａ）糖尿病に冒されているヒトを
含む哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を
低下させるのに効果的である量の一般式Ｉの化合物また
は薬学的に許されるその塩；（ｂ）糖尿病に冒されてい
るヒトを含む哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトース
の水準を低下させるのに効果的である量のアルドース還
元酵素阻害化合物または薬学的に許されるその塩および
（ｃ）薬学的に許される担体から成る医薬組成物に関す
る。
また、本発明、糖尿病に冒されているヒトを含む哺乳
類に、フラクトースの水準を低下させるのに効果的な量
の一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩を、
フラクトースを低下させるのに効果的な量のアルドース
還元酵素阻害化合物または薬学的に許されるその塩と組
み合わせて投与することから成る、このような哺乳類の
１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる方
法に関する。
また、本発明は、（ａ）ヒトを含む哺乳類における、
糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、ま
たは糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような
糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量
の一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩；
（ｂ）ヒトを含む哺乳類における、糖尿病性神経障害、
糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血
管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治
療もしくは予防するのに効果的な量のアルドース還元酵
素阻害化合物または薬学的に許されるその塩，および
（ｃ）薬学的に許される担体から成る医薬組成物に関す
る。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類に、糖尿病性神経
障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性
微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併
症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般式Ｉの
化合物または薬学的に許されるその塩を、このような合
併症を治療または予防するのに効果的な量のアルドース
還元酵素阻害化合物または薬学的に許されるその塩と組
み合わせて投与することから成る、このような哺乳類に
おけるこのような合併症を治療または予防する方法に関
する。
また、本発明は、（ａ）糖尿病に冒されているヒトを
含む哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を
低下させるのに効果的である量の一般式Ｉの化合物また
は薬学的に許されるその塩；（ｂ）糖尿病に冒されてい
るヒトを含む哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトース
の水準を低下させるのに効果的である量の一般式XV、XV
I、XVII、XVIIIもしくはXIXの化合物または薬学的に許
されるその塩（ｃ）薬学的に許される担体から成る医薬
組成物に関する。
また、本発明は、糖尿病に冒されているヒトを含む哺
乳類に、フラクトースを低下させるのに効果的な量の一
般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩を、フラ
クトースを低下させるのに効果的な量の一般式XV、XV
I、XVII、XVIIIもしくはXIXの化合物または薬学的に許
されるその塩と組み合わせて投与することから成る、こ
のような哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水
準を低下させる方法に関する。
また、本発明は、（ａ）ヒトを含む哺乳類における、
糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、ま
たは糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような
糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量
の一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩；
（ｂ）ヒトを含む哺乳類における、糖尿病性神経障害、
糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血
管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治
療もしくは予防するのに効果的な量の一般式XV、XVI、X
VII、XVIIIもしくはXIXの化合物または薬学的に許され
るその塩；および（ｃ）薬学的に許される担体から成る
医薬組成物に関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類に、糖尿病性神経
障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性
微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併
症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般式Ｉの
化合物または薬学的に許されるその塩を、このような合
併症を治療または予防するのに効果的な量の一般式XV、
XVI、XVII、XVIIIもしくはXIXの化合物または薬学的に
許されるその塩と組み合わせて投与することから成る、
このような哺乳類におけるこのような合併症を治療また
は予防する方法に関する。
本発明の好ましい態様には、用いる一般式Ｉの化合物
または薬学的に許されるその塩が、R1は、（C1−C6）ヒ
ドロキシアルキル、（C1−C6）アルコキシ、イミダゾリ
ル、フリル、ピラロゾリル、テトラヒドロフリル、チエ
ニルもしくはトリアゾリルであるか又は、R1は、Ｙ−Ｏ
−CH−R7（ここで、R7は、ベンゾチアゾリル、フリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、トリアゾリル、
（C1−C6）アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｙは水素または（C1−C6）アルキルである）であり、R2
およびR3は、それらが結合している窒素と共に下記一般
式の基： （ここで、Ｘは、炭素または−SO−であり、R24は、ア
ミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アル
キルアミノまたはピリジルである）を形成する化合物で
あるところの上記で示した医薬組成物および方法が含ま
れる。
本発明の特に好ましい態様は、用いる一般式Ｉの化合
物または薬学的に許されるその塩が、R1は、（C1−C6）
アルキル、（C1−C6）ヒドロキシアルキル、（C1−C6）
アルコキシ、フリル、トリアゾリル、もしくはテトラヒ
ドロフリルであるか又は、R1は、 （ここで、R7は、ベンゾチアゾリル、フリル、チアゾリ
ル、チエニルまたはトリフルオロメチルであり、Ｙは水
素または（C1−C6）アルキルである）であり、各R4およ
びR5は、水素であり、R2およびR3は、それらが結合して
いる窒素と共に下記一般式の基： （ここで、R27およびR28は、独立にメチルまたはエチル
である）を形成する化合物であるところの上記で示した
医薬組成物および方法である。
本発明の他の特に好ましい態様は、用いる一般式Ｉの
化合物または薬学的に許されるその塩が、R1は、（C1−
C6）ヒドロキシアルキル、フリルもしくはトリアゾリル
であるか又は、R1は、 （ここで、R7は、フリル、チエニルまたはトリフルオロ
メチルであり、Ｙは水素である）であり、各R4およびR5
は、水素であり、R2およびR3は、それらが結合している
窒素と共に下記一般式の基： （ここで、R27およびR28は、独立に水素、メチルまたは
エチルである）を形成する化合物であるところの上記で
示した医薬組成物および方法である。
また、本発明の好ましい態様には、用いる一般式Ｉの
化合物または薬学的に許されるその塩が ４−［４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−ピペラジ
ノ］−２−メチルピリミジン； ４−［４−（Ｎ−スルファモイル）−ピペラジノ］−
２−メチルピリミジン； ４−［４−（N,N−ジメチルスルファモイル）−ピペ
ラジノ］−２−メチルピリミジン； ４−［４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−ピペリジ
ノ］−２−ヒドロキシメチルピリミジン； ４−［４−（Ｎ−スルファモイル）−ピペリジノ］−
２−ヒドロキシメチルピリミジン；および ４−［４−（N,N−ジメチルスルファモイル）−ピペ
リジノ］−２−ヒドロキシメチルピリミジンから選ばれ
るところの上記で示した医薬組成物および方法も含まれ
る。
また、本発明の好ましい態様には、 （４−アミノ−2,6−ジメチルフィルスルホニル）ニ
トロメタン； N,N−ジイソプロピル−Ｎ′−［3,5−ジメチル−４−
（ニトロメチルスルホニル）フェニル］オキサミド； Ｎ−［3,5−ジメチル−４−（ニトロメチルスルホニ
ル）フェニル］−２−（ピペリジノ）グリオキサミド； ［2,6−ジメチル−４−（フェニルアセトアミド）フ
ェニルスルホニル］ニトロメタン； ［2,6−ジメチル−４−（２−フェニルアセトアミ
ド）フェニルスルホニル］ニトロメタン； ［2,6−ジメチル−４−（２−（３−メチルフェノキ
シアセトアミド）フェニル）スルホニル］ニトロメタ
ン； ［2,6−ジメチル−４−（２−（３−クロロフェノキ
シアセトアミド）フェニル）スルホニル］ニトロメタ
ン； ［2,6−ジメチル−１−（（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）アセトアミド）フェニルスルホニル］ニトロメタ
ン； 2,6−ジメチル−４−（（２−メチルフェニル）アセ
トアミド）フェニルスルホニルニトロメタン； 2,6−ジメチル−４−（（２−フルオロフェニル）ア
セトアミド）フェニルスルホニルニトロメタン； ２−（ニトロメチルスルホニル）チオフェン； ２−クロロ−５−（ニトロメチルスルホニル）チオフ
ェン； Ｎ−（ニトロメチルスルホニル）モルホリン； Ｎ−（ニトロメチルスルホニル）ピペリジン； Ｎ−（ニトロメチルスルホニル）インドリン； ｄ−６−フルオロ−スピロ（クロマン−4.4′−イミ
ダゾリジン）−２′,5′−ジオン； ２−フルオロ−スピロ（9H−フルオレン−9,4′−イ
ミダゾリジン）−２′,5′−ジオン； 2,7′−ジフルオロ−スピロ（9H−フルオレン−9,4′
−イミダゾリジン）−２′,5′−ジオン； 2,7−ジフルオロ−５−メトキシ−スピロ（9H−フル
オレン−9,4′−イミダゾリジン）−２′,5′−ジオ
ン； ７−フルオロ−スピロ（5H−インデノール［1,2b］ピ
リジン−5,3′−ピロリジン）2,5′−ジオン ｄ−シス−６′−クロロ−２′,3′−ジヒドロ−２′
−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−4,4′−４′Ｈ
−ピラノ（2,3−ｂ）ピリジン）−2,5−ジオン； スピロ［イミダゾリジン−4,5′（6H）−キノリン］
2,5−ジオン−３′−クロロ−７′,8′−ジヒドロ−
７′−メチル−（５′Ｓ−シス）；および （2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキシスピ
ロ（クロマン−4,4′−イミダゾリジン）−２−カルボ
キサミド から選ばれるアルドース還元酵素阻害物質から成る組成
物から成るまたは用いるところの上記で示した医薬組成
物および方法も含まれる。
本明細書で用いた“ソルビトールデヒドロゲナーゼを
阻害するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学
的に許されるその塩”とは、ソルビトールデヒドロゲナ
ーゼ阻害活性を示す量の一般式Ｉの化合物もしくは薬学
的に許されるその塩、またはソルビトールデヒドロゲナ
ーゼ阻害活性を示すインビボ代謝物を得る量のこのよう
な化合物もしくはその塩をいう。
本明細書で用いた“アルキル”には、特に断わらない
限り、直鎖、分枝鎖または環式部分またはそれらの組み
合わせを有する飽和した一価の炭化水素基が含まれる。
本明細書で用いた“アルコキシ”には、“アルキル”
が上記の通りに定義されるＯ−アルキル基が含まれる。
本明細書で用いた“１個以上の置換基”には、１個か
ら、利用可能な結合部位数に基づき可能な最大数の置換
基が含まれる。
事実上塩基性である一般式ＩおよびVIの化合物の薬学
的に許される酸付加塩を調製するのに用いることのでき
る酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸
塩、酸燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン
酸塩、酒石酸、重酒石酸、コハク酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパ
モエート［即ち、1,1′−メチレン−ビス−（２−ヒド
ロキシ−３−ナフトエート）］塩のような薬学的に許さ
れる陰イオンを含有する塩を形成するものである。事実
上酸性である一般式ＩおよびVIの化合物の薬学的に許さ
れる塩基塩を調製する試薬として用いることのできる化
学塩基は、このような化合物と非毒性の塩基塩を形成す
るものである。このような非毒性の塩基塩としては、ア
ルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウ
ム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシ
ウムおよびマグネシウム）のような薬学的に許される陽
イオン、アンモニウム付加塩もしくはＮ−メチルグルカ
ミン−（メグルミン）のような水溶性アミン付加塩、な
らびに低級アルカノールアンモニウム塩および薬学的に
許される有機アミン類の他の塩基塩から誘導されるもの
が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
図面の説明 図１は、糖尿病のラットにおける４−［４−（N,N−
ジメチルスルファモイル）ピペリジノ］−２−メチルピ
リミジン（図１で“化合物1"と称した）による赤血球フ
ラクトースの投与量に依存した低下を具体的に示してい
る。
図２は、糖尿病のラットにおける４−［４−（N,N−
ジメチルスルファモイル）ピペリジノ］−２−メチルピ
リミジン（図２で“化合物1"と称した）による赤血球ソ
ルビトールの投与量に依存した上昇を具体的に示してい
る。
図３は、糖尿病のラットにおける４−［４−（N,N−
ジメチルスルファモイル）ピペリジノ］−２−メチルピ
リミジン（図３で“化合物1"と称した）による神経フラ
クトースの投与量に依存した低下を具体的に示してい
る。
図４は、糖尿病のラットにおける４−［４−（N,N−
ジメチルスルファモイル）ピペリジノ］−２−メチルピ
リミジン（図４で“化合物1"と称した）による神経ソル
ビトールの投与量に依存した上昇を具体的に示してい
る。
図５は、４−［４−（N,N−ジメチルスルファモイ
ル）ピペリジノ］−２−メチルピリミジン（図５で“化
合物1"と称した）を投与したラットから得た血清による
ソルビトールデヒドロゲナーゼの投与量に依存したイン
ビトロ阻害を具体的に示している。
図６は、４−［４−（N,N−ジメチルスルファモイ
ル）ピペリジノ］−２−メチルピリミジン（図６で“化
合物1"と称した）を投与したラットから得た尿によるソ
ルビトールデヒドロゲナーゼの投与量に依存したインビ
トロ阻害を具体的に示している。
発明の詳細な説明 一般式Ｉの多数の置換ピリミジン類は、公知の化合物
である。これらは、1992年２月12日に公開されたヨーロ
ッパ特許出願470616A2および1990年８月29日に公開され
たヨーロッパ特許出願384,370A1に記載の手法により、
市販的に入手可能であるか又は公知の出発材料から調製
することができる。
一般式XVの化合物は、1978年12月19日にReinhard Sar
gesに発行された米国特許4,130,714、1991年11月19日に
Christopher A.Lipinskiに発行された米国特許5,066,65
9、1985年12月３日にChristopher A.Lipinskiに発行さ
れた米国特許4,566,670、1990年12月25日Goldstein等に
発行された米国特許4,980,357、1985年９月10日にUeda
等に発行された米国特許4,540,704、および1991年１月1
5日にKurono等に発行された米国特許4,985,573に記載さ
れた通りに調製することができる。一般式XVIの化合物
は、それぞれ1984年３月13日および1984年３月20日にBi
llie M.York,Jr.に発行された米国特許4,436,745および
4,438,272に記載された通りに調製することができる。
前述の文献すべては、その全部を参照により本明細書に
含めるものとする。
一般式VIIおよびVIIIの化合物は、1991年８月13日にE
ggler等に発行された米国特許5,039,672に記載された通
りに調製することができる。一般式XIXの化合物は、そ
れぞれ1989年２月22日、1991年１月23日、1991年１月30
日、1992年２月５日および1992年２月５日に発行された
ヨーロッパ特許出願EP304190、EP408713、EP409449、EP
469887およびEP469888、1992年５月５日にBrittain等に
発行された米国特許5,110,808、1992年４月７日にBrown
等に発行された米国特許5,102,905ならびに1992年３月1
7日にKeith B.Mallion等に発行された米国特許5,096,91
8に記載された通りに調製することができる。前述の文
献のすべては、その全部を参照により本明細書に含める
ものとする。
上記で定義した通りの一般式Y3−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化
合物（ここで、Y3は、一般式VIIの基である）は、1981
年２月17日にBrittain等に発行された米国特許4,251,52
8、1991年２月26日にMylari等に発行された米国特許4,9
96,204、1990年７月３日にLarsen等に発行された米国特
許4,939,140、1992年３月９日に出願されたPCT特許出願
PCT/US92/01603、1991年７月10日に公開されたヨーロッ
パ特許出願EP436307および1990年12月７日に公開された
フランス特許出願FR2647676A1に記載された通りに調製
することができる。上記で定義した通りの一般式Y3−Ｃ
（＝Ｏ）−OHの化合物（ここで、Y3は、一般式IXの基で
ある）は、それぞれ1984年８月７日、1988年12月13日お
よび1989年５月16日にTanouchi等に発行された米国特許
4,464,382、米国特許4791,126および米国特許4,831,045
に記載された通りに調製することができる。前述の文献
すべては、その全部を参照により本明細書に含めるもの
とする。
上記で定義した通りの一般式Y3−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化
合物（ここで、Y3は、一般式Ｘの基である）は、1983年
７月５日にBellini等に発行された米国特許4,391,825、
ならびに各々1986年２月４日、1986年７月15日および19
87年11月10日にSestanj等に発行された米国特許4,568,6
93、米国特許4,600,724および米国特許4,705,882に記載
された通りに調製することができる。上記で定義した通
りの一般式Y3−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化合物（ここで、Y
3は、一般式XIの基である）は、1988年９月13日にMegur
o等に発行された米国特許4,771,050に記載された通りに
調製することができる。
上記で定義した通りの一般式Y3−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化
合物（ここで、Y3は、一般式XIIの基である）は、Billo
n等,Eur.J.Med.Chem.,,25,121（1990）に記載された通
りに調製することができる。前述の文献すべては、その
全部を参照により本明細書に含めるものとする。
上記で定義した通りの一般式Y3−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化
合物（ここでY3は、一般式XIIIの基である）は、1989年
８月１日Christopher A.Lipinskiに発行された米国特許
4,883,410に記載された通りに調製することができる。
上記で定義した通りの一般式Y3−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化合
物（ここで、Y3は、一般式XIVの基である）は、1989年
７月26日に発行されたヨーロッパ特許出願325375に記載
された通りに調製することができる。上記で定義した通
りの一般式Y3−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化合物（ここで、Y
3は、一般式XIV Aの基である）は、1992年７月１日に発
行されたヨーロッパ特許出願492667A1に記載された通り
に調製することができる。前述の文献すべては、その全
部を参照により本明細書に含めるものとする。
本発明の種々の化合物および組成物を調製する方法を
以下に述べる。以下の反応手順および考察において、R1
からR28、Ｑ、Ｗ、Ｙ、Y2、Y3、Y4、Y5、Ａ、Ｂ、Ｄ、
Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＬおよびＭは、上記の通りに定義する。
下記の反応手順１−３は、一般式1Aの新規な化合物の
調製方法を具体的に説明している。
（R1＝、任意に置換されたアリール、任意に置換された
ヘテロアリール、ジヒドロキシ−（C1−C6）アルキル、
（C1−C6）アルキル−Ｓ−（C1−C6）アルキル、アリー
ル部分が任意に置換されるアリール−（C1−C6）アルキ
ロキシ、アリール部分が任意に置換されるアリール−
（C1−C6）アルキル、またはヘテロアリール部分が任意
に置換されるヘテロアリール−（C1−C6）アルキルであ
る。） 手順１に言及すると、一般式1Aの化合物（ここで、R1
は、−Ｃ（＝Ｏ）R6であり、R6は、水素である）は、相
当する化合物（ここで、R1は、ヒドロキシメチル （−CH2OH）である）を酸化することにより調製するこ
とができる。
用いることのできる酸化剤としては、クロム酸、酸化銀
および活性化二酸化マンガンが挙げられ、活性化二酸化
マンガンが好ましい。クロム酸を用いる場合、好ましい
溶媒は、水または水性（C3−C6）アルキルケトン（例え
ばアセトン）であり、反応温度は、約−78℃から約25℃
の範囲であってもよいが好ましくは約−10℃から約０℃
である。酸化銀または活性化二酸化マンガンを用いる場
合、溶媒は、好ましくはクロロホルムまたは塩化メチレ
ンのようなハロ炭素溶媒であり、反応温度は、約０℃か
ら約100℃の範囲であってもよいが好ましくは約20℃か
ら溶媒の還流温度である。
一般式I Aの化合物（ここで、R1は、−Ｃ（＝Ｏ）R6
であり、R6は、水素以外である）は、相当する化合物
（ここで、R1は、ホルミル（CHO）である）と一般式R6L
iの有機リチウム試薬または一般式R6MgXの適切なグリニ
ャール試薬（ここで、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨー
ドである）とを初めに反応させ、次いで反応生成物を酸
化することにより調製することができる。グリニャール
または有機リチウム試薬を用いた初めの反応は、通常、
ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンまたはｎ−ヘプタンのよう
な炭化水素溶媒中で、約−70℃から約０℃、好ましくは
約−70℃から約−20℃の温度で行う。次の酸化工程は、
R1がヒドロキシメチルである化合物の酸化について上記
した通りに行うことができる。
一般式I Aの化合物（ここで、R1は、 であり、Ｙは、水素である）は、相当する化合物（ここ
で、R1は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである）と一般式R7Liの有機
リチウム試薬または一般式R7MgXの適切なグリニャール
試薬とを、一般式Ｉの化合物（ここで、R1は、−Ｃ（＝
Ｏ）R6であり、R6は、水素以外である）を調製する上記
方法で反応させることにより調製することができる。そ
の結果できた化合物を、強塩基の存在下、一般式Ｙ−Ｌ
（ここで、Ｙは、水素以外であり、Ｌは脱離基である）
の適切な試薬で処理することにより、相当する化合物
（ここで、R1は、 であり、Ｙは、水素以外である）を得る。用いることの
できる塩基の例としては、ジメチルホルムアミド中の水
素化ナトリウムおよび炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ペン
タンまたはｎ−ヘキサン）中の（C1−C6）アルキルリチ
ウムがある。適切な脱離基としては、クロロ、ブロモ、
ヨードおよびOSO2−（C1−C6）−アルキルが挙げられ
る。反応温度は、約−20℃から約100℃であってもよ
く、好ましくは約０℃から約60℃である。
手順２は、一般式I Aの化合物（ここで、R1は、一般
式 の基である）の調製を具体例に説明している。手順２に
言及すると、このような化合物は、相当する化合物（こ
こで、R1は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗである）と一般式（C
6H5）3P（Ｑ）＝Ｃ−Ｚのウィチヒ試薬とを反応させる
ことにより調製することができる。代表的には、この反
応は、ジメチルホルムアミドまたは（C4−C6）アルキル
エーテルのような非プロトン溶媒、好ましくはテトラヒ
ドロフラン中で、約０℃から約100℃、好ましくは約25
℃から約100℃の温度で行う。リアクタント（ここで、R
1は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗである）は、R1が−CHOHR6であ
る化合物の酸化について上記したような、相当する化合
物（ここで、R1は、−CHOHWである）の酸化により得る
ことができる。同様に、R1が−CHOHWである化合物は、R
1が−CHOHR6または−CHOHR7である類似の化合物を調製
するために上記した又は手順１に示した手法により得る
ことができる。
R1が一般式 の基であるところの一般式I Aの化合物は、触媒を含有
する金属の存在下、相当する化合物（ここで、R1は、 である）の水素化により形成することができる。適切な
水素化触媒としては、パラジウム、白金、ニッケル、酸
化白金およびロジウムが挙げられる。水素化に好ましい
触媒は、炭素に担持した白金である。反応温度は、約10
℃から約50℃の範囲であってもよいが、約25℃が好まし
い。水素化は、通常、化学量論量の塩化水素の存在下、
酢酸または低級アルコールのような適切な不活性溶媒、
好ましくはメタノール中で、約1.5から約４気圧、好ま
しくは約3.0気圧の圧力で行う。
一般式I Aの化合物（ここで、R1は、任意に置換した
アリール、任意に置換したヘテロアリール、ジヒドロキ
シ−（C1−C6）アルキルまたは（C1−C6）アルキル−Ｓ
−（C1−C6）アルキルである）は、具体的に説明した反
応列および手順３により調製することができる。この反
応列は、一般式R1C＝NHNH2（ここで、R1は、上記の通り
に定義される）の化合物を出発材料として用いることを
除いては上記のヨーロッパ特許出願470616A2および3843
70A1に記載のものと同じである。手順３の反応に用い
る、条件、試薬および触媒は、上記のように前述の特許
出願文献に詳細に示されており、参照によりその全部を
本明細書に含めるものとする。
手順３に言及すると、一般式IIの化合物またはその酸
付加塩を一般式IIIの化合物と反応させて一般式IVの化
合物を得る。反応は、通常、メタノール、エタノールま
たはtert−ブタノールのようなアルコール性溶媒中で、
約25℃から約100℃、好ましくは約25℃から約50℃の温
度で行う。一般式IIの化合物の酸付加塩を用いる場合、
反応は、通常、水酸化アルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属（例えば、水酸化ナトリウム、カリウムもしくは
カルシウム）またはアルカリ金属アルコキサイド（例え
ば、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドまたはtert
−ブトキシド）の存在下、約10℃から約80℃の範囲の温
度で、好ましくは30℃から60℃の温度で、上記の通りに
行う。
一般式IVの化合物は、これと無機酸塩化物、例えば、
オキシ塩化燐、塩化チエニル、五塩化燐または三塩化燐
とを反応させることにより一般式Ｖのピリミジン誘導体
に変換する。この反応は、通常、芳香族炭化水素溶媒、
例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン中で、約30
℃から約100℃の温度で行う。好ましい温度範囲は、30
℃から60℃である。
一般式Ｖの化合物と一般式NHR2R3の適切な化合物との
反応により一般式I Aの化合物を得る。この反応に適し
た溶媒としては、エチルエーテル、テトラヒドロフラン
もしくはジオキサンのようなエーテル溶媒ならびに塩化
メチレンもしくはクロロホルムのようなハロ炭素溶媒が
挙げられる。反応温度は、約０℃から約80℃の範囲であ
ってもよい。好ましくは、溶媒は、ハロ炭素溶媒であ
り、温度は、０℃から50℃である。
一般式I Aの化合物（ここで、R1は、（C1−C6）アル
コキシカルボニル−（C1−C6）アルキルである）は、有
機塩基の存在下、相当する化合物（ここで、ヒドロキシ
−（C1−C6）アルキルである）と適切な（C1−C5）アル
カン酸塩化物とを反応させることにより調製することが
できる。適切な有機塩基の例としては、（C4−C10）ア
ルキルアミン類およびアルキルアミン類、ピリジン、キ
ノリンならびにイソキノリンがある。通常、この反応
は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、
塩化メチレンもしくはクロロホルム等の別の溶媒または
ハロ炭素溶媒中で、約０℃から約50℃の温度で、好まし
くは約０℃から約室温で行う。
一般式I Aの化合物（ここで、R1は、（C1−C6）アル
コキシカルボニルアリールである）は、（C1−C5）アル
カン酸塩化物の代りに適切な塩化アロイルを用い、同様
の方法で調製することができる。
一般式I Aの化合物（ここで、R1は、（C1−C6）アル
キル−SO−（C1−C6）アルキルである）は、当業者等に
周知の方法を用い、相当する化合物（ここで、R1は、
（C1−C6）アルキル−Ｓ−（C1−C6）アルキルである）
の酸化により調製することができる。例えば、これらの
酸化は、酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸を用い、塩
化メチレンまたはクロロホルムのようなハロ炭素溶媒中
で、約−10℃から約10℃、好ましくは約０℃の温度で行
うことができる。同様に、一般式I Aの化合物（ここ
で、R1は、（C1−C6）アルキル−SO2−（C1−C6）アル
キルである）は、当業者に公知の方法を用い、相当する
化合物（ここで、R1は、（C1−C6）アルキル−SO−（C1
−C6）アルキルである）の酸化により調製することがで
きる。このような酸化は、例えば、約室温から約60℃の
範囲の温度、好ましくは溶媒の約還流温度であることを
除いては、上記で明示した方法で行うことができる。
一般式VIの化合物は、ペプチド化学で周知である方法
を用いて調製することができる。これらの手法のいくつ
かを以下に述べる。
一般式VIの化合物（ここで、R25は、Y3−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−Y2−であり、Y2は、存在しない）は、以下の通り
に調製することができる。一般式Y3−Ｃ（＝Ｏ）−OHの
化合物は、まず、適切な芳香族またはハロ炭素溶媒（例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレンま
たはクロロホルム）中で約０℃から約130℃、好ましく
は約20℃から約100℃の温度で、これと塩化チエニルと
を反応させることによりその相当する酸塩化物、Y3−Ｃ
（＝Ｏ）−Clに変換する。酸塩化物は、次いで、以下の
一般式 を有する化合物と反応して、相当する一般式VIの化合物
（ここで、Y2は、存在しない）を生成する。この反応
は、通常、ハロ炭素、芳香族炭化水素またはエーテル溶
媒中で約０℃から約150℃、好ましくは約０℃から約100
℃の温度で行う。好ましい溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、エー
テル、テトラヒドロフランおよびジオキサンが挙げられ
る。
あるいは、一般式VIの化合物（ここで、Y2は存在しな
い）は、いずれかの有機塩基の存在下、一般式Y3−Ｃ
（＝Ｏ）−OHの化合物と（C4−C8）アルキルクロロホル
ムメートとを反応させ、次いで、上記で定義した通りの
一般式XXの化合物を反応混合物に加えることにより調製
することができる。用いることのできる塩基の例として
は、（C3−C6）アルキルアミン類およびピリジン、キノ
リンまたはイソキノリンのような芳香族アミン類があ
る。この反応は、代表的には、ハロ炭素溶媒、好ましく
は塩化メチレンまたはクロロホルム中で、約−70℃から
約50℃、好ましくは約−70℃から約20℃の温度で行う。
一般式XXの化合物の添加は、代表的には、約−70℃か
ら約50℃、好ましくは約−70℃から約30℃の範囲の温度
で行う。
一般式VIの化合物（ここで、R25は、Y3−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−Y2−であり、Y2は、−Ｏ（０）−Ｏ−である）
は、以下の手法により調製することができる。上記で定
義した通りの一般式XXの化合物は、ホスゲンと反応させ
て一般式 の化合物を得る。この反応は、塩基（例えば、（C3−C
10）アルキルアミンまたはピリジン、キノリンもしくは
イソキノリンのような芳香族アミン）の存在下、約−70
℃から約０℃、好ましは約−30℃から約０℃の温度で行
う。好適な溶媒としては、エーテル性、ハロ炭素および
（C5−C10）炭化水素溶媒が挙げられる。エーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ペンタン、ヘキサン、
塩化メチレンおよびクロロホルムが好ましい。上記で形
成した一般式XXIの化合物は、次いで、塩基（たとえ
ば、（C3−C10）アルキルアミンまたはピリジン、キノ
リンもしくはイソキノリンのような芳香族アミン）の存
在下、一般式Y3−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化合物と反応させ
る。この反応は、通常、ハロ炭素またはエーテル溶媒、
好ましくは塩化メチレンまたはクロロホルム中で、約−
20℃から約室温、好ましくは約−10℃から約室温の範囲
の温度で行う。
一般式VIの化合物（ここで、R25は、Y3−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−Y2であり、Y2は−Ｃ（Y4）H2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
である）は、以下の手法により調製することができる。
初めに、一般式 Y3−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化合物を、水酸化物の形で四球ア
ンモニウム基を含有するAmeberlite（登録商標）IRA−9
04樹脂と接触させて一般式 Y3C（＝Ｏ）−Ｏ−＋Ｎ（樹脂（CH3）３の塩（以後、一
般式XXIIの塩と称する）を得る。通常、一般式 Y3−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化合物は、エタノール、ジエチ
ルエーテルまたはヘキサンのような低級アルコールまた
は炭化水素溶媒に溶解し、反応は、約10℃から約50℃の
温度で、好ましくは約室温で行う。次いで、R25がヒド
ロキシ基により置換されることを除いては一般式VIと同
じ一般式を有する化合物を、有機塩基の存在下、一般式 Cl−Ｃ（Y4）Ｈ−COClまたはBr−Ｃ（Y4）HCOClの化合
物（ここで、Y4は、水素または（C1−C5）アルキルであ
る）と反応させる。用いることのできる塩基としては、
（C4−C10）アルキルアミン類ならびにジアルキルアミ
ン類、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンが挙げら
れる。好適な溶媒としては、ジエチルエーテル、塩化メ
チレン、テトラヒドロフランおよびクロロホルムのよう
なエーテルおよび炭化水素溶媒が挙げられる。反応温度
は、約０℃から約50℃の範囲であってもよく、好ましく
は約０℃から約室温である。
前述の反応により、一般式VIの化合物（ここで、R25
は、 −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Y4）Ｈ−Clまたは−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｃ（Y4）Ｈ−Brである）を生成し、次いで、これ
を一般式XXIIの化合物の塩と反応させて一般式VIの所望
の化合物を生成させる。この反応は、通常、エーテル、
ハロ炭素または炭化水素溶媒（例えば、ジエチルエーテ
ル、ヘキサン、塩化メチレンまたはクロロホルム）中
で、約室温から約60℃の温度で、好ましくは約室温で行
う。
一般式VIの化合物（ここで、R25は、O2NH2CO2S−R26
−HN−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である）は、一般式 の化合物と一般式O2NCH2SO2−R26−NH2の化合物とを反
応させることにより調製することができる。
代表的には、この反応は、エーテル、ハロ炭素または
炭化水素溶媒中で、約−70℃から約０℃の温度で行う。
好ましくは、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ヘキサン、ペンタン、塩化メチレンまたはクロロホ
ルム中で、約−30℃から約０℃の温度で行う。
あるいは、このような化合物は、一般式 のイソシアネートと上記で定義した通りの一般式XXの化
合物とを反応させることにより調製することができる。
この反応に適した好ましい溶媒は、前述の反応のところ
で明示したものと同じである。この反応は、通常、約室
温から約150℃、好ましくは約室温から約100℃の範囲の
温度で行う。
一般式XXIIIの出発材料は、科学文献に記載された標
準の方法を用い、 の化合物から調製することができる。
上記で考察または具体的に説明した各反応における圧
力は、特に指示しない限り厳密ではない。約0.5気圧か
ら約5.0気圧の圧力は、通常、許され、常圧、即ち、約
１気圧が便宜上好ましい。反応時間も特に指示しない限
り厳密ではない。約0.5時間から約３時間の反応時間
は、通常許されるが、より長い反応時間（例えば24また
は48時間）を便宜的に用いてもよい。反応時間は、薄層
クロマトグラフィーによりモニターされる。
事実上塩基性である一般式ＩおよびVIの化合物の薬学
的に許される酸付加塩は、一般式ＩまたはVIの遊離の塩
基の溶液または懸濁液を約１化学当量の薬学的に許され
る酸で処理することにより従来の方法で調製することが
できる。塩の単離には、従来の濃縮および再結晶技法を
用いる。
事実上酸性である一般式ＩおよびVIの化合物の薬学的
に許される塩基付加塩は、従来の方法により薬学的に許
される陽イオンを用いて形成することができる。従っ
て、これらの塩は、一般式ＩまたはVIの化合物を、所望
の薬学的に許される陽イオンの水溶液で処理し、その結
果できた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することに
より容易に調製することができる。あるいは、一般式Ｉ
またはVIの化合物の低級アルコール溶液を、所望の金属
のアルコキサイドと混合し、この溶液を、次いで蒸発乾
固することができる。
一般式Ｉの化合物、このような化合物の薬学的に許さ
れる塩、このような化合物とアルドース還元酵素阻害物
質の共通のプロドラッグ（一般式VIの共通のプロドラッ
グを含む）、このような共通のプロドラッグの薬学的に
許される塩、一般式Ｉの化合物もしくは薬学的に許され
るその塩およびアルドース還元酵素阻害物質もしくは薬
学的に許されるその塩から成る組成物（一般式Ｉの化合
物および一般式XV、XVI、XVII、XVIIIもしくはXIXの化
合物を含有する組成物を含む）を、以後、集合的に“本
発明の活性化合物および組成物”と称する。
本発明の活性化合物および組成物は、治療を必要とす
る患者に、経口的、非経口的および局所的を含む従来の
種々の投与経路により投与することができる。一般に、
一般式Ｉの塩およびその薬学的に許される塩は、１日当
たり約0.1から約50mg/治療しようとする患者の体重kg、
好ましくは約0.1から15mg/kgの投与量で、１回量または
分割した量で経口的にまたは非経口的に投与する。一般
式Ｉの化合物とアルドース還元酵素阻害物質との共通の
プロドラッグは、通常、１日当たり約５から約100mg/治
療しようとする患者の体重kg、好ましくは約５から25mg
/kgの投与量で、１回量または分割量で経口的にまたは
非経口的に投与する。一般式Ｉの化合物とアルドース還
元酵素阻害物質の両方を含有する組成物は、通常、１日
につき治療しようとする患者の体重kg当たり約１から約
100mgの各有効成分（即ち、一般式Ｉの化合物とアルド
ース還元酵素阻害物質）、好ましくは約１から25mg/kg
の投与量で、経口的にまたは非経口的に投与する。しか
しながら、治療しようとする患者の症状に依存して、投
与量における一定の変形は、必然的に生じる。いずれに
しろ投与責任者が、個々の患者に適切な投与量を決定す
る。
本発明の活性化合物および組成物は、単独でまたは薬
学的に許される担体と組み合わせて１回量または複数回
量のいずれかで投与することができる。好適な薬学的担
体としては、不活性固形希釈剤または賦形剤、滅菌水溶
液および種々の有機溶媒が挙げられる。本発明の活性化
合物と薬学的に許される担体を合わせることにより形成
した医薬組成物は、次いで、錠剤、散剤、トローチ剤、
シロップ剤、注射液剤等のような種々の剤形で容易に投
与される。これらの医薬組成物は、所望であれば、着香
剤、結合剤、医薬品添加物等のような更なる成分を含有
することができる。従って、経口投与目的には、ケイ酸
ナトリウム、炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのよ
うな種々の医薬品添加物を含有する錠剤は、ポリビニル
ピロリドン、庶糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのよう
な結合剤と共にデンプン、アルギン酸および特定の複合
ケイ酸塩のような種々の崩壊剤を併せて用いることがで
きる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤目的に
はしばしば有用である。同様の型の固形組成物は、軟お
よび硬ゼラチンカプセル剤に充填する賦形剤としても用
いることができる。このために好ましい材料としては、
乳糖および高分子量ポリエチレングリコール類が挙げら
れる。経口投与に水性懸濁剤またはエリキシル剤を所望
である場合、その中の必須の有効成分を、水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの
組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤もしく
は着香剤、着色剤もしくは染料および、所望であれば乳
化剤もしくは懸濁化剤と組み合わせることができる。
非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、水性プロピ
レングリコールまたは滅菌水溶液中の本発明の活性化合
物および組成物溶液を用いることができる。このような
水溶液は、必要に応じ、適切に緩衝化すべきであり、ま
ず、液体希釈剤を十分な食塩水またはブトウ糖で等張に
すべきである。これらの特殊な水溶液は、静脈内、筋肉
内、皮下および腹腔内投与に特に適している。ついでな
がら、用いる滅菌水媒体は、全て、当業者等に公知の標
準技法により容易に入手可能である。
本発明の活性化合物および組成物は、特に、眼科用液
剤の調製に用いることができる。このような液剤は、局
所投与による糖尿病性白内障の治療が主目的である。糖
尿病性白内障の治療には、本発明の活性化合物および組
成物を従来の製薬慣習に従って調製した眼科用製剤の形
態で目に投与する。眼科用製剤は、薬学的に許される溶
液、懸濁液または軟膏中に一般式Ｉの化合物、一般式Ｉ
の化合物とアルドース還元酵素阻害物質との共通のプロ
ドラッグ、またはこのような一般式Ｉの化合物もしくは
プロドラッグの薬学的に許される塩を、約0.01から約１
重量％、好ましくは約0.05から約0.5重量％の濃度で含
有する。一般の化合物とアルドース還元酵素阻害物質と
の組み合わせを含有する眼科製剤において、各有効成分
は、薬学的に許される溶液、懸濁液または軟膏中に約0.
005から約１重量％、好ましくは約0.005から約0.25％の
量で存在する。
実施例 総合的実験方法 これらの実験にオスのSprague−Dawleyラット（350−
400g）を用いた。ストレプトゾシン85mg/kgの尾部静脈
注射により何匹かのラットに糖尿病を誘導した。24時間
後、４群の糖尿病ラットに、１回量の４−［４−（N,N
−ジメチルスルファモイル）−ピペラジノ］−２−メチ
ルピリミジン（10、50、100または300mg/kg）を経口に
よる強制飼養により与えた。投与後４−６時間の動物を
犠牲にし、血液および坐骨神経を回収した。組織および
細胞を過塩素酸で抽出した。
赤血球および神経中のソルビトールを、R.S.Clements
等（Science,166:1007−8,1969）の方法の変法により測
定した。組織抽出物の一部を、最終試薬濃度で0.033Mの
グリシンpH9.4、800μＭのβ−ニコチンアデニンジヌク
レオチド、および４単位/mlのソルビトールデヒドロゲ
ナーゼを有するアッセイシステムに加えた。室温で30分
間のインキュベーション後、試料の蛍光を、蛍光分光光
度測定器上で366nmで励起、452nmで発光を測定した。液
切なブランクを控除した後、各試料中のソルビトールの
量を、組織抽出物と同じ方法で処理したソルビトール標
準の線形回帰から決定した。
フラクトースを、M.Ameyama,Methods in Enzymology,
89:20−25（1982）によって記載された方法の変法によ
り測定した。フェリシアニド（ferricyanide）をレザル
リン（resarurin）に代えた。組織抽出物の一部を、最
終試薬濃度で1.2Mのクエン酸pH4.5、13μＭのレザルリ
ン、3.3単位/mlのフラクトースデヒドロゲナーゼおよび
0.068％のトリトンＸ−100を有するアッセイシステムに
加えた。室温で60分間のインキュベーション後、試料の
蛍光を、蛍光分光光度測定器上で560nmで興奮、580nmで
発光を測定した。適切なブランクを控除した後、各試料
中のフラクトースの量を、組織抽出物と同じ方法で処理
したフラクトース標準の線形回帰から決定した。
SDH活性を、U.Gerlachにより著述されH.U.Bergmeyer
により編集された,Methodology of Enzymatic Analyse
s,３,112−117（1983）に記載の方法の変法により測定
した。血清または尿の一部を、最終試薬濃度で0.1Mの燐
酸カリウム緩衝液pH7.4、5mMのNAD、20mMのソルビトー
ル、および0.7単位/mlのソルビトールデヒドロゲナーゼ
を有するアッセイシステムに加えた。室温で10分間のイ
ンキュベーション後、試料の吸光度における変化の平均
を、340nmで測定した。SDH活性をミリOD340単位／分（O
D340＝340nmにおける光学密度）として示した。
結果 図１に示すように、４−［４−（N,N−ジメチルスル
ファモイル）−ピペラジノ］−２−メチルピリミジン
（“化合物1"）の投与量に依存して糖尿病のラットの赤
血球（“RBC"）のフラクトースが低下した。これの投与
量に依存して糖尿病ラットの赤血球ソルビトールが上昇
した（図２）。同様のフラクトースの低下およびソルビ
トールの増加が、糖尿病ラットの坐骨神経において観察
された（図３および４）。
フラクトースの低下とソルビトールの上昇が重なるこ
のパターンは、ソルビトールをフラクトースに変換する
酵素であるソルビトールデヒドロゲナーゼ（SDH）の阻
害物質に期待されるものと一致する。しかしながら、ソ
ルビトールデヒドロゲナーゼに関しインビトロで直接試
験した場合、４−［４−（N,N−ジメチルスルファモイ
ル）−ピペラジノ］−２−メチルピリミジンは、0.5mM
のIC50値を示した。他方、本研究者等は、４−［４−
（N,N−ジメチルスルファモイル）−ピペラジノ］−２
−メチルピリミジンを投与したラットから得た血清が、
投与量に依存した様式でインビトロで有効にSDHを阻害
することを見い出した（図５）。
また、４−［４−（N,N−ジメチルスルファモイル）
−ピペラジノ］−２−メチルピリミジンを投与した動物
の尿も、投与量に依存した様式でインビトロで有効にSD
Hを阻害した（図６）。血清の結果（図５）との比較
は、尿が、0.5μｌと同じ位少量の尿を用いて強いSDH阻
害が観察された更に有効なSDH阻害活性源であることを
示す。
実施例１、２および３ 実施例1:4−［４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−ピ
ペラジノ］−２−メチルピリミジン 実施例2:4−［４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−ピ
ペラジノ］−２−ヒドロキシ−メチルピリミジン 実施例3:4−［４−（Ｎ−スルファモイル）−ピペラジ
ノ］−２−メチルピリミジン ヨーロッパ特許出願384,370A1に記載の通りに調製し
た４−［４−（N,N−ジメチルスルファモイル）−ピペ
ラジノ］−２−メチルピリミジン（“化合物1"）の水性
懸濁液を、オスのCDラット（350−430体重ｇ）に100mg/
kgの投与量で経口による強制飼養により投与した。ラッ
トをかごに入れ、その尿（220ml）を一晩集めた。尿を
酢酸エチル（75ml）で抽出し、その結果できたエマルジ
ョンをsupercelパッドを介して濾過し、濾液を集めた。
酢酸エチル層を分離し、水層を再度抽出した（3x75m
l）。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して粗油状残分（0.8g）を得た。この残分を
塩化メチレンとエタノール9:1の混合物10mlに溶解し、
クロマトトロン（Chromatotron）を用いてクロマトグラ
フィーにかけた。クロマトトロンプレートを、塩化メチ
レンとエタノール19:1の混合物で溶出し、画分を5mlず
つ集めた。初めの20x5ml部分を蒸発させることにより実
施例１の標記化合物（6.9mg）を得た:1HNMR（DMSO,500M
Hz）δ2.37（s,3H）,2.55（d,J＝7Hz,3H）,3.13（m,4
H）,3.7（m,4H）,6.68（d,J＝8Hz,1H）,7.72（m,1H）,
8.13（d,J＝8Hz,1H）．次の20x5ml部分により実施例２
の標記化合物（24mg）を得た:1HNMR（DMSO,500MHz）δ
2.48（d,J＝7Hz,3H）,3.1（m,4H）,3.58（m,4H）,4.36
（s,2H）,6.1（s,1H）,6.33（d,J＝8Hz,1H）,6.5（m,1
H）,8.03（d,J＝8Hz,1H）．最後の20x5ml部分により実
施例３の標記化合物（15mg）を得た:1HNMR（DMSO,500MH
z）δ2.34（s,3H）,3.04（m,4H）,3.65（m,4H）,6.35
（d,J＝8Hz,1H）,7.93（d,J＝8Hz,1H）． 実施例４ ４［４−（N,N−ジメチルスルファモイル）−ピペリ
ジノ］−２−ヒドロキシメチルピリミジン 標記化合物を、1992年２月12日に公開されたヨーロッ
パ特許出願470,616A2に記載のとおりに調製した。
４−［４−（N,N−ジメチルスルファモイル）−ピペ
ラジノ］−２−メチルピリミジンおよび実施例１−４の
標記化合物の構造およびIC50値を以下の表１に示す。IC
50値は、ソルビトールデヒドロゲナーゼのインビトロの
50パーセント阻害が観察された濃度を指す。
実施例５ ４［４−（N,N−ジメチルスルファモイル）ピペリジ
ノ］ピリミジン−２−イルメチル−3,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−［［（５−トリフルオロメチル）−２−
ベンゾチアゾリル］メチル］−１−フタラジンアセテー
ト トリエチルアミン（0.28ml、２ミリモル）を含有する
塩化メチレン（10ml）に溶解した3,4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−［［（５−トリフルオロメチル）−２−ベ
ンゾチアゾリル］−メチル］−１−フタラジン酢酸（83
9mg、２ミリモル）溶液を、−78℃から−65℃の温度
で、塩化メチレン（10ml）に溶解したイソブチルクロロ
ホルメート（0.2ml、２ミリモル）溶液に加えた。30分
後、塩化メチレン（5ml）に溶解した４［４−（N,N−ジ
メチルスルファモイル）−ピペリジノ］−２−ヒドロキ
シメチルピリミジン溶液を、反応混合物に加えた。反応
物を室温に温め、２時間撹拌し、次いで、水（20ml）で
反応停止させた。塩化メチレン層を集め、５％重炭酸ナ
トリウム溶液および水で連続的に洗浄した。有機層を乾
燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかけた。メタノールに溶解した塩化メチレン（9
5:5）溶液を用いた溶出および、溶出液の蒸発によりM.
P.97−99℃の標記化合物（0.35g）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シーゲル，トッド ダブリュ. アメリカ合衆国コネティカット州クリン トン市ロッホボーネ・ドライブ 27 (72)発明者 ゼンブロウスキ，ウィリアム ジェイ. アメリカ合衆国コネティカット州オーク デール市ルート 163 1315 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 239/42 C07D 239/46 C07D 417/14 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I Aの化合物 またはこのような化合物の薬学的に許される塩（ここ
    で、R1は、（C1−C6）アルコキシカルボニル−（C1−
    C6）アルキル、（C1−C6）アルキル−Ｓ−（C1−C6）ア
    ルキル、（C1−C6）アルキル−SO−（C1−C6）アルキ
    ル、（C1−C6）アルキル−SO2−（C1−C6）アルキル、
    またはジヒドロキシ−（C1−C6）アルキル； またはR1は、下記一般式の基： （ここで、点線は、任意の二重結合を表し、Ｗ、Ｑおよ
    びＺは、水素、（C1−C6）アルキルならびにトリフルオ
    ロメチルから独立に選ばれ； またはR1は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−R6の基であり（ここ
    で、R6は、水素、または（C1−C6）アルキル）であり； R2およびR3は、それらが結合している窒素と共に、アゼ
    チジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモ
    ルホリノから選ばれる環式基を形成し、該環式基は、
    （C1−C6）アルキル、−CONH2、−SO2NH2、Ｎ−（C1−C
    4）アルキルスルファモイル、N,N−ジ−（C1−C4）アル
    キルスルファモイル、（C1−C6）アルコキシカルボニ
    ル、N,N−ジ−（C1−C4）アルキルカルバモイル、Ｎ−
    （C1−C4）アルキルカルバモイル、（C1−C6）アルキル
    カルボニル、（C1−C6）アルキルスルホニル、または
    （C1−C6）アルキルスルフィニルから独立に選ばれる０
    から２個の置換基で任意に置換されてもよく； R4は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフ
    ルオロメチル、アミノ、（C1−C6）アルキル、（C1−
    C6）ヒドロキシアルキル、または（C1−C6）アルコキシ
    であり；および R5は、水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキ
    シ、トリフルオロメチル、（C1−C6）ヒドロキシアルキ
    ル、−Ｓ−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アル
    キル、または−SO2−（C1−C6）アルキルである）。
  2. 【請求項２】薬学的に許される担体ならびに、（ａ）酵
    素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害する、（ｂ）糖
    尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラク
    トースの水準を低下させる。または（ｃ）哺乳類におけ
    る糖尿病合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量
    の下記一般式の化合物または薬学的に許されるその塩か
    ら成ることを特徴とする、糖尿病合併症の治療または予
    防用医薬組成物： 式中、R1は、水素CF3、（C1−C6）アルキル、（C1−
    C6）アルキル−Ｓ−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）ア
    ルキル−SO−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルキル
    −SO2−（C1−C6）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C6）
    アルキル、ジヒドロキシ−（C1−C6）アルキル、（C1−
    C6）アルコキシ、または（C1−C6）アルコキシカルボニ
    ル−（C1−C6）アルキル； またはR1は、下記一般式の基： （ここで、点線は、任意の二重結合を表し、Ｗ、Ｑおよ
    びＺは、水素、（C1−C6）アルキルならびにトリフルオ
    ロメチル）であるか；またはR1は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）
    −R6の基（ここで、R6は、水素、または（C1−C6）アル
    キル）； R2およびR3は、それらが結合している窒素と共に、アゼ
    チジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモ
    ルホリノから選ばれる環式基を形成し、該環式基は、
    （C1−C6）アルキル、−CONH2、−SO2NH2、Ｎ−（C1−C
    4）アルキルスルファモイル、N,N−ジ−（C1−C4）アル
    キルスルファモイル、（C1−C6）アルコキシカルボニ
    ル、N,N−ジ−（C1−C4）アルキルカルバモイル、Ｎ−
    （C1−C4）アルキルカルバモイル、（C1−C6）アルキル
    カルボニル、（C1−C6）アルキルスルホニル、（C1−
    C6）アルキルスルフィニルから独立に選ばれる０から２
    個の置換基で任意に置換されてもよく； R4は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフ
    ルオロメチル、アミノ、（C1−C6）アルキル、（C1−
    C6）ヒドロキシアルキル、または（C1−C6）アルコキシ
    であり；および R5は、水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキ
    シ、トリフルオロメチル、（C1−C6）ヒドロキシアルキ
    ル、−Ｓ−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アル
    キル、または−SO2−（C1−C6）アルキルである。
  3. 【請求項３】請求項２に記載の医薬組成物であって、一
    般式Ｉの化合物が、化合物（ここで、R1は、（C1−C6）
    アルコキシカルボニル−（C1−C6）アルキル、（C1−
    C6）アルキル−Ｓ−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）ア
    ルキル−SO−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルキル
    −SO2−（C1−C6）アルキル、ジヒドロキシ−（C1−
    C6）アルキル）であるところの前記組成物。
  4. 【請求項４】酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害
    するのに効果的な量の一般式Ｉの該化合物から成る、請
    求項２に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の
    組織中のフラクトースの水準を低下させるのに効果的な
    量の一般式Ｉの該化合物から成る、請求項２に記載の医
    薬組成物。
  6. 【請求項６】哺乳類における糖尿病合併症を治療または
    予防するのに効果的な量の一般式Ｉの該化合物から成
    る、請求項２に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】該糖尿病合併症が、糖尿病性神経障害、糖
    尿病網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性微小血管障害ま
    たは糖尿病性大血管障害であるところの請求項６に記載
    の医薬組成物。
  8. 【請求項８】単位剤形であるところの請求項２に記載の
    医薬組成物。
  9. 【請求項９】経口投与に好適な錠剤形態の請求項２に記
    載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】非経口投与に好適な液剤形態の請求項２
    に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】眼投与に好適な液剤形態の請求項２に記
    載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】下記一般式の化合物およびこのような化
    合物の薬学的に許される塩： 式中、R25は、 Y3−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Y2−またはO2NH2CO2S−R26−HNC
    （＝Ｏ）Ｏ−であり、R26は、フェニルおよびナフチル
    から選ばれるアリールであり、該アリールは、クロロ、
    ブロモ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、
    −Ｓ−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アルキ
    ル、−SO2−（C1−C6）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C
    6）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ば
    れる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく； R2およびR3は、水素、及び（C1−C6）アルキルから独立
    に選ばれ、； またはR2およびR3は、それらが結合している窒素と共
    に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ
    およびモルホリノから選ばれる環式基を形成し、該環式
    基は、（C1−C6）アルキル、−CONH2、−SO2NH2、Ｎ−
    （C1−C4）アルキルスルファモイル、N,N−ジ−（C1−C
    4）アルキルスルファモイル、（C1−C6）アルコキシカ
    ルボニル、N,N−ジ−（C1−C4）アルキルカルバモイ
    ル、Ｎ−（C1−C4）アルキルカルバモイル、（C1−C6）
    アルキルカルボニル、（C1−C6）アルキルスルホニル、
    及び（C1−C6）アルキルスルフィニル、から独立に選ば
    れ； R4は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフ
    ルオロメチル、アミノ、（C1−C6）アルキル、（C1−
    C6）ヒドロキシアルキル、または（C1−C6）アルコキシ
    であり； R5は、水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキ
    シ、トリフルオロメチル、（C1−C6）ヒドロキシアルキ
    ル、−Ｓ−（C1−C6）アルキル、−SO−（C1−C6）アル
    キル、または−SO2−（C1−C6）アルキルであり； R8は、水素であり； Y2は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Y4）Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−
    Ｏ−またはY2は存在せず（即ち、R8が結合している炭素
    が直接Y3−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−に結合している）； Y4は、水素または（C1−C5）アルキルであり；および Y3は、下記の基から選ばれる： および （ここで、Ａは、CH2、CH2CH2、CH（CH3）またはCH2−
    Ｃ（＝Ｂ）−NHであり； Ｂは、酸素または硫黄であり； R9は、フェニル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ
    キサゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベン
    ゾチオフェン−２−イル、チアゾロピリジン−２−イ
    ル、オキサゾロピリジン−２−イル、３−フェニル−1,
    2,4−オキサジアゾール−５−イルおよび５−フェニル
    −1,2,4−オキサジアゾール−３−イルから選ばれ、R9
    は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メチルチオ、メトキ
    シ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから独立に選
    ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されてもよ
    く； R10およびR11は、水素、フッ素、塩素、臭素、（C1−
    C4）アルキル、（C1−C4）アルキルチオ、（C1−C4）ア
    ルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれ； またはR10およびR11は、それらが結合している炭素と共
    に、一般式 または の基を形成し（ここで、ｐは、１または２であり;Dおよ
    びＥは両方が酸素であってはならず、両方が硫黄であっ
    てはならないことを除いては、ＤおよびＥは−CH2−、
    酸素および硫黄から独立に選ばれ;R12およびR13は、水
    素、フッ素、塩素、臭素、（C1−C4）アルキル、（C1−
    C4）アルキルチオ、（C1−C4）アルコキシおよびトリフ
    ルオロメチルから独立に選ばれ;FおよびＧは、−CH−お
    よび窒素から独立に選ばれる）； R12およびR13は、水素、フッ素、塩素、臭素、（C1−
    C4）アルキル、（C1−C4）アルキルチオ、（C1−C4）ア
    ルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれ； Ｋは、酸素、硫黄、SOまたはSO2であり； R14は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ニ
    トロ、シアノ、メタンスルホニルまたはベンゾイルであ
    り； R15は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキ
    シ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシまたは
    ベンジロキシであり； R16は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたは（C1−C
    3）アルキルであり； またはR15およびR16は、それらが結合している炭素原子
    と共に7,8−ベンゾ環を形成し； R17は、（C1−C4）アルキル、トリフルオロメチルまた
    は（CH2）nArであり（ここで、ｎは、０、１または２で
    あり、Arは、メトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモ
    から独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置
    換されるフェニルである）； R18は、水素、メチルまたはエチルであり； またはR17およびR18は、それらが結合している炭素原子
    と共に飽和した４もしくは５員の炭素環式スピロ環を形
    成し；および R19は、水素またはメチルであり； 但し、（ａ）Ｋが酸素以外である場合、R14は、フルオ
    ロ、クロロ、シアノまたはニトロであり、かつR15およ
    びR16は、7,8−ベンゾ環を形成せず；（ｂ）Ｋが酸素以
    外であるか又はR17がメチル、エチルまたはトリフルオ
    ロメチル以外である場合、R18およびR19は、両方とも水
    素であり；（ｃ）Y3が一般式XIVAの基である場合、R
    9は、ベンゾチアゾール−２−イルまたは置換ベンゾチ
    アゾール−２−イルである）。
  13. 【請求項１３】請求項12に記載の化合物（ここで、R25
    は、Y3C（＝Ｏ）−Ｏ−Y2であり、Y2は、存在せず、
    （ａ）Y3は、一般式V IIの基であり、R9は、フェニル、
    置換フェニル、ベンゾチアゾール−２−イルまたはベン
    ゾキサゾール−２−イルであり、Ａは、−CH2−であ
    り、R10およびR11は、両方ともメチルであるか又はそれ
    らが結合している炭素と共に一般式 または の基を形成するかのいずれかであり；（ｂ）Y3は、一般
    式VIIIの基であり、R9は、フェニル、置換フェニル、ベ
    ンゾチアゾール−２−イルまたはベンゾキサゾール−２
    −イルであり、Ａは、−CH2−であり、R12およびR
    13は、ブロモおよびクロロから独立に選ばれ；（ｃ）Y3
    は、一般式IXの基であり、各R12およびR13は、水素であ
    り；（ｄ）Y3は、一般式Ｘの基であり、R12およびR
    13は、（C1−C6）アルコキシおよびトリフルオロメチル
    から独立に選ばれ；（ｅ）Y3は、一般式XIの基であり、
    R12およびR13は、（C1−C6）アルキルから独立に選ば
    れ；（ｆ）Y3は、一般式XIIの基であり、R9は、フェニ
    ル、置換フェニルまたはベンゾチアゾール−２−イルで
    あり、Ａは、−CH2−であり、R12およびR13は、クロロ
    およびブロモから独立に選ばれ；または（ｇ）Y3は、一
    般式XIIIの基であり、各R14およびR19は、水素であり、
    各R17およびR18は、メチルであり、R15は、６−クロロ
    または６−フルオロであり、R16は、７−クロロまたは
    ７−フルオロである）。
  14. 【請求項１４】薬学的に許される担体ならびに、（ａ）
    酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害する、（ｂ）
    糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラ
    クトースの水準を低下させる、または（ｃ）哺乳類にお
    ける糖尿病合併症を治療もしくは予防するのに効果的な
    量の、請求項12に記載の化合物（VI）で表されるプロド
    ラッグ又はこのようなプロドラッグの薬学的に許される
    塩から成る、糖尿病合併症の治療または予防用医薬組成
    物。
  15. 【請求項１５】（ａ）糖尿病に冒されている哺乳類の一
    つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させるのに
    効果的な量の、請求項２で定義した通りの一般式Ｉの化
    合物または薬学的に許されるその塩；（ｂ）糖尿病に冒
    されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの
    水準を低下させるのに効果的な量の、アルドース還元酵
    素阻害化合物または薬学的に許されるその塩；および
    （ｃ）薬学的に許される担体から成る、糖尿病合併症の
    治療または予防用医薬組成物。
  16. 【請求項１６】糖尿病合併症の治療または予防用医薬組
    成物であって、（ａ）哺乳類における、糖尿病性神経障
    害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微
    小血管障害もしくは糖尿病性大血管障害のような糖尿病
    の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の、請
    求項２で定義した通りの一般式Ｉの化合物または薬学的
    に許されるその塩；（ｂ）哺乳類における、糖尿病性神
    経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害または糖尿病性
    微小血管障害もしくは糖尿病性大血管障害のような糖尿
    病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の、
    アルドース還元酵素阻害化合物または薬学的に許される
    その塩；および（ｃ）薬学的に許される担体から成る前
    記組成物。
  17. 【請求項１７】（ａ）糖尿病に冒されている哺乳類の一
    つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させるのに
    効果的な量の、請求項２で定義した通りの一般式Ｉの化
    合物または薬学的に許されるその塩；（ｂ）糖尿病に冒
    されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの
    水準を低下させるのに効果的な量の、下記一般式の化合
    物または薬学的に許されるその塩；および（ｃ）薬学的
    に許される担体から成る、糖尿病合併症の治療または予
    防用医薬組成物： 及びMSO2CH2NO2 XIX （ここで、Ｌは、酸素、CH2、硫黄または−Ｃ（＝Ｏ）
    −であり； Ｊは、水素、メチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）NH2であり； Ｇは、CHまたはＮであり； R20およびR21は、水素、フッ素、塩素、（C1−C6）アル
    キル、（C1−C6）アルコキシ、−Ｓ−（C1−C6）アルキ
    ル、−SO−（C1−C6）アルキルまたは−SO2−（C1−
    C6）アルキルから独立に選ばれ； Ｍは、フェニル、ナフチルまたは、フラン、モルホリ
    ン、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、チオフェ
    ン、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ
    チオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾールおよ
    びインドールから選ばれるヘテロアリール基であり、該
    フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は、クロ
    ロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、、ヒドロキ
    シ、カルボキシ、アミノ（C1−C6）アルキルアミノ、
    （C1−C6）ジアルキルアミノ、（C1−C6）アルカノイル
    アミノ、（C1−C6）アルカノイル、（C1−C6）アルキ
    ル、（C2−C6）アルケニル、（C3−C6）アルケニロキ
    シ、フルオロ−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコ
    キシ、フルオロ−（C1−C4）アルコキシ、（C1−C6）ヒ
    ドロキシアルキル、カルバモイル、（C1−C7）アルキル
    カルバモイル、（C1−C7）ジアルキルカルバモイル、ス
    ルファモイル、（C1−C6）アルキルスルファモイル、
    （C1−C6）ジアルキルスルファモイル、（C1−C6）アル
    コキシカルボニル、（C1−C4）アルキレンジオキシ、
    （C1−C6）アルカンスルホンアミド、−Ｓ−（C1−C6）
    アルキル、−SO−（C1−C6）アルキル、−SO2−（C1−C
    6）アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジロキシ、
    ベンジロキシカルボニル、ベンズアミドおよびベンゼン
    スルホンアミドから独立に選ばれる３個までの置換基で
    任意に置換されてもよく、該フェニルおよび、該フェノ
    キシ、ベンジロキシ、ベンジロキシカルボニル、ベンズ
    アミド、およびベンゼンスルホンアミドのフェニル部分
    は、塩素、フッ素、（C1−C4）アルキル（C1−C4）アル
    コキシおよび下記一般式の基から選ばれる置換基で任意
    に置換されてもよく （ここで、Y5は、酸素または硫黄であるか又は、Y5は存
    在せず（即ち、フェニル環は、R22およびR23が結合して
    いる炭素に結合している）、R22およびR23は、水素およ
    び（C1−C4）アルキルから独立に選ばれ、−NHCOC
    （R22）（R23）−Y5−側鎖が結合しているフェニル部分
    は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、シア
    ノ、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシおよび
    （C1−C4）アルカノイルから独立に選ばれる１個から３
    個の置換基で任意に置換されてもよいし又は、隣接する
    対の置換基は、それらが結合している炭素と共に、ハ
    ロ、（C1−C4）アルキルおよび（C1−C4）アルコキシか
    ら独立に選ばれる置換基で任意に置換されてもよいベン
    ゾ環を形成してもよい）；但し、（ａ）Ｊが−Ｃ（＝
    Ｏ）NH2である場合、ＧはCHであり、Ｌは酸素であり；
    （ｂ）Ｍは２−カルボキシフェニルではない）。
  18. 【請求項１８】糖尿病合併症の治療または予防用医薬組
    成物であって、（ａ）哺乳類における、糖尿病性神経障
    害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微
    小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症
    を治療もしくは予防するのに効果的な量の請求項２で定
    義した通りの一般式Ｉの化合物または薬学的に許される
    その塩；（ｂ）哺乳類における、糖尿病性神経障害、糖
    尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管
    障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療
    もしくは予防するのに効果的な量の請求項17で定義した
    通りの一般式XV、XVI、XVII、XVIIIもしくはXIXの化合
    物または薬学的に許されるその塩；および（ｃ）薬学的
    に許される担体から成る前記組成物。
  19. 【請求項１９】請求項17に記載の医薬組成物であって、
    用いる一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩
    が、化合物（ここで、R1は、（C1−C6）アルコキシカル
    ボニル−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルキル−Ｓ
    −（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルキル−SO−（C1
    −C6）アルキル、（C1−C6）アルキル−SO2−（C1−
    C6）アルキル、ジヒドロキシ−（C1−C6）アルキル）で
    あるところの前記組成物。
  20. 【請求項２０】請求項18に記載の医薬組成物であって、
    用いる一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩
    が、化合物（ここで、R1は、（C1−C6）アルコキシカル
    ボニル−（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルキル−Ｓ
    −（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルキル−SO−（C1
    −C6）アルキル、（C1−C6）アルキル−SO2−（C1−
    C6）アルキル、ジヒドロキシ−（C1−C6）アルキル、ア
    リール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（C1−C6）
    アルキル）であるところの前記組成物。
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