CN101386590A - 含有羟甲基和羧基的吡咯烷酮、制法及药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有羟甲基和羧基的吡咯烷酮、制法及药物组合物与用途，具体而言涉及具有通式(I)的磺酰基吡咯烷酮的化合物，这些化合物的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物、以及这类化合物在制药方面的用途。式中R1为羥甲基和羧基。
Description
技术领域
本发明涉及含有羟甲基和羧基的吡咯啉酮化合物，其制备方法，含有一个该化合物的组合物，和该类化合物在制备与环氧合酶2相关疾病的药物中的应用。
背景技术
迄今为止已知环氧合酶(cyclooxygenase COX)有三种同工酶：COX1COX2和COX3。其中COX1为结构型酶，存在于人体正常组织中，其生理功能是催化花生四烯酸(AA)氧化成前列腺素(PG)引发炎症，同时又维持对胃肠道粘膜的保护功能和肾脏正常功能；COX3不催化促炎性PG产生；COX2为诱导型酶，它是由于内毒素、细胞因子或激素等刺激细胞而生成，催化产生PG引起炎症。抗炎药抑制能够催化花生四烯酸生成前列腺素的环氧合酶活性而呈现抗炎、镇痛和解热作用。在正常生理状态下，COX-1和COX-2在体内处于平衡状态。临床发现，当药物对COX-1的抑制过度时，损伤胃肠道粘膜和肾脏正常功能；过度抑制COX-2，引起心血管事件。
多数传统的非甾体抗炎药物，由于对COX-1的过度抑制，长期服用会引起胃肠道和肾脏损伤。目前已开发出多种结构类型选择性COX2抑制剂，如：苯醚类药物尼米舒利(R.H.Brogden and A Ward.Drugs 1998，36：732-753.)；美罗昔康(DE 2756113，DE 771216)；昔布类COX2抑制剂如含吡唑的三环化合物塞来昔布(wo 9641625，wo961227)，含α，β不饱和γ—丁内酯的三环化合物罗非昔布(EP 788476，WO 9613483)，含恶唑的三环化合物JET-522(EP 745598，EP 961204)；吲哚类化合物L-748780和L-761066(WO 9730030)和含甲磺酰基吡咯烷酮三环化合物(CN1134413)等。然而长期大剂量应用昔布类药物，会引起心血管疾病和脑卒中发作。在抑制与炎症相关的COX-2同时，适当抑制COX-1，以保持体内COX-2和COX-1的平衡。因此，适度选择性抑制COX-1和COX-2的药物对消除其副作用开发理想新药是非常必要的。此外，COX2抑制剂还具有抑制激素诱发的子宫收缩和潜在的抗癌活性等。
在CN1134413C发明专利中，叙述了含有磺酰基吡咯烷酮的化合物制法和药物用途，其中艾瑞昔布(R1＝CH3)为具有代表性的适度抑制COX-2的抗炎药物，临床研究表明，服用艾瑞昔布未见胃肠道刺激作用和心血管事件。在对中国专利CN1134413C中所述的通式I中R1为甲基的化合物进行动物和体内抗炎作用的试验的进一步研究中，意外地发现体内的两个代谢产物，即通式I中R1为羥甲基和羧基的化合物，作为代谢产物，它们具有与原药相同的抗炎活性。因此本发明是中国专利CN1134413C的扩展和继续。
发明内容
本发明的目的在于提供含有羟甲基和羧基的吡咯烷酮一种新型化合物。
本发明的另一目的在于提供一种含有羟甲基和羧基的吡咯烷酮化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这类化合物的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供一种该类化合物在抑制与COX2相关疾病的药物中的用途。
为了完成本发明之目的，本发明采用如下技术方案：
本发明是涉及具有通式I的新型化合物：
式中，R1为羟甲基或羧基。
制备本发明通式I所述的R1＝CH2OH化合物可采用不同的合成路线。本发明采用的一种合成路线(路线1)包括如下步骤：
合成路线1
i 以对甲苯乙酸1为原料，经溴化得到对溴甲基苯乙酸2，2水解生成醇，醇经烷酰基或将2直接与乙酸盐反应得到对烷酰氧甲基苯乙酸，再用亚硫酰氯或三氯化磷处理生成取代的苯乙酰氯化合物3。以对甲硫酰苯乙烯4为原料，经氧化得到相应的苯基环氧乙烷5。5与正丙胺反应生成取代的β-羟基苯乙胺6。
将取代的苯乙酰氯3和取代的苯乙胺6在三乙胺或吡啶或其它有机碱存在下，缩合得到取代的苯乙酰胺7，然后用氧化剂如：DMF/醋酐，Jones试剂，三氧化铬吡啶络合物，或二氧化硒等将7的羟基氧化成酮基得到取代的苯乙酰胺8。8在碱如醇钾或醇钠，氢氧化钾或氢氧化钠，胺或氢氧化锂等作用下，发生分子内缩合反应，得到羟甲基保护的二苯基吡咯烷酮，进一步脱保护得到目标化合物I(R1＝CH2OH)。
本发明采用的另一合成路线(路线2)
合成路线2
反应过程为：以对甲基苯乙酸甲酯1为原料，与正丙胺反应生成酰胺，再经溴化得到对溴甲基苯乙酰胺2。将2与乙酸盐反应生成对乙酰氧甲基苯乙酰丙胺3。以对甲磺酰基苯乙酮4为原料，经溴化得到化合物5，后者与3在碱性条件下缩合生成化合物6。在碱性物质如醇钾或醇钠，氢氧化钾或氢氧化钠，胺或氢氧化锂作用下，6发生分子内缩合得到羟甲基保护的二苯基吡咯烷酮，进一步脱保护得到目标化合物I(R1＝CH2OH)。
制备本发明所述的通式I中R为羧基的化合物可采用不同的合成路线。本发明采用的一种合成路线(路线3)包括如下步骤：
合成路线3
以对乙氧羰基苯乙酸乙酯1为原料，经选择性部分水解，生成对乙氧羰基苯乙酸2，2与氯化亚砜反应转变成酰氯。对甲磺酰苯基环氧乙烷3与正丙胺反应得到β-羟基苯乙胺衍生物4。然后4被2的酰氯酰化，得到羟基取代的苯乙酰胺衍生物5。5用氧化剂如DMF/醋酐，Jones试剂，三氧化铬吡啶络合物，二氧化硒等氧化，将5的羟基氧化，得到酮基苯乙酰胺衍生物6。在碱性介质如醇钾或醇钠，氢氧化钾或氢氧化钠，胺或氢氧化锂作用下，6发生分子内缩合得到目标分子N-正丙基-3-对羧基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯啉-2-酮(通式I，R＝COOH)。通式I的R为羧基的化合物可采用另一合成路线(路线4)
合成路线4
以对氰基苯乙酸甲酯1为原料，与正丙胺经胺解反应生成酰胺2。以对甲磺酰基苯乙酮3为原料，经溴化反应得到溴代酮4。在碱性条件下将酰胺2与溴代酮4发生缩合反应，生成酮羰基苯乙酰胺衍生物5。在碱性介质如醇钾或醇钠，氢氧化钾或氢氧化钠，胺或氢氧化锂作用下，化合物5发生分子内缩合得到N-正丙基-3-对氰基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯啉-2-酮6。化合物6经过酸性水解得到本发明化合物N-正丙基-3-对羧基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯啉-2-酮(通式I，R＝COOH)。
本发明还涉及一种含有药物有效剂量的如通式I所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明化合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，乳糖，明胶，糖浆、甘油、蜂蜡、阿拉伯胶，微粉硅胶，滑石粉，聚乙二醇。液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，抗氧化剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
在片剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂，注射剂或栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为10—50mg，优选的单元剂型含有20—100mg。
药理学研究表明，本发明通式I的化合物具有COX1和COX2的双重抑制活性，对于因炎症介质引起的COX2的生成具有强效抑制作用；并且本发明化合物对角叉菜胶诱发的小鼠耳肿胀有明显的阻止作用。重要的是本发明化合物在抑制COX2的浓度下对COX1也有一定的抑制活性，临床上患者长期服用本发明化合物可能会较少出现不良反应，特别是较少出现心血管、胃肠道和肾脏的毒副作用。
本发明化合物作为非甾体抗炎药可用于治疗风湿性关节炎，风湿痛，各种炎症和发热等病症。另外最近又发现COX2在结肠癌组织中高表达，而且COX2参与脑缺血，因此COX2抑制剂可用于治疗癌症，特别是结肠癌和直肠癌，以及脑血管疾病。
为治疗风湿性关节炎和其他炎症，成人患者服用的本发明化合物每日为10—500毫克，优选为20—100毫克，可一次服用或分2—3次服用，儿童服用的剂量按照每公斤体重5—30毫克，优选为每公斤体重10—20毫克。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：熔点用Yanaco显微熔点仪，核磁共振光谱用VaariaanMercury 300型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。
实施例1 对溴甲基苯乙酸的制备
将对甲基苯乙酸(6克，0.04摩尔)溶于100毫升四氯化碳中，搅拌下滴加溴的四氯化碳溶液(2.9毫升，0.112摩尔溴和30毫升四氯化碳)，光照引发反应室温搅拌至原料点消失，停止反应，过滤，旋去大部分溶剂，加入80毫升乙酸乙酯溶解，水洗2次，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得到白色固体产品，用苯重结晶得到白色晶体6.5克，产率72％。
熔点：177—179℃；
1HNMR(DMSO) δ (ppm)3.55(S，2H，CH2CO)，4.67(S，2H，BrCH2)，7.30(m，4H，ArH)，MS(FAB)：M+1＝230.
实施例2 对乙酰氧甲基苯乙酸的制备
将对溴甲基苯乙酸(1.15g，5mmol)和无水醋酸钠(8.2g，100mmol)溶于30毫升冰醋酸中，105℃加热12小时。冷却后滴加10毫升0.5N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取两次。饱和食盐水洗涤萃取液，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析分离(200-300目硅胶，乙酸乙酯为洗脱剂)，得到白色固体0.73克，产率70％，
mp86-88℃.
1HNMR(CDCl3)，δ (ppm)2.1(S，3H，CH3)，3.6(S，2H，CH2CO)，5.1(S，2H，CH2O)，7.28(d，2H，ArH)，7.34(d，2H，ArH)，10.7(br，1H，COOH).
Ms(FAB)：M+1＝209
实施例3 对甲磺酰苯基环氧乙烷的制备
将苯甲硫醚10g(0.08摩尔)，无水三氯化铝21.5g(0.16摩尔)和50ml二硫化碳置于反应瓶中，搅拌下升温至回流，停止加热后缓慢滴加乙酸酐17.5ml(0.08摩尔)，保持二硫化碳回流至无氯化氢气体放出，旋出溶剂，将剩余物倒入80毫升浓盐酸和80毫升碎冰的混合液中，剧烈搅拌半小时，集滤固体，水洗得到4-甲硫基苯乙酮，mp 79-80℃.收率71％.
将4-甲硫基苯乙酮10克(0.06摩尔)，乙酸20毫升和30％过氧化氢20毫升置于反应瓶中，加热回流至反应完全。反应液倒入100毫升冰水中，滤集固体，水洗干燥得到对甲磺酰基苯乙酮，收率95％，mp126-128℃.
将对甲磺酰基苯乙酮8克(0.04摩尔)溶于120毫升乙酸中，于40℃下缓慢滴加溴素至不褪色，搅拌至反应完全。减压蒸除乙酸，所得固体用乙酸乙酯结晶，得到对甲磺酰苯基溴甲基酮，mp125-127℃，收率69％.
将对甲磺酰苯基溴甲基酮5克(0.018摩尔)溶于150毫升无水甲醇中，冷却至5℃以下，分批加入硼氢化钠2克(0.05摩尔)，加毕，常温搅拌至反应完全，旋去甲醇，加入20毫升水溶解，100毫升乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得到白色固体对甲磺酰苯基环氧乙烷，收率90％。
mp92—93℃，
1HNMR(CDCl3) δ (ppm)7.95-7.48(dd，4H，ArH)，3.97-3.95(t，1H，CH)，3.24-3.21(dd，1H，CH)，3.06(S，3H，CH3)，2，79-2.77(dd，1H，CH)。
实施例4 N-正丙基-2-羟基-2-对甲磺酰苯基乙胺
将对甲磺酰苯基环氧乙烷1.6克(0.0081摩尔)溶于60毫升无水甲醇中，冰水浴下加入正丙胺2.4克(0.04摩尔)，密封后于4℃放置5天，TLC检测反应完全，旋去溶剂得到淡黄色固体，干燥后得到1.3克，mp101-103℃，收率63％.
1HNMR(CDCl3) δ (ppm)7.91(d，2H，ArH)，7.58(d，2H，ArH)，4.76(dd，1H，9Hz，CH)，3.04(S，3H，CH3)，2.95(dd，1H，12.6，CH2)，2.63(m，3H，CH2NCH2)，1.51(m，2H，CH2)，0.93(t，3H，CH3).
Ms(FAB)：M+1＝258.
实施例5 N-正丙基-N-[2-羟基-2-(对甲磺酰苯基)乙基]-对乙酰氧甲基苯乙酰胺
将0.52g(2.5mmol)对乙酰氧甲基苯乙酸和2mlSOCl2置于25ml烧瓶中加热回流1.5小时，蒸除SOCl2，加入10ml CH2Cl2，得到对乙酰氧甲基苯乙酰氯的CH2Cl2溶液，后者滴入0.64g(2.5mmol)N-正丙基-2-羟基-2-甲磺酰苯基乙胺和1ml吡啶的混合溶液中，室温搅拌至原料点消失，旋去溶剂，加入100ml乙酸乙酯溶解，先后用0.1N HCl、水、饱和NaHCO3水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋去溶剂，分离得到本目标化合物0.66g，产率60％，为油状物。
1H NMR(CDCl3) δ (ppm)2.1(S，3H，CH3CO)，3.03(S，3H，CH3SO2)，3.7(S，2H，CH2CO)，5.1(S，2H，OCH2)，0.87(t，3H，CH3)，1.52(m，2H，CH2)，3.2(m，2H，CH2)，3，54(dd，1H，CH2N)，3.68(dd，1H，CH2N)，5.05(dd，1H，CHOH).7.26(d，2H，ArH)，7.35(d，2H，ArH)，7.54(d，2H，ArH)，7.87(d，2H，ArH).
MS(FAB)：M+1＝448.
实施例6 N-正丙基-N-[2-氧代-2-(对甲磺酰苯基)乙基]对乙酰氧甲基苯乙酰胺
将N-正丙基-N-[2-羟基-2-(对甲磺酰苯基)乙基)]-对乙酰氧甲基苯乙酰胺0.447g(1mmol)，5ml DMSO和4ml醋酸酐混合，室温搅拌18小时后，加入5ml无水乙醇搅拌1小时，加入1ml水后再搅10分钟，滴加氨水3ml，维持温度20-30℃。然后加入100ml乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋去溶剂得到白色固体，用甲醇结晶得到白色晶体0.36g，产率80％，mp127-129℃。
1H NMR δ(ppm)2.09(S，3H，CH3CO)，3.07(S，3H，CH3SO2)，3.82(S，2H，CH2CO)，4.73(S，2H，NCH2CO)，5.09(S，2H，OCH2)，0.91(t，3H，CH3)，1.57(m，2H，CH2)，3.37(t，2H，OCH2)，7.29(d，2H，ArH)，7.34(d，2H，ArH)。MS(EI)：M＝445
实施例7 N-正丙基-3-对羟甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮
将0.30g(0.67mmol)N-正丙基-N-2-氧代-2-对甲磺酰基苯基乙基-对乙酰氧甲基苯乙酰胺热溶于15ml叔丁醇中，氮气保护和剧烈搅拌下，快速倾入叔丁醇钾溶液中(由40ml无水叔丁醇和94mg金属钾回流制备)，缓慢加热至回流4小时，TLC显示反应完全。将反应液倾入冰水中，用1N HCl中和至中性，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，分离得到本目标化合物0.175g，产率68％，mp192-194℃，为黄色结晶。
IR(KBr)υ (cm-1)，3440(S，-OH)，1664(S，C＝O)。
1H NMR δ(ppm)3.06(S，3H，CH3SO2)，4，32(S，2H，NCH2)，4.71(S，2H，OCH2)，0.99(t，3H，CH3)，1.72(m，2H，CH2)，3.56(t，2H，NCH2)，7.85(d，2H，ArH)，7.47(d，2H，ArH)，7.36(m，4H，ArH)。
MS(FAB)：M+1＝386。
实施例8 对氰基苯乙腈的制备
将4g对溴甲基苯腈溶于20ml甲醇中，加入NaCN水溶液(由1.1g NaCN溶于7ml水制备)，50-60℃水浴加热5小时，TLC检测反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，蒸出大部分甲醇，剩余物倾入冰中过滤得2.6g(90％)，用甲醇重结晶，熔点99-100℃。
1H NMR(300M，CDCl3)，δ (ppm)7.70(d，2H，ArH)，7.48(d，2H，ArH)，3.84(S，2H，-CH2-).Ms(FAB)：M+1＝143.
实施例9 对乙氧羰基苯乙酸乙酯的制备
将20ml浓硫酸溶于25ml无水乙醇中，冷后加入2.5g对氰基苯腈，加热回流8小时，TLC检测醇解完全，冷后倾入冰水中，加入100ml乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗去酸性，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得到白色固体3.3g(80％)。用乙酸乙酯-石油醚重结晶。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ (ppm)8.00(d，2H，ArH)，7.35(d，2H，ArH)，4.36(q，2H，-OCH2)，4.15(q，2H，-OCH2)，3.66(S，2H，-CH2-)，1.38(t，3H，-CH3)，1.24(t，3H，-CH3).
Ms(FAB)：M+1＝237.
实施例10 对乙氧羰基苯乙酸
将3g(12.7mmol)对乙氧羰基苯乙酸乙酯溶于30毫升丙酮中，分批滴加碳酸钠水溶液，保持刚好有固体析出，在20-30℃下搅拌至原料点消失(或过滤，滤液旋去丙酮，乙酸乙酯萃取两次，将有机层回收原料，水层置于冰浴中滴加浓盐酸酸化至晶体析出)。冰水浴中搅拌下滴加浓盐酸至有白色晶体刚好析出，放置让其自然结晶，过滤得到晶体1.5g。向滤液中再滴加浓盐酸，再过滤，滤液再酸化，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得白色晶体，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚:乙酸＝250:250:1.5)共得到对乙氧羰基苯乙酸1.8g，对羧基苯乙酸，0.5g。产率92％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ (ppm)，7.78(d，2H，ArH)，7.38(d，2H，ArH)，4.16(q，2H，-OCH2)，3.67(S，2H，-CH2-)，1.26(t，3H，-CH3).
Ms(EI)：208.2(M，15％)，151(100％)，136(35％)，123(20％)，108(20％)，85(20％)，45(15％).
实施例11 N-正丙基-2-羟基-2-对甲磺酰苯基乙胺的制备
将对甲磺酰苯基环氧乙烷1.6g(8.1mmol)溶于60ml无水甲醇中，冰水浴下加入正丙胺2.4g(0.04mol)，密封后置于冰箱中大约5天，TLC检测反应完全，旋去溶剂得到淡黄色固体，干燥后得到1.3g，熔点101-103℃，收率63％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ (ppm)：7.91(d，2H，ArH)，7.58(d，2H，ArH)，4.75(dd，1H，9Hz，CH)，3.04(S，3H，CH3)，2.95(dd，1H，12.6，-CH2-)，2.65(m，3H，-CH2NCH2-)，1.51(m，2H，-CH2-)，0.93(t，3H，-CH3).
Ms(FAB)：M+1＝258.2(100％)，246(10％)，185(75％)，154(20％)，137(35％)，93(80％).
实施例12 N-正丙基-N-[2-羟基-2-(对甲磺酰苯基)乙基]-对乙氧甲酰基苯乙酰胺的制备
将1.8g(8.6mmol)对乙氧甲酰基苯乙酸置于烧瓶中，加入2ml二氯亚砜，一滴DMF，回流2小时后蒸出多余的二氯亚砜，加入2毫升无水THF备用。将2.2g(8.6mmol)N-正丙基-2-对甲磺酰苯基-2-羟基乙胺和1.5ml吡啶溶于15ml无水THF中，搅拌下滴加上述制备的酰氯溶液，室温搅拌至反应完全，旋去溶剂，乙酸乙酯萃取，稀酸洗涤，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂柱层析(3:3:1＝乙酸乙酯：二氯甲烷：石油醚)分离得到N-正丙基-N-[2-羟基-2-(对甲磺酰苯基)乙基]-对乙氧甲酰基苯乙酰胺2.56g，产率64％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ (ppm)：0.88(t，3H，-CH3)，1.50(m，2H，-CH2-)，1.39(t，3H，-CH3)，3.04(S，3H，-SO2CH3)，3.22(m，2H，-CH2-)，3.52(dd，1H，2.0Hz，-CH2N)，3.69(dd，1H，8.0Hz，-CH2N)，3.79(s，2H，-COCH2-)，4.38(q，2H，-OCH2-)，4.93(br，1H，-OH)，5.05(d，1H，-CHOH).7.56(d，2H，ArH)，7.33(d，2H，ArH)，7.88(d，2H，ArH)，8.03(d，2H，ArH).
MS(FAB)：M+1＝448.
实施例13 N-正丙基-N-[2-氧代-2-(对甲磺酰苯基)乙基]对乙氧甲酰苯乙酰胺的制备
将2.5g(5.6mmol)N-正丙基-N-[2-羟基-2-(对甲磺酰苯基)乙基]-对乙氧甲酰基苯乙酰胺，8mlDMSO和8ml醋酐置于25ml烧瓶中，室温搅拌24小时后加入16ml乙醇再搅拌1小时，再用6ml水冲稀，然后水冷却搅拌下滴加16ml浓氨水，维持温度在15-30℃，再用15ml水冲稀，乙酸乙酯萃取，水洗3遍，盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析分离，得到产物N-正丙基-N-[2-氧代-2-(对甲磺酰苯基)乙基]对乙氧甲酰苯乙酰胺2.0g(80％)。乙酸乙酯重结晶，熔点107-109℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ (ppm)：0.91(t，3H，-CH3)，1.56(m，2H，-CH2-)，1.39(t，3H，-CH3)，3.07(S，3H，-SO2CH3)，3.37(t，2H，-NCH2-)，3.88(S，2H，-COCH2-)，4.37(q，2H，-OCH2-)，4.75(S，2H，-NCH2-)，7.37(d，2H，ArH)，8.02(d，2H，ArH)，8.05(d，2H，ArH)，8.13(d，2H，ArH).
MS(EI)：M＝445(8％)，72.1(100％)，163(45％)，177(50％)，145(20％)，183(35％)，190(15％)，262(45％)，353(10％)，429(30％).
实施例14 N-正丙基-3-对乙氧羰基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮
在氮气保护下，将0.4g(0.9 mmol)N-正丙基-N-[2-氧代-2-(对甲磺酰苯基)乙基]对乙氧甲酰苯乙酰胺溶于50ml无水叔丁醇中，搅拌下慢慢滴加1M的氢氧化锂的叔丁醇溶液，TLC监测(乙酸乙酯：石油醚＝2：1)下搅拌至原料点消失，大约需要30分钟。倾入100毫升的搅拌的冰水中，立即滴加浓盐酸调至中性，乙酸乙酯萃取，分别用水，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得到浅黄色液体，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝2：1)得到粘稠物0.28g，产率72％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ (ppm)：7.94(d，2H，ArH)，7.76(d，2H，ArH)，7.383(d，2H，ArH)，7.369(d，2H，ArH)，4.28(S，2H，-CH2N)，4.29(q，2H，OCH2-)，3.47(t，2H，-NCH2-)，3.00(S，3H，-SO2CH3)，1.64(m，2H，-CH2-)，1.31(t，3H，-CH3)，0.91(t，3H，-CH3).
Ms(FAB)：M+1＝428(6.5％)，93(100％)，126(65％)，185(65％)，315(35％).
实施例15 N-正丙基-3-对羧基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮的制备
在氮气保护下，将0.26g(0.6mmol)N-正丙基-3-对乙氧羰基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯啉-2-酮溶于50ml无水丙酮中，加入0.2g无水碳酸钾搅拌至原料点消失。旋去溶剂，滴加盐酸至强酸性，乙酸乙酯萃取3次，水洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得到固体N-正丙基-3-对羧基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮0.21g(85％)，乙酸乙酯重结晶，熔点：
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ (ppm)：8.06(d，2H，ArH)，7.89(d，2H，ArH)，7.50(d，2H，ArH)，7.46(d，2H，ArH)，4.39(S，2H，-CH2N)，3.61(t，2H，-NCH2-)，3.09(S，3H，-SO2CH3)，1.76(m，2H，-CH2-)，1.03(t，3H，-CH3).
Ms(EI)：M＝399.2(100％)，370.2(85％)，357.2(20％)，354.2(15％)，321(5％)，278(4％)，218(4％)，189(10％)，178(8)。
药理实验
实验例1 环氧合酶-2体外抑制活性试验：
本实验采用本领域技术人员熟知的方法进行。取腹腔巨噬细胞并适当稀释后，接种在24孔细胞培养板上，在5％二氧化碳，37℃下培养该细胞，并令其贴壁3小时。用RPMI 1640冲洗，将未贴壁的细胞除去，向贴壁细胞分别加入一定浓度的受试样品化合物溶液，然后加入刺激剂LPS，并在5％CO2，37℃下刺激2小时，加入底物花生四烯酸，37℃下温孵20分钟，收集上清液，用放射免疫方法测定上清液终端前列腺素E2的含量。
实验例2 环氧合酶—1体外抑制活性试验
该试验采用本领域技术人员熟知的方法进行。将培养的牛主动脉内皮细胞消化后，经适当稀释接种于48孔细胞培养板上。2—3天换液一次，使细胞融合。加入一定浓度的受试样品溶液，在5％二氧化碳，37℃下温孵20分钟，收集上清液，用放射免疫方法测定上清液中的6-keto-PGF1a的含量。
抑制率IR％＝(刺激剂组—药物组)/(刺激剂组—溶剂对照组)X100％
实验例3 样品对SD大鼠由角叉菜胶致急性炎症的影响
实验按常规方法进行。大鼠24只，随机分为三组，每组8只，即相应溶剂对照组、艾瑞昔布、实施例7、15各10mg/kg试验前先用排水法测各组大鼠右后足的正常体积，实验前先给各组动物口服灌胃1次，对照组用相应溶剂，1小时后各组大鼠右后足跖皮内注射1％角叉菜胶0.1ml致炎，测定致炎后1、2、3、4小时内的右后足跖体积，大鼠致炎前后足跖体积的差值为肿胀值，计算肿胀率及抑制率，并与对照组比较。
En＝致炎后不同时间的肿胀值，Eo＝致炎前的肿胀值
C＝对照组的肿胀率，T＝治疗组的肿胀率。
表：实施例7和15对大鼠角叉菜胶致急性炎症的影响 X±SD
**p<0.01与对照组比较，( )内为抑制率
Claims (13)
1、通式(I)所示的化合物
式中，R1为羟甲基或羧基。
2、权利要求1中的化合物
R1＝CH2OH的制备方法，其特征在于，采用合成路线1，其包括如下步骤：
合成路线1
以对甲苯乙酸1为原料，经溴化得到对溴甲基苯乙酸2，2水解生成醇，醇经烷酰基或将2直接与乙酸盐反应得到对烷酰氧甲基苯乙酸，再用亚硫酰氯或三氯化磷处理生成取代的苯乙酰氯化合物3；以对甲硫酰苯乙烯4为原料，经氧化得到相应的苯基环氧乙烷5；5与正丙胺反应生成取代的β-羟基苯乙胺6；
将取代的苯乙酰氯3和取代的苯乙胺6在有机碱存在下，缩合得到取代的苯乙酰胺7，然后用氧化剂将7的羟基氧化成酮基得到取代的苯乙酰胺8；8在碱作用下，发生分子内缩合反应，得到羟甲基保护的二苯基吡咯烷酮，进一步脱保护得到目标化合物I(R1＝CH2OH)。
3、根据权利要求2的制备方法，其特征在于，使7氧化的氧化剂选自DMF/醋酐、Jones试剂、三氧化铬吡啶络合物、二氧化硒。
4、根据权利要求2的制备方法，其特征在于，使8缩合的碱选自醇钾、醇钠，氢氧化钾、氢氧化钠，胺、氢氧化锂。
5、权利要求1中化合物
R1＝CH2OH的制备方法，其特征在于，采用合成路线2，其包括如下步骤：
合成路线2
反应过程为：以对甲基苯乙酸甲酯1为原料，与正丙胺反应生成酰胺，再经溴化得到对溴甲基苯乙酰胺2；将2与乙酸盐反应生成对乙酰氧甲基苯乙酰丙胺3；以对甲磺酰基苯乙酮4为原料，经溴化得到化合物5，后者与3在碱性条件下缩合生成化合物6；6在碱性物质作用下，发生分子内缩合得到羟甲基保护的二苯基吡咯烷酮，进一步脱保护得到目标化合物I(R1＝CH2OH)。
6、根据权利要求5的制备方法，其特征在于，使6分子内缩合的碱性物质选自醇钾、醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、胺、氢氧化锂。
7、权利要求1中化合物
R1＝COOH的制备方法，其特征在于，采用合成路线3，其包括如下步骤：
合成路线3
其中，以对乙氧羰基苯乙酸乙酯1为原料，经选择性部分水解，生成对乙氧羰基苯乙酸2，2与氯化亚砜反应转变成酰氯；对甲磺酰苯基环氧乙烷3与正丙胺反应得到β-羟基苯乙胺衍生物4；然后4被2的酰氯酰化，得到羟基取代的苯乙酰胺衍生物5；将5的羟基用氧化剂氧化，得到酮基苯乙酰胺衍生物6；在碱性介质作用下，6发生分子内缩合得到目标分子N-正丙基-3-对羧基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯啉-2-酮(通式I，R＝COOH)。
8、根据权利要求7的制备方法，其特征在于，羟基取代的苯乙酰胺衍生物5的氧化使用的氧化剂选自DMF/醋酐，Jones试剂，三氧化铬吡啶络合物，二氧化硒。
9、根据权利要求7的制备方法，其特征在于，所述的碱性介质选自醇钾或醇钠，氢氧化钾、氢氧化钠，胺、氢氧化锂。
10、权利要求1中化合物
R1＝COOH的制备方法，其特征在于，采用合成路线4，其包括如下步骤：
合成路线4
以对氰基苯乙酸甲酯1为原料，与正丙胺经胺解反应生成酰胺2；另外，以对甲磺酰基苯乙酮3为原料，经溴化反应得到溴代酮4；在碱性条件下将酰胺2与溴代酮4发生缩合反应，生成酮羰基苯乙酰胺衍生物5；在碱性介质作用下化合物5发生分子内缩合得到N-正丙基-3-对氰基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯啉-2-酮6，化合物6经过酸性水解得到目标化合物N-正丙基-3-对羧基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯啉-2-酮(通式I，R＝COOH)。
11、根据权利要求10的制备方法，其特征在于，所述的碱性介质选自醇钾、醇钠，氢氧化钾、氢氧化钠，胺、氢氧化锂。
12、一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1中至少一个化合物和任何药学上可用的载体。
13、权利要求1的化合物在制备预防和/或治疗与COX2相关疾病的药物中的应用。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102206178A (zh) * | 2010-03-30 | 2011-10-05 | 上海源力生物技术有限公司 | 制备艾瑞昔布的方法 |
| CN102206178B (zh) * | 2010-03-30 | 2013-04-10 | 上海源力生物技术有限公司 | 制备艾瑞昔布的方法 |
| CN102633637A (zh) * | 2012-03-30 | 2012-08-15 | 吉林大学 | 有效缓解和治疗便秘的药用配方 |
| CN102766073A (zh) * | 2012-08-02 | 2012-11-07 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种间三氟甲基苯对氰基苯乙酮的合成方法 |
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