CN101531698A - 非那雄胺的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非那雄胺的合成工艺，以3－羰基－4－雄甾烯－17β－羧酸甲酯为原料，经历(a)氧化开环、(b)合环、(c)催化氢化还原、(d)酯胺解成酰胺以及(e)氧化成双键五步合成非那雄胺。相对现有技术，具有线路短、收率高、操作简便、成本低廉的优越性。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成药物的工艺，具体地讲，是一种非那雄胺的合成工艺。
背景技术
非那雄胺，英文名称：Finasteride，化学名称：N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺。非那雄胺为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-II型5a-还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生或称作前列腺肥大取决于前列腺内睾酮向二氢睾丸酮的转化。本药能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮，减轻前列腺重量，增加尿流率，对尿路梗阻和并发症有明显的改善作用，使前列腺症状积分明显下降，适用于治疗已有症状的良性前列腺增生症(BPH)。目前非那雄胺合成工艺主要有以下几种：
(1)以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸为原料，氧化切断4位双键后氨解，得到3-羰基-4氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸，再还原得到3-羰基-4氮杂-5-雄甾烷-17β-羧酸；为使后续的酰胺化反应更容易进行，先用2，2′-二硫吡啶进行酯化，生成3-羰基-4氮杂-5-雄甾烷-17β-甲硫羟酸(2-吡啶基)酯；再于四氢呋喃中与叔丁胺进行酰胺化反应，得到N-叔丁基-3-羰基-4氮杂-5-雄甾烷-17β-甲酰胺；最后用苯亚硒酸酐氧化脱去1，2位的氢得到非那雄胺。该合成工艺氢化还原5，6-双键时采用昂贵的PtO2作为催化剂；1，2-脱氢时采用昂贵的苯亚硒酸酐作氧化剂，成本较高。
(2)以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯为原料，再氧化开环、氨解、然后以醋酸为介质，铂催化选择性加氢，得到3-羰基-4氮杂-5-雄甾烷-17β-羧酸甲酯；再用苯亚硒酸酐氧化脱氢、水解后产物用2，2′-二硫吡啶进行酯化，再于四氢呋喃中与叔丁胺进行酰胺化反应得到非那雄胺。该合成工艺在氧化开环时需要低温，和合成工艺(1)一样氢化还原5，6-双键时采用昂贵的PtO2作为催化剂；1，2-脱氢时采用昂贵的苯亚硒酸酐作氧化剂，且收率低，纯度差，需柱色谱分离。
(3)以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸为原料，先把17位的羟基转化为酰胺，再改造A环，A-4位引入氮杂原子制得N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺后，再以苯硒酸酐脱氢制得非那雄胺。该合成工艺除使用了昂贵的苯亚硒酸酐作氧化剂外，最大的缺点是草酰氯容易与3-羰基-4-氮杂甾体化合物发生反应生成杂质，收率低，成本高。
(4)以雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸为原料，经开环、闭环、氢化、脱氢、酰胺化等六步反应合成非那雄胺，总收率12-14％。该合成工艺采用的氨气/乙二醇闭环，需密闭高温反应；采用二氧化铂高压催化加氢法，对设备要求高，副产物多，催化剂昂贵；脱氢采用苯亚硒酸酐与三苯基膦，试剂昂贵，对环境伤害大；同时由于副反应较多，分离纯化复杂造成成本居高不下。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种线路短、收率高、操作简便、成本低廉的非那雄胺合成工艺。
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案为：
以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯为起始原料，合成路线如下所示：
具体反应步骤为：
(a)3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯在叔丁醇-碳酸钠水溶液体系中，与高碘酸钠和高锰酸钾进行氧化开环反应，制取5-羰基-17β-羧酸甲酯-A-失碳-3，5-开裂-雄甾-3-酸I；
(b)步骤(a)得到的I与等摩尔或过量铵盐进行合环反应制取3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯II；
(c)步骤(b)得到的II与氢气在催化剂存在下进行催化氢化还原反应，制取3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯III；
(d)步骤(c)得到的III在催化剂、碱存在下与叔丁胺进行酰胺化反应，制取N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-酰胺IV，所用催化剂为叔丁胺的硫酸盐或盐酸盐或醋酸盐，或溴化四丁基铵或氯化四丁基铵或氟化四丁基铵；
(e)步骤(d)得到的IV进行氧化脱氢反应，制取最终产物非那雄胺V。
作为本发明的优选实施例，反应步骤(a)中，高锰酸钾与高碘酸钠的摩尔数之比为1：1～200。
作为本发明的另一优选实施例，反应步骤(b)中，I与铵盐在冰醋酸中进行合环反应，所用铵盐为醋酸铵或氯化铵或硫酸铵。
作为本发明的另一优选实施例，反应步骤(c)中，所用催化剂为钯含量10％的钯炭催化剂。
作为本发明的另一优选实施例，反应步骤(d)中，所述碱为氢化钠或叔丁醇钠或叔丁醇钾，反应条件为：温度100～130℃、时间5～20h，在此条件下，各反应物汽化相互充分接触，有利于反应的进行。
作为本发明的另一优选实施例，反应步骤(e)中，IV在二氯二氰基苯醌和双三甲基硅烷基三氟乙酰胺存在下进行脱氢反应。
与现有技术相比，本发明的具有以下优点：
(1)合成线路短。现有技术的合成路线至少包括六步反应，而本发明选用的起始原料不同于现有合成工艺，根据新的起始原料重新设计的合成路线只需要五步反应；
(2)由于本发明合成路线的改进，避免了现有技术中必须使用价格昂贵的PtO2和苯亚硒酸酐，大大降低了生产成本；
(3)现有酰胺化反应：一是由羧酸先成酰氯，然后与胺成酰胺，使用酰氯对环境很不友好；二是使用格氏试剂，要求在无水、无氧条件下进行，条件苛刻，而本发明直接在高压反应釜中进行，条件温和，操作简便；
(4)总收率高于现有技术，本发明的合成路线总收率达到28.8％，比现有技术的总收率(12～14％)高14多个百分点。
具体实施方式
合成路线如下：
第一步、5-羰基-17β-羧酸甲酯-A-失碳-3，5-开裂-雄甾-3-酸(I)的制备
叔丁醇200mL，3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯10g(31.6mmol)，搅拌下加入无水碳酸纳10g(94.3mmol)溶于30mL水的溶液，回流下滴加高碘酸钠40g(22.4mmol)和高锰酸钾390mg(2.47mmol)溶于200mL水的溶液，加毕，再回流30min，冷却至室温，过滤，减压蒸去大部分叔丁醇，冰浴冷却下用6N盐酸调pH至2，乙酸乙酯提取，合并有机层，饱和氯化纳溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得透明油状物，加入少量石油醚得白色固体8g，收率80％。mp197～199℃。
第二步、3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯(II)的制备
将5-羰基-17β-羧酸甲酯-A-失碳-3，5-开裂-雄甾-3-酸(I)17.5g(51mmol)和醋酸铵11.8g(153mmol)的混合物溶于300mL的冰醋酸中，加热回流四个小时后，加适量水减压蒸去大部分冰醋酸，残留物倾人冰水中，过滤，水洗，甲醇(150mL)重结晶得白色固体15g，收率85％。
第三步、3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯(III)的制备
将15g(45.3mmol)3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯(II)、质量分数为10％钯炭3g、冰醋酸240mL加到高压釜中，调整氢气压力至0.5MPa，加热到65℃左右，反应10h，过滤，滤液减压浓缩至干，用丙酮/乙酸乙酯重结晶，干燥，得类白色固体12.8g，收率85％。
第四步、N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-酰胺(IV)的制备
在高压釜中加入3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯(III)25g，叔丁胺20mL，钠氢5g以及无水甲苯350mL以及催化剂，催化剂选自以下任一一种化合物：叔丁胺的硫酸盐或盐酸盐或醋酸盐，或溴化四丁基铵或氯化四丁基铵或氟化四丁基铵，催化剂的摩尔数为3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯(III)摩尔数的1～10％，开启搅拌并加热至110℃，此时反应釜压力达到0.5Mpa，在此温度下反应8h，待反应釜冷却至室温，取出反应液，水洗，减压浓缩去除大部分溶剂，剩余物冷却析晶得白色粉末状固体25.3g，收率90％，HPLC测纯度>99.0％。
第五步、N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺(非那雄胺)(IV)的制备
N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-酰胺(IV)(10.0g，0.0267mol)，二氧六环(150mL)，二氯二氰基苯醌(DDQ)(7.5g)，双三甲基硅烷基三氟乙酰胺(BSTFA)(32.5mL)，回流18h，反应结束后，加入1，3-环己二酮(10.0g)，继续回流8h，冷却至室温。加入10％的亚硫酸氢钠(175mL)，CH2Cl2(125mL)，滤液分层，水层用CH2Cl2(50mL×3)提取三次。合并有机层，有机层依次用5％Na2CO3，5％ NaHSO4，H2O(25mL×3)洗涤。有机层浓缩至干，加入甲苯(375mL)，氧化铝(87.5g)，搅拌2h，过滤，滤液浓缩至干。用乙酸异丙酯和丙酮(2：1)约55mL精制，得成品5.5g，收率55.3％，含量HPLC≥99％，m.p.254～256℃。
Claims (6)
1.一种非那雄胺的合成工艺，其特征在于：以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯为起始原料，合成路线如下所示：
具体反应步骤为：
(a)3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯在叔丁醇-碳酸钠水溶液体系中，与高碘酸钠和高锰酸钾进行氧化开环反应，制取5-羰基-17β-羧酸甲酯-A-失碳-3，5-开裂-雄甾-3-酸I；
(b)步骤(a)得到的I与等摩尔或过量铵盐进行合环反应制取3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯II；
(c)步骤(b)得到的II与氢气在催化剂存在下进行催化氢化还原反应，制取3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯III；
(d)步骤(c)得到的III在催化剂、碱存在下与叔丁胺进行酰胺化反应，制取N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-酰胺IV，所用催化剂为叔丁胺的硫酸盐或盐酸盐或醋酸盐，或溴化四丁基铵或氯化四丁基铵或氟化四丁基铵；
(e)步骤(d)得到的IV进行氧化脱氢反应，制取最终产物非那雄胺V。
2.根据权利要求1所述的非那雄胺的合成工艺，其特征在于：反应步骤(a)中，高锰酸钾与高碘酸钠的摩尔数之比为1：1～200。
3.根据权利要求1所述的非那雄胺的合成工艺，其特征在于：反应步骤(b)中，I与铵盐在冰醋酸中进行合环反应，所用铵盐为醋酸铵或氯化铵或硫酸铵。
4.根据权利要求1所述的非那雄胺的合成工艺，其特征在于：反应步骤(c)中，所用催化剂为钯含量10％的钯炭催化剂。
5.根据权利要求1所述的非那雄胺的合成工艺，其特征在于：反应步骤(d)中，所述碱为氢化钠或叔丁醇钠或叔丁醇钾，反应条件为：温度100～130℃、时间5～20h。
6.根据权利要求1所述的非那雄胺的合成工艺，其特征在于：反应步骤(e)中，IV在二氯二氰基苯醌和双三甲基硅烷基三氟乙酰胺存在下进行氧化脱氢反应。
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