BRPI0408140B1 - C-glycoside derivative or salt thereof, pharmaceutical composition and use of the C-glycoside derivative or salt thereof - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADO DE C-GLICOSÍDEO OU SEU SAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DO DERIVADO DE C-GLICOSÍDEO OU SEU SAL".

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a derivados de C-glicosídeo e seus sais. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a derivados de C-glicosídeo e seus sais úteis como um inibidor de co-transportador de Na+-glicose. Os derivados de C-glicosídeo e seus sais da presente invenção são úteis para tratamento de várias doenças relacionadas ao diabete inclusive de diabetes dependente de insulina (diabetes do tipo 1), diabetes independente de insulina (diabetes do tipo 2), doenças resistentes à insulina e obesidade, e a prevenção dessas doenças.

Antecedentes da Invenção Nos últimos anos, um remédio para inibir a reabsorção de glicose pelos co-transportadores de Na+-glicose (SGLT) no trato intestinal e rim (um inibidor de co-transportador de Na+-glicose) tem sido necessário como um agente antidiabético para rapidamente normalizar hiperglicemia e melhorar o equilíbrio de energia no corpo. Tal inibidor de co-transportador de Na+-glicose tem sido esperado como um excelente agente para tratamento ou prevenção de várias doenças relacionadas ao diabetes tal como diabetes dependente de insulina (diabetes do tipo 1) e diabetes dependente de insulina (diabetes do tipo 2), bem como doenças resistentes à insulina e obesidade.

Como compostos usados para o inibidor de co-transportador de Na+-glicose, floridzin descrito em Welch, C.A. e outros (J. Natr., 1989, 119(11) 1698) e derivados de O-glicosídeo sintéticos descritos em Hongu, M. e outros (Chem. Pharm. Bull., 1998, 46(1) 22) e JP-A-11-21243 são conhecidos, por exemplo. Esses compostos são descritos descarregar glicose em excesso no sangue na urina e reduzir o nível de glicose no sangue através de inibição de reabsorção de glicose pelos co-transportadores de Na+-glicose no trato intestinal ou no rim.

No entanto, devido ao fato de qualquer um desses compostos ser um derivado de O-glicosídeo compreendendo uma ligação O-glicosídeo formada entre glicose e uma porção aglicon, há um problema que o efeito de inibição é reduzido devido à hidrólise de ligação de O-glicosídeo pela glico-sidase ou similar no intestino delgado quando oralmente absorvido.

Ainda, no caso de floridin, floretin, que é uma porção aglicon de floridin, é conhecido como um inibidor forte para um transportador de glicose do tipo de difusão facilitada. Por exemplo, é descrito que a concentração de glicose cerebral diminui quando floretin é administrado à veia de um rato (por exemplo, Stroke, 1983,14, 388). Floretin é também conhecido como um inibidor de um transportador de vitamina C (Wang, Y. e outros, Biochem. Bio-phys. Res. Comm., 2000,267, 488-494).

Desse modo, foi feita uma tentativa de usar um C-glicosídeo preparado através de conversão de oxigênio na ligação glicosídeo do 0-glicosídeo em carbono como o inibidor de co-transportador de Na+-glicose.

Por exemplo, a JP-A-2001-288178 (Documento de Patente 1) descreve que compostos da fórmula que segue são eficazes na inibição de co-transportadores de Na+-glicose e são úteis como um agente de tratamento ou agente de prevenção para diabetes e agente hipoglicêmico. (Fórmula Química) onde R1 representa H, OH, grupo alquila inferior, grupo -O-alquila inferior, ou similar; R2 representa H, grupo -COO-alquila inferior, ou similar; R5 representa -CH2OH, grupo alquila -CH2OCOO-inferior, ou similar; Ai representa piri-dina, furano, tiofeno, quinolina, indol ou similar; n é 0,1,2 ou 3 e m é 0 ou 1 (Vide Documento de Patente 1 para mais detalhes sobre os símbolos da fórmula acima).

Ainda, o panfleto do WO 01/27128 (Documento de Patente 2) descreve que um composto da fórmula que segue pode ser usado como o inibidor de co-transportador de Na+-glicose para tratar obesidade ou diabetes do tipo 2. (Fórmula Química) onde R1, R2 e R2a individualmente representam um átomo de hidrogênio, OH, OR5, alquila, CF3, OCHF3, OCF3, ou similar; R3 e R4 individualmente representam um átomo de hidrogênio, OH, OR5a, -O-arila, -0-CH2-arila, alquila, cicloalquila, CF3, ou similar; A representa O, S, NH ou (CH2)n e n é 0, 1, 2, ou 3 (Vide Documento de Patente 2 para mais detalhes sobre os símbolos da fórmula acima).

Conforme acima explicado, os derivados de C-glicosídeo são úteis até um certo grau para tratamento de diabetes devido ao efeito de inibição de um co-transportador de Na+-glicose. No entanto, devido ao crescente aumento na incidência de diabetes que é uma doença relacionada com 0 estilo de vida e podería ser até chamada uma das doenças mais populares no Japão, compostos tendo uma estrutura química diferente daquela de compostos conhecidos e mostrando 0 efeito de inibição de co-transpor-tadores de Na+-glicose mais rapidamente e mais significantemente têm sido cada vez mais desejados para a prática clínica de tratamento do diabetes e similar.

Descrição da Invenção Os presentes inventores constataram que derivados de C-glicosídeo, que têm anel B ((1) um anel hetero bicíclico de oito a dez membros saturado ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O, (2) um anel hetero monocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O, (3) um anel hidrocarboneto bicíclico de oito a dez membros saturado ou insaturado ou (4) um anel benzeno) ligado ao anel A ((1) um anel benzeno, (2) um anel heteroarila monocíclico de cinco ou seis membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O ou (3) um anel hetero bicíclico de oito a dez membros saturado ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O através de -X- (uma ligação ou alquileno inferior), com o anel A sendo diretamente ligado a um resíduo glicose (onde o anel A, anel B e X têm a relação que (1) quando o anel A é um anel benzeno, anel B é um anel outro que não um anel benzeno ou que (2) quando anel A é um anel benzeno, e o anel B é ou anel heterobicíciico de oito a dez membros saturado ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O incluindo um anel benzeno, ou um anel hidrocarboneto bicíclico de oito a dez membros saturado ou insaturado incluindo um anel benzeno, X é ligado ao anel B em uma parte outra que não o anel benzeno incluído no anel B), mostrado pela fórmula (I) que segue, tem um efeito significante de inibição de um co-transportador de Na+-glicose, desse modo a presente invenção foi conseguida. Isto é, a presente invenção refere-se a compostos mostrados pela fórmula (I) que segue ou seus sais (daqui em diante ambos algumas vezes referidos como "composto da presente invenção"). O composto da presente invenção pode ser adequadamente usado como um inibidor de co-transpor-tador de Na+-glicose usando o composto como um ingrediente ativo, particularmente como um agente terapêutico ou agente preventivo para diabetes. A estrutura química do composto da presente invenção difere daquelas dos Documentos de Patente 1 e 2 pelo fato de que o Anel A e o Anel B do composto da presente invenção não podem ser anéis benzeno ao mesmo tempo. Isto é, a presente invenção provê um inibidor de co-transportador de Na+-glícose tendo uma nova estrutura.

Especificamente, a presente invenção provê derivados de C-glicosídeo descritos abaixo, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo esses compostos, uso desses compostos para a produção de um inibidor de co-transportador de Na+-glicose ou um agente antidiabético, e métodos para tratamento de diabetes.

[1] Derivados de C-glícosídeo da fórmula (I) que segue e seus sais: [Fórmula Química] onde o anel A representa (1) um anel benzeno, (2) um anel heteroarila mo-nocíclico de cinco ou seis membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O ou (3) um anel hetero bicíclico de oito a dez membros saturado ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O; o anel B representa (1) um anel hetero bicíclico de oito a dez membros saturado ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O, (2) um anel hetero monocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O, (3) um anel hidrocarboneto bicíclico de oito a dez membros saturado ou insaturado ou (4) um anel benzeno; X representa uma ligação ou alquileno inferior; (onde o anel A, anel B e X têm uma relação que (1) quando o anel A é um anel benzeno, o anel B é um anel outro que não um anel benzeno ou que (2) quando o anel A é um anel benzeno, e o anel B é um anel hetero bicíclico de oito a dez membros saturado ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O incluindo um anel benzeno, ou um anel hidrocarboneto bicíclico de oito a dez membros saturado ou insaturado incluindo um anel benzeno, X é ligado ao anel B em uma parte que não o anel benzeno incluído no anel B; casualmente, essa relação especificamente significa que o anel A e o anel B não podem ser anéis benzeno simultaneamente, e que quando o anel A é um anel benzeno e o anel B é benzofurano ou indano, X não é um anel benzeno constituindo uma parte do anel B mas se liga com um anel furano ou um anel ciclopentano). R1 a R4 individualmente representam um átomo de hidrogênio, uma alquila inferior, -C(=0)-aiquila inferior, ou -alquileno-arila inferior; e R5 a R11 individualmente representam um átomo de hidrogênio, uma alquita inferior, uma cicloalquila, um halogênio, uma alquila inferior substituída com halogênio, -OH, =0, -IMH2, alquil sulfonila inferior-, alquil sul-fonila inferior substituída com halogênio-, aril sulfonila-, uma arila, um anei hetero monocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e 0, -alquileno inferior-OH, -alquileno inferior-O-alquila inferior, -alquileno inferior-0-C{=0)-aiquila inferior, -alquileno inferior-O-alquileno inferior-COOH, -alquileno inferior-O-alquileno inferior-C(=0)-0-alquila inferior, -alquileno inferior-NH2, -alquileno inferior-NH-alquila inferior, -alquileno inferior-N(alquila inferior)2, -alquileno inferíor-NH-C(=0)-alquila inferior, -COOH, -CN, -C(=0)-0-alquila inferior, -C(=0)-NH2, -C{=0)-NH-alqui!a inferior, -C(=0)-N(alquila ínferior)2, -O-alquila inferior, -O-cicloalquila, -0-alqui!eno inferior-ΟΗ, -O-alquileno inferior-O-alquila inferior, -O-alquileno inferior-COOH, -O-alquileno inferior-C-(=0)-0-alquila inferior, -O-alquileno inferior-C(=0)-NH2, -O-alquileno infertor-C(=0)-NH-alquila inferior, -O-alquileno infertor-C(=0)-N(alquila inferior)2, -0-alquileno inferior-CH(OH)-CH2(OH), -O-alquileno inferior-NH2, -O-alquileno inferior-NH-alquila inferior, -O-alquileno inferior-N(alquila inferior)2, -0-alquileno inferior-NH-C(=0)-alquila inferior, -NH-alquila inferior, -N(alquila ínferior)2, -NH-S02-alquila inferior,-NH-S02-alquila inferior substituída com halogênio, -NH-alquileno inferior-OH, -NH-C-(=0)-alquila inferior, -NH-C(=0)-NH2, -NH-C(=0)-NH-alquila inferior, -NH-C(=0)-N(alqui!a inferior)2 ou -NH-C(=0)-0-alquila inferior; onde -N(aiquila inferior)2 em R5 a R11 inclui 0 caso de ser constituída por alquilas inferiores diferentes além do caso de ser constituída pela mesma alquila inferior. -N(alquila inferior)2 inclui, por exemplo, um grupo me-tiletilamino.

[2] Derivados de C-glicosídeo e seus sais de acordo com [1] acima, onde 0 anel A na fórmula (I) é (1) um ane! benzeno ou (2) um anel heteroarila monocíclico de cinco ou seis membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e 0.

[3] Derivados de C-glicosídeo e seus sais de acordo com [2] acima, onde 0 anel B na fórmula (I) é (1) um anel hetero bicíclico de oito a dez membros saturado ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O ou (2) um anel hetero monocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e 0.

[4] Derivados de C-glicosídeo e seus sais de acordo com [3] acima, onde o anel A na fórmula (I) é um anel benzeno e o anel B é um anel hetero bicíclico de oito a dez membros saturado ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e 0.

[5] Derivados de C-glicosídeo e seus sais de acordo com [4] acima, onde ο X na fórmula (I) é metileno.

[6] Derivados de C-glicosídeo e seus sais de acordo com [5] acima, onde R1 a R4 na fórmula I são átomos de hidrogênio.

[7] Derivados de C-glicosídeo e seus sais de acordo com [1] acima, onde o derivado de C-glicosídeo da fórmula (I) é pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotieno-2-ilmetil) fenil-D-glucitol, (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-2-hidroxifeníl]-D-glucitol, (1S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-metoxifenil]-D-glucitol, (1S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2-hidroxietóxi)fenil]-D-glucitol, (1S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(metilamino)feni!]-D-glucitol, (1 S)-1,5-a n id ro-1 -{5-( 1 - be n zotie ηο-2-i Imeti l )-2-[(2-h id roxietóx i )a m in o]fe n i l}-D-glucitol, (1S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-4-metoxifenil]-D-glucitol, (1S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-4-clorofeni!]-D-glucitol, (13)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-4-fluorfenil]-D-glucitol, (1S)-1,5-anidro-1-[5-( 1 -benzotieno-2-iImetiI)-2,4-dimetoxifenit]-D-gIucitoI, (1S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-4-cloro-2-metoxifenil]-D-glucitol, (1S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-D-glucitol, (1 S)-1,5-anid ro-1 -[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-4-flúor-2-hidroxifenil]-D-glucitol e (1S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-4-flúor-2-metoxifenil]-D-glucitol.

[8] Composição farmacêutica contendo um derivado de C-glicosídeo ou um seu sal de acordo com qualquer um de [1 ] a [7] acima.

[9] Composição farmacêutica de acordo com [8] acima, onde a composição é um inibidor de co-transportador de Na+-glicose.

[10] Composição farmacêutica de acordo com [8] acima, onde a composição é um agente antidiabético.

[11] Uso dos derivados de C-glicosídeo e seus sais de acordo com qualquer um dos [1] a [7] acima para produção de um inibidor de co-transportador de Na+-glicose ou um agente antidiabético.

[12] Método para tratamento de diabetes compreendendo administrar uma quantidade eficaz dos derivados de C-glicosídeo e seus sais de acordo com qualquer um dos [1] a [7] acima a um paciente.

Melhor Modo de Realizar a Invenção 0 melhor modo de realizar a presente invenção será descrito abaixo em detalhes.

Exemplos de "um anel heteroarila monocíclico de cinco ou seis membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O” incluem piri-dina, pirimidina, pirazina, tiofeno, pirrol, furano, tiazol, oxazol, imidazol, tria-zol e tetrazol. Desses, piridina, tiofeno, furano e tetrazol são preferidos.

Exemplos de "um anel hetero bicíclico de oito a dez membros saturado ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O" incluem benzofurano, benzotiofeno, indol, benzoxazol, benzotiazol, benzimi-dazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina e tetrahidroisoquinoli-na. Desses, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol e benzotiazol são preferidos.

Exemplos de "um anel hetero monocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O" incluem piridina, pirimidina, pirazina, tiofeno, pirrol, furano, tiazol, oxazol, imidazol, triazol, tetrazol, morfolina, piperidina, pirrolidina e piperazi-na. Desses, piridina, tiofeno, furano, tetrazol, morfolina, piperidina e pirrolidina são preferidos.

Exemplos de "um anel hidrocarboneto bicíclico de oito a dez membros saturado ou insaturado" incluem indano, indeno e tetrahidronafta-leno. Desses, indeno é preferido.

Na definição das fórmulas nesse pedido, "inferior" refere-se a uma cadeia carbono linear ou ramificada tendo 1-6 átomos de carbono, a menos que de outro modo especificado. Desse modo, exemplos de "uma alquila inferior" incluem alquilas lineares ou ramificadas tendo 1-6 átomos de carbono tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutiia, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, hexila e isoexila. Dessas, alquilas tendo 1-3 átomos de carbono são preferidas, e uma metila e uma etila são particularmente preferidas.

Como "um alquileno inferior", em adição a um metileno, etileno, propileno e butileno, um alquileno inferior ramificado pode ser usado. Desses, um metiieno e um etileno são preferidos.

Exemplos de "uma cicloalquila" incluem cicloalquilas de três a oito membros. Dessas, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexiia são preferidas.

Exemplos de um "átomo de halogênio" incluem átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo. Desses, átomo de flúor, átomo de cloro e átomo de bromo são preferidos.

Exemplos de "uma alquila inferior substituída com halogênio" e "um alquileno inferior substituído com halogênio" incluem uma alquila inferior substituída com o átomo de halogênio acima e um alquileno inferior substituído com o átomo de halogênio acima, respectivamente. Desses, uma alquila inferior e um alquileno inferior substituídos com um ou mais átomos de flúor são particularmente preferidos. "Uma arila" refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático mo-nocíclico a tricíclico tendo 6-14 átomos de carbono. Exemplos da arila incluem fenila, naftila, antranila e fenantrila. Dessas, fenila e naftila são preferidas.

Exemplos de "uma alquileno-arila inferior" incluem benzila e fe- netila.

Exemplos de "uma acila" incluem formila, acetila, propionila, buti-rila, valerila e pivaloíla. Desses, acetila é preferida.

Em R5 a R11, "=0" significa um grupo oxo. No entanto, quando o anel A ou anel B for, por exemplo, um anel piridina, ’-O" algumas vezes significa um anel oxopiridina, que é um N-óxido de um anel piridina.

Ainda, os compostos da presente invenção incluem uma mistura ou produto isolado de vários estereoisômeros tal como um tautômero e um isômero óptico.

Os compostos da presente invenção podem formar um sal de adição ácido ou, dependendo do tipo de substituinte, um sal com uma base. Exemplos específicos de tal sal incluem um sal de adição ácido com um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ácido bromídríco, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; com um ácido orgânico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico e ácido etanossulfônico; ou com um ácido aminoácido tal como ácido aspártico e ácido glutâmico; um sal com uma base inorgânica tal como sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio; com uma base orgânica tal como metilamina, etilamina e etanola-mina; ou com um aminoácido básico tal como lisina ou ornitina; e sais de amônio.

Os compostos da presente invenção incluem ainda hidratos e vários solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

Casualmente, como uma coisa natural, os compostos da presente invenção não devem ser limitados aos compostos descritos mais tarde nos Exemplos, mas incluem todos os compostos da fórmula (I) acima (derivados de C-glicosídeo) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso, os compostos da presente invenção incluem o que é chamado uma pró-droga, que são compostos que podem ser convertidos em compostos da fórmula (I) acima ou seus sais como um resultado do metabolismo no corpo. Como um grupo para formação de uma pró-droga. de um composto da presente invenção, um grupo descrito em Prog. Med. 5:21572161 (1985) ou um grupo descrito em "Development of Pharmaceuticals", vol. 7, Molecular Design, 163-198 (Hirokawa Shoten, 1990) pode ser dado.

Os compostos da presente invenção (compostos mostrados na fórmula (I) acima ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis) podem ser produzidos através de vários métodos sintéticos conhecidos utilizando características baseadas no tipo da sua estrutura básica ou substituinte. Nesse caso, do ponto de vista de técnica de produção, pode ser eficaz substituir o grupo funcional com um grupo de proteção adequado, isto é, um grupo que pode ser prontamente convertido no grupo funcional, no estágio de um material de partida ou intermediário, dependendo do tipo de grupo funcional. Seguindo isso, o grupo de proteção é opcionalmente removido para se obter o composto alvo. Exemplos de tal grupo funcional incluem um grupo hidroxila e um grupo carboxila, e exemplos de um grupo de proteção para esses grupos funcionais incluem grupos de proteção descritos em Greene e Wuts, "Protective groups in Organic Synthesis", Terceira Edição. Esses grupos podem ser adequadamente usados de acordo com as condições de reação. (Exemplos de Preparação) Exemplos de processos de produção típicos de um composto da presente invenção serão descritos abaixo: (Processo de Preparação 1) No Processo de Preparação 1 são realizadas uma reação de adição com um haleto (1) e um derivado aldeído (2), seguido por redução, uma reação de adição com um derivado lactona (4), seguido por redução para se obter um composto (I), e desproteção do composto (I) para se obter um composto (P), conforme mostrado na fórmula que segue. (Fórmula de Reação) onde o anel A, anel B, X e R1 e R11 na fórmula significam o mesmo que acima mencionado. A reação de adição com um haleto (1) e um derivado aldeído (2) é realizada na presença de reagentes de alquil lítio tal como n-butil lítio, sec-butil lítio ou t-butil lítio em um solvente adequado. Exemplos específicos do solvente incluem éteres tal como éter de dietila, tetrahidrofurano e diglima, e o solvente é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de substrato de reação ou as condições de reação. A temperatura de reação é geralmente de a partir de cerca de 100° C a cerca de 180° C, e de preferência de a partir de cerca de -80° C a cerca de 30° C, embora ela varie dependendo do tipo dos compostos do material de partida, das condições de reação ou similar. A reação de redução subseqüente é realizada na presença de um agente de redução apropriado e catalisador ácido em um solvente adequado. Exemplos específicos do agente de redução incluem trietilsilano, trii-sopropilsilano e t-butildimetilsilano. Exemplos específicos do catalisador ácido incluem complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila, ácido trifluoracéti-co e trimetilsilil trifluormetanossulfonato. Exempios específicos do solvente incluem haloalquilas tal como clorofórmio, diclorometano e 1,2-dicloroetano; éteres tal como éter de dietila, tetrahidrofurano e diglima; acetonitrila; e uma mistura desses solventes; e o solvente é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de substrato de reação ou condições de reação. A temperatura de reação é geralmente de a partir de cerca de 100° C a cerca de 180° C, e de preferência de a partir de cerca de -40° C a cerca de 20° C, embora ela varie, dependendo do tipo dos compostos do material de partida, das condições de reação ou similar. A reação de adição subseqüente do derivado lactona (4) é realizada na presença de um reagente de alquil lítio tal como n-butil lítio, sec-butil lítio ou t-butil lítio em um solvente adequado. Exemplos específicos do solvente incluem éteres tal como éter de dietila, tetrahidrofurano e diglima, e o solvente é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de substrato de reação ou condições de reação. A temperatura de reação é geralmente de a partir de cerca de -100° C a cerca de 180° C, e de preferência de a partir de cerca de -80° C a cerca de 30° C, embora ela varie dependendo do tipo de compostos de material de partida, das condições de reação ou similar. A reação de redução subseqüente é realizada da mesma maneira que a reação de redução acima. A desproteção é realizada na presença de um catalisador de metal tal como paiádio/carbono, hidróxido de paládio ou platina/carbono em um solvente adequado em uma atmosfera de hidrogênio ou na presença de um ácido Lewis em um solvente adequado. Exemplos específicos do ácido Lewis incluem tricloreto de boro, tribrometo de boro e tricloreto de alumínio. Exemplos específicos do solvente incluem éteres tal como tetrahidrofurano e dioxana; ésteres tal como acetato de etila; álcoois tal como metanol e etanol; acetonitrila; e uma mistura desses solventes, e o solvente é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de substrato de reação ou condições de reação. A temperatura de reação é de a partir de cerca de -100° C a cerca de 180° C, e de preferência de a partir de cerca de -40° C a cerca de 20° C, embora ela varie dependendo do tipo dos compostos do material de partida, das condições de reação ou similar. (Processo de Preparação 2) No Processo de Preparação 2 são realizadas uma reação de adição com um derivado aldeído (5) e um haleto (6), seguido por redução, uma reação de adição com um derivado lactona (4), seguido por redução para se obter um composto (I), e desproteção do composto (I) para preparar um composto (Γ), conforme mostrado na fórmula que segue. (Fórmula de Reação) onde o anel A, anel B, X e R1 a R11 na fórmula significam o mesmo que acima mencionado. A reação de adição com um derivado aldeído (5) e um haleto (6) é realizada de uma maneira similar àquela da reação de adição com um haleto (1) e um derivado aldeído (2). A reação de adição pode ser realizada alternativamente através de reação do composto (6) com o composto (5) em um solvente apropriado, usando um reagente Grignard preparado usando um rea-gente de metal tal como magnésio. Exemplos específicos do solvente incluem éteres tal como éter de dietila, tetrahidrofurano e diglima; e o solvente é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de substrato de reação ou as condições de reação. A temperatura de reação é geralmente de a partir de cerca de 0o C a cerca de 180° C, e de preferência de a partir de cerca de 20° C a cerca de 80° C, embora ela varie dependendo do tipo de compostos do material de partida, das condições de reação ou similar. A reação de redução subseqüente é realizada da mesma maneira que a reação de redução no Processo de Preparação 1. A reação de adição subseqüente de um derivado lactona (4) é realizada da mesma maneira que a reação de adição de um derivado lactona (4) no Processo de Preparação 1. A reação de redução subseqüente é realizada da mesma maneira que a reação de redução no Processo de Preparação 1. A desproteção é realizada da mesma maneira que a desprote-ção no Processo de Preparação 1. (Processo de Preparação 3) No Processo de Preparação 3 são realizadas uma reação de substituição em um solvente apropriado com um composto (8) e um composto (9), seguido por alquilação pelo haleto (11) para se obter um composto (I), e desproteção do composto (I) para se obter um composto (I1). (Fórmula de Reação) onde o anel A, anel B, X e R1 a R11 na fórmula significam o mesmo que acima mencionado, e Y é um grupo a ser eliminado. Exemplos do grupo a ser eliminado são haleto, acetóxi, trifluoracetóxi e trifluormetanossulfóxi. A reação de substituição é realizada em um solvente apropriado na presença de um reagente Grignard apropriado. Exemplos específicos do reagente Grignard incluem cloreto de metilmagnésio, brometo de etilmagné-sio e cloreto de isopropilmagnésio. Exemplos específicos do solvente incluem éteres tal como éter de dietila, tetrahidrofurano e diglima; benzeno; e uma mistura desses solventes; e o solvente é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de substrato de reação ou as condições de reação. A temperatura de reação é geralmente de a partir de cerca de 0o C a cerca de 180° C, e de preferência de a partir de cerca de 20° C a cerca de 80° C, embora ela varie dependendo do tipo dos compostos de material de partida, das condições de reação ou similar. A alquilação é realizada na presença de uma base apropriada. Exemplos específicos da base incluem hidróxido potássio; hidróxido de sódio; e reagentes Grignard incluem éteres tal como cloreto de metilmagnésio, brometo de etilmagnésio e cloreto de isopropilmagnésio. Exemplos específicos do solvente incluem éteres tal como éter de dietila, tetrahidrofurano e diglima; benzeno; e uma mistura desses solventes; e o solvente é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de substrato de reação ou condições de reação. A temperatura de reação é geralmente de a partir de cerca de 0o C a cerca de 180° C, e de preferência de a partir de cerca de 20° C a cerca de 80° C, embora ela varie dependendo do tipo de compostos do material de partida, das condições de reação ou similar. A desproteção é realizada da mesma maneira que a desprote-ção no Processo de Preparação 1. (Processo de Preparação 4) No Processo de Preparação 4 são realizadas proteção de um álcool (12), seguido por uma reação de adição com um derivado lactona (4), redução, seguido por desproteção, para se obter um composto (13), que é então submetido à oxidação e uma reação de adição com um composto (15), seguido por redução, para se obter um composto (I), e desproteção do composto (I) para preparar um composto (Γ). (Fórmula de Reação) onde o anel A, anel B, X e R1 a R11 na fórmula significam o mesmo que acima mencionado, e Y e Z são halogênio ou hidrogênio. O álcool (12) é protegido de acordo com uma maneira geral com, por exemplo, um grupo de proteção apropriado tal como grupo terc-butildimetilsilila, grupo terc-butildifenilsilila e grupo tetrahidropiranila. Então, a reação de adição com um derivado lactona (4) é realizada em um solvente apropriado na presença de um reagente de alquillítio tal como n-butiilítio, sec-butillítio e terc-butillítio. Exemplos específicos do solvente incluem éteres tal como éter de dietila, tetrahidrofurano e diglima; e o solvente é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de substrato de reação ou as condições de reação. A temperatura de reação é geralmente de a partir de cerca de -100° C a cerca de 180° C, e de preferência de a partir de cerca de -80° C a cerca de 30° C, embora ela varie dependendo do tipo de compostos de material de partida, das condições de reação ou similar, A reação de redução subsequente é realizada da mesma maneira que a reação de redução mostrada no Processo de Preparação 1. A desproteção subseqüente é realizada em um solvente apropriado na presença de um catalisador apropriado. Exemplos do catalisador incluem fluoreto de tetrabutilamônio, trifluoreto de boro e complexo de etiléter, fluoreto de hidrogênio, ácido acético e ácido p-toluenossulfônico. Exemplos de solvente incluem éteres tal como tetrahidrofurano e dioxana; álcoois tal como metanol e etanol; água; e uma mistura desses solventes; e o solvente é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de substrato de reação ou as condições de reação. A temperatura de reação é geralmente de a partir de cerca de 100° C a cerca de 180° C, e de preferência de a partir de cerca de 20° C a cerca de 80° C, embora ela varie dependendo do tipo de compostos de material de partida, das condições de reação ou similar. A oxidação subseqüente é realizada em um solvente na presença de um agente de oxidação apropriado. Exemplos específicos do agente de oxidação incluem dióxido de manganês, peróxido de hidrogênio e cloro-cromato de piridínio. Exemplos específicos do solvente incluem éteres tal como tetrahidrofurano e dioxana; haloalquilas tal como clorofórmio, dicloro-metano e 1,2-dicloroetano; e uma mistura desses solventes; e o solvente é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de substrato de reação ou as condições de reação. A temperatura de reação é geralmente de a partir de cerca de -100° C a cerca de 180° C, e de preferência de a partir de cerca de 20° C a cerca de 80° C, embora ela varie dependendo do tipo dos compostos do material de partida, das condições de reação ou similar. A reação de adição subseqüente é realizada da mesma maneira que a reação de adição de um derivado haleto (1) e um aldeído (2) mostrado no Processo de Preparação (1). A reação de redução subseqüente é realizada da mesma maneira que a reação de redução mostrada no Processo de Preparação 1. A desproteção é realizada da mesma maneira que a desprote-ção no Processo de Preparação 1. (Processo de Preparação 5) No Processo de Preparação 5, um composto (16) sozinho ou um composto (16) e um metal são reagidos para preparar um reagente de metal, que é reagido com um composto (17) na presença de um catalisador de paládio e, conforme necessário, uma fosfina apropriada para se obter um composto (I) e o composto (I) é desprotegido para se obter um composto (Γ). (Fórmula de Reação) onde o anel A, anel B, X e R1 a R11 na fórmula significam o mesmo que acima mencionado, e Y é um grupo a ser eliminado. Exemplos do grupo a ser eliminado são halogênio, acetóxi, trifluoracetóxi e trifluormetanossulfóxi. Z representa um átomo de hidrogênio, MeS-, Ra3Sn- e (RaO)2B-. Ra representa uma alquila inferior.

Exemplos específicos do metal usado na reação do composto (16) e composto (17) incluem cobre, zinco, ferro e magnésio. Exemplos específicos do catalisador de paládio incluem tetracistrifenilfosfino paládio (0), acetato de paládio (II), dicloreto de bistrifenüfosfina paládio (II) e trisdibenzili- deno acetona dipaládio (0). Exemplos específicos da fosfma incluem trifenií-fosfina, trifurilfosfina, difenilfosfina ferroceno, difenilfosfino etano, dicicloexil-fosfino bifenila e tríterc-butilfosfina. Exemplos específicos do solvente incluem éteres tal como éter de dietila, tetrahidrofurano e diglima; e o solvente é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de substrato de reação ou condições de reação. A temperatura de reação é geralmente de a partir de cerca de 20° C a cerca de 180° C, e de preferência de a partir de cerca de 40° C a cerca de 100° C, embora ela varie dependendo do tipo dos compostos do material de partida, das condições de reação ou similar. A desproteção é realizada da mesma maneira que a desprote-ção no Processo de Preparação 1. (Processo de Preparação 6) No Processo de Preparação 6, um composto nitriia é submetido a uma reação de ciclização para se obter um composto (I) alquilado, seguido por desproteção, para se obter um composto (I)'. (Fórmula de Reação) onde o anel A, anel B, X e R1 a R11 na fórmula significam o mesmo que acima mencionado, e Y é um grupo a ser eliminado. Exemplos do grupo a ser eliminado são halogênio, acetóxi, trifluoracetóxi e trifluormetanossulfóxi. A reação de ciclização é realizada em um solvente apropriado na presença de um derivado azida apropriado e um cloridrato de uma amina. Exemplos específicos do derivado azida incluem azida de sódio e trimetilsilil azida. Exemplos específicos da amina incluem trietil amina, triísopropil amina e diisopropiletil amina. Exemplos específicos do solvente incluem dimetilfor-mamida; sulfóxido de dimetila; N-metilpirrolidona; 1,3-dimetil-2-imidazoli-dinona; e uma mistura desses solventes; e o solvente é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de substrato de reação ou as condições de reação. A temperatura de reação é geralmente de a partir de cerca de -100° C a cerca de 180° C, e de preferência de a partir de cerca de 20° C a cerca de 80° C, embora ela varie dependendo do tipo dos compostos do material de partida, das condições de reação ou similar. A alquilação é realizada em um solvente apropriado na presença de um haleto (13) e uma amina apropriada. Exemplos específicos da amina incluem trietilamina, diisopropiletil amina e piridina. Exemplos do solvente incluem éteres tal como tetrahidrofurano e dioxana; dimetil formaldeído; ace-tonitrila; e uma mistura desses solventes; e o solvente é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de substrato de reação ou as condições de reação. A temperatura de reação é geralmente de a partir de cerca de -100° C a cerca de 180° C, e de preferência de a partir de cerca de 20° C a cerca de 80° C, embora ela varie dependendo do tipo dos compostos do material de partida, das condições de reação ou similar.

A desproteção é realizada na presença de uma base apropriada. Exemplos específicos da base incluem hidróxido de sódio; hidróxido de potássio; carbonato de sódio; carbonato de potássio; metóxido de sódio; e etó-xido de sódio. Exemplos específicos do solvente incluem álcoois tal como metanol e etanol; água; e uma mistura desses solventes, e o solvente é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de substrato de reação ou as condições de reação. A temperatura de reação é geralmente de a partir de cerca de -100° C a cerca de 180° C, e de preferência de a partir de cerca de 20° C a cerca de 80° C, embora ela varie dependendo do tipo dos compostos do material de partida, das condições de reação ou similar. EXEMPLOS O composto da presente invenção será agora descrito em mais detaihes a título de exemplos. Uma vez que materiais de partida dos compostos da presente invenção incluem novos compostos, os métodos para preparação desses compostos serão também descritos nos Exemplos de Referência. (Exemplo de Referência 1) Carbonato de potássio (2,08 g) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-2,4-dihidroxibenzaldeído (1,09 g) em acetona (20 ml) e a mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. Então, clorometil metil éter (1,01 g) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionados água e tolueno, e a camada de tolueno foi separada e então lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e solução salina saturada, seguido por secagem e filtragem, e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo para se obter um sólido. O sólido foi lavado com diisopropiléter e seco para se obter 5-bromo-2,4-bis-(metoxi-metóxi)benzaldeído (0,91 g). (Exemplo de Referência 2) N-Bromossuccinimida (7,35 g) e peróxido de benzoíla (196 mg) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-2-metilbifenila (5,0 g) em te-tracloreto de carbono (150 ml) e a mistura foi agitada durante a noite sob condição de refluxo. Após esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 4-bromo-2-(dibromome-til)bifenila (7,9 g). Acetato de sódio (9,6 g) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-(dibromometil)bifenila em ácido acético (240 ml) e agitado por dois dias sob condição de refluxo. Após esfriar até a temperatura ambiente, ácido clorídrico 4M (50 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura resultante foi agitada por duas horas sob condição de refluxo. Após esfriar até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo, acetato de etila foi adicionado ao resíduo resultante e o resultante foi lavado com ácido clorídrico 1M e solução salina saturada em ordem e seco em sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo, e o resíduo resultante foi seco para se obter 4-bromo-bifenil-3-carboaldeído (5,05 g). (Exemplo de Referência 3) Imidazol (3,3 g) e terc-butil-difenilclorossilano (10,0 g) foram adicionados a uma solução de (3-bromo-5-fluorfenil)metanol (5,0 g) em dimetil-formamida (50 ml), e a mistura foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter [(3-bromο-5-fIuorbenziI)óxi] (terc-butil)difenilsilano (9,5 g). O composto nos Exemplos de Referência 4, 5 e 6 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo de Referência 3. (Exemplo de Referência 7) Dez por cento de paládio/carbono (500 mg) foram adicionados a uma solução de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-(3-([[terc-butil(dife-nil)silil]óxi]metil)fenil)-D-glucitol (5,93 g) em tetrahidrofurano (45 ml) e a mistura foi agitada por 20 minutos em temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogênio. Após filtragem em celite da mistura de reação, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo (3,47 g) foi dissolvido em piridina (40 ml). À solução resultante foram adicionados anidrido acético (2,68 ml) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade de catalisador), e a mistura resultante foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Então, metanol (50 ml) foi adicionado em gotas à mistura de reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo resultante foi submetido à co-evaporação com tolueno. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila-tolueno (3:2), lavado e então seco em sulfato de magnésio. Então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo (4,48 g) foi dissolvido em tetrahidro- furano (100 ml), e solução de tetrahidrofurano 1M (8,12 ml) de fluoreto de tetrabutiIamônio foi gotejada, e a solução foi agitada por duas horas em temperatura ambiente. Então, a mistura de reação foi concentrada e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel para se obter (1 S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anidro-1-[3-(hidroximetil)fenil]-D-glucitol (1,30 g). (Exemplo de Referência 8) Trifenilfosfina (926 mg) e tetrabrometo de carbono (1,17 g) foram adicionados a uma solução de (1S)-2,3,4,6-0-acetil-1,5-anidro-1-[3-(hidroxí-metil)fenil]-D-glucitol (1,29 g) em diclorometano (40 ml) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por 20 minutos em temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (60 ml) foi adicionada à mistura de reação para separar a camada orgânica. Então, a mistura foi seca em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para se obter (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1,5-anidro-1-[3-(bromometil)fenil]-D-glucitol (1,04 g). (Exemplo de Referência 9) 1,56 mol de solução de n-hexano de n-butillítio (50 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de 1-(benzilóxi)-2-bromo-4-metilbenzeno (20 g) em tetrahidrofurano (250 ml) a -78° C em uma atmosfera de argônio e a mistura foi agitada por uma hora na mesma temperatura. À mistura de reação foi adicionada em gotas uma solução de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-(+)-glucono-1,5-lactona (35,0 g) em tetrahidrofurano (200 ml) a -78° C, e a mistura resultante foi agitada por uma hora na mesma temperatura. Solução aquosa de ácido clorídrico 1M (10 ml) foi adicionada à mistura e a temperatura foi aumentada até a temperatura ambiente. Então, sulfato de magnésio anidro (50 g) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada por uma hora em temperatura ambiente. Após filtragem, o filtrado foi concentrado e a resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-C-[2-(benzilóxi)-5-metilfenil]-D-glucopiranose (37 g). Triisopropilsilano (31 ml) e complexo de trifluoreto de boro e éter de dietila (12,6 ml) foram adicionados a uma solução de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-C[2-(benzilóxi)-5-metilfenil]-D-glucopiranose em diciclometano-acetonitrila (1:3) (400 ml) sob resfriamento com gelo em uma atmosfera de argônio, e a mistura foi agitada por uma hora na mesma temperatura. A mistura de reação foi vertida em solução aquo-sa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-metilfenil]-D-glucitol (16,9 g). (Exemplo de Referência 10) 1,56 Mol de solução de n-hexano de n-butillítio (14,5 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de [(3-bromo-5-fluorbenzil)óxi](terc-butil)di-fenilsilano (10 g) em tetrahidrofurano (100 ml) a -78° C em uma atmosfera de argônio e a mistura foi agitada por meia hora na mesma temperatura. À mistura de reação foi adicionada em gotas uma solução de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-(+)-glucono-1,5-lactona (12,2 g) em tetrahidrofurano (100 ml) a -78° Cea mistura resultante foi agitada por duas horas na mesma temperatura. Solução aquosa de ácido clorídrico 1M (10 ml) foi adicionada à mistura e a temperatura foi aumentada até a temperatura ambiente. Então, sulfato de magnésio anidro (50 g) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada por uma hora em temperatura ambiente. Após filtragem, o filtrado foi concentrado e a resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-C-[3-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-5-fluorfenil]-D-glucopiranose (6 g), Trietilsilano (1,3 ml) e complexo de trifluoreto de boro e éter de dietila (0,9 ml) foram adicionados a uma solução de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-C-[3-({[terc-butil(dífenil) si-lil}óxi}metil)-5-fluorfenil]-D-glucopiranose em diciclometano-acetonitrila (1:1) (120 ml) sob resfriamento com gelo em uma atmosfera de argônio e a mistura foi agitada por uma hora na mesma temperatura. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada e então o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro- 2.3.4.6- tetra-0-benzil-1-[3-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-5-fluorfenil]-D-glucitol (4,2 g). Solução de tetrahidrofurano 1M de fluoreto de tetrabutilamô-nio (9,5 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de (1S)-1,5-anidro- 2.3.4.6- tetra-0-benzil-1-[3-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-5-fluorfenil]-D-glucitol em tetrahidrofurano (90 ml) e a mistura foi agitada por uma hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[3-flúor-5-(hidroximetil)fenil]-D-glucitol (0,5 g).

Os compostos nos Exemplos de Referência 11, 12, 13 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo de Referência 10. (Exemplo de Referência 14) Metanol (75 ml), Pd(OH)2 (168 mg) foi adicionado a uma solução de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-metilfenil]-D-gluci-tol (16,8 g) em acetato de etila (150 ml) e a mistura foi agitada da noite para o dia em uma atmosfera de hidrogênio. Após filtragem em celite, o filtrado foi concentrado. O sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila. Anidrido acético (15 ml) foi adicionado a uma solução dos cristais brancos obtidos (6,6 g) em piridina (30 ml) e a mistura foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Metanol foi adicionado à mistura de reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo resultante foi submetido à co-evaporação com tolueno. O sólido obtido foi recristalizado a partir de etanol para se obter (1S)-1-[2-(acetóxi)-5-metilfe-nil]2,3,4,6-tetra-0-acetil-1,5-anidro-D-glucitol (9,1 g). (Exemplo de Referência 15) N-Bromossuccinimida e (a, a'-azoisobutilo)nitrila foram adicionados a (1S)-1-[2-(acetóxi)-5-metilfenil]-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1,5-anidro-D-gluci-tol (9,1 g) em tetracloreto de carbono (180 ml) e a mistura foi agitada por duas horas sob condição de refluxo. Após esfriar para temperatura ambien- te, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter {1S)-1 -[2-(acetóxi)-5-(bromometiI)fenil]-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1,5-anidro-D-glucitol (7,8 g). O composto no Exempío de Referência 16 foi obtido de uma maneira similar àquela do Exemplo de Referência 9. (Exemplo de Referência 17) 3-(2,3,4,6-T etra -0-benzi I-β-D-g I u co pi ra no s i I )-4-f I uo rb e nzo nitrii a (1,20 g) foi dissolvido em morfolina (10 ml) e a mistura foi agitada por 24 horas a 110° C. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-g!ucopiranosil)-4-morfolinobenzonitrila (0,93 g). (Exemplo de Referência 18) Uma solução de tolueno 1,01 M (2,1 ml) de hidreto de diisobutil alumínio foi adicionada em gotas a uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-giucopiranosil)-4-morfolino-benzonitrila (700 mg) em tolueno (10 ml) resfriado a -78° C sob uma atmosfera de argônio e a mistura foi agitada por 1,5 hora. Solução aquosa de cloreto de amônío saturada foi adicionada à mistura e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-g[ucopiranosil)-4-morfolinobenzaldeído (517 g). (Exemplo de Referência 19) Dióxido de manganês (740 mg) foi adicionado a uma solução de (1 S)-1,5-a n i d ro -2,3,4,6-tetra-0-be n zi I-1 -[3-flúor-5-(hidroxilmetil)fenil]-D- glucitol (0,5 g) em clorofórmio (10 ml) e a mistura foi agitada por 24 horas. Após filtragem em celite, lavagem com clorofórmio foi realizada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi seco para se obter 3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-P-D-glucopiranosil)-5-fluorbenzaldeído (0,4 g).

Os compostos nos Exemplos de Referência 20 a 22 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo de Referência 19. (Exemplo de Referência 23) 1,6 Mol de solução de n-hexano de n-butillítio (4,6 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de 1-bromo-3-(dimetoxietil)benzeno (1,7 g) em tetrahídrofurano (20 ml) a -78° Cea mistura foi agitada por meia hora. A mistura de reação foi adicionada em gotas a uma solução de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-(+)-g!ucono-1,5-lactona (4,0 g) em tetrahidrofurano (20 ml) e a mistura foi agitada por uma hora. Solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi adicionada à mistura e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de croma-tografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-C-[3-dimetoximetil]fenil]-D-glucopiranose (1,83 g). A uma solução de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-C-3-dimetoximetil]fenil]-D-glucopira-nose em acetona-água (2:1) (30 m!) foram adicionados ácido sulfâmico (0,51 g) e cloreto de sódio (0,6 g) e a mistura foi agitada por oito horas em temperatura ambiente. Dez por cento de ácido clorídrico foram adicionados à mistura de reação para ajustar o pH para 2 e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se ob- . ter ácido 3-(2,3,4,5-tetra-0-benzil-D-glucopiranose-1-C)-il-benzóico (1,3 g). Trietilsilano (0,63 ml) e ácido trifluoracético (0,15 ml) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucopiranose-1-C)-il-benzóico em diclorometano (15 ml) e a mistura foi agitada por 15 horas em temperatura ambiente. Solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% foi adicionada à mistura de reação e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de croma-tografía de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter ácido 3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glucopiranosil)benzóico (0,85 g). Cloridrato de N.O-dimetilidroxilamino (0,14 g), trietilamina (0,2 ml) e 1-etil-3-(3-dímetilaminopropil)carbodiimida (0,28 g) foram adicionados à solução de ácido 3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glucopiranosil)benzóico em diclorometano (10 ml) e a mistura foi agitada por quatro horas em temperatura ambiente. Então, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glucopiranosil)-N-metil-N-metoxibenzamida (0,42 g). O composto no Exemplo de Referência 24 foi obtido de uma maneira similar àquela do Exemplo 47. (Exemplo de Referência 25) Diisopropilamina (2,34 g) foi dissolvida em tetrahidrofurano (60 ml). 1,58 M de solução de n-hexano (13,3 ml) de n-butillítio foi adicionado em gotas à mistura a -78° Cea mistura foi agitada por meia hora a 0o C. Então, 2,6-dicloropirazina (2,98 g) foi adicionada à mistura de reação a -78° Cea mistura foi agitada por dez minutos. Então, uma solução de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-(+)-glucono-1,5-lactona (10,8 g) em tetrahidrofurano (100 ml) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada por três horas a -78° C. A mistura de reação foi lavada com cloreto de amônio saturado, e a camada de água foi extraída com éter de dietila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -C-(3,5-dicloropirazina-2-il)-D-glucopiranose (9,07 g). A 2,3,4,6-tetra-0~benzil-1-C-(3,5-dicloropirazina-2-il)-D-glucopiranose (0,93 g) obtida foi dissolvida em diclorometano (90 ml) e trietll silano (36,8 ml) e ácido trifluoracético (17,7 ml) foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada por 19 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e a camada de água foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anÍdro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-(3,5-dicloropirazina-2-il)-D-glucitol (2,15 g). (Exemplo de Referência 26) 1,3-Dibromobenzeno (25 g) e uma solução de um reagente Grignard preparada usando magnésio metálico em éter (50 ml) foram adicionados a uma solução de 5-etiltiofeno-2-carboxaldeído (5,0 g) em tetrahidro-furano (50 ml) a 0o C, então a mistura foi agitada por uma hora. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (3-bromofenil)-(5-etil-2-tienil) metanol (5,57 g). Complexo de fluoreto de boro - éter de dietila (1,57 ml) e trietilsilano (3,83 ml) foram adicionados a uma solução de (3-bromofenil) (5-etil-2-tienil) metanol em acetonitrila (20 ml) a -40° Cea mistura foi agitada por duas horas. A solução aquosa de carbonato de potássio saturada foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 2-(3-bromobenzil)-5-metiltiofeno (3,77 g).

Os compostos nos Exemplos de Referência 27 e 28 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo de Referência 26. {Exemplo de Referência 29) Uma solução 1,56 M de hexano (23,7 ml) de n-butillítio foi adicionada em gotas a uma solução de 3-metil-1-benzotiofeno (5,0 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) a -78° C sob uma atmosfera de argônio e a mistura foi agitada por meia hora na mesma temperatura. Então, uma solução de 3-bromobenzaldeído (6,05 g) em tetrahidrofurano (6 ml) foi adicionada em gotas à mistura e a mistura foi agitada por meia hora. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etíla. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturado e seca em sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gei (n-hexano-acetato de etíla) para se obter (3-bromofenil) (3-metil-1 -benzotieno-2-il)- metanol (10,0 g) como uma matéria oleosa acromática. Complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila (4,42 ml) e trietilsilano (9,58 ml) foram adicionados a uma solução de (3-bromofenil) (3-metil-1 -benzotieno-2-il) metanol em diclorometano (100 ml) a -30° C e a mistura foi agitada por meia hora. Após a mistura de reação ter sido aquecida para -10° C e agitada por 10 minutos, solução aquosa de carbonato de sódio saturado foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 2-(3-bromobenzil)-3-metil-1-benzotiofeno (6,68 g).

Os compostos nos Exemplos de Referência 30 e 36 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo de Referência 29. (Exemplo de Referência 37) Benzo[b]tiofeno (1,12 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (50 ml). Essa solução foi resfriada para -78° C, e uma solução de 1,58 M de hexano (10,5 ml) de n-butillítio foi adicionada em gotas à solução e a mistura foi agitada por 15 minutos a -78° C. Então, 5-cloro-2-bromobenzaldeído (3,15 g) dissolvido em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionado em gotas à mistura de reação e a mistura foi agitada por duas horas em temperatura ambiente. Solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada à mistura de reação e então o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. Acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo obtido e extraídos com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo foi purificado através de cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 1-benzotieno-2-il(5-bromo-2-clorofenil) metanol (4,75 g). Imidazol (1,08 g) e terc-butil dimetilclorossilano (2,99 g) foram adicionados a uma solução de 1-benzotieno-2-il(5-bromo-2-clorofenii) metanol em dimetilformamida (100 ml) e a mistura foi agitada por três horas a 70° C. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com éter de dietila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter [1-benzotieno-2-il(5-bromo-2-clorofenil)metóxi] (terc-butil) dimetilsilano (3,34 g).

Os compostos nos Exemplos de Referência 38, 39 e 40 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo de Referência 37. (Exemplo de Referência 41) Cloreto de alumínio (8,9 g) e cloreto de 4-etilbenzoíla (5,96 g) foram adicionados a uma solução de 2-bromotiofeno (3,2 ml) em diclorome-tano (50 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por quatro horas em temperatura ambiente. Ácido clorídrico a 10% foi adicionado à mistura de reação e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada em ordem e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (5-bromo-2-tieni!) (4-etilfenil) metano-na (8,97 g). Complexo de fluoreto de boro-éterde dietila (1,57 ml) e trietilsi- lano (3,83 ml) foram adicionados a uma solução de (5-bromo-2-tienil) (4-etilfenil) metanona em acetonitrila (20 ml) a -40° Cea mistura foi agitada por duas horas. Solução aquosa de carbonato de potássio saturado foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílíca-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 2-bromo-(4-etilbenzil)tiofeno (6,78 g). (Exemplo de Referência 42) Uma solução de tetrahidrofurano 1M (2,98 ml) de brometo de etilmagnésio foi adicionada em gotas a pirrol (0,2 g) e a mistura foi agitada por meia hora. O solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo, e brometo de 4-etilbenzila (663 mg) foi adicionado a uma solução do resíduo obtido em benzeno (5,0 ml) e a mistura foi agitada por cinco horas a 60° C. Solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 2-(4-etilbenzil)-1 H-pirrol (0,12 g). (Exemplo de Referência 43) Uma solução de hexano 1,5M (21 ml) de n-butillítio foi adicionada em gotas a uma solução de 6,7-dimetil-benzofurano (4,1 g) em tetrahidrofurano (100 m!) a -78° C sob uma atmosfera de argônio e a mistura foi agitada por meia hora. Então, cloro tri-n-butilestanho (8,4 ml) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada por uma hora. Solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n- hexano) para se obter tri-n-butil(6,7-dimetil-benzofuran-2-il) estanho (10,8 g).

Os compostos nos Exemplos de Referência 44 a 49 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo de Referência 43. (Exemplo de Referência 50) Borohidreto de sódio (1,3 g) foi adicionado a uma solução de 6-metil-indan-1-ona (5,0 g) em metanol (50 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por uma hora. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado para se obter 6-metilindan-1-ol (5,5 g). A uma solução de 6-metilindan-1-ol em tolueno (50 ml) foi adicionado monohidrato de ácido p-tolueno sulfô-nico (0,2 g) e a mistura foi agitada por 20 minutos. A temperatura da mistura de reação foi retornada para temperatura ambiente e a mistura de reação foi lavada com água, solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio 5% e solução salina saturada em ordem e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado para se obter 5-metil-1 H-indeno (5,5 g). O composto no Exemplo de Referência 51 foi obtido de uma maneira similar àquela do Exemplo de Referência 50. (Exemplo de Referência 52) Água (0,6 ml) e N-bromossuccinimida (6,1 g) foram adicionadas a uma solução de 5-metil-1 H-indeno (4,4 g) em sulfóxido de dimetila (50 ml) e a mistura foi agitada por 40 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com água, solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio 5% e solução salina saturada em ordem e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado e os cristais resultantes foram lavados com hexano para se obter, através de filtragem, 2-bromo-6-metÍlindano-1-ol (4,4 g). A uma solução de 2-bromo-6-metilÍndano-1-ol em tolueno (50 ml) foi adicionado monohidrato do ácido p-tolueno sulfônico (0,1 g) e a mistura foi agitada por 20 minutos. A temperatura da mistura de reação foi retornada para a temperatura ambiente e a mistura de reação foi lavada com água, solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio 5% e solução salina saturada em ordem e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 2-bromo-5-metil-1 H-indeno (1,7 g). O composto no Exemplo de Referência 53 foi obtido de uma maneira similar àquela do Exemplo de Referência 52. {Exemplo de Referência 54) 2-Bromo-1 H-indeno (3,0 g) e uma solução de reagente Grignard preparada usando magnésio metálico em tetrahidrofurano {20 ml) foram adicionados a uma solução de 3-{2,3f4,6-tetra-0-benzil-3-D-glucopiranosil-N-metil-N-metoxibenzamida (6,99 g) em tetrahidrofurano (20 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por duas horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1 H-indeno-2-il) [3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glucopiranosil)fenil] metanona (0,84 g). (Exemplo de Referência 55) Pentametilbenzeno (3,62 g) foi dissolvido em uma solução de metil-4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glucopiranosi!) benzoato (1,31 g) em diclorometano (150 ml), e solução de n-heptano 1M (6,83 ml) de tricloreto de boro foi adicionada em gotas à mistura a -78° Cea mistura foi agitada por duas horas na mesma temperatura. Então, metanol (40 ml) foi adicionado em gotas à mistura de reação a -78° C. Após a temperatura ter aumentado para temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1-benzotieno-2-ilmetil)-3,4-dihidróxi-2-(hidroximetil)-3,4,4a-10b-tetrahidropirano[3,2-c]isocumeno-6(2H)-ona (420 mg). (Exemplo 1) 1.58 Mol de solução de n-hexano de n-butillítio (2,4 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de benzo[b]tiofeno (504 mg) em tetrahidro-furano (10 ml) a -78° C em uma atmosfera de argônio e a mistura foi agitada por duas horas na mesma temperatura. À mistura de reação foi adicionada em gotas uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-gluglucopiranosi!) benzaldeído (1,57 g) em tetrahidrofurano (45 ml) e a mistura foi agitada por cinco horas na mesma temperatura. Água (60 ml) foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila). Trietiisilano (0,67 ml) e uma solução de complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila (447 ml) em diclorometano (15 ml) foram adicionados em gotas a uma solução do resíduo (1,6 g) em diclorometano (25 ml) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por duas horas na mesma temperatura. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura de reação e a camada orgânica foi separada e seca em sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetrahidro-0-benzil-1-[3-[(1-benzotieno-2-il)metil]fenil]-D-glucitol (1,56 g).

Os compostos nos Exemplos 2 a 16 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo 1. (Exemplo 17) 1.58 Mol de solução de n-hexano de n-butillítio (1,8 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de 3-(4-metoxibenzil)tiofeno (0,38 g) em tetrahidrofurano (10 ml) a -78° Cea mistura foi agitada por uma hora. À mistura de reação foi adicionada em gotas uma solução de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-(+)-glucono-1,5-lactona (1,0 g) em tetrahidrofurano (10 ml) e a mistura foi agitada por uma hora. Ácido clorídrico 1,0M foi adicionado à mistura de reação e extraído com acetato de etila. Após lavagem com solução salina saturada, o resultante foi seco em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-clorofórmio-acetona). Triisopropilsilano (0,78 ml) e complexo de trifluoreto de boro-dietil éter (0,32 ml) foram adicionados a uma solução do resíduo (0,94 g) em clorofórmio (1,0 ml) e acetonitrila (5,0 ml) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por meia hora. Trietil amina (1,0 ml) foi adicionada à mistura de reação e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 1,4:5,9-dianidro-6,7,8,10-tetra-0-benzil-2,3-dideóxi-2(4-metoxiben-zil)-1-tio-D-glicero-D-glo-deca-1,3-dienitol (0,72 g).

Os compostos nos Exemplos 18 a 24 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo 17. (Exemplo 25) 2-[3-Bromo-4-(metoximetil)benzil]-1-benzotiofeno (17,4 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (200 ml). 1,50 Mol de solução de n-hexano e n-butil lítio (30,4 ml) foi adicionado em gotas à mistura a -78° Cea mistura foi agitada por uma hora a -78° C. Então, à mistura de reação foi adicionada uma solução de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-(+)-glucono-1,5-lactona (21,6 g) em tetrahidrofurano (150 ml) e a mistura foi agitada por três horas a -78° C. A mistura de reação foi lavada com solução de cloreto de amônio saturada e a camada de água foi extraída com acetato de etila. A câmara orgânica integral combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O sólido obtido foi recristalizado (hexano-acetato de etila) para se obter 1-C-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(metoximetil)fenÍI]-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucopiranose (25,3 g). Esse foi dissolvido em diclorometano (500 ml). Trietilsilano (14,7 ml) e complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila (4,1 ml) foram adicionados à solução a -40° Cea mistura foi agitada por quatro horas a -20° C. A mistura de reação foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e a camada de água foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica integral combinada foi seca com sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resí- duo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coiuna de síiica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(metóxi-metóxi)fenil]-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (21,8 g).

Os compostos nos Exemplos 26 a 29 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo 25. (Exemplo 30) (1S)-1,5-Anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(metoximetóxi)fe-nil]-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (21,7 g) foi dissolvido em acetato de etila (135 ml). À mistura foi adicionada solução de ácido clorídrico-acetato de etila 4M (135 ml) e a mistura foi agitada por 14 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1 S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmeíil)-2-hidroxifenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol (18,6 g).

Os compostos nos Exemplos 31 e 32 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo 30. (Exemplo 33) (1S)-1,5-Anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-hidroxifenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol (763 mg) foi dissolvido em dimetilformamida (10 ml). À mistura foram adicionados carbonato de potássio (207 mg) e iode-to de metila (0,095 ml) e a mistura foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com sulfato de sódio, lavada com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-1-[5-(benzotie-no-2-il)metil)-2-metoxifenil]-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (736 mg).

Os compostos nos Exemplos 34 a 40 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo 33. (Exemplo 41) Terc-butil[2-(4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p- D-g 1 ucopiranosiI)fenóxi)etil]carbamato (910 mg) foi dissolvido em tetrahidro-furano (20 ml) e hidreto de alumínio lítio (76 mg) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada por sete horas sob condição de refluxo. Solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada à mistura de reação e o precipitado foi separado através de filtragem em celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi diluído com clorofórmio e seco em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (cloro-fórmio-metanol) para se obter (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-2-[2-metilamino]etóxi]feni!]-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (612 mg). (Exemplo 42) Terc-butii[2-(4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glucopiranosil)fenóxi)etil]carbamato (906 mg) foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e metanol (0,08 ml), iodeto de sódio (300 mg) e cloreto de acetila (0,28 mi) e a mistura foi agitada por uma hora em temperatura ambiente. À mistura foi adicionada diisopropiletilamina (0,70 mi) e a mistura foi agitada por 1,5 hora em temperatura ambiente. Ainda, cloreto de acetila (0,14 ml) e diisopropiletilamina (0,35 ml) foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada por 14 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com ácido clorídrico 1M e extraída com éter de dietila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter N-[2-(4-(1-benzotieno-2-il-metil)-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glucopiranosil)fenóxi)etil] acetamida (387 mg). (Exemplo 43) (1S)-1,5-Anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-hidróxi-fenil]-D-glucitol (1,33 g) foi dissolvido em anidrido acético-piridina (1:2) (30 ml) e a mistura foi agitada por 25 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o sólido obtido foi lavado com etanol para se obter (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1,5-anidro-1-[2-acetoxifenil-5-(1-benzotieno-2-iimetil)-D-glucitol(1,93g). 0 composto no Exemplo 44 foi obtido de uma maneira similar àquela do Exemplo 43. (Exemplo 45) (1 S)-2,3,4,6-T etra-O-acetil-1,5-a nidro-1 -[2-acetoxifen il-5-( 1 -ben-zotieno-2-ilmetil)-D-glucitol (1,93 g) foi dissolvido em acetonitrila (30 ml). 1,1,3,3-TetrametiIguanidina (1,6 ml) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada por 2,5 horas a 50° C. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi diluído com solução de cloreto de amônio saturado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1 S)-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1,5-anidro-1-(5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-hidroxifenil]-D-glucitol (1,85 g). O composto no Exemplo 46 foi obtido de uma maneira similar àquela do Exemplo 45. (Exemplo 47) (1S)-2,3,4,6-Tetra-0-acetii-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-hidroxifenil]-D-g!ucitol (570 mg) foi dissolvido em dimetilformamida (10 ml) e carbonato de potássio (0,69 g), brometo de ciclopentila (0,54 ml) e iodeto de potássio (83 mg) foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada por dois dias a 50° C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-2,3,4,6-tetra-0-aceti!a-1,5-anidro-1 -(5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-2-(ciclopentilóxi)fenil]-D-g lucitol (393 mg). O composto no Exemplo 48 foi obtido de uma maneira similar àquela do Exemplo 47. (Exemplo 49) (1S)-2,3,4,6-Tetra-0-acetil-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-hidroxifenil]-D-glucitol (570 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 ml). 2-Propanol (0,38 mi), azodicarboxilato de dietila (0,63 ml) e trifenil- fosfina (1,05 g) foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada por dois dias em temperatura ambiente. Ainda, 2-propanol (0,23 ml), azodicarboxilato de dietila (0,31 ml) e trifenilfosfina (0,52 g) foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada por quatro horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1 S)-2,3,4,6-Tetra-0-acetil-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(isopropilóxi)fenil-D-gíucitol (544 mg). (Exemplo 50) Hidreto de sódio (60%) é suspenso em sulfóxido de dimetila (3 ml) e a mistura foi agitada por meia hora a 60° C. À mistura foi adicionada uma solução de (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-hÍdroxifenil]-D-glucitol (571 mg) em sulfóxido de dimetila (2 ml) e a mistura foi agitada por uma hora em temperatura ambiente. Então, (S)-(-)-4-clorometil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (0,21 ml) e a mistura foram agitados por sete horas a 80° C. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-2,3,4,6-tetra-0-aceti!-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il]metóxi}fenil)-D-glucitol (77 mg). (Exemplo 51) 2,6-Lutidina (3,98 ml) e anidrido trifiuormetanossulfônico (3,45 ml) foram adicionados a uma solução de (1S)-1,5-anidro-1-(5-(benzotieno-2-ilmetil)-2-hidroxifenil]-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (1,31 g) em diclorometano (150 ml) resfriada a -20° C sob uma atmosfera de argônio e a mistura foi agitada por três horas. À mistura foram ainda adicionados 2,6-lutidina (2,00 ml) e anidrido trifiuormetanossulfônico (1,73 ml) e a mistura foi agitada por uma hora. Solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado foi adicionada à mistura e extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido através de filtragem e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-1-[5-(benzotieno-2-ilmetil)-2-trifluormetanossul-fo n ilfen i l]-2,3,4,6-tetra-O- be nz ί I- D-g I u cito I (13,9 g). (Exemplo 52) (1 S)-1,5-Anidro-1 -[5-(benzotieno-2-ilmetil)-2-trifluormetanossulfo-nilfenil]-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (5,67 g) foi dissolvido em um solvente misto de sulfóxido de dimetila (30 ml) e metanol (25 mi). Acetato de paládio (II) (285 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (524 mg) e trietil amina (1,94 ml) foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada por dois dias a 55° C em uma atmosfera de monóxido de carbono. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e então extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido através de filtragem e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 4-(1-benzotieno-2-ilmetll)-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glucopiranosil)benzoato (2,74 g). (Exemplo 53) Metil 4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-gluo-píranosil)benzoato (5,26 g) é dissolvido em tetrahidrofurano (5 ml). Metanol (10 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio 10M (10 ml) foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada por 21 horas a 60° C. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e acidificada através da adição de ácido clorídrico 6M e em seguida extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido através de filtragem e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi submetido à secagem a vácuo para se obter ácido 4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glucopiranosil)benzóico(5,13g). O composto no Exemplo 54 foi obtido de uma maneira similar àquela do Exemplo 53. (Exemplo 55) Cloreto de oxarila (0,16 ml) e uma gota de dimetilformamida foram adicionados a uma solução de ácido [4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glucopiranosil)fenóxi]acético (770 mg) em diclo-rometano (10 ml) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por duas horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida à evaporação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em diclorome-tano (15 ml). Amônia aquosa 28% (10 ml) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada por uma hora em temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo para se obter [4-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glucopiranosil)fenoxiacetamida (740 mg). O composto no Exemplo 56 foi obtido de uma maneira similar àquela do Exemplo 55. (Exemplo 57) Ácido 4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-3-D-glu-copiranosil)benzóico (2,23 g) foi dissolvido em tolueno (20 ml) e trietilamina (0,590 ml) foi adicionada à solução e a mistura foi resfriada para 0o C. Dife-nilfosforilazida (0,67 ml) foi adicionada em gotas gradualmente à mistura e a mistura foi agitada por 2,5 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com tolueno e então foi lavada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio 1% e solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido através de filtragem e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi dissolvido em tolueno (20 ml) e a mistura foi agitada por três horas a 130° C. 2-Propanol (30 ml) foi ainda adicionado à mistura e a mistura foi agitada por 16 horas a 110° C. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e água foi adicionada à mistura e extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido através de filtragem e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter terc-butil 4-(1-benzotieno-2-i!metil)-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil^-D-glucopiranosil)feniicarbamato (1,50 g). (Exemplo 58) Terc-butil 4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil- β-D-glucopiranosil)fenilcarbamato (1,11 g) foi dissolvido em acetato de etila (3 ml). Cloridrato de acetato de etila 4M (3 ml) foi adicionado à mistura sob resfriamento com gelo e a temperatura da mistura foi aumentada para temperatura ambiente. Então, a mistura foi agitada por três horas. Solução aquosa de hidróxido de sódio 1M foi adicionada à mistura e extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1M e solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido através de filtragem e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-clorofórmio-metanol-amônia aquosa) para se obter (1S)-1,5-anidro-1-[2-amino-5-(1-benzotieno-2-ilmetil)fenil]-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (576 mg). (Exemplo 59) Hídreto de alumínio lítio (68 mg) foi adicionado à tetrahidrofurano anidro (15 ml) sob uma atmosfera de argônio e uma solução de terc-butil 4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil- β-D-glucopiranosil) fenilcar-bamato (1,27 g) e tetrahidrofurano anidro (15 ml) foi gradualmente adicionada em gotas à mistura. A mistura de reação foi agitada por duas horas a 75° C. Após a reação estar completa, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente. Água (1,0 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio 15% (10 ml) e água (3,0 ml) foram adicionadas em ordem, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. O sólido foi removido através de filtragem em celite e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. Clorofórmio foi adicionado à mistura e a mistura foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido através de filtragem e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(metilamino)fenil]-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (737 mg) como uma matéria viscosa acromática.

Os compostos nos Exemplos 60 a 62 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo 59. (Exemplo 63) Ftalimida (294 mg), trifenilfosfina (525 mg) e dietilazodicarboxila-to (0,32 ml) foram adicionados a uma solução de (1S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(hidroxiletóxi)fenil]-2-(2,3,4,6-tetra-0“benzil-D-glucitol (1,35 g) em tetrahidrofurano (20 ml) e a mistura foi agitada por seis horas em temperatura ambiente. Sílica-gel (3 g) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi solidificada a seco sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de coluna. O resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (15 ml) e etanol (15 ml). Hidrato de hidrazina (0,54 ml) foi adicionado em gotas à mistura e a mistura foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. Após matéria insolúvel ser separada através de filtragem, o filtrado foi concentrado para se obter o resíduo. Clorofórmio foi adicionado ao resíduo e a matéria insolúvel foi ainda separada através de filtragem. O filtrado foi lavado com água, seco em sulfato de magnésio e concentrado. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para se obter (1S)-1,5-anidro-1-[2-(aminoetóxi)-5-(1-benzotieno-2-ilmetil)fenil]-2,3l4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (960 mg). (Exemplo 64) (1S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(metilamino)fenil]-2-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (179 mg) foi dissolvido em diclorometano (3 ml). Formalina 35% (0,008 ml) e ácido acético (0,02 ml) foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Triacetóxi boroi-dreto de sódio (74 mg) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada por 11 horas. Solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturado foi adicionada à mistura de reação e extraída três vezes com clorofórmio após decomposição do reagente em excesso. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido através de filtragem e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(dimetilamino)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-g lucitol {124 mg). (Exemplo 65) Uma solução de 1,68 M de n-hexano (2,2 ml) de n-butil lítio foi adicionada em gotas a uma solução de [1-benzotieno-2-il-(5-bromo-2-flu o rfe n i I) m etóxi](te rc- bu ti I) d i meti I si l na o (1,50 g) em tetrahidrofurano anidro (15 ml) resfriada a -78° C sob uma atmosfera de argônio e a mistura foi agitada por meia hora. Então, uma solução de 2,3,4,5-tetra-0-benzilgluconolac-tona (1,90 g) em tetrahidrofurano anidro (20 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi agitada por 1,5 hora com aumento gradual da temperatura de -78° C para 0o C. Solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada à mistura e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturado e solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido através de filtragem e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio-n-hexano-acetona). O resíduo (1,52 g) obtido foi dissolvido em tetrahidrofurano desidratado (15 ml). Uma solução de fluoreto de tetra-n-butil amônio em tetrahidrofurano 1,0M (2,0 ml) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada por 65 minutos em temperatura ambiente. Após o solvente ter sido evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila). Trietilsilano (0,239 ml) e complexo de trifluoreto de boro-éter de etila (0,175 ml) foram adicionados a uma solução do resíduo (500 mg) obtido em acetonitrila (5 ml) e a mistura foi agitada por cinco horas. À mistura foi adicionada solução aquosa de hidro-genocarbonato de sódio saturado, e então extraída três vezes com clorofórmio após decomposição do reagente em excesso. A camada aquosa foi lavada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturado e solu- ção salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. O sólido foi removido através de filtragem e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 1,5-anidro-1-[3-(1-benzotieno-2-ilmetil)-4-fluorfenil]-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (150 mg) como matéria viscosa amarelo claro.

Os compostos nos Exemplos 66 a 68 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo 65. (Exemplo 69) Magnésio (grânulos; 131 mg) e 1,2-dibromoetano (uma gota) foram adicionados ao tetra hid rof ura η o (10 ml) sob uma atmosfera de argô-nio. Uma solução de 2-(1-benzotieno-2-ilmetil)-4-bromofenil metil éter (1,5 g) em tetrahidrofurano (15 ml) foi gradualmente adicionada em gotas à mistura e a temperatura foi aumentada da temperatura ambiente para 60° C para preparar um reagente Grignard. Após resfriamento para temperatura ambiente, uma solução de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-(+)-glucono-1,5-lactona (2,91 g) em tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionada ao reagente e a mistura foi agitada por três horas. Solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada à mistura e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturado e solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido através de filtragem e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila). Trietilsilano (0,146 ml) e complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila (0,105 ml) foram adicionados a uma solução do resíduo (600 mg) obtida em acetonitrila (6 ml) a -20° C, e a mistura foi agitada por três horas. Trietilsilano (0,073 ml) e complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila (0,048 ml) foram ainda adicionados à mistura. A temperatura foi aumentada para -10° C e a mistura foi agitada por duas horas. Solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturado foi adicionada à mistura para decompor reagente supérfluo e extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido através de filtragem e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel {n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotieno-2-ilmetil)-4-metoxifenil]-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (394 mg). O composto no Exemplo 70 foi obtido de uma maneira similar àquela do Exemplo 69. (Exemplo 71) Uma solução de 2-bromopiridina (342 mg) em tetrahidrofurano (13 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de hexano 1,59N (1,36 ml) de n-butil lítio a -78° C sob uma atmosfera de argônio e a mistura foi agitada por uma hora na mesma temperatura. Então, uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glucopiranosil) benzaldeído (1,13 g) em tetrahidrofurano (35 ml) foi adicionada em gotas à mistura e a mistura foi agitada por 2,5 horas. Água (40 ml) foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[3-[hidróxi(piridina-2-il)metil]fenil]-D-glucitol (0,99 g). Hidreto de sódio (60%) (202 mg) foi adicionado a uma solução de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[3-[hidróxi(piridin-2-il)metil]fenil]-D-glucitol (1,78 g) em tetrahidrofurano (12 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por meia hora. Dissulfeto de carbono (1,15 ml) foi adicionado em gotas à mistura sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por duas horas na mesma temperatura e por mais duas horas em temperatura ambiente, lodeto de me-tila (0,28 ml) foi adicionado em gotas à mistura de reação sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por 2,5 horas na mesma temperatura. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo foi dissolvido em folueno (20 ml). Hidreto de tributilestanho (3,28 ml) e a’,a'-Azodiisobutironitrila (82 mg) foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada por 64 horas sob condição de refluxo. O solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[3-[(piridina-2-il)metil] fenil]-D-glucitol (1,51 g). O composto no Exemplo 72 foi obtido de uma maneira similar àquela do Exemplo 71. (Exemplo 73) (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[3-[(hidroxilmetil)fenil]-D-glucitol (631 mg) e ftalimida (154 mg) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (10 ml). Dietilazodicarboxilato (0,18 ml) e trifenilfosfína (303 mg) foram adicionados à mistura sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por 20 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-C-{3-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}-D-glucitol (784 mg). (Exemplo 74) 1,2-Dibromoetano (uma gota) foi adicionado a uma solução de pó de zinco (86 mg) em tetrahidrofurano (2,0 ml) em uma atmosfera de ar-gônio e a solução foi refluxada por cinco minutos. Clorotrimetilsilano (uma gota) foi adicionado à mistura em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 15 minutos. Então, (13)-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1,5-anidro-1-(3-bromo-metil-6-metóxi)fenil-D-glucitol (700 mg) foi adicionado à mistura e a mistura foi refluxada por uma hora. 2-Bromo-1 H-indeno (128 mg) e tetracis(trifenil-fosfína) paládio (76 mg) foram adicionados à mistura e a mistura foi refluxada com calor por cinco horas. A temperatura da mistura foi resfriada para temperatura ambiente e solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada. A matéria insolúvel foi separada através de filtragem e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca com sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solven- te foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (cloro-fórmio-acetato de etila) para se obter (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetiI-1,5-anidro-1 -[3-[(1H-indeno-2-il)metil-6-metóxi]]fenil]-D-glucitol (190 mg).

Os compostos nos Exemplos 75 a 79 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo 74. (Exemplo 80) Zinco ativo (131 mg) foi suspenso em tetrahidrofurano (2 ml). 1,2-Dibromoetano (0,07 ml) foi adicionado à suspensão e a suspensão foi agitada por cinco minutos a 60° C. Então, cloreto de trimetilsilano (0,10 ml) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente. Subsequentemente, uma solução de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-[3-(bromometil)fenil]-D-glucitol (694 mg) em tetrahidrofurano (3 ml) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada por uma hora a 60° C. Então, 2-(metiltio)benzotiazol (181 mg) e tetracisfosfina paládio (0) (231 mg) foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada por 15 horas a 60° C. Após o precipitado ser separado através de filtragem, o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi diluído com acetato de etila e lavado com bicar-bonato de sódio aquoso saturado e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (13)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[3-(1,3-benzotiazol-2-ilmetíl)fenil]-D-g[ucitol (355 mg). (Exemplo 81) Suspensão de 1,4-dioxana (10 ml) de (1 S)-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1,5-anidro-1-[3-(bromometil)fenil]-D-glucitol (501 mg), 1-metil-2-(tributiles-tanil)-1 H-indol (546 mg), tris(dibenzi!idenoacetona)dipaládio (92 mg), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (88 mg), fluoreto de potássio (174 mg) e carbonato de césio (652 mg) foi agitada por 18 horas a 60° C. A matéria insolúvel foi removida através de filtragem e o solvente foi evaporado do filtrado para dar o resíduo. O resíduo obtido foi submetido à cromatografia de coluna de síli- ca-gel para se obter (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1,5-anidro-1-{3-[(1-metil-1H-indol-2-il)metil]fenil}-D-glucitol (280 mg).

Os compostos nos Exemplos 82 a 91 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo 81. (Exemplo 92) Tetracistrifenilfosfinopaládio(O) (43 mg) e dimetil-1 -benzotieno-3-ilboronato (132 mg) foram adicionadosa uma solução de 1 -(2,3,4,6-tetra-O-benzil-p-D-glucopiranosil)-3-(trifluormetanossulfonil)benzeno (280 mg) em tolu-eno (10 ml) em temperatura ambiente. Solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (4 ml) foi ainda adicionada à mistura e a mistura foi agitada por quatro horas a 90° C. Acetato de etila e solução salina saturada foram adicionados à mistura de reação, a matéria insolúvel foi submetida à filtragem em celite e a camada orgânica foi extraída. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1 S)-1,5-anidro-1 -[3-(1 -benzotieno-3-il)fenil]-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (170 mg). (Exemplo 93) Vinte por cento de hidróxido de paládio/carbono (800 mg) foram adicionados a uma suspensão de 1,4:5,9-dianidro-6,7,8,10-tetra-0-benzil- 2.3- didesóxi-2-(4-metoxÍbenzil)-1-tio-D-glicero-D-deca-1,3-dienitol (0,72 g) em tetrahidrofurano (5,0 ml) e ácido clorídrico em solução de metanol a 2% (10 ml) e a mistura foi agitada por 18 horas em atmosfera de hidrogênio (1 atm). A mistura de reação foi filtrada em celite e o filtrado foi concentrado. Então piridina (3,0 ml) e anidrido acético (1,5 ml) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resultante co-evaporado com tolueno. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter 6,7,8,10-tetra-0-acetil-1,4-:5,9-dianidro- 2.3- didesóxi-2-(4-metoxibenzil)-1-tio-D-glicero-D-deca-1,3-dienitol (0,13 g). (Exemplo 94) 0,76 Mol de solução de tetrahidrofurano de brometo de isopro- pilmagnésio (27,6 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de 2-(4-etilbenzil)-1 H-pirrol (4,14 g) em tetrahidrofurano (10 ml) e a mistura foi agitada por duas horas. À mistura foi adicionado em gotas fluoreto de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucopiranosila (3,80 g) e a mistura foi agitada por cinco horas. Soiução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[5-(4-etilbenzil)-1 H-pirrol-2-il]-D-glucitol (1,89 g). (Exemplo 95) Cinqüenta mg de hidreto de sódio (60%) foram adicionados a uma solução de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[5-(4-etÍlbenzil)-1 H-pirrol-2-il]-D-glucitol (210 mg) em dimetilformamida (3,0 ml) e a mistura foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente. Então, iodeto de metila (0,185 ml) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada por meia hora. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com éter de dietila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[5-(4-etilbenzil)-1-metil-1 H-pirrol-2-ii]-D-glucitol (143 g). (Exemplo 96) (1S)-1,5-Anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-(1H-pirrol-2-il)-D-glucitol (773 mg) foi adicionado a uma suspensão de brometo de tetrabutil amônio (42,2 mg) e hidróxido de potássio (150 mg) em benzeno (5,0 ml) e brometo de 4-etilbenzila (331 mg) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada por duas horas em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[1-(4-etilbenzil)-1H-pirrol-2-il]-D-glucitol (695 mg). (Exemplo 97) Trietilamina (0,6 ml) foi adicionada a uma solução de (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1,5-anidro-1-(1 H-tetrazol-5-il)-D-glucitol (0,85 g) em tetrahidrofura-no (10,0 ml) e brometo de 4-etilbenzila (0,50 g) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada por 17 horas em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílíca-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1 S)-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1,5-anidro-1-[2-(4-etilbenzil)-1H-tetrazol-5-il]-D-glucitol (0,22 g). (Exemplo 98) 2,3,4,6-Tetra-0-benzil-1-C-(3,5-dicloropirazin-2-il)-D-glucopirano-se (7,93 g) foi dissolvido em diclorometano (90 ml) e trietilsilano (36,8 mi) e ácido trifluoracético (17,7 ml) foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada por 19 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e a camada de água foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica integral combinada foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -(3,5-dicloropirazin-2-il)-D-glucitol (2,15 g). (Exemplo 99) 1,58 Mol de solução de n-hexano (2,15 ml) de n-butillítio foi diluído com tetrahidrofurano (20 ml) e 2,2,6,6-tetrametil piperidina (0,64 ml) foi adicionada em gotas à solução a -78° Cea mistura foi agitada por uma hora a 0o C. Subsequentemente, uma solução de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -(3,5-dicloropirazin-2-il)-D-glucitol (2,09 g) em tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionada à mistura a -78° Cea mistura foi agitada por uma hora a - 78° C. Então, 4-etilbenzaldeído (1,28 ml) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada por 1,5 hora a -78° C. A mistura de reação foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado e a camada aquosa foi extraída com éter de dietila. A camada orgânica integral combinada foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano-acetato de etila) para se obter (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-(3,5-diclorO'6-[(4-etilfenil)(hidróxi)metil]pirazin-2-il)-D-glucitol (842 mg). (Exemplo 100) Pentametilbenzeno (1,57 g) e solução de n-heptano 1,0M (2,97 ml) de tricloreto de boro foram adicionados a uma solução de (1S)-1,5-anidro-1-[3-[(5-metil-1-benzotieno-2-il)metil]fenil]-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (538 mg) em diclorometano (25 ml) e a mistura foi agitada por uma hora. Após a reação ser completada, metanol (5 ml) foi adicionado para decompor reagente em excesso e o resultante foi submetido à evaporação sob pressão reduzida para remover solvente e dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio-metanol) para se obter (1S)-1,5-anidro-1-[3-[(5-metil-1-benzotieno-2-il)metil]fenil]-D-g!ucitol (274 mg).

Os compostos nos Exemplos 101 a 153 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo 100. (Exemplo 154) 1 Mol de solução de n-heptano de tribrometo de boro (4,54 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[3-[(benzotiofeno-2-il)metil]fenil]-D-glucitol (0,77 g) e pentametilbenzeno (2,3 g) em diclorometano (20 ml) a -78° C em uma atmosfera de argô-nio e a mistura foi agitada por 90 minutos. Metanol foi adicionado em gotas à mistura de reação a -78° Cea mistura foi agitada até que a temperatura fosse a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo e metanol (20 ml) foi ainda adicionado a ele e concentrado para dar o resíduo. Então, mais tolueno foi adicionado a ele e concentrado para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio-metanol) para se obter amor- fo amarelo (390 mg). Esse foi adicionalmente purificado através de cromato-grafia de coluna de fase reversa para se obter (1S)-1,5-anidro-1-[3-[(1-benzotiofeno-2-il)metil]fenil]-D-glucitoi (270 mg). O composto no Exemplo 155 foi obtido de uma maneira similar àquela do Exemplo 154. (Exemplo 156) (1S)-2,3,4,6-Tetra-0-acetil-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotiofeno-2-ilmetil)-2-(ciclopentÍlóxi)fenil]-D-glucitol (381 mg) foi dissolvido em metanol (10 ml). Metóxido de sódio (32 mg) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada por três horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com resina de troca de íon ácida e a resina foi separada através de filtragem. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gei (clorofórmio-metanol) para se obter (1S)-1,5-anidro-1-[5-(1-benzotieno-2-il)metil]-2-(ciclopentilóxi)fenil]-D-glucitol (215 mg).

Os compostos nos Exemplos 157 a 178 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo 156. (Exemplo 179) (1S)-1,5-An id ro-1 -{5-[ 1 -be nzoti e n o-2-i I m eti l]-2-[(2-d i metil a mi no) etóxÍ]fenil>-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitot (520 mg) foi dissolvido em diclo-rometano (25 ml). Após pentametilbenzeno (1,39 g) ser adicionado à solução, o resultante foi resfriado para -78° C. 1,0 Mol de solução de n-heptano (3,4 ml) de tricloreto de boro foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por quatro horas a -78° C. Metanol foi adicionado à mistura de reação e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o resíduo. Uma solução mista de tolueno-éter de dietila (1:1) foi adicionada a ele e extraída com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturado. Água foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de uma cromatografia de coluna de fase reversa (metanol-água). Finalmente, o sólido obtido foi lavado com éter de dietila para ser obter (1S)-1,5-anidro-1-{5-[1-benzotieno-2-ilmetil]-2-[(2-dimetil amino)etóxi]fenil}-D-glucitol (104 mg). (Exemplo 180) 1 Mol de solução aquosa de hidróxido de sódio (1,5 ml) foi adicionado a (2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1-benzotieno-2-ilmetil)-3,4-dihidróxi-hi-droximetil)-3,4,4a-10b-tetrahidropirano[3,2-c]isocumento-6(2H)-ona (80 mg) e a mistura foi agitada por duas horas. Então, a mistura de reação foi neutralizada com a adição de solução aquosa 1M de ácido clorídrico (1,5 ml). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de uma cro-matografia de coluna de fase reversa (água-metanol) para se obter ácido 4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(p-D-glucopiranosil)benzóico (67 mg). (Exemplo 181) N-Metilmorfolina (412 mg) e clorotrímetilsilano (295 mg) foram adicionados a uma solução de (2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1-benzotieno-2-ilmetil)-3,4-dihidróxi-2-hidroximetil)-3,4,4a,10b-tetrahidropirano[3,2-c]isocu-meno-6(2H)-ona (280 mg) em tetrahidrofurano (14 ml) a -5o C e a mistura foi agitada por 12 horas a 40° C. Tolueno e água foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi extraída. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. O resíduo resultante (384 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (15 ml) e hi-dreto de alumínio e lítio (56 mg) foi adicionado à solução a -10° C. Após a mistura ser agitada por três horas sob resfriamento com gelo, decaidrato de sulfato de sódio foi adicionado a ela. Após o resultante ser filtrado em celite, o filtrado foi concentrado para dar o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de fase reversa (água-metanol) para se obter (1S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-2-(hidroximetil)fenil]-D-glucitol (90 mg). (Exemplo 182) Vinte por cento de ácido clorídrico-metanol (três gotas) e palá-dio-carbono 5% (0,1 g) foram adicionados a uma solução de (1 H-indeno-2-il)[3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glucopiranosil)fenil]metanona (0,84 g) em metanol (10 ml) e o resultante foi agitado por 18 horas em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e o solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para dar o resíduo e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio-metanol) para se obter (1 S)-1,5-anidro-1 -[3-[(2,3-dihidro-1 H-indenO“2-il)metil]fenil]-D-glucitol (16 mg).

Os compostos nos Exemplos 183 e 184 foram obtidos de uma maneira similar àquela do Exemplo 182. (Exemplo 185) Hidreto de sódio (42 mg) foi adicionado a uma solução de pirrol (64 mg) em dimetilformamida (10 ml) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por meia hora em temperatura ambiente. Após a mistura ser resfriada para -30° C, uma solução de (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1,5-anidro-1-[3-(bromometil)fenil]-D-glucitol (80 mg) em tetrahidrofurano (2 ml) foi adicionada em gotas e o resultante foi agitado por uma hora em temperatura ambiente. Metanol (10 ml) e metóxido de sódio (44 mg) foram adicionados e o resultante foi agitado por uma hora na mesma temperatura. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de fase reversa (água-metanol) para se obter (1 S)-1,5-anidro-1-[3-(1 H-pirrol-1 -ilmetil)-fenil]-D-glucitol (18 mg). (Exemplo 186) Vinte por cento de hidróxido de paládio/carbono (130 mg) foram adicionados a uma suspensão de (1 S)-1 .õ-anidro^.S^.Ô-tetra-O-benzil-l -[5-(4-etil benzil)-1H-pirrol-2-il]-D-glucitol (400 mg) em acetato de etila-ácido acético (10:1) (11 ml) e o resultante foi agitado por uma hora em uma atmosfera de hidrogênio (1 atm). A mistura de reação foi filtrada em celite e o filtrado foi concentrado para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio-metanol) para se obter (1S)-1,5“anidro-1-[5-(4-etilben2il)-1 H-pirrol-2-il]-D-glucitol (25 mg). O composto no Exemplo 187 foi obtido de uma maneira similar àquela do Exemplo 186. (Exemplo 188) Dez por cento de paládio/carbono (450 mg) foram adicionados a uma solução de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[1-(4-etÍlbenzil)-1H-pirrol-2-il]-D-glucitol (587 mg) em acetato de etila-metanol-ácido acético (10:2:1) (39 ml) e o resultante foi agitado por 22 horas em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada em celite e o filtrado foi concentrado para dar o resíduo. O resíduo resultante foi purificado através de cro- matografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio-metano!) para se obter (1S)-1,5-anidro-1-[1-(4-etil benzil}-1 H-pirrol-2-il]-D-glucitol (59 mg).

As fórmulas estruturais e as propriedades físico-químicas dos compostos dos Exemplos de Referência são mostradas pelas Tabelas 1-6 que seguem. As fórmulas estruturais e propriedades físico-químicas dos compostos dos Exemplos são mostradas pelas Tabelas 7-36 que seguem.

Casualmente, os símbolos nas tabelas têm os significados que seguem: Rf: número do Exemplo de Referência, Ex: número do Exemplo, Estrutura: fórmula estrutural, Me: grupo metila, Et: grupo etila, Bn: grupo benzila, Bu: grupo butila, TBDMS: grupo terc-butildimetilsilila, TBDPS: grupo terc-butildifenilsilila, Ac: grupo acetila, Tf: grupo trifluormetanossulfonila, Dados: dados de propriedade, RMN: espectro de ressonância magnética nuclear (padrão interno TMS), MS: valor de análise de massa.

Os compostos listados nas Tabelas 37 a 39 podem ser facilmente preparados de uma maneira similar àquela dos Exemplos e Exemplos de Preparação ou através de um método com modificações menores que são óbvias às pessoas de versadas na técnica. As tabelas 37 a 39 são dadas após as Tabelas 1 a 36.

Aplicabilidade Industrial Uma vez que os derivados de C-glicosídeo e seus sais (os compostos da presente invenção) têm os efeitos de inibição de um co-transportador de Na+-glicose e redução do nível de glicose no sangue, esses compostos são úteis para tratamento ou prevenção de diabetes tal como diabetes dependente de insulina (diabetes do tipo 1) e diabetes independente de insulina (diabetes do tipo 2), doenças resistentes à insulina e obesidade, por exemplo, um remédio, particularmente como um inibidor de co-transportador de Na+-g!icose.

Os efeitos significantes de inibição de um co-transportador de Na+-glicose e redução de glicose no sangue do posto da presente invenção foram confirmados pelos testes farmacêuticos que seguem (Exemplos de Teste 1 e 2).

Exemplo de Teste 1 [Inibição da atividade do co-transportador de Na+-glicose humano (SGLT2)] (1) Preparação de vetor de expressão de SGLT2 humano Primeiro, cDNA de filamento simples foi reversamente transcrito a partir de RNA total se originando do rim humano (fabricado pela BD Bioscience Clontech) usando um Superscript II (fabricado pela Invitrogen Corporation) e um hexâmero aleatório. Segundo, usando o cDNA como um molde, um fragmento de DNA codificando um SGLT2 humano (Wells, R.G. e outros, Am. J. Physiot., 1992, 263(3) F459) foi amplificado através de reação de PCR usando polimerase de DNA Pyrobest (fabricada pela Takara Bio Inc.). Isto é, um local Hind III e um local EcoRI foram inseridos no local 5' e no local 3' do fragmento de DNA, respectivamente usando iniciadores. O fragmento amplificado foi clonado em um vetor pCR2.1 Topo usando um Topo TA Cloning Kit (fabricado pela Invitrogen Corporation) e o vetor clonado foi transferido para uma célula competente de Escherichia coli JM109. Clones resistentes à ampicilina foram culturados em um meio LB contendo ampicilina (100 mg/l). Um plasmídeo foi purificado da Escherichia coli culturada usando o método de Hanahan (vide Maniatis e outros, "Molecular Cloning"). Um fragmento de DNA para codificação de SGLT2 humano foi obtido através da digestão de Hind 111/EcoRI do plasmídeo e ligado e clonado para o mesmo local do vetor de expressão pcDNA3.1 (fabricado pela Invitrogen Corporation) usando um DNA ligase (fabricada pela Roche Diagnostics). O clone ligado foi transfectado para uma célula competente de Escherichia coliMW da mesma maneira que descrito acima e culturado em um meio LB contendo ampicilina, e um vetor de expressão de SGLT2 humano foi obtido usando o método de Hanahan. (2) Preparação de células expressas por SGLT2 humano O vetor de expressão de SGLT2 humano foi transfectado em uma célula CHO-K1 usando Lipofectamina2000 (fabricado pela Invitrogen Corporation). A célula foi culturada em um meio F12 de Ham (fabricado pela Nissui Pharmaceutical, Co., Ltd.) contendo penicilina (50 lU/ml, fabricado pela Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), estreptomicina (50 pg/ml, fabricado pela Dainippon Pharmaceutical, Co., Ltd.), Geneticin (40 pg/ml, fabricado pela Invitrogen Corporation) e soro bovino fetal a 10% na presença de CO2 a 5% a 37° C por duas semanas, e clones resistentes à Geneticin foram obtidos, Uma célula que estavelmente expressa 0 SGLT2 humano, que exibe ingestão dependente de sódio de metil-a-D-glicopiranosídeo, foi obtida (vide os parágrafos que seguem quanto ao método de medição da ingestão de metil-a-D-glicopiranosídeo). (3) Inibição de ingestão de metil-a-D-glicopiranosídeo Após remoção do meio de uma célula CHO que estavelmente expressa 0 SGLT2 humano, uma solução tampão de pré-tratamento (solução tampão de pH 7,4 contendo cloreto de colina (140 mM), cloreto de potássio (2 mM), cloreto de cálcio (1 mM), cloreto de magnésio (1 mM), ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico (10 mM) e tris(hidroximetil) aminoetano (5 mM)) foi adicionada na quantidade de 100 pi por cavidade e incubada a 37° C por 20 minutos. 11 μΙ de metil-a-D-(U-14C)glicopiranosídeo (fabricado pela A-mersham Pharmacia Biotech) foram misturados com 1.000 μΙ de uma solução tampão para ingestão contendo 0 composto de teste (solução tampão de pH 7,4 contendo cloreto de sódio (140 mM), cloreto de potássio (2 mM), cloreto de cálcio (1 mM), cloreto de magnésio (1 mM), metil-a-D-glicopiranosídeo (50 μΜ), ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico (10 mM) e tris(hidroximetil)aminometano (5 mM)) para preparar uma solução tampão para ingestão. Uma solução tampão para ingestão sem um composto de teste foi preparada para um grupo de controle. Uma solução tampão para ingestão basal sem um composto de teste contendo cloreto de colina (140 mM) ao invés de cloreto de sódio para medição da ingestão basal foi preparada também.

Após remoção da solução tampão de pré-tratamento, a solução tampão para ingestão foi adicionada (25 μΙ por cavidade) e incubada a 37° C por duas horas. Após remoção da solução tampão para ingestão, uma solução tampão para lavagem (solução tampão para pH 7,4 contendo cloreto de colina (140 mM), cloreto de potássio (2 mM), cloreto de cálcio (1 mM), cloreto de magnésio (1 mM), metil-a-D-glicopiranosídeo (10 mM), ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico (10 mM) e tris(hidroximetil)aminome- tano (5 mM)) foi adicionada (200 μΙ por cavidade). A mistura foi imediatamente removida. Essa operação de lavagem foi realizada mais uma vez. Lauril sulfato de sódio 0,5% foi adicionado (25 μΙ por cavidade) para solubili-zar as células. Setenta e cinco μΙ de Microscint 40 (fabricado pela Perkin El-mer, Inc.) foram adicionados à célula solubilizada e a atividade de radiação foi medida usando um contador de microcintilação TopCount (fabricado pela Perkin Elmer, Inc.). O valor obtido através de subtração da quantidade de ingestão basal da quantidade de ingestão do grupo de controle foi definido como 100%. A concentração para 50% de inibição do valor acima (valor IC50) foi calculada a partir de uma curva de concentração-inibição usando 0 método de quadrado mínimo. Como resultado, 0 composto da presente invenção exibiu um efeito forte de inibição da atividade de um cotransportador de Na+-glicose. Os valores IC50 de compostos típicos da presente invenção são mostrados na Tabela 40.

Tabela 40 Exemplo de Teste 2 [Teste de confirmação de atividade hipoglicêmica] Camundongos alimentados com KK-Ay (CLEA Japão, Inc., machos) foram usados. O composto de teste foi suspenso em solução de metil-celulose 0,5% para uma concentração de 1 mg/10 ml. O peso de cada ca-mundongo foi medido. A suspensão do composto de teste foi oralmente administrada aos camundongos em uma dose de 10 ml/kg. Apenas solução de metilcelulose 0,5% foi administrada aos camundongos de um grupo de controle. Cada grupo consistia em seis camundongos. Sangue foi coletado da veia do rabo imediatamente antes da administração do composto uma, duas, quatro e oito horas após administração do composto. O valor de glicose no sangue foi medido usando um Teste Cll de glicose Wako (fabricado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A intensidade da atividade hipoglicêmica foi determinada através do cálculo da área sob a curva de valor de glicose no sangue-tempo (AUC) usando um método trapezoidal do valor de glicose de 0-8 horas após administração do composto e cálculo da taxa (%) da diminuição na AUC do grupo administrado com droga daquela do grupo de controle.

Como resultado, o composto da presente invenção exibia uma atividade hipoglicêmica forte. A atividade hipoglicêmica dos compostos típicos da presente invenção é mostrada na Tabela 41.

Tabela 41 Como resultado dos Exemplos de teste 1 e 2, compostos da presente invenção mostraram um efeito notável através da inibição da atividade de co-transportador de Na+-glicose e uma forte atividade hipoglicêmica. Desse modo, é esperado que os compostos da presente invenção possam servir como um remédio antidiabético tendo o mesmo efeito ou maior em comparação com remédios antidiabéticos convencionais. A composição farmacêutica contendo um ou mais dos compostos da presente invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é preparada como um comprimido, pó, grânulo fino, grânulo, cápsula, pílula, líquido, injeção, supositório, ungüento, adesivo ou similar usando um veículo ou outros aditivos geralmente usados para preparação e é oralmente ou parente-ralmente administrada. A quantidade do composto da presente invenção a ser clinicamente administrada ao corpo humano é apropriadamente determinada, levando em consideração os sintomas, peso, idade, sexo e similar do paciente ao qual o composto é administrado, na faixa de 0,1-500 mg por dia para administração oral ou na faixa de 0,01-100 mg por dia para administração parente-ral, uma vez ou várias vezes por dia. Uma vez que a quantidade a ser administrada varia, dependendo de várias condições, pode ser suficiente administrar o composto em uma quantidade menor do que a quantidade acima descrita.

Como uma composição sólida para administração oral do com- posto da presente invenção, um comprimido, pó, grânulo ou similar é usado. Em tal composição sólida, uma ou mais substâncias ativas é misturada com pelo menos um diluente inerte tal como lactose, manitol, glicose, hidroxipro-pilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona ou aluminossi-licato de magnésio. A composição pode conter aditivos outros que não o diluente inerte tal como um lubrificante tal como estearato de magnésio, um desintegrante tal como carboximetilcelulose de cálcio, um estabilizador tal como sacarose, um solubilizante tal como ácido glutâmico e ácido aspártico, um adjuvante para solublização e similar através de um método convencional. O comprimido ou pílula pode ser opcionalmente revestido com uma película de glicose ou uma substância solúvel no estômago ou solúvel no intestino tal como sacarose, gelatina, hidroxipropilcelulose ou ftalato de hidroxi-propil-metilcelulose. A composição líquida para administração oral inclui preparações farmaceuticamente aceitáveis tal como uma preparação de emulsão, preparação de solução, preparação de suspensão, preparação de xarope, preparação de elixir e similar e contém um diluente inerte geralmente usado tal como água purificada e álcool etílico. A composição pode conter, em adição ao diluente, adjuvantes tal como um solubilizante, umectante e agente de suspensão, adoçante, aromatizante, perfume e conservante. A injeção para administração parenteral inclui uma solução, suspensão e emulsão aquosa ou não-aquosa esterilizada. Exemplos do diluente para a solução ou suspensão aquosa incluem água destilada e uma solução salina fisiológica para injeção. Exemplos do diluente para a solução ou suspensão não-aquosa incluem propileno glicol, polietileno glicol e óleos vegetais tal como óleo de oliva; álcoois tal como álcool etílico; e Polissolvato 80 (marca registrada).

Tal composição pode conter ainda aditivos tal como um agente de isotonização, conservante, umectante, emulsificante, dispersante, estabilizador (por exemplo, lactose), solubilizador e adjuvante para solubilização. Esses compostos são esterilizados através de filtragem em um filtro de retenção de bactéria e adição de um desinfetante ou irradiador, por exemplo.

Esses compostos podem ser usados através de produção de uma composição sólida esterilizada e dissolução da composição em uma água esterilizada ou solvente de injeção antes do uso. (Tabela 1) REIVINDICAÇÕES

Claims (6)

1. Derivado de C-glicosídeo ou um seu sal, caracterizado pelo fato de que o derivado de C-glicosídeo é pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em (1 S)-1,5-anidro-1 -[3-(1 -benzotieno-2-ilmetil)fenil-D-glucitol, (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-2-hidroxifenil]-D-glucitol, (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-2-metoxifenil]-D-glucitol, (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-2-(2-hidroxietóxi)fenil]-D-glucitol, (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-2-(metilamino)fenil]-D-glucitol, (1 S)-1,5-anidro-1 -{5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-2-[(2-hidroxietóxi)amino]fenil}-D-glucitol, (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-4-metoxifenil]-D-glucitol, (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-4-clorofenil]-D-glucitol, (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-4-fluorfenil]-D-glucitol, (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-2,4-dimetoxifenil]-D-glucitol, (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-4-cloro-2-metoxifenil]-D-glucitol, (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-D-glucitol, (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-4-flúor-2-hidroxifenil]-D-glucitol, e (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-4-flúor-2-metoxifenil]-D-glucitol.

2. Derivado de C-glicosídeo ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado de C-glicosídeo é (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(1 -benzotieno-2-ilmetil)-4-flúorfenil]-D-glucitol.

3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um derivado de C-glicosídeo ou um seu sal como definido na reivindicação 1 ou 2 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a composição é um inibidor de co-transportador de Na+-glicose.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a composição é um agente antidiabético.

6. Uso do derivado de C-glicosídeo e seu sal como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para produção de um agente antidiabético.