CN104072565A - 一种高收率的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法 - Google Patents

一种高收率的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种高收率的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法。该方法以4-雄烯二酮为初始原料，对4-雄烯二酮的17位羰基通过与丙酮氢醇进行氰醇化加成反应，得17‐α羟基‐17‐β氰基雄甾‐4‐烯‐3‐酮，再对C3位羰基进行缩酮保护反应，得缩酮产物；将该缩酮产物直接与氯化锌甲烷进行甲基化反应，再水解得17α-羟基黄体酮；本发明工艺流程短、收率高、产品纯度高；反应条件温和、成本低廉、能耗低，特别适用于工业化生产。

Description

一种高收率的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，尤其涉及一种甾体药物的中间体17α-羟基黄体酮的制备方法。
背景技术
17α-羟基黄体酮是合成安宫黄体酮、泼尼松龙、地塞米松等众多甾体药物的一个关键中间体，由雄烯二酮合成17α-羟基黄体酮具有路线短、步骤少、反应温和、成本低等优点。现有技术报道的合成方法，均采用引入17位羟基保护基，将17位羟基进行保护，然后再将缩酮进行甲基化反应。该反应引入新的基团，不利于后期溶剂回收，反应步骤增加，同时增加了成本。
CN103524588A公开了一种制备黄体酮的方法，该方法以4-雄烯二酮(4AD)为原料，依次经过羟氰化、脱水、缩酮保护、氢化、加成水解反应制得黄体酮，制得的孕-4-烯-3,20二酮(黄体酮)收率约60-65％。该方法采用将17位羟基脱除，形成双键，然后加氢还原，此工艺路线复杂，需要氢气还原，常压通入氢气，合成过程危险，并且需要重金属催化，容易使产品重金属超标。此外。该文件采用甲基镁试剂。目前文献报道的甲基化反应试剂为有机镁试剂。有机镁试剂反应活性高，产品合成过程中杂质较多，需要多次精制。
综上所述，现有的17α-羟基黄体酮的制备工艺存在许多技术缺点，也受到许多因素的限制，因此17α-羟基黄体酮的制备方法亟需改进。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种高收率的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法，以实现操作简单、条件温和、成本低廉、工艺流程短、能耗低的17α-羟基黄体酮的工业化制备。
本发明的技术方案如下：
一种17α-羟基黄体酮的简捷制备方法，以4-雄烯二酮为初始原料，包括以下步骤：
(1)对4-雄烯二酮(I)的17位羰基通过与丙酮氢醇进行氰醇化加成反应，得17‐α羟基‐17‐β氰基雄甾‐4‐烯‐3‐酮(Ⅱ)，再对C3位羰基进行缩酮保护反应，得缩酮产物(III)；
(2)在溶剂中、引发剂溴化锌或氯化锌存在下，使金属锌粉与氯甲烷反应，反应温度为60～120℃，反应压力为0～0.3MPa，反应时间5～11小时；得氯化锌甲烷；
(3)将步骤(1)制得的缩酮产物(III)直接与步骤(2)制得的氯化锌甲烷进行甲基化反应，得到式IV的甲基化产物；
(4)甲基化反应完成后，再于pH＝1.5～2.5、甲醇溶剂中进行水解，得17α-羟基黄体酮(V)。
反应路线如下：
上述步骤(1)的氰醇化加成反应、缩酮保护反应均可按现有技术。
根据本发明优选的，步骤(1)的氰醇化加成反应是在甲醇溶剂中，4‐雄烯二酮与丙酮氢醇按质量比1:2‐2.5加入，在氢氧化钾存在下，搅拌反应，控制温度40‐50℃，在50℃下保温反应5‐6h，反应完毕，降温至0℃，压滤，洗涤，干燥得17‐α羟基‐17‐β氰基雄甾‐4‐烯‐3‐酮(Ⅱ)。
根据本发明优选的，步骤(1)缩酮保护反应是在原甲酸三乙酯溶剂中、对甲苯磺酸存在下，按质量比1:3‐3.5加入17‐α羟基‐17‐β氰基雄甾‐4‐烯‐3‐酮(Ⅱ)与乙二醇保护剂，于温度10‐15℃，反应20‐24h。反应完毕，调节pH＝7‐8，压滤，洗涤，干燥，得固体缩酮产物(Ⅲ)。经过缩酮保护反应C3位羰基与乙二醇形成五元环，五元环结构稳定，且乙二醇价格便宜。所述对甲苯磺酸的加量是原甲酸三乙酯质量的1‐2％。所述原甲酸三乙酯的的加量是17‐α羟基‐17‐β氰基雄甾‐4‐烯‐3‐酮(Ⅱ)的2‐3质量倍。
上述步骤(1)中的产物洗涤均使用水洗。
根据本发明优选的，步骤(2)中的溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃。其中进一步优选四氢呋喃。四氢呋喃更适合于工业化生产。步骤(2)中采用氯甲烷为甲基化试剂底物，与溴甲烷相比，具有环境友好性，价格便宜等优点；进一步优选一氯甲烷。优选工艺条件为四氢呋喃与氯甲烷质量比2～4:1，反应温度为60～80℃。金属锌与溶剂的投料比为1:8-12质量比。
根据本发明优选的，步骤(3)所述甲基化反应中，所述缩酮产物(III)的加量是步骤(2)中锌粉质量的3-4倍。
本发明的步骤(3)缩酮产物不需要17位羟基保护，可以直接与氯化锌甲烷进行甲基化反应。使用氯化锌甲烷作为甲基化反应试剂，反应过程中杂质较少，方便后续精制处理。
本发明步骤(4)中所述的水解条件是pH＝1.5～2.0。在此pH值条件下水解得到的产品纯度好，异构体少。优选质量分数18％的盐酸为pH调节剂，并加入甲醇作为水解溶剂。质量分数18％的盐酸与甲醇质量比2～3：1，反应温度为40～50℃。
根据本发明优选的，步骤(4)得到的水解产物,再用氢氧化钠溶液调节pH＝6～7，回收甲醇，降温至0℃，过滤，水洗，干燥，得纯品。纯度(HPLC)在99％以上。根据本发明优选的，选用质量分数20-25％的氢氧化钠溶液调节水解产物pH＝6～7。
本发明的有益效果如下：
1、本发明制备方法中氰醇化加成反应产物无需脱水反应，可直接进行缩酮保护反应，节约工艺步骤，简化流程。
2、本发明制备方法中所得缩酮直接与氯化锌甲烷进行甲基化反应，不需要再进行17位羟基保护。可以避免引入新的基团，增加反应步骤，且有利于后期溶剂回收。迄今为止本领域未见有机锌试剂进行甲基化反应的报道。
3、本发明的制备方法最后水解在较低的pH值条件下进行，所得产品纯度好，异构体少。纯度可达99.3-99.6％。
4、本发明操作简单、工艺流程短、收率高，收率可达97.4％。
5、本发明反应条件温和、成本低廉、能耗低，特别适用于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。但不限于此。
实施例中调节pH所用氢氧化钠溶液的质量分数为20-25％。
实施例1、17α-羟基黄体酮的制备
1、向反应釜中，加入甲醇50kg、4‐雄烯二酮50kg、丙酮氢醇100kg，加入质量分数0.1％的氢氧化钾溶液100kg，搅拌，釜内控制温度至50℃，保温在50℃下反应6h，反应完毕，降温至0℃，压滤，用水洗涤，干燥，得黄色固体17‐α羟基‐17‐β氰基雄甾‐4‐烯‐3‐酮(Ⅱ)52.5kg，收率95.9％，HPLC含量98.5％。
取制得的17‐α羟基‐17‐β氰基雄甾‐4‐烯‐3‐酮(Ⅱ)50kg加入反应器中，再加入乙二醇150kg，原甲酸三乙酯100kg，对甲苯磺酸单水合物1.0kg，于温度10‐15℃，反应24h，反应完毕。加入氢氧化钠溶液，调节pH＝7‐8，压滤，水洗，干燥，得类白色固体缩酮产物(Ⅲ)55kg，收率为96.4％，HPLC含量98.5％。
2、向反应釜中，加入150kg四氢呋喃、15kg锌粉，通入氮气置换空气，加入引发试剂溴化锌1kg，使变浑浊。升温至60℃，通入一氯甲烷，体系缓慢升温至60℃左右，反应压力为0MPa，回流5h，直至锌粉反应完全。加入步骤1制备的缩酮产物(Ⅲ)50kg保温在60℃反应3-5小时，反应完全，回收四氢呋喃。降温至40℃，滴加18％盐酸260kg，调节pH＝1.5-2.0，加入甲醇100kg，维持温度40℃，保温反应4h，反应完全。用氢氧化钠溶液调节pH＝6-7，回收甲醇，降温至0℃，过滤，水洗，干燥，得到产品17α-羟基黄体酮45kg，收率97.4％，产品外观白色或类白色结晶粉末，HPLC纯度99.4％，熔点：218～219℃。
实施例2
如实施例1所述，所不同的是步骤2的引发剂为氯化锌，得17α-羟基黄体酮45kg，收率90.9％，产品外观白色或类白色结晶粉末，HPLC纯度99.5％，熔点：219～220℃。
实施例3
如实施例1所述，所不同的是步骤2的回流时间11h，得17α-羟基黄体酮45kg，收率97.4％，产品外观白色或类白色结晶粉末，HPLC纯度99.6％，熔点：219.1～219.5℃。
实施例4
如实施例1所述，所不同的是步骤(2)的通入一氯甲烷的温度为120℃，反应压力为0.3MPa，得17α-羟基黄体酮45kg，收率90.2％，产品外观白色或类白色结晶粉末，HPLC纯度99.3％，熔点：217～219℃。

Claims (10)

1.一种17α-羟基黄体酮的简捷制备方法，以4-雄烯二酮为初始原料，包括以下步骤：
(1)对4-雄烯二酮(I)的17位羰基通过与丙酮氢醇进行氰醇化加成反应，得17‐α羟基‐17‐β氰基雄甾‐4‐烯‐3‐酮(Ⅱ)，再对C3位羰基进行缩酮保护反应，得缩酮产物(III)；
(2)在溶剂中、引发剂溴化锌或氯化锌存在下，使金属锌粉与氯甲烷反应，反应温度为60～120℃，反应压力为0～0.3MPa，反应时间5～11小时；得氯化锌甲烷；
(3)将步骤(1)制得的缩酮产物(III)直接与步骤(2)制得的氯化锌甲烷进行甲基化反应，得到式IV的甲基化产物；
(4)甲基化反应完成后，再于pH＝1.5～2.5、甲醇溶剂中进行水解，得17α-羟基黄体酮(V)；
反应路线如下：
2.如权利要求1所述的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法，其特征在于，步骤(1)的氰醇化加成反应是在甲醇溶剂中，4‐雄烯二酮与丙酮氢醇按质量比1:2‐2.5加入，在氢氧化钾存在下，搅拌反应，控制温度40‐50℃，在50℃下保温反应5‐6h，反应完毕，降温至0℃，压滤，洗涤，干燥得17‐α羟基‐17‐β氰基雄甾‐4‐烯‐3‐酮(Ⅱ)。
3.如权利要求1所述的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法，其特征在于，步骤(1)缩酮保护反应是在原甲酸三乙酯溶剂中、对甲苯磺酸存在下，按质量比1:3‐3.5加入17‐α羟基‐17‐β氰基雄甾‐4‐烯‐3‐酮(Ⅱ)与乙二醇保护剂，于温度10‐15℃，反应20‐24h；反应完毕，调节pH＝7‐8，压滤，洗涤，干燥，得固体缩酮产物(Ⅲ)。
4.如权利要求3所述的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法，其特征在于，所述对甲苯磺酸的加量是原甲酸三乙酯质量的1‐2％；所述原甲酸三乙酯的的加量是17‐α羟基‐17‐β氰基雄甾‐4‐烯‐3‐酮(Ⅱ)的2‐3质量倍。
5.如权利要求1所述的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法，其特征在于，步骤(2)中的溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃。
6.如权利要求5所述的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法，其特征在于，四氢呋喃与氯甲烷质量比2～4:1，反应温度为60～80℃。
7.如权利要求1所述的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法，其特征在于，步骤(3)所述甲基化反应中，所述缩酮产物(III)的加量是步骤(2)中锌粉质量的3-4倍。
8.如权利要求1所述的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法，其特征在于，步骤(3)缩酮产物不需要17位羟基保护，直接与氯化锌甲烷进行甲基化反应。
9.如权利要求1所述的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的水解条件是：用质量分数18％的盐酸调pH＝1.5～2.0，加入甲醇作为水解溶剂，所述质量分数18％的盐酸与甲醇质量比2～3：1，反应温度为40～50℃。
10.如权利要求1所述的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法，其特征在于，步骤(4)得到的水解产物,再用氢氧化钠溶液调节pH＝6～7，回收甲醇，降温至0℃，过滤，水洗，干燥，得纯品。
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