CN106046091B - 适于提高睾酮选择性的合成睾酮方法 - Google Patents
适于提高睾酮选择性的合成睾酮方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106046091B CN106046091B CN201610435718.2A CN201610435718A CN106046091B CN 106046091 B CN106046091 B CN 106046091B CN 201610435718 A CN201610435718 A CN 201610435718A CN 106046091 B CN106046091 B CN 106046091B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- testosterone
- dissolved
- androstenedione
- crude product
- weight ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 claims abstract description 23
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 abstract description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoguanidine Chemical compound NC(N)=NN=O WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010718 Oxidation Activity Effects 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种适于提高睾酮选择性的合成睾酮方法，包括：步骤1，将雄烯二酮溶解于5‑15倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到‑10℃以下；步骤2，将硼氢化钾溶解在8‑15倍(重量比)的纯水中；步骤3，将步骤2配置的溶液加到5‑15倍(重量比)步骤1获得的、‑5℃至‑10℃的料液中；步骤4，在‑5℃至‑10℃条件下反应至雄烯二酮反应完全，加入重量为所述硼氢化钾的15‑40％的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，加水，过滤，得粗品；步骤5，粗品经乙醇重结晶得睾酮精品。
Description
技术领域
本发明涉及一种以4-雄烯二酮一步法合成睾酮的方法。
背景技术
睾酮(Testosterone)是用于无睾症的替代治疗、男性更年期综合症、阳痿等病的治疗药物。也有增强性欲、力量、免疫功能、对抗骨质疏松症等功效。
据文献报道，睾酮的合成是采用双烯醇酮醋酸酯为原料，经肟化、贝氏反应、水解、沃氏氧化得到4-雄烯二酮，再通过还原和选择性氧化得到。从4-雄烯二酮计，收率为70.8％。该工艺反应步骤多，更由于氧化剂活性二氧化锰的氧化活性不稳定及选择性氧化的终点较难控制，使的副反应增加，总收率不高。郑士辉等以4-雄烯二酮为原料，选择性还原，一步合成睾酮，再较优条件下，收率88.4％(w/w)，杂质3，17-二醇物的含量最低也要达到2.6％(w/w)，给后处理带来了很大困难。王学华等采用微生物转化法将4-雄烯二酮合成睾酮，底物浓度只有0.7mg/ml。
本发明以植物甾醇通过发酵制得的4-雄烯二酮为原料，采用一步法合成睾酮，收率达93％(w/w).本发明具有工艺简单，反应选择性高，产品收率高，后处理简单，成本低，市场竞争明显等特点。
郑士辉，方丽等以10g雄烯二酮溶解于不同溶剂体系中，加入0.1g催化剂，慢慢加入1g硼氢化钾或硼氢化钠，-5℃至-10℃反应至雄烯二酮基本完全加入1mL的冰乙酸，待气泡消失后，减压蒸馏后水析得粗品，乙醇重结晶得睾丸素精品。收率88.4％(w/w)，杂质3，17-二醇物的含量最低也要达到2.6％(w/w)。
陈小明，黎金旭，王洪钟，孟庆雄等以微生物转化法生产睾酮，采用亚硝基胍(NTG)对主产雄甾一4一烯一3，17一二酮(AD)的菌株YHT-1进行诱变，获得了一株睾酮(Ts)产量较高的菌株YH0103。通过对发酵条件及发酵培养
基的优化，获得最佳转化培养基：葡萄糖15g·L，硝酸铵4g·L，MgSO4 0.5g·L-1，K2HPO4 0.5g·L，植物甾醇2g·L，Tween80 6g·L。，pH值6.5；种子培养时间30h，接种量10％，培养温度28℃。在最佳转化条件下，TS转化率最高为46.20％(w/w)。
中国医药工业工艺汇编介绍的工艺，采用双烯醇酮醋酸酯为原料，经肟化、贝氏反应、水解、沃氏氧化得到4-雄烯二酮，再通过还原和选择性氧化得到。从4-雄烯二酮计，收率为70.8％(w/w)。该工艺反应步骤多，更由于氧化剂活性二氧化锰的氧化活性不稳定及选择性氧化的终点较难控制，使的副反应增加，总收率不高。
从现有技术来看，睾酮的合成收率及杂质的控制还有待优化。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种可提高睾酮的收率及大幅减少杂质的合成睾酮方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供的合成睾酮方法，通过将雄烯二酮溶解在混合溶剂中，还原剂硼氢化钾溶解在水中，降低还原剂的浓度和还原反应的速度，提高睾酮的选择性，减少了杂质的生成，高收率的得到了睾酮。
具体地，本发明的合成睾酮方法，包括如下步骤：
步骤1，将雄烯二酮溶解于5-15倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到-10℃以下；
步骤2，将硼氢化钾溶解在8-15倍(重量比)的纯水中；
步骤3，将步骤2配置的溶液加到5-15倍(重量比)步骤1获得的、-5℃至-10℃的料液中；具体是将配置的溶液用蠕动泵按0.1-0.5ml/min加到步骤1获得的料液中；
步骤4，加毕，在-5℃至-10℃条件下反应至雄烯二酮反应完全(采用HPLC跟踪)，加入重量为所述硼氢化钾的15-40％的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，加水(重量为雄烯二酮的10-20倍)，过滤，固体真空干燥得粗品；
步骤5，粗品经乙醇重结晶得睾酮精品，优选采用粗品的8-15倍(重量比)的乙醇。
本发明的具有以下优点：
1、本发明通过将雄烯二酮溶解在混合溶剂中，还原剂硼氢化钾溶解在水中，降低还原剂的浓度和还原反应的速度，提高睾酮的选择性，高收率的得到了睾酮；
2、本发明降低了还原剂的浓度。雄烯二酮在还原过程中，3位和17位的酮基多可以被还原，所以降低还原剂的浓度，并用蠕动泵将还原剂的水溶液均匀的加到反应体系中，这样大大提高了反应的选择性，睾酮收率达到了93％(w/w)以上。现有技术中最高收率88.4(w/w)％；
3、本发明降低了还原反应的速度。现有技术的方法是将还原剂固体分批加到反应体系中，这样局部还原剂的浓度比较高，还原的选择性比较差，副产3，17-二醇物含量高(2.6％(w/w))，后处理麻烦。本发明用蠕动泵将还原剂的水溶液均匀的加到反应体系中，在反应体系中还原剂的浓度低并比较均匀，反应选择性得到提高，副产3，17-二醇物含量大幅降低至0.7％(w/w)以下；
4、本发明具有工艺简单，反应选择性高，产品收率高，后处理简单，成本低，市场竞争明显等特点。
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
第一步：将30g雄烯二酮溶解于10倍重量的混合溶剂中(二氯甲烷∶四氢呋喃＝1∶1)，冷却到-15℃。
第二步：将3g硼氢化钾溶解在30ml蒸馏水或纯水中。
第三步：用蠕动泵将第二步得到的硼氢化钾的水溶液加到第一步获得的、-8℃的反应体系中，流速0.2ml/min。
第四步：加毕，在-5℃至-10℃反应至雄烯二酮反应完全(HPLC跟踪)，加入1g冰乙酸破坏过量的硼氢化钾，旋蒸回收溶剂，加入450ml蒸馏水，冷却到10℃，过滤，水洗，真空干燥，得粗品。
第五步：用10倍重量的无水乙醇溶解粗品，加入5wt％的活性炭脱色，趁热过滤，减压浓缩出85wt％的乙醇，冷冻，结晶，过滤，冷冻的无水乙醇洗涤，80℃真空干燥，得白色结晶。质量经检测，结果如下：
熔点：153-156℃(文献值：152-156℃)；含量98.5％(w/w)(HPLC法)；质谱：289[M-H]+；核磁共振1HNMR(CDCl3)0.79(s，3H，CH3)，1.12(s，3H.CH3)，3.66(t，1H)，5.72(s，H，CH)；红外谱图IR(KBr，v/cm-1)：3529，3381，3027，2943，2873，2847，1656，1610，1056。
经检测，产品是睾酮。副产3，17-二醇物含量0.45％(w/w)，睾酮收率达到了93％(w/w)以上。
实施例2
一种可提高睾酮的收率及大幅减少杂质的合成睾酮方法，包括如下步骤：
步骤1，将雄烯二酮溶解于5倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到-10℃以下；
步骤2，将硼氢化钾溶解在8倍(重量比)的纯水中；
步骤3，将步骤2配置的溶液加到10倍(重量比)步骤1获得的、-7℃的料液中；具体是将配置的溶液用蠕动泵按0.2ml/min加到步骤1获得的料液中；
步骤4，加毕，在-7℃条件下反应至雄烯二酮反应完全(采用HPLC跟踪)，加入重量为所述硼氢化钾的15％的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，加水(重量为雄烯二酮的10倍)，过滤，固体真空干燥得粗品；
步骤5，粗品经乙醇重结晶得睾酮精品，采用粗品的8倍(重量比)的乙醇(具体过程是：用8倍重量的无水乙醇溶解粗品，加入6wt％的活性炭脱色，趁热过滤，减压浓缩出86wt％的乙醇，冷冻，结晶，过滤，冷冻的无水乙醇洗涤，80℃真空干燥，得白色结晶)。
实施例3
一种产品收率高、后处理简单的以4-雄烯二酮一步法合成睾酮方法，包括如下步骤：
步骤1，将雄烯二酮溶解于15倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到-10℃以下；
步骤2，将硼氢化钾溶解在14倍(重量比)的纯水中；
步骤3，将步骤2配置的溶液加到15倍(重量比)步骤1获得的、-5℃的料液中；具体是将配置的溶液用蠕动泵按0.5ml/min加到步骤1获得的料液中；
步骤4，加毕，在-9℃条件下反应至雄烯二酮反应完全(采用HPLC跟踪)，加入重量为所述硼氢化钾的35％的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，加水(重量为雄烯二酮的18倍)，过滤，固体真空干燥得粗品；
步骤5，粗品经乙醇重结晶得睾酮精品，采用粗品的14倍(重量比)的乙醇(具体过程是：用14倍重量的无水乙醇溶解粗品，加入6wt％的活性炭脱色，趁热过滤，减压浓缩出84.5wt％的乙醇，冷冻，结晶，过滤，冷冻的无水乙醇洗涤，80℃真空干燥，得白色结晶)。
实施例4
以4-雄烯二酮一步法合成睾酮方法，包括如下步骤：
步骤1，将雄烯二酮溶解于5倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到-10℃以下；
步骤2，将硼氢化钾溶解在8倍(重量比)的纯水中；
步骤3，将步骤2配置的溶液加到10倍(重量比)步骤1获得的、-10℃的料液中；具体是将配置的溶液用蠕动泵按0.4ml/min加到步骤1获得的料液中；
步骤4，加毕，在-10℃条件下反应至雄烯二酮反应完全(采用HPLC跟踪)，加入重量为所述硼氢化钾的40％的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，加水(重量为雄烯二酮的20倍)，过滤，固体真空干燥得粗品；
步骤5，粗品经乙醇重结晶得睾酮精品，采用粗品的15倍(重量比)的乙醇(具体过程是：用15倍重量的无水乙醇溶解粗品，加入3.6wt％的活性炭脱色，趁热过滤，减压浓缩出85wt％的乙醇，冷冻，结晶，过滤，冷冻的无水乙醇洗涤，80℃真空干燥，得白色结晶)。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (1)
1.一种合成睾酮的方法，其特征在于包括：
第一步：将30g雄烯二酮溶解于10倍重量的混合溶剂中，冷却到-15℃；
第二步：将3g硼氢化钾溶解在30ml蒸馏水或纯水中；
第三步：用蠕动泵将第二步得到的硼氢化钾的水溶液加到第一步获得的、-8℃的反应体系中，流速0.2ml/min；
第四步：加毕，在-5℃至-10℃反应至雄烯二酮反应完全，加入1g冰乙酸破坏过量的硼氢化钾，旋蒸回收溶剂，加入450ml蒸馏水，冷却到10℃，过滤，水洗，真空干燥，得粗品；
第五步：用10倍重量的无水乙醇溶解粗品，加入5wt％的活性炭脱色，趁热过滤，减压浓缩出85wt％的乙醇，冷冻，结晶，过滤，冷冻的无水乙醇洗涤，80℃真空干燥，得白色结晶；所述混合溶剂由重量比为1∶1的二氯甲烷和四氢呋喃组成。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610435718.2A CN106046091B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 适于提高睾酮选择性的合成睾酮方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410523485.2A CN104262439B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 一种以4-雄烯二酮一步法合成睾酮的方法 |
| CN201610435718.2A CN106046091B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 适于提高睾酮选择性的合成睾酮方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410523485.2A Division CN104262439B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 一种以4-雄烯二酮一步法合成睾酮的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106046091A CN106046091A (zh) | 2016-10-26 |
| CN106046091B true CN106046091B (zh) | 2017-08-25 |
Family
ID=52154047
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610435622.6A Active CN106188201B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 工艺简单、适于降低还原剂浓度的合成睾酮方法 |
| CN201610435623.0A Active CN106146592B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 一种合成睾酮方法 |
| CN201410523485.2A Active CN104262439B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 一种以4-雄烯二酮一步法合成睾酮的方法 |
| CN201610435766.1A Active CN106188203B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 一种可提高睾酮的收率及大幅减少杂质的合成睾酮方法 |
| CN201610435718.2A Active CN106046091B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 适于提高睾酮选择性的合成睾酮方法 |
| CN201610435716.3A Active CN106188202B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 副产3，17‑二醇物含量大幅降低的合成睾酮方法 |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610435622.6A Active CN106188201B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 工艺简单、适于降低还原剂浓度的合成睾酮方法 |
| CN201610435623.0A Active CN106146592B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 一种合成睾酮方法 |
| CN201410523485.2A Active CN104262439B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 一种以4-雄烯二酮一步法合成睾酮的方法 |
| CN201610435766.1A Active CN106188203B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 一种可提高睾酮的收率及大幅减少杂质的合成睾酮方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610435716.3A Active CN106188202B (zh) | 2014-10-08 | 2014-10-08 | 副产3，17‑二醇物含量大幅降低的合成睾酮方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (6) | CN106188201B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017093980A1 (en) * | 2015-12-05 | 2017-06-08 | Lupin Limited | Process for preparation of testosterone |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102558267A (zh) * | 2012-01-13 | 2012-07-11 | 宜城市共同药业有限公司 | 庚酸睾酮的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10104327A1 (de) * | 2001-01-24 | 2002-07-25 | Schering Ag | 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate |
| CN103012529A (zh) * | 2012-09-26 | 2013-04-03 | 宜城市共同药业有限公司 | 一种高收率诺龙的合成方法 |
-
2014
- 2014-10-08 CN CN201610435622.6A patent/CN106188201B/zh active Active
- 2014-10-08 CN CN201610435623.0A patent/CN106146592B/zh active Active
- 2014-10-08 CN CN201410523485.2A patent/CN104262439B/zh active Active
- 2014-10-08 CN CN201610435766.1A patent/CN106188203B/zh active Active
- 2014-10-08 CN CN201610435718.2A patent/CN106046091B/zh active Active
- 2014-10-08 CN CN201610435716.3A patent/CN106188202B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102558267A (zh) * | 2012-01-13 | 2012-07-11 | 宜城市共同药业有限公司 | 庚酸睾酮的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 雄烯二酮选择性还原合成睾丸素;郑士辉等;《山东化工》;20110515;第40卷(第5期);第18页左栏1.2以及右栏表3 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106188201B (zh) | 2017-10-24 |
| CN106146592B (zh) | 2017-10-24 |
| CN106146592A (zh) | 2016-11-23 |
| CN106188201A (zh) | 2016-12-07 |
| CN106188203B (zh) | 2017-10-24 |
| CN104262439B (zh) | 2016-06-08 |
| CN104262439A (zh) | 2015-01-07 |
| CN106046091A (zh) | 2016-10-26 |
| CN106188202A (zh) | 2016-12-07 |
| CN106188203A (zh) | 2016-12-07 |
| CN106188202B (zh) | 2017-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111961018B (zh) | 一种高纯度丁苯酞的制备方法 | |
| CN107629101B (zh) | 17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法 | |
| CN104561217B (zh) | 6a‑甲基泼尼松龙的合成方法 | |
| CN110563790B (zh) | 一种合成黄体酮的方法 | |
| CN110204585B (zh) | 一种黄体酮的合成方法 | |
| CN106046091B (zh) | 适于提高睾酮选择性的合成睾酮方法 | |
| CN114560901A (zh) | 一种麦角甾醇或其衍生物的制备方法 | |
| CN105801651A (zh) | 一种17α-羟基黄体酮的合成方法 | |
| CN110846370A (zh) | 采用生长细胞生物发酵麦角固醇醚化物制备中间体的方法 | |
| CN105732373B (zh) | 一种制备(r)‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸乙酯的方法 | |
| CN105367618A (zh) | 氢化可的松的制备方法 | |
| US20150329463A1 (en) | Process for the preparation of ingenol-3-angelate from 20-deoxy-ingenol | |
| CN110628860A (zh) | 植物甾醇转化分离9α-OH-AD和甲酯物的方法 | |
| CN106008660B (zh) | 地夫可特的制备方法 | |
| CN108085359B (zh) | 一种11α-羟基-4-烯-3,17-雄甾二酮的生产方法 | |
| CN113621672A (zh) | 一种新型制备去氢表雄酮的方法 | |
| CN110713509A (zh) | 采用生长细胞生物发酵麦角固醇醚化物制备中间体的方法 | |
| CN110713510A (zh) | 采用静息细胞生物发酵麦角固醇醚化物制备中间体的方法 | |
| CN107814824B (zh) | 一种醋酸四烯物的制备方法 | |
| CN107011403B (zh) | 一种提高胆固醇纯度的制备方法 | |
| CN105777546B (zh) | 一种赖诺普利中间体的制备方法 | |
| CN112501235B (zh) | 一种利用单烯醇酮醋酸酯制备布瑞诺龙的方法 | |
| CN105294800A (zh) | 一种醋酸氢化可的松的制备方法 | |
| CN111892637B (zh) | 一种7-脱氢-25-羟基胆固醇的制备方法 | |
| CN106431885A (zh) | 顺丁烯二酸酐混合溶剂臭氧化合成乙醛酸的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240207 Address after: 101200 room 205-211526, No. 40, Fuqian West Street, Pinggu town, Pinggu District, Beijing (cluster registration) Patentee after: BEIJING YONGBO TECHNOLOGY CO.,LTD. Country or region after: China Address before: Gehu Lake Road Wujin District 213016 Jiangsu city of Changzhou province No. 1 Patentee before: CHANGZHOU University Country or region before: China |
|
| TR01 | Transfer of patent right |