CN106188202A - 副产3，17‑二醇物含量大幅降低的合成睾酮方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种副产3，17‑二醇物含量大幅降低的合成睾酮方法，包括：步骤1，将雄烯二酮溶解于5‑15倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到‑10℃以下；步骤2，将硼氢化钾溶解在8‑15倍(重量比)的纯水中；步骤3，将步骤2配置的溶液加到5‑15倍(重量比)步骤1获得的、‑5℃至‑10℃的料液中；步骤4，在‑5℃至‑10℃条件下反应至雄烯二酮反应完全，加入重量为所述硼氢化钾的15‑40％的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，加水，过滤，得粗品；步骤5，粗品经乙醇重结晶得睾酮精品。
Description
技术领域
本发明涉及一种以4-雄烯二酮一步法合成睾酮的方法。
背景技术
睾酮(Testosterone)是用于无睾症的替代治疗、男性更年期综合症、阳痿等病的治疗药物。也有增强性欲、力量、免疫功能、对抗骨质疏松症等功效。
据文献报道，睾酮的合成是采用双烯醇酮醋酸酯为原料，经肟化、贝氏反应、水解、沃氏氧化得到4-雄烯二酮，再通过还原和选择性氧化得到。从4-雄烯二酮计，收率为70.8％。该工艺反应步骤多，更由于氧化剂活性二氧化锰的氧化活性不稳定及选择性氧化的终点较难控制，使的副反应增加，总收率不高。郑士辉等以4-雄烯二酮为原料，选择性还原，一步合成睾酮，再较优条件下，收率88.4％(w/w)，杂质3，17-二醇物的含量最低也要达到2.6％(w/w)，给后处理带来了很大困难。王学华等采用微生物转化法将4-雄烯二酮合成睾酮，底物浓度只有0.7mg/ml。
本发明以植物甾醇通过发酵制得的4-雄烯二酮为原料，采用一步法合成睾酮，收率达93％(w/w).本发明具有工艺简单，反应选择性高，产品收率高，后处理简单，成本低，市场竞争明显等特点。
郑士辉，方丽等以10g雄烯二酮溶解于不同溶剂体系中，加入0.1g催化剂，慢慢加入1g硼氢化钾或硼氢化钠，-5℃至-10℃反应至雄烯二酮基本完全加入1mL的冰乙酸，待气泡消失后，减压蒸馏后水析得粗品，乙醇重结晶得睾丸素精品。收率88.4％(w/w)，杂质3，17-二醇物的含量最低也要达到2.6％(w/w)。
陈小明，黎金旭，王洪钟，孟庆雄等以微生物转化法生产睾酮，采用亚硝基胍(NTG)对主产雄甾一4一烯一3，17一二酮(AD)的菌株YHT-1进行诱变，获得了一株睾酮(Ts)产量较高的菌株YH0103。通过对发酵条件及发酵培养
基的优化，获得最佳转化培养基：葡萄糖15g·L，硝酸铵4g·L，MgSO4 0.5g·L-1，K2HPO4 0.5g·L，植物甾醇2g·L，Tween80 6g·L。，pH值6.5；种子培养时间30h，接种量10％，培养温度28℃。在最佳转化条件下，TS转化率最高为46.20％(w/w)。
中国医药工业工艺汇编介绍的工艺，采用双烯醇酮醋酸酯为原料，经肟化、贝氏反应、水解、沃氏氧化得到4-雄烯二酮，再通过还原和选择性氧化得到。从4-雄烯二酮计，收率为70.8％(w/w)。该工艺反应步骤多，更由于氧化剂活性二氧化锰的氧化活性不稳定及选择性氧化的终点较难控制，使的副反应增加，总收率不高。
从现有技术来看，睾酮的合成收率及杂质的控制还有待优化。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种可提高睾酮的收率及大幅减少杂质的合成睾酮方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供的合成睾酮方法，通过将雄烯二酮溶解在混合溶剂中，还原剂硼氢化钾溶解在水中，降低还原剂的浓度和还原反应的速度，提高睾酮的选择性，减少了杂质的生成，高收率的得到了睾酮。
具体地，本发明的合成睾酮方法，包括如下步骤：
步骤1，将雄烯二酮溶解于5-15倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到-10℃以下；
步骤2，将硼氢化钾溶解在8-15倍(重量比)的纯水中；
步骤3，将步骤2配置的溶液加到5-15倍(重量比)步骤1获得的、-5℃至-10℃的料液中；具体是将配置的溶液用蠕动泵按0.1-0.5ml/min加到步骤1获得的料液中；
步骤4，加毕，在-5℃至-10℃条件下反应至雄烯二酮反应完全(采用HPLC跟踪)，加入重量为所述硼氢化钾的15-40％的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，加水(重量为雄烯二酮的10-20倍)，过滤，固体真空干燥得粗品；
步骤5，粗品经乙醇重结晶得睾酮精品，优选采用粗品的8-15倍(重量比)的乙醇。
本发明的具有以下优点：
1、本发明通过将雄烯二酮溶解在混合溶剂中，还原剂硼氢化钾溶解在水中，降低还原剂的浓度和还原反应的速度，提高睾酮的选择性，高收率的得到了睾酮；
2、本发明降低了还原剂的浓度。雄烯二酮在还原过程中，3位和17位的酮基多可以被还原，所以降低还原剂的浓度，并用蠕动泵将还原剂的水溶液均匀的加到反应体系中，这样大大提高了反应的选择性，睾酮收率达到了93％(w/w)以上。现有技术中最高收率88.4(w/w)％；
3、本发明降低了还原反应的速度。现有技术的方法是将还原剂固体分批加到反应体系中，这样局部还原剂的浓度比较高，还原的选择性比较差，副产3，17-二醇物含量高(2.6％(w/w))，后处理麻烦。本发明用蠕动泵将还原剂的水溶液均匀的加到反应体系中，在反应体系中还原剂的浓度低并比较均匀，反应选择性得到提高，副产3，17-二醇物含量大幅降低至0.7％(w/w)以下；
4、本发明具有工艺简单，反应选择性高，产品收率高，后处理简单，成本低，市场竞争明显等特点。
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
第一步：将30g雄烯二酮溶解于10倍重量的混合溶剂中(二氯甲烷∶四氢呋喃＝1∶1)，冷却到-15℃。
第二步：将3g硼氢化钾溶解在30ml蒸馏水或纯水中。
第三步：用蠕动泵将第二步得到的硼氢化钾的水溶液加到第一步获得的、-8℃的反应体系中，流速0.2ml/min。
第四步：加毕，在-5℃至-10℃反应至雄烯二酮反应完全(HPLC跟踪)，加入1g冰乙酸破坏过量的硼氢化钾，旋蒸回收溶剂，加入450ml蒸馏水，冷却到10℃，过滤，水洗，真空干燥，得粗品。
第五步：用10倍重量的无水乙醇溶解粗品，加入5wt％的活性炭脱色，趁热过滤，减压浓缩出85wt％的乙醇，冷冻，结晶，过滤，冷冻的无水乙醇洗涤，80℃真空干燥，得白色结晶。质量经检测，结果如下：
熔点：153-156℃(文献值：152-156℃)；含量98.5％(w/w)(HPLC法)；质谱：289[M-H]+；核磁共振1HNMR(CDCl3)0.79(s，3H，CH3)，1.12(s，3H.CH3)，3.66(t，1H)，5.72(s，H，CH)；红外谱图IR(KBr，v/cm-1)：3529，3381，3027，2943，2873，2847，1656，1610，1056。
经检测，产品是睾酮。副产3，17-二醇物含量0.45％(w/w)，睾酮收率达到了93％(w/w)以上。
实施例2
一种可提高睾酮的收率及大幅减少杂质的合成睾酮方法，包括如下步骤：
步骤1，将雄烯二酮溶解于5倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到-10℃以下；
步骤2，将硼氢化钾溶解在8倍(重量比)的纯水中；
步骤3，将步骤2配置的溶液加到10倍(重量比)步骤1获得的、-7℃的料液中；具体是将配置的溶液用蠕动泵按0.2ml/min加到步骤1获得的料液中；
步骤4，加毕，在-7℃条件下反应至雄烯二酮反应完全(采用HPLC跟踪)，加入重量为所述硼氢化钾的15％的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，加水(重量为雄烯二酮的10倍)，过滤，固体真空干燥得粗品；
步骤5，粗品经乙醇重结晶得睾酮精品，采用粗品的8倍(重量比)的乙醇(具体过程是：用8倍重量的无水乙醇溶解粗品，加入6wt％的活性炭脱色，趁热过滤，减压浓缩出86wt％的乙醇，冷冻，结晶，过滤，冷冻的无水乙醇洗涤，80℃真空干燥，得白色结晶)。
实施例3
一种产品收率高、后处理简单的以4-雄烯二酮一步法合成睾酮方法，包括如下步骤：
步骤1，将雄烯二酮溶解于15倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到-10℃以下；
步骤2，将硼氢化钾溶解在14倍(重量比)的纯水中；
步骤3，将步骤2配置的溶液加到15倍(重量比)步骤1获得的、-5℃的料液中；具体是将配置的溶液用蠕动泵按0.5ml/min加到步骤1获得的料液中；
步骤4，加毕，在-9℃条件下反应至雄烯二酮反应完全(采用HPLC跟踪)，加入重量为所述硼氢化钾的35％的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，加水(重量为雄烯二酮的18倍)，过滤，固体真空干燥得粗品；
步骤5，粗品经乙醇重结晶得睾酮精品，采用粗品的14倍(重量比)的乙醇(具体过程是：用14倍重量的无水乙醇溶解粗品，加入6wt％的活性炭脱色，趁热过滤，减压浓缩出84.5wt％的乙醇，冷冻，结晶，过滤，冷冻的无水乙醇洗涤，80℃真空干燥，得白色结晶)。
实施例4
以4-雄烯二酮一步法合成睾酮方法，包括如下步骤：
步骤1，将雄烯二酮溶解于5倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到-10℃以下；
步骤2，将硼氢化钾溶解在8倍(重量比)的纯水中；
步骤3，将步骤2配置的溶液加到10倍(重量比)步骤1获得的、-10℃的料液中；具体是将配置的溶液用蠕动泵按0.4ml/min加到步骤1获得的料液中；
步骤4，加毕，在-10℃条件下反应至雄烯二酮反应完全(采用HPLC跟踪)，加入重量为所述硼氢化钾的40％的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，加水(重量为雄烯二酮的20倍)，过滤，固体真空干燥得粗品；
步骤5，粗品经乙醇重结晶得睾酮精品，采用粗品的15倍(重量比)的乙醇(具体过程是：用15倍重量的无水乙醇溶解粗品，加入3.6wt％的活性炭脱色，趁热过滤，减压浓缩出85wt％的乙醇，冷冻，结晶，过滤，冷冻的无水乙醇洗涤，80℃真空干燥，得白色结晶)。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (1)
1.一种合成睾酮的方法，其特征在于包括：
步骤1，将雄烯二酮溶解于15倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到-10℃以下；
步骤2，将硼氢化钾溶解在14倍(重量比)的纯水中；
步骤3，将步骤2配置的溶液加到15倍(重量比)步骤1获得的、-5℃的料液中；具体是将配置的溶液用蠕动泵按0.5ml/min加到步骤1获得的料液中；
步骤4，加毕，在-9℃条件下反应至雄烯二酮反应完全，加入重量为所述硼氢化钾的35％的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，加重量为雄烯二酮18倍的水，过滤，固体真空干燥得粗品；
步骤5，用14倍重量的无水乙醇溶解粗品，加入6wt％的活性炭脱色，趁热过滤，减压浓缩出84.5wt％的乙醇，冷冻，结晶，过滤，冷冻的无水乙醇洗涤，80℃真空干燥，得白色结晶，即得睾酮精品。
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