CN105801651A - 一种17α-羟基黄体酮的合成方法 - Google Patents

一种17α-羟基黄体酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种17α‑羟基黄体酮的合成方法，本发明以17β‑氰基‑5‑雄烯‑17‑醇‑3，3‑乙二羟缩酮(简称中间体II)为原料，采用价格低廉的环己酮氰醇为主要杂质甲睾酮的抑制剂，由于环己酮氰醇结构与中间体II的分子结构式中的D环结构相似，可以替代D环与格式反应体系中OH‑反应，从而大大降低甲睾酮的产生。并且在无水氯化锂或氯化亚酮的催化作用下，反应温度降至‑15～‑10℃，低温可以减少其他小杂质的产生。从而通过控制格式反应条件来提高产品质量，使粗品HPLC含量能够达到98％以上，总重量收率达到84～88％，较传统工艺提高约10～14％。

Description

一种17α-羟基黄体酮的合成方法
技术领域
本发明属于甾体激素药物中间体的制备工艺技术，具体涉及一种17α-羟基黄体酮的合成方法。
背景技术
17α-羟基黄体酮是生产甾体激素的重要的中间体，以其为中间体可以生产安宫黄体酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮等孕激素和泼尼松龙、甲泼尼龙、醋酸泼尼松等皮质激素，可见其在甾体市场应用非常广阔，需求量很大。
17α-羟基黄体酮的起始原料目前已由4-雄烯二酮(简称4AD)代替传统的双烯，因为双烯是以以薯蓣皂素、剑麻皂素和番麻皂素为原料，经开环、乙酰化、氧化、水解、环氧化、氧化、加成、催化氢化等反应来制备。这种传统的制备方法存在环境污染严重、合成步骤繁琐、工艺安全、收率低、资源日渐枯竭短缺等缺点。4-雄烯二酮是由大豆油生产残渣中提取豆甾醇，经现代生物发酵技术得到的。该法原料来源广泛，价廉易得，操作简便，收率较高，相对环保，总成本大幅下降等优点，是替代薯蓣皂素资源生产甾体激素药物及其中间体的理想方法。
USP4,548,748提出了一种以4AD为原料经过氰醇、缩酮、17位醚保护、格式、酸中和、酸解酯化生成17a-羟基黄体酮醋酸酯，然后经过碱解间接合成17a-羟基黄体酮的方法。合成路线见附图1，具体过程是：4AD通过碱催化，其分子中的17-酮基与丙酮氰醇加成生成中间体(1)17β-氰基-17a-羟基-4-雄烯-3-酮；中间体(1)在原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸催化下与乙二醇缩酮得到中间体(2)17β-氰基-5-雄烯-17-醇-3，3-乙二羟缩酮；中间体(2)用乙烯基乙醚保护，生成中间体(3)17β-氰基-17a-(a-乙氧乙基)醚-5-雄烯-3,3-乙二羟缩酮；中间体(3)再与甲基锂的乙醚溶液或甲基氯化镁的乙醚溶液反应，生成中间体(4)17a-(a-乙氧乙基)醚-孕甾-5-烯-20-亚胺-3,3-乙二羟缩酮；中间体(4)经冰醋酸中和得中间体(5)17a-(a-乙氧乙基)-醚-孕甾-3,20-二烯-20-胺-3,3-乙二羟缩酮；中间体(5)在冰醋酸水和醋酐混和液中水解酯化得产品17a-羟基黄体酮醋酸酯。17a-羟基黄体酮醋酸酯在碱催化下得到17a-羟基黄体酮。这条路线存在工艺路线长，操作复杂，反应总收率偏低，生产工艺中安全隐患使用乙醚等缺点。
USP5,132,440针对上述专利缺陷提出新的改进方案，4AD经过氰醇、缩酮后直接格式不用醚保护，其合成路线见附图2，具体操作方法是：以专利USP4,548,748中所述中间体(2)缩酮物为原料，省去对中间体(2)分子中的17a-羟基的醚保护，直接用甲基氯化镁格氏试剂对17β-氰基加成，获得相应的孕甾-20-亚胺中间体，该中间体不经分离出锅，直接用酸水解，就制得17a-羟基黄体酮，克服了上述专利的工艺缺点。其具体的制备方法是：在氮气保护下，将219L2M的甲基氯化镁四氢呋喃溶液，常压蒸出100L四氢呋喃，然后加入725L甲苯，继续在80℃以下常压蒸出300L四氢呋喃-甲苯混和物，蒸完后，将体系降至0度，然后在0.5小时内控温5℃以下将50KG中间体(2)与150L甲苯的混悬物滴加至上述格氏试剂体系中，再5℃保温搅拌反应1小时，反应完后，向反应体系中加入25KG氯化铵溶于200KG水配成的溶液，然后加入盐酸，调pH値至6.5，再在80℃搅拌反应20分钟，冷至常温，分层，有机层浓缩，冷却，过滤，水洗，得中间产品直接加入至500L甲醇中，再加入6.5L盐酸，回流反应15分钟后，醋酸钠水溶液中和，蒸馏、水析、冷却，过滤，水洗，烘干，得48KG17a-羟基黄体酮，HPLC含量93％，熔点210-213℃。该专利的工艺合成无需醚保护路线短，操作简单，生产相对安全环保，收率高。缺点是由于所用格氏试剂活性大，碱性强，造成副反应多，杂质多，从而产品质量差，粗品HPLC含量只有93％左右，需反复精制才能达到商品级别要求，总收率只有73-75％。按照该专利工艺进行制备发现有一个约5％左右的大杂质为甲睾酮，其产生可能是由于格式试剂甲基氯化镁与体系溶剂中微量的水生成OH-，OH-取与中间体(2)分子中的17位上氰基发生取代反应从而生成17-酮，该酮基再与甲基氯化镁发生格氏反应，经下步水解生成甲睾酮。而生产中溶剂中总会有微量的水存在，故很难抑制甲睾酮产生。
综上所述，现有的17α-羟基黄体酮的制备工艺特别是格式工艺存在许多技术缺点，受到技术瓶颈的限制，因此17α-羟基黄体酮的制备方法急需新的技术突破。
发明内容
本发明是针对上述所述重点问题进行工艺改进，提供一种新的17a-羟基黄体酮的制备方法，降低格式反应中产生的副产物如甲睾酮及其其他小杂质的产生，从反应控制提高产品质量，解决多次精制才能达到商品级质量的工艺缺陷问题，从而降低成本。
本发明的技术方案是：以17β-氰基-5-雄烯-17-醇-3，3-乙二羟缩酮(简称中间体II)为原料，采用环己酮氰醇为甲睾酮抑制剂，在催化剂的催化作用下，与格式试剂甲基氯化镁反应制备17α-羟基黄体酮；其简单反应式为：
所得产品用HPLC检测含量＞99.5％，制备重量总收率84～88％；其中，催化剂为无水氯化锂或氯化亚酮。
其具体操作步骤如下：
A、合成17a-羟基黄体酮粗品：将1W的中间体II溶于4～6V的有机溶剂中(W为重量g，V为体积ml)，加入0.04～0.06W的环己酮氰醇和0.01～0.02W的催化剂，搅拌降温至-20～-15℃，控温-15～-10℃在3～4小时内滴加7～8V2M的甲基氯化镁甲苯溶液，滴完后保温反应3～5小时，直至TLC显示原料反应完全；反应完后控温5℃以下慢慢加入3～4V20％的氯化铵溶液，破坏过量的格式试剂，然后减压浓缩出甲苯，降温至0～10℃，过滤，水洗至中性，得到的中间产品直接加入至8～10V低碳醇中，再加入0.2～0.4W的浓盐酸，15～35℃反应2～3小时，TLC确认反应完全后，慢慢加入0.2～0.4W的弱碱，中和至pH值为6.0～6.5，蒸出90％的溶剂；加入3～4W的自来水，搅拌冷却至5～10℃，析晶1～2小时，过滤，水洗至中性，抽干，70℃以下烘干，得粗品17a-羟基黄体酮，其HPLC含量为98.0～99.0％，重量收率约90-92％，相当理论收率的96-98％；
上述催化剂包括无水氯化锂或氯化亚铜；
上述有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚；
上述低碳醇包括C3以下醇，如甲醇、乙醇、异丙醇；
B、精制：将上述粗品1W溶入4～5V二氯甲烷和6～8V乙醇混合液中，加热使其溶解，加入0.05W活性碳，回流脱色0.5～1小时，浓缩出约90％的溶剂，降温10℃以下至过滤，70℃以下烘干，得商品级17a-羟基黄体酮。
上述反应物间的重量配比是，中间体Ⅱ：环己酮氰醇＝1：0.01～0.03W，中间体Ⅱ：催化剂＝1：0.01～0.02W。
本发明的有益效果是：本发明以17β-氰基-5-雄烯-17-醇-3，3-乙二羟缩酮(简称中间体II)为原料，采用价格低廉的环己酮氰醇为主要杂质甲睾酮的抑制剂，由于环己酮氰醇结构与中间体2的分子结构式中的D环结构相似，可以替代D环与格式反应体系中OH-反应，从而大大降低甲睾酮的产生。而且在无水氯化锂或氯化亚酮的催化作用下，反应温度降至-15～-10℃，低温可以减少其他小杂质的产生。从而通过控制格式反应条件来提高产品质量，使粗品HPLC含量能够达到98％以上，总重量收率达到84～88％，较传统工艺提高约10～14％；另外中间体Ⅱ是由起始原料4AD得到的，4AD较薯蓣皂素来源广泛，工艺经济环保，生产成本大幅下降。总之本发明制备工艺既经济，又环保，十分利于工业化生产。
附图说明
图1为USP4,548,748公开的17α-羟基黄体酮的合成路线图；
图2为USP5,132,440公开的17α-羟基黄体酮的合成路线图；
图3为本发明的17α-羟基黄体酮的合成路线图。
具体实施方式
以下结合附图，对本发明的一种17α-羟基黄体酮的合成方法做进一步的详细说明。
实施例1：
将20g的中间体II溶于80ml的甲苯中，加入1g的环己酮氰醇和0.2g的无水氯化锂，搅拌降温至-20～-15℃，控温-15～-10℃在3～4小时内滴加140ml2M的甲基氯化镁甲苯溶液，滴完后保温反应3～5小时，直至TLC显示原料反应完全；反应完后控温5℃以下慢慢加入60ml20％的氯化铵溶液，破坏过量的格式试剂，然后减压浓缩出甲苯，降温至0～10℃，过滤，水洗至中性，得到的中间产品直接加入至160ml甲醇中，再加入6ml的浓盐酸，15～35℃反应2～3小时，TLC确认反应完全后，慢慢加入0.6g的弱碱，中和至pH值为6.0～6.5，蒸出90％的溶剂；加入60g的自来水，搅拌冷却至5～10℃，析晶1～2小时，过滤，水洗至中性，抽干，70℃以下烘干，得粗品17a-羟基黄体酮18.2g，用HPLC检测含量为98.8％，重量收率约91％，相当理论收率的97％；
将上述粗品18.2g溶入72ml二氯甲烷和108ml乙醇混合液中，加热使其溶解，加入0.91活性碳，回流脱色0.5～1小时，浓缩出约90％的溶剂，降温10℃以下至过滤，70℃以下烘干，得商品级17a-羟基黄体酮17.4g；用HPLC检测含量＝99.7％，精制重量收率95％,总收率87％。
实施例2：
将20g的中间体II溶于80ml的甲苯中，加入1g的环己酮氰醇和0.2g的氯化亚酮，搅拌降温至-20～-15℃，控温-15～-10℃在3～4小时内滴加140ml2M的甲基氯化镁甲苯溶液，滴完后保温反应3～5小时，直至TLC显示原料反应完全；反应完后控温5℃以下慢慢加入60ml20％的氯化铵溶液，破坏过量的格式试剂，然后减压浓缩出甲苯，降温至0～10℃，过滤，水洗至中性，得到的中间产品直接加入至160ml甲醇中，再加入6ml的浓盐酸，15～35℃反应2～3小时，TLC确认反应完全后，慢慢加入0.6g的弱碱，中和至pH值为6.0～6.5，蒸出90％的溶剂；加入60g的自来水，搅拌冷却至5～10℃，析晶1～2小时，过滤，水洗至中性，抽干，70℃以下烘干，得粗品17a-羟基黄体酮18.1g，用HPLC检测含量为98.6％，重量收率约90.5％，相当理论收率的96.5％；
将上述粗品18.1g溶入72ml二氯甲烷和108ml乙醇混合液中，加热使其溶解，加入0.91活性碳，回流脱色0.5～1小时，浓缩出约90％的溶剂，降温10℃以下至过滤，70℃以下烘干，得商品级17a-羟基黄体酮17.2g；用HPLC检测含量＝99.7％，精制重量收率95％，总收率86％。
实施例3：
将20g的中间体II溶于80ml的甲苯中，加入1g的环己酮氰醇和0.2g的无水氯化镁，搅拌降温至-20～-15℃，控温-15～-10℃在3～4小时内滴加140ml2M的甲基氯化镁四氢呋喃溶液，滴完后保温反应3～5小时，直至TLC显示原料反应完全；反应完后控温5℃以下慢慢加入60ml20％的氯化铵溶液，破坏过量的格式试剂，然后减压浓缩出四氢呋喃，降温至0～10℃，过滤，水洗至中性，得到的中间产品直接加入至160ml甲醇中，再加入6ml的浓盐酸，15～35℃反应2～3小时，TLC确认反应完全后，慢慢加入0.6g的弱碱，中和至pH值为6.0～6.5，蒸出90％的溶剂；加入60g的自来水，搅拌冷却至5～10℃，析晶1～2小时，过滤，水洗至中性，抽干，70℃以下烘干，得粗品17a-羟基黄体酮18g，用HPLC检测含量为98.6％，重量收率约90％，相当理论收率的96％；
将上述粗品18g溶入72ml二氯甲烷和108ml乙醇混合液中，加热使其溶解，加入0.91活性碳，回流脱色0.5～1小时，浓缩出约90％的溶剂，降温10℃以下至过滤，70℃以下烘干，得商品级17a-羟基黄体酮17g；用HPLC检测含量＝99.5％，精制重量收率94.4％，总收率85％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种17α-羟基黄体酮的合成方法，其特征在于，以17β-氰基-5-雄烯-17-醇-3，3-乙二羟缩酮(简称中间体II)为原料，采用环己酮氰醇为甲睾酮抑制剂，在催化剂的催化作用下，与格式试剂甲基氯化镁反应制备17α-羟基黄体酮；其简单反应式为：
所得产品用HPLC检测含量＞99.5％，制备重量总收率84～88％。
2.如权利要求1所述的一种17α-羟基黄体酮的合成方法，其特征在于，所述催化剂为无水氯化锂或氯化亚酮。
3.如权利要求2所述的一种17α-羟基黄体酮的合成方法，其特征在于，操作步骤如下：
A、合成17a-羟基黄体酮粗品：将1W的中间体II溶于4～6V的有机溶剂中(W为重量g，V为体积ml)，加入0.04～0.06W的环己酮氰醇和0.01～0.02W的催化剂，搅拌降温至-20～-15℃，控温-15～-10℃在3～4小时内滴加7～8V2M的甲基氯化镁甲苯溶液，滴完后保温反应3～5小时，直至TLC显示原料反应完全；反应完后控温5℃以下慢慢加入3～4V20％的氯化铵溶液，破坏过量的格式试剂，然后减压浓缩出甲苯，降温至0～10℃，过滤，水洗至中性，得到的中间产品直接加入至8～10V低碳醇中，再加入0.2～0.4W的浓盐酸，15～35℃反应2～3小时，TLC确认反应完全后，慢慢加入0.2～0.4W的弱碱，中和至pH值为6.0～6.5，蒸出90％的溶剂；加入3～4W的自来水，搅拌冷却至5～10℃，析晶1～2小时，过滤，水洗至中性，抽干，70℃以下烘干，得粗品17a-羟基黄体酮，其HPLC含量为98.0～99.0％，重量收率约90-92％，相当理论收率的96-98％；
所述催化剂包括无水氯化锂或氯化亚铜；
所述有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚；
所述低碳醇包括C3以下醇，如甲醇、乙醇、异丙醇；
B、精制：将上述粗品1W溶入4～5V二氯甲烷和6～8V乙醇混合液中，加热使其溶解，加入0.05W活性碳，回流脱色0.5～1小时，浓缩出约90％的溶剂，降温10℃以下至过滤，70℃以下烘干，得商品级17a-羟基黄体酮。
4.如权利要求3所述的一种17α-羟基黄体酮的合成方法，其特征在于，所述反应物间的重量配比是，中间体Ⅱ：环己酮氰醇＝1：0.01～0.03W，中间体Ⅱ：催化剂＝1：0.01～0.02W。
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