CN102838653B - 一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法 - Google Patents
一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及非他雄胺(Finasteride)和度他雄胺(Dutasteride)的重要中间体3‑羰基‑4‑氮杂‑5α‑雄甾化合物的改进的制备方法，包括将式(II)的3‑羰基‑4‑氮杂‑5‑雄甾烯化合物在甲酸、水或/和醇、锌粉的存在下还原得到3‑羰基‑4‑氮杂‑5α‑雄甾化合物。该方法可获得的较高纯度和收率的中间体，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及合成有机化学和药学领域，具体涉及式(I)的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的改进的制备方法，包括将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物式(II)还原得到3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物。3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物是制备治疗良性前列腺增生药物非他雄胺(Finasteride)和度他雄胺(Dutasteride)的重要中间体。非他雄胺和度他雄胺的结构如下：
非他雄胺 度他雄胺
技术背景
良性前列腺增生症(Benign prostatic Hyperplasia，BPH)又叫前列腺肥大，是中老年男性的常见疾病，BPH可引起不同程度的膀胱输出受阻，并因排尿不畅和膀胱快速充盈而导致进展性尿频和尿急，患者夜间遗尿的发生率增加。BPH疾病一直受到社会的广泛关注，其病因主要是体内二氢睾酮(DHT)水平的升高。睾酮在5α还原酶(5α-reductase)的作用下转化成DHT，5a还原酶有I型和II型两种同工酶，I型同工酶主要作用于皮肤和肝脏的睾酮转化，II型同工酶对生殖系统发挥作用，故寻找治疗BPH过程中，5α还原酶成为筛选药物的作用靶点，其抑制剂也成为药物研发的热点。非那雄胺为特异性II型5α-还原酶竞争抑制剂，抑制外周睾酮转化为二氢睾酮，降低血液和前列腺、皮肤等组织中二氢睾酮的水平。前列腺的生长发育和良性增生依赖于二氢睾酮，非那雄胺通过降低血液和前列腺组织中的二氢睾酮水平而抑制前列腺增生、改善良性前列腺增生的相关临床症状。度他雄胺(dutasteride)是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制I型5α还原酶，也能抑制II型5α还原酶。3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物则是合成5α还原酶抑制剂如非那雄胺、度他雄胺的重要中间体。
3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物结构式如式(I)：
其中：R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基。
目前式(I)化合物的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾的制备方法主要有采用二氧化铂、钯等贵金属催化还原式(II)化合物的3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯以及其他一些方法，这些方法得到的雄甾化合物包含不同比例的α、β两种构型，α构型结构式为式(I)化合物、β构型结构式为式(III)化合物，其中R为OH、甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基。而式(I)化合物为制备非他雄胺和度他雄胺的重要中间体。
目前3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法主要有采用二氧化铂、钯催化还原以及其他一些方法。
WO9507927、河北工业大学学报(2003)，32(6)，35-38、Journal ofMedicinalChemistry(1986)，29(11)，2298-315、中国医药工业杂志34(3)，105～107，2003等公开了一种采用二氧化铂催化氢化3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物制备3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的方法。
其中R1表示：甲氧基和2，5-二(三氟甲基)苯基
Organic Process Research&Development(2007)，11(5)，889-891、theChinesePharmaceutical Journal(2003)，55(3)，213～219、药学实践杂志(2007)，25(5)，310～312、中国药物化学杂志(2005)，15(5)，288～299、Steroids，70(10)，690～693，2005、湘潭大学自然科学学报(2003)，25(2)，43～45、CN101531698、CN1718586等公开了采用钯为催化剂还原3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物制备3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物
其中R2表示：甲氧基和叔丁基
在上述方法中，采用贵金属二氧化铂和钯碳还原的α构型比例较高，异构体控制较好，但是，需要进行氢气加压氢化还原，生产成本高，存在安全隐患；容易在药品中引入重金属。因此，整体成本偏高，并且有的工艺对压力和温度要求较高，不适宜放大生产。
采用贵金属二氧化铂或钯碳为催化剂的加压氢化还原方法，其产品中α异构体控制较好，α、β两种构型中α构型比例高，但是成本高，反应压力较高，安全隐患大，不适宜工业化生产。
为了解决上述现有技术中的不足，有必要开发一种操作简单、低成本、并且可提高产品中3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的α构型比例的制备方法。
发明内容
本发明的目的提供了一种制备式(I)的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的方法，其中：R为-OH(羟基)、甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基，优选R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基，更优选R为甲氧基。
为实现本发明的目的，提供如下实施方案。
在一实施方案中，本发明制备式(I)的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的方法，
其中：R为羟基、甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基，
该方法包括将式(II)化合物，
其中：R为羟基、甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基，在金属还原剂存在下，在下列条件下转化成式(I)化合物：
(i)温度为0～130℃，溶剂为甲酸与水或/和低沸点单醇的混合物，或
(ii)在甲酸盐存在下，温度为10～110℃，溶剂为甲酸、或甲酸与水或/和低沸点单醇的混合物。
上述所说的式(I)化合物和(II)化合物可以是以下具体代表的6个化合物。
在上述实施方案中，优选R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基，更优选R为甲氧基。
在上述实施方案中，所说的金属还原剂是铁粉或者锌粉，优选锌粉；所说的低沸点单醇为含一个羟基的醇，选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环戊醇和它们的任意混合物，优选自甲醇、乙醇和它们的混合物。
在上述实施方案中，在条件(i)中的溶剂，其中，水或/和低沸点单醇占溶剂总重量的0.1％-50％，优选2％-20％。
在上述实施方案中，在条件(ii)中，所说的甲酸盐选自甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵、甲酸三乙胺盐，优选甲酸铵。
在上述实施方案中，优选地，条件(i)的温度为20～80℃，条件(ii)的温度为20～50℃。
在上述实施方案中，所述金属还原剂与式(II)化合物的质量比为0.2∶1～5∶1，优选0.5∶1～1.5∶1；溶剂与式(II)化合物的重量比为4∶1～50∶1，优选8∶1～20∶1。
在另一具体实施方案中，本发明的制备式(I)的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的方法，
其中：R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基，
该方法包括将式(II)化合物，
其中：R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基，优选甲氧基、在选自锌粉和铁粉的金属还原剂存在下，优选锌粉，在下列条件下转化(即氢化还原)成式(I)化合物：
(i)温度为0～130℃，优选20～80℃，溶剂选自含水甲酸、含低沸点单醇甲酸、含水和低沸点单醇的甲酸，或
(ii)在甲酸盐存在下，温度为10～110℃，优选40～100℃，溶剂为甲酸、或甲酸与水或/和低沸点单醇的混合物。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，优选的方案为：含水甲酸是指含水量为0.1～40.0％的甲酸，优选2.0～20.0％；含低沸点单醇甲酸，是指含醇量为0.1～50.0％的甲酸，优选2.0～20.0％；含水和低沸点单醇的甲酸，是指含水和醇的总量为0.1～45.0％的甲酸，优选2.0～20.0％；溶剂与式II化合物的质量比一般为4∶1～50∶1，优选8∶1～20∶1；锌粉或铁粉与式II化合物的质量比一般为0.2∶1.0～5.0∶1.0，优选0.5∶1.0～1.5∶1.0.甲酸盐与式(II)化合物的质量比为0.1∶1～5∶1，优选0.2∶1～2∶1。
在上述具体实施方案中，在优选的方案：所述的低沸点单醇为含一个羟基的醇，选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、环戊醇和它们中的两种或者两种以上组成的混合物，优选甲醇、乙醇或者甲醇和乙醇的混合物。所述的甲酸盐可以选自甲酸铵、甲酸钾、甲酸钠、甲酸三乙胺盐、乙酸铵、乙酸钾、乙酸钠、或乙酸三乙胺盐或者其混合物以及其他可以与甲酸行成甲酸盐的物质，如氨、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选甲酸铵、甲酸钾、甲酸钠、甲酸三乙胺盐、乙酸铵、乙酸钾或乙酸钠。
在上述本发明的方法中，含水、单醇的甲酸实质上也是指水或/和单醇与甲酸的混合物，具体来说是水与甲酸的混合物、醇与甲酸的混合物、水与醇和甲酸的混合物。
优选地，本发明的制备式(I)的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的方法，
其中：R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基或叔丁基胺基，更优选R为甲氧基，
该方法包括将式(II)化合物，
其中：R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基或叔丁基胺基，更优选R为甲氧基，在选自锌粉和铁粉的金属还原剂存在下，在下列条件下转化成式(I)化合物：
(i)温度为0～130℃，优选20-80℃，溶剂为甲酸与水或/和低沸点单醇，其中，低沸点单醇选自甲醇、乙醇和甲醇与乙醇的混合物，或
(ii)在甲酸盐存在下，温度为10～110℃，优选40～100℃，溶剂为甲酸、或甲酸与水或/和低沸点单醇的混合物，其中，甲酸盐选自甲酸铵、甲酸钾、甲酸钠、甲酸三乙胺盐、乙酸铵、乙酸钾和乙酸钠，优选自甲酸铵、甲酸三乙胺盐(或在甲酸中加入三乙胺)。
上述的方法，所说的溶剂与式II化合物的质量比一般为4∶1～50∶1，优选8∶1～20∶1；锌粉或铁粉与式II化合物的质量比一般为0.2∶1.0～5.0∶1.0，优选0.5∶1.0～1.5∶1.0，甲酸盐与式(II)化合物的质量比为0.1∶1～5∶1，优选0.2∶1～2∶1。
上述所有本发明的方法，进一步包括反应完全后将反应体系降温到室温，过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入有机溶剂和水搅拌，分液，干燥，减压浓缩蒸除有机溶剂，加入结晶溶剂结晶，冷却过滤分离产物，干燥得式(I)化合物。
为了进一步得到更高纯度的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物，还可以进一步精制，精制方法可用甲醇、乙醇、丙酮或者乙酸乙酯对制备得到的化合物进行结晶，或者由甲醇、乙醇、丙酮或者乙酸乙酯中任两种或两种以上的溶剂组成的混合溶剂对制备得到的化合物进行结晶。
在上述方法中，结晶溶剂量与底物式(II)化合物的体积质量比为3∶1～50∶1，较优范围为8∶1～20∶1。
对于上述本发明的方法，可以按下列实施方案进行具体实施：
实施方案1
将式(II)化合物与含水0.1～40％的甲酸，优选含水2～20％的甲酸(该甲酸溶液与式(II)化合物的质量比为4∶1～50∶1，优选8∶1～20∶1)，锌粉或铁粉(质量为式(II)化合物的0.2∶1～5∶1，优选0.5∶1～1.5∶1)混合，在0～130℃，优选20～80℃反应，在反应完毕后冷却，过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入有机溶剂和水搅拌，分液，干燥，减压浓缩蒸除有机溶剂，加入结晶溶剂结晶，冷却过滤分离产物，干燥得式(I)化合物。纯度为98.5～99.5％，收率81～86％。
实施方案2
将式(II)化合物与含低沸点醇0.1～50％，优选含低沸点醇2～20％的甲酸溶液(该甲酸溶液与式(II)化合物的质量比为4∶1～50∶1，优选8∶1～20∶1)，锌粉或铁粉(质量为式(II)化合物的0.2∶1～5∶1，优选0.5∶1～1.5∶1)混合，在0～130℃，优选20～80℃反应，在反应完毕后冷却，过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入有机溶剂和水搅拌，分液，干燥，减压浓缩蒸除有机溶剂，加入结晶溶剂结晶，冷却过滤分离产物，干燥得式(I)化合物。纯度为98.5～99.5％，收率79～83％。
实施方案3
将式(II)化合物与含水和低沸点醇0.1～45％的甲酸溶液，优选含水和低沸点醇2～20％的甲酸溶液(该甲酸溶液与式(II)化合物的质量比为4∶1～50∶1，优选8∶1～20∶1)，锌粉或铁粉(质量为式(II)化合物的0.2∶1～5∶1，优选0.5∶1～1.5∶1)混合，在0～130℃，优选20～80℃反应，在反应完毕后冷却，过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入有机溶剂和水搅拌，分液，干燥，减压浓缩蒸除有机溶剂，加入结晶溶剂结晶，冷却过滤分离产物，干燥得式(I)化合物。纯度为98.5～99.5％，收率81～84.3％。
实施方案4
将式(II)化合物与甲酸溶液(该甲酸溶液与式II化合物的质量比为4∶1～50∶1，优选8∶1～20∶1)，锌粉或铁粉(质量为式(II)化合物的0.2∶1～5∶1，优选0.5∶1～1.5∶1)以及选自甲酸铵、甲酸钾、甲酸钠、甲酸三乙胺盐的甲酸盐或乙酸铵或乙酸钾或乙酸钠，优选甲酸钾、甲酸铵、或甲酸钠等甲酸盐(甲酸盐与式(II)化合物的质量比为0.1∶1～5∶1，其中较优范围为0.2∶1～2∶1)混合，在10～110℃，优选40～100℃反应，在反应完毕后冷却，过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入有机溶剂和水搅拌，分液，干燥，减压浓缩蒸除有机溶剂，加入结晶溶剂结晶，冷却过滤分离产物，干燥得式(I)化合物。纯度为98.5～99.5％，收率81～85.7％。
实施方案5
将式(II)化合物与甲酸溶液(该甲酸溶液与式(II)化合物的质量比为4∶1～50∶1，优选8∶1～20∶1)，锌粉或铁粉(质量为式(II)化合物的0.2∶1～5∶1，优选0.5∶1～1.5∶1)以及可以与甲酸成甲酸盐的物质，如氨、乙胺、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾等(甲酸盐与式(II)化合物的质量比为0.1∶1～5∶1，其中较优范围为0.2∶1～2∶1)混合，在10～110℃，优选40～100℃反应，在反应完毕后冷却，过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入有机溶剂和水搅拌，分液，干燥，减压浓缩蒸除有机溶剂，加入结晶溶剂结晶，冷却过滤分离产物，干燥得式(I)化合物。纯度为98.5～99.5％，收率78～82％。
实施方案6
将式II化合物与含量为40～99.9％的甲酸，优选60～99.9％的甲酸溶液(该甲酸溶液与式II化合物的质量比为4∶1～50∶1，优选8∶1～20∶1)，锌粉或铁粉(质量为式II化合物的0.2∶1～5∶1，优选0.5∶1～1.5∶1)以及乙胺(甲酸盐与式(II)化合物的质量比为0.1∶1～5∶1，其中较优范围为0.2∶1～2∶1)混合，在10～110℃，优选40～100℃反应，在反应完毕后冷却，过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入有机溶剂和水搅拌，分液，干燥，减压浓缩蒸除有机溶剂，加入结晶溶剂结晶，冷却过滤分离产物，干燥得式(I)化合物。纯度为98.5～99.5％，收率81～84.3％。
在上述制备方法的基础上，进一步延伸到将该改进方法应用于非他雄胺和度他雄胺的制备，也属本发明的又一目的，该方法包括：(I-1)通过1，2-位脱氢，水解成酸，羧酸酰化后与叔丁胺或者2，5-二(三氟甲基)苯胺反应制备得到非他雄胺和度他雄胺；或者(I-1)水解成酸，羧酸酰化后与叔丁胺或者2，5-二(三氟甲基)苯胺反应制备得到非他雄胺和度他雄胺；(I-2)和(I-3)通过1，2-位脱氢即可分别制备得到非他雄胺和度他雄胺。
本发明中式(II)化合物(3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾烯化合物)的制备可参考中国药物化学杂志，15(5)，288～291，2005；吉林大学学报，45(6)，1035～1038，2007；OrganicProcessResearch&Development，11(5)，842～845，2007；药物化学，25(2)，310～312，2007；CN101531698；US20060046994；中国药学杂志(中国北京)，39(3)，226-228；2004；ChinesePharmaceutical Journal(Taipei，Taiwan)，55(3)，213-219，2003中记载的方法进行制备，并引入参考。
以上所有方法中反应的适宜时间是本领域普通技术人员所知道的，可以由常规层析色谱技术(如TLC或HPLC)监测反应的进程来确定。
本发明的方法，避免采用现有技术的贵金属二氧化铂或者钯为催化剂进行还原的高昂成本及氢气氢化的安全隐患风险，与其它现有技术相比，特别是与锌粉与丙二醇、甲酸反应条件相比，本发明的方法具有反应过程中α构型选择性很高，反应温度低，反应时间短或者收率高等优势，节约能耗，提高效率。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，温度均为摄氏温度，产品纯度均为α构型的纯度。
实施例13-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-醋酸的制备
将含水15.0％的甲酸45毫升与3克3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸以及3克锌粉混合搅拌，在60℃反应，反应完毕后冷却，过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入二氯甲烷60毫升和水30毫升搅拌，分液，二氯甲烷层干燥后蒸除二氯甲烷，加入乙酸乙酯结晶，冷却过滤分离产物，干燥得3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸，纯度为98.9％，收率83.6％。
实施例23-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯(I-1)的制备
将含水15％的甲酸45毫升与3克3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯以及3克锌粉混合，在60℃反应，反应8小时，反应完毕后冷却，过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入二氯甲烷60毫升和水30毫升搅拌，分液，二氯甲烷层干燥后蒸除二氯甲烷，加入丙酮结晶，冷却过滤分离产物，干燥得3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯，纯度为99.1％，收率86.2％。
实施例33-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯(I-1)的制备
将含甲醇20％的甲酸45毫升与3克3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯以及3克锌粉混合，在60℃反应，反应9小时，反应完毕后冷却，过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入二氯甲烷60毫升和水30毫升搅拌，分液，二氯甲烷层干燥后蒸除二氯甲烷，加入乙酸乙酯结晶，冷却过滤分离产物，干燥得3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯，纯度为99.0％，收率84.8％。
实施例43-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯(I-1)的制备
将45毫升甲酸与3克3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯以及3克锌粉和1.5克甲酸铵混合，在50℃反应，反应10小时，反应完毕后冷却，过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入二氯甲烷60毫升和水30毫升搅拌，分液，二氯甲烷层干燥后蒸除二氯甲烷，加入乙酸乙酯结晶，冷却过滤分离产物，干燥得3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯，纯度为99.3％，收率85.2％。
实施例53-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯(I-1)的制备
将50毫升甲酸与3克3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯以及3克锌粉和1.2毫升三乙胺混合，在50℃反应，反应10小时，反应完毕后冷却，过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入二氯甲烷60毫升和水30毫升搅拌，分液，二氯甲烷层干燥后蒸除二氯甲烷，加入乙酸乙酯结晶，冷却过滤分离产物，干燥得3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯，纯度为99.3％，收率85.2％。
实施例6非他雄胺的制备
将10.0克N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-酰胺，150毫升二氧六环、7.5克2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌和32.5毫升N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺加热回流18小时，反应结束后加入1，3-环己二酮10.0克。继续回流反应8小时，冷却至室温。加入175毫升10％的亚硫酸氢钠和125毫升二氯甲烷，搅拌分层，水层继续用50毫升×3的二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层依次用25毫升5％的碳酸钠、25毫升5％的硫酸氢钠和25毫升水洗涤，20克无水硫酸钠干燥，有机层浓缩至干，用乙酸异丙酯和丙酮(2∶1(v/v))约55毫升精制，得成品5.5克，收率55.3％。1HNMR(CDCl3)δ6.78(d，1H)，5.78(d，21H)，5.03(s，1H)，3.20～3.32(m，1H)，1.29(s，9H)，0.92(s，3H)，0.64(s，3H)。
实施例7度他雄胺的制备
将9克3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-醋酸，6.75克2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌，90毫升干燥的二氧六环加入到配有冷凝管、温度计以及氮气保护装置的三口瓶中，滴加N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺31.5克，氮气保护下反应4小时，加热回流反应18小时，冷却至室温。搅拌下将反应液倒入126毫升二氯甲烷与54毫升1％的亚硫酸氢钠溶液中，过滤，有机层依次用54毫升2摩尔/升的盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，乙腈重结晶得3-羰基-4-氮杂-5α雄甾-1-烯-17β-醋酸
4克3-羰基-4-氮杂-5α-1-雄甾烯-17β-醋酸分散在104克甲苯和4克吡啶的混合溶剂中，降温到0℃，滴加1.8克氯化亚砜和2.9克甲苯的混合溶剂，在18℃以下反应4小时后，加入0.31克4-二甲氨基吡啶和2.9克2，5-二(三氟甲基)苯胺，加热到110℃反应20小时，冷却到室温，过滤，并用60毫升乙酸乙酯洗涤，合并有机层，在50℃分别用10％的氢氧化钾水溶液2×25.4毫升，10％的盐酸溶液25.6毫升和水25.6毫升洗涤，有机层减压浓缩至干，加入16克乙腈至完全溶解，冷却，过滤，干燥得3.8克度他雄胺成品，收率为57.0％，1HNMR(CDCl3)δ8.77(s，1H)，7.73(d，1H)，7.51(s，1H)，7.45(d，1H)，6.79(d，1H)，5.82(d，1H)，5.70(s，1H)，3.35(t，1H)，2.37(t，1H)，2.29(m，2H)，2.13(m，2H)，1.75(m，2H)，1.50(m，1H)，1.63(m，2H)，1.08(m，2H)，1.26(m，1H)，0.99(s，3H)，0.80(s，3H)。
实施例8～15具体操作参照以上实施例2-5实施，相关数据见下表：
对比实施例：
对比实施例13-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯的制备
将2克3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯分散在30毫升甲酸和10毫升乙二醇中，加入1.6克活性锌粉，在103℃反应，反应8小时，反应完毕后冷却，过滤，少量甲酸洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，加入8毫升N-甲基甲酰胺，在冰浴中搅拌析晶，干燥得到固体1.04克，收率为50％，纯度为96.9％。
对比实施例23-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯的制备
将2克3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯分散在30毫升甲酸和10毫升乙二醇中，加入1.6克活性锌粉，在60℃反应，反应18小时，反应完毕后冷却，过滤，少量甲酸洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，加入8毫升N-甲基甲酰胺，在冰浴中搅拌析晶，干燥得到固体0.68克，收率为32.7％，纯度为94.7％。
对比实施例33-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯的制备
2.08克3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯与1.2克甲酸胺分散在50毫升甲酸中，50℃反应24小时后，减压浓缩除去甲酸，将剩余物倒入25毫升冰水中搅拌析晶，过滤，烘干得固体，以20毫升乙酸乙酯回流溶解后降温到0～5℃析晶，过滤，干燥得1.03克，收率为51.2％，纯度为34.3％(依据HPLC分析有60.5％的原料没有反应完全)。
对比实施例43-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯的制备
2.08g3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯与1.14g甲酸铵分散在50ml无水甲酸，80℃反应16h小时，将溶剂蒸干，加入30ml冰水混合物搅拌析晶，抽滤，加入10mlN，N-二甲基乙酰胺重结晶，得到固体0.96g，收率为47.7％，纯度为50.3％，β构型含量为10.9％，有5.2％的原料未反应完，另有一32％的杂质。
本发明不限于上述实施例，其他相关化合物的制备方法，可以参照上述方法进行。凡依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单修改、等同变化或修饰，均属于本发明技术范围内。
Claims (16)
1.一种式(I)化合物的制备方法，
其中：R为羟基、甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基或叔丁基胺基，
该方法包括将式(II)化合物
其中：R为羟基、甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基或叔丁基胺基，在金属还原剂存在下，在下列条件下转化成式(I)化合物：
(i)温度为0～130℃，溶剂为甲酸与水或/和低沸点单醇的混合物，或
(ii)在甲酸盐存在下，温度为10～110℃，溶剂为甲酸、或甲酸与水或/和低沸点单醇的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，所述的R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基或叔丁基胺基。。
3.根据权利要求2所述的方法，所述的R为甲氧基。
4.根据权利要求1或2所述的方法，所说的金属还原剂是铁粉或者锌粉。
5.根据权利要求3所述的方法，所说的金属还原剂为锌粉。
6.根据权利要求1所述的方法，所述的溶剂，在所说的混合物中，水或/和低沸点单醇占溶剂总重量的0.1％-50％。
7.根据权利要求5所述的方法，所说的的溶剂，在所说的混合物中，水或/和低沸点单醇占溶剂总重量的2％-20％。
8.据据权利要求1或5或6所述的方法，所说的低沸点单醇为含一个羟基的醇，选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环戊醇和它们的任意混合物。
9.据据权利要求7所述的方法，所说的低沸点单醇选自甲醇、乙醇和它们的混合物。
10.根据权利要求1所述的方法，所说的甲酸盐选自甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵、甲酸三乙胺盐。
11.根据权利要求1所述的方法，条件(i)的温度为20～80℃。
12.根据权利要求1所述的方法，条件(ii)的温度为40～100℃。
13.根据权利要求1所述的方法，所述金属还原剂与式(II)化合物的质量比为0.2∶1～5∶1。
14.根据权利要求13所述的方法，所述金属还原剂与式(II)化合物的质量比为0.5∶1～1.5∶1。
15.根据权利要求1所述的方法，溶剂与式(II)化合物的重量比为4∶1～50∶1。
16.根据权利要求15所述的方法，溶剂与式(II)化合物的重量比为8∶1～20∶1。
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|---|---|---|---|---|
| CN1134155A (zh) * | 1993-09-17 | 1996-10-23 | 葛兰素惠尔康公司 | 雄甾烯酮 |
| CN1718586A (zh) * | 2005-06-09 | 2006-01-11 | 武汉大学 | N－叔丁基－3－羰基－4－氮杂－5α－雄甾－1－烯－17β－甲酰胺的合成方法 |
| CN101531698A (zh) * | 2009-04-08 | 2009-09-16 | 重庆浩康医药化工有限公司 | 非那雄胺的合成工艺 |
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