CN108997188B - 艾瑞昔布的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种艾瑞昔布的合成方法，属于药物化学合成技术领域。步骤：合成2‑正丙基氨基‑1‑对甲磺酰基苯乙酮：将N‑正丙基‑β‑羟基‑4‑甲磺酰基苯乙胺在由氧化试剂、溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到2‑正丙基氨基‑1‑对甲磺酰基苯乙酮；合成艾瑞昔布：将得到的2‑正丙基氨基‑1‑对甲磺酰基苯乙酮与对甲苯基乙酸酯在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合环化反应，得到艾瑞昔布。显著简化和优化了反应步骤并且工艺操作简单，有助于降低成本；反应的杂质较少、可控，无污染物产生，体现绿色环保效果；起始原料和所用的试剂易得，可以大量生产来满足原料药的使用需求并且适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种艾瑞昔布的合成方法。
背景技术
新药COX-2选择性抑制剂艾瑞昔布(Imrecoxib)用于治疗缓解骨关节炎和手术后炎症的疼痛症状，目前已经获得国家FDA批准上市，其化学名为N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮，化学结构式为：
骨关节炎的一线用药在未来将会发生某种变化，特异性COX-2(一种会引起关节疼痛和炎症的环氧化酶)抑制剂可能会取代目前的对乙酰氨基酚成为骨关节炎的一线用药。在未来骨关节炎一线用药的变化格局中，使得艾瑞昔布具有良好的市场前景。
有关艾瑞昔布的制备方法已有多个专利报道，专利CN1134413C、US20040029951公开的一种制备艾瑞昔布的合成路线，以4-甲磺酰基氧化苯乙烯为起始原料，经亲核开环、酰胺化、氧化及环化反应等步骤得到艾瑞昔布，如下所示：
其中涉及的氧化反应用到Jone’s试剂或吡啶三氧化铬等氧化剂，氧化反应收率较低、产品不易分离纯化，金属铬的残留会影响原料药的产品质量。专利CN107586268A在上述路线的基础上改动了一些化合物，第二步选用4-甲基苯乙酸而不是它的酰氯试剂，因而用了昂贵的缩合剂如CDI等来促进反应完成，不利于工业化生产的进一步推广。
专利CN102206178B公开的制备艾瑞昔布方法采用不同的合成路线，但仍以昂贵的缩合剂来进行缩合成环反应，合成路线如下所示：
专利CN104193664B公开的制备艾瑞昔布的合成路线，如下所示：
式中R1、R2为氯或溴，该工艺路线需要用到强碱作为缩合剂以便进行环化反应，由于各步骤连续产生杂质和副产物较多，不利于后处理和纯化，难于达到原料药的质量要求。鉴于前述，有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉、安全环保而藉以适合工业化生产的艾瑞昔布的合成方法，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
发明内容
本发明的任务在于提供一种艾瑞昔布的合成方法，该方法能简化和优化反应步骤，工艺操作简单并且合成成本低，反应的杂质少并且可控，无污染物产生而得以体现绿色环保，起始原料和所用试剂易得而得以满足工业化生产要求。
本发明的任务是这样来完成的，一种艾瑞昔布的合成方法，包括以下步骤：
(1)合成2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮：将N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺在由氧化试剂、溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮；
(2)合成艾瑞昔布：将由步骤(1)得到的2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮与对甲苯基乙酸酯在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合环化反应，得到艾瑞昔布。
在本发明的一个具体的实施例中，步骤(1)中所述的N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺与氧化试剂的摩尔比为1.0∶1.0～1.15。
在本发明的另一个具体的实施例中，步骤(1)中所述的氧化试剂为高锰酸钾、重铬酸钠、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化铅、二氧化锰、二氯二氰基苯醌、双氧水、戴斯-马丁氧化剂或氯铬酸吡啶盐；所述的溶剂为DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇。
在本发明的又一个具体的实施例中，步骤(1)中所述的氧化反应的温度为20～60℃，氧化反应的时间为2～8h。
在本发明的再一个具体的实施例中，步骤(2)中所述的2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮、对甲苯基乙酸酯、碱试剂的摩尔比为1.0∶1.1～1.5∶1.5～2.0。
在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤(2)中所述的对甲苯基乙酸酯为对甲苯基乙酸甲酯或对甲苯基乙酸乙酯；所述的碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠或叔戊醇钾；所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯。
在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤(2)中所述的缩合环化反应的温度为20～90℃，环合反应的时间为6～12h。
本发明的技术方案具有以下有益效果：其一，显著简化和优化了反应步骤并且工艺操作简单，有助于降低成本；其二，反应的杂质较少、可控，无污染物产生，体现绿色环保效果；其三，起始原料和所用的试剂易得，可以大量生产来满足原料药的使用需求并且适用于工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
下面的实施例1至3的艾瑞昔布的合成方法的路线为：
式中，R为Me或Et。
实施例1：
A)合成2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮：
N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺(14.0g)溶于1,2-二氯乙烷(280mL)，加入高锰酸钾(9.5g)和水(1080mL)，升至20℃反应8h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇重结晶，得2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮，类白色固体12.4g，收率89％。
B)合成艾瑞昔布：
2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮(10.0g)溶于异丙醇(200mL)，加入异丙醇钠(6.4g)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加对甲苯基乙酸乙酯(10.5g)的异丙醇(15mL)溶液，升至20℃反应12h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇重结晶，得艾瑞昔布，白色固体13.6g，收率94％。
实施例2：
A)合成2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮：
N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺(27.0g)溶于乙腈(500mL)，加入双氧水(0.105mol)和水(1500mL)，升至40℃反应4h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇重结晶，得2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮，类白色固体25.4g，收率95％。
B)合成艾瑞昔布：
2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮(22.0g)溶于乙醇(450mL)，加入乙醇钠(10.6g)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加对甲苯基乙酸甲酯(18.4g)的乙醇(25mL)溶液，升至70℃反应9h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇重结晶，得艾瑞昔布，白色固体30.2g，收率95％。
实施例3：
A)合成2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮：
N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺(100.0g)溶于乙醇(1800mL)，加入氯铬酸吡啶盐(96.3g)和水(3900mL)，升至60℃反应2h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇重结晶，得2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮，类白色固体92.3g，收率93％。
B)合成艾瑞昔布：
2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮(91.5g)溶于四氢呋喃(1500mL)，加入氢氧化钠(21.5g)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加对甲苯基乙酸乙酯(70.3g)的四氢呋喃(125mL)溶液，升至90℃反应6h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇重结晶，得艾瑞昔布，白色固体125.8g，收率95％。
Claims (5)
1.一种艾瑞昔布的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）合成2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮：将N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺在由氧化试剂、溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮；所述的氧化试剂为高锰酸钾、重铬酸钠、重铬酸钾、三氧化铬、双氧水、戴斯-马丁氧化剂或氯铬酸吡啶盐；所述的溶剂为DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；
（2）合成艾瑞昔布：将由步骤(1)得到的2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮与对甲苯基乙酸酯在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合环化反应，得到艾瑞昔布；所述的对甲苯基乙酸酯为对甲苯基乙酸甲酯或对甲苯基乙酸乙酯；所述的碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠或叔戊醇钾；所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
2.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法，其特征在于步骤（1）中所述的N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺与氧化试剂的摩尔比为1.0∶1.0~1.15。
3.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法，其特征在于步骤（1）中所述的氧化反应的温度为20~60℃，氧化反应的时间为2~8h。
4.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法，其特征在于步骤（2）中所述的2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮、对甲苯基乙酸酯、碱试剂的摩尔比为1.0∶1.1~1.5∶1.5~2.0。
5.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法，其特征在于步骤（2）中所述的缩合环化反应的温度为20~90℃，环合反应的时间为6~12h。
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