CN100355772C - 具有5α－还原酶抑制活性的甾体化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有5α-还原酶抑制活性的甾体化合物的结构及其制备方法，属于药物化学领域。所述的甾体化合物具有下式结构，其中R1为氢，C1-C5的烷基和苄基中的一种；R2为C1-C8的烷基，C1-C8的烷酰基，苄基，取代苄基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲酰基中的一种。以雄烯二酮为原料，通过氧化开环形成5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸，再进一步环合肟化获得中间体3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟与3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟，再与卤代烃或酰氯制备上述甾体化合物。本发明的优点在于原料雄烯二酮低廉易得，工艺简单，制得的产物具有5α-还原酶抑制活性，用于制备5α-还原酶抑制剂，适用缓解或治疗由于DHT过量而引起的相关疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有5α-还原酶抑制活性的甾体化合物的结构及其制备方法，该技术属于药物化学领域。
背景技术
类固醇5α还原酶是定位于靶细胞微粒体上的膜蛋白，依赖还原辅酶II(NADPH)作为供氢体，催化还原一系列类固醇底物如睾酮、17α-羟基黄体酮、雄甾烯二酮等。在催化还原雄激素睾酮[Testosterone(T)]转变为活性更强的雄激素二氢睾酮[dihydrotestos-terone(DHT)]的过程中，5α-还原酶起着关键作用。它可将睾酮的4，5位不饱和双键还原，并使C-5位上的氢保持α构型。
T及其还原代谢物DHT是维持男性显性特征和性成熟的本质男性激素，占男性体内激素的80％左右，其中DHT被认为是体内作用最强的雄激素。T进入靶细胞后，经5α还原酶还原为DHT，DHT进入细胞核后，与核雄激素受体蛋白结合，激发DNA序列的转录，产生mRNA，随着mRNA水平的升高，导致蛋白质的合成，这些蛋白质包括酶受体和分泌因子，它们接着引发性激素效应，继而调节细胞的功能、生长与分化。如果体内DHT含量过高将会导致机体紊乱，内分泌失调，是许多内分泌疾病的病因，会产生诸如前列腺癌PC(prostatic cancer)、良性前列腺增生BPH(benign prostatic hyperplasia)、粉刺、女性多毛症、男性秃顶等常见病。
随着老年化社会的来临，良性前列腺增生BPH等雄激素依赖性疾病越来越受到人们的普遍重视。由于这些疾病是由体内过量DHT引起的，因此，近年来治疗这类疾病的方法通常采用5α还原酶抑制剂，抑制T→DHT过程的发生。T与5α-还原酶和它的辅酶NADPH形成的复合物(E-NADPH)结合，在5α-还原酶催化还原作用下，依赖还原辅酶II(NADPH)作为供氢体，T被还原为DHT。如果有某种抑制剂(Inhibitor)存在，由于抑制剂的结构和T类似，抑制剂同样也可以与复合物机结合，这样抑制剂就与T相互竞争与复合物结合，从而减少了T向DHT的转化，因而降低了体内DHT的含量，这就缓解了体内由于DHT含量过高引起的种种疾病。
最早发现具有5α-还原酶抑制活性的化合物是Brooks等于1981年合成的4-MA，然而它也能抑制3-β羟基甾体脱氢酶并对肝脏具有毒性而未被临床采用。随后，人们通过结构设计与高通量筛选，获得了多种具有5α-还原酶抑制活性的甾体或非甾体化合物，其中非那雄胺于1988年获FDA批准，是最早合成的5α-还原酶抑制剂并应用于临床治疗良性前列腺增生。目前为止，已经有几个甾体药物进入I期和II期临床，包括非那雄胺、度他雄胺和爱普列特。其中，非那雄胺(Finasteride)能抑制血浆70％双氢睾酮的产生，能抑制前列腺组织中85-95％的双氢睾酮，对于前列腺体积大于30mL的患者治疗效果较明显，并可用于治疗男性型脱发等疾病。然而其IC50仅为52nM，临床应用还表现出性欲减退、性功能障碍、精液量减少等不良反应。
度他雄胺(Dutasteride)被认为是一个更为有效的5α-还原酶双重抑制剂，比非那甾胺更能有效地减少患者血浆中的DHT浓度，目前治疗BPH研究已进入III期临床，治疗男性秃发的研究已进入II期临床。爱普列特(Epristeride)是一种新型非竞争性5α-还原酶抑制剂，可使前列腺腺体内及血清中DHT水平降低，而不影响血清中睾酮水平，并使前列腺体积明显缩小，抑制睾酮向双氢睾酮转化，降低前列腺组织内双氢睾酮含量，从而缩小前列腺体积，降低排尿阻力，达到改善良性前列腺增生(BPH)患者排尿困难症状的目的，目前已经进入IV期临床实验。但是，这些药物起效都价较慢，而且都产生对生殖系统的毒副作用，因此一种新的5α-还原酶抑制剂仍是人们寻求的方向。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有5α-还原酶抑制活性的甾体化合物的结构及其制备方法，该类化合物具有5α还原酶抑制活性，可用于制备5α还原酶抑制剂。
本发明是通过下述技术方案加以实现的，一种具有5α-还原酶抑制活性的甾体化合物，其特征在于结构式如下：
其中：R1为：氢，C1-C5的烷基和苄基中的一种；R2为：C1-C8的烷基，C1-C8的烷酰基，苄基，取代苄基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲酰基中的一种。
上述具有5α-还原酶抑制活性的甾体化合物包括以下化合物：
3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙基醚；3-羰基-4-丙基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丁基醚；3-羰基-4-丁基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丁基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊基醚；3-羰基-4-异戊基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对硝基苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对溴苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对氯苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-邻溴苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯丙基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-己酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对硝基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对溴苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-邻溴苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对三氟甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-己酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对硝基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苯乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对溴苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-邻溴苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对三氟甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丁基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异丁基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苄基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苄基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对硝基苄基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对溴苄基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-邻溴苄基醚。
上述具有5α-还原酶抑制活性的甾体化合物的制备方法，其制备通式为：
a)NalO4/KMnO4，Na2CO3，t-BuOH，reflux；b)NH3，HOCH2CH2OH，180℃；c)NaH，Mel，DMF，r.t.；d)MeNH2，EtOH，HOCH2CH2OH，180℃；e)NH2OHHCl，AcOK，EtOH.H2O，r.t.；f)R1I，KOH，DMF，r.t.；g)R2COCl，DMAP，CH2Cl2，r.t.
方法之一，其特征在于包括以下过程：以叔丁醇为溶剂，将1摩尔的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩尔的高碘酸钠和0.05-0.2摩尔的高锰酸钾以及1～3摩尔的碳酸钾或碳酸钠作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩尔的5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩尔的氨气于150-180℃环合为3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯用5-10摩尔的盐酸羟胺以及5-10摩尔的醋酸钾于60-80℃下反应得3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟；将1摩尔的3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟在2-4摩尔的氢氧化钾作用下与卤代烃于30-80℃反应生成3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-烷基醚和3-羰基-4-烷基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-烷基醚，或生成3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-芳基醚和3-羰基-4-芳基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-芳基醚。
方法之二，其特征在于包括以下过程：以叔丁醇为溶剂，将1摩尔的雄甾_4-烯-3，17-二酮用5-8摩尔的高碘酸钠和0.05-0.2摩尔的高锰酸钾以及1～3摩尔的碳酸钾或碳酸钠作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩尔的5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩尔的氨气于150-180℃环合为3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯用5-10摩尔的盐酸羟胺以及5-10摩尔的醋酸钾于60-80℃下反应得3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟：将1摩尔的3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟在1摩尔的4-二甲氨基吡啶作用下与1-3摩尔的酰氯于15-60℃下缩合得到3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟酯。
方法之三，其特征在于包括以下过程：以叔丁醇为溶剂，将1摩尔的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩尔的高碘酸钠和0.05-0.2摩尔的高锰酸钾以及1～3摩尔的碳酸钾或碳酸钠作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂一雄甾烷-3-羧酸；以1摩尔的5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸与10-20摩尔的甲胺于15-180℃下反应生成3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯用5-10摩尔的盐酸羟胺以及5-10摩尔的醋酸钾于30-80℃下反应得3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟；将1摩尔的3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟在3-4摩尔的氢氧化钾存在下与卤代烃于30-80℃反应生成3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-烷基醚，或生成3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-芳基醚。
方法之四，其特征在于包括以下过程：以叔丁醇为溶剂，将1摩尔的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩尔的高碘酸钠和0.05-0.2摩尔的高锰酸钾以及1～3摩尔的碳酸钾或碳酸钠作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩尔的5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸与10-20摩尔的甲胺于15-180℃下反应生成3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯用5-10摩尔的盐酸羟胺以及5-10摩尔的醋酸钾于30-80℃下反应得3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟；将1摩尔的3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟在1摩尔的4-二甲氨基吡啶作用下与1-3摩尔的酰氯于15-60℃下缩合得到3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟酯或3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟酯。
方法之五，其特征在于包括以下过程：以叔丁醇为溶剂，将1摩尔的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩尔的高碘酸钠和0.05-0.2摩尔的高锰酸钾以及1～3摩尔的碳酸钾或碳酸钠作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩尔的5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩尔的氨气于150-180℃环合为3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯在1.0-1.1摩尔的氢化钠存在下与4-6摩尔的碘甲烷于20-50℃反应即可得到3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯用5-10摩尔的盐酸羟胺以及5-10摩尔的醋酸钾于30-80℃下反应得3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟；将1摩尔的3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟在3-4摩尔的氢氧化钾存在下与卤代烃于30-80℃反应生成3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-烷基醚，或生成3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-芳基醚。
方法之六，其特征在于包括以下过程：以叔丁醇为溶剂，将1摩尔的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩尔的高碘酸钠和0.05-0.2摩尔的高锰酸钾以及1～3摩尔的碳酸钾或碳酸钠作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩尔的5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩尔的氨气于150-180℃环合为3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯在1.0-1.1摩尔的氢化钠存在下与4-6摩尔的碘甲烷于20-50℃反应即可得到3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯用5-10摩尔的盐酸羟胺以及5-10摩尔的醋酸钾于30-80℃下反应得3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟；将1摩尔的3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟在1摩尔的4-二甲氨基吡啶作用下与1-3摩尔的酰氯于15-60℃下缩合得到3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟酯或3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟酯。
本发明的优点在于以便宜易得的甾体药物合成新型原料雄烯二酮(AD)为原料，工艺简单，所制得的产物具有5α-还原酶抑制活性，可用于制备5α-还原酶抑制剂，用于缓解或治疗由于DHT过量而引起的相关疾病。
具体实施方式
一.甾体化合物的制备
实施例1：3-羰基-4-乙基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙基醚
步骤1：5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸的制备：
将雄甾-4-烯-3，17-二酮(10.0g，35.0mmol)溶于叔丁醇(350mL)中，搅拌下向其中加入无水碳酸钠的水溶液(23g，20％)，并升温至90℃，慢慢滴加高碘酸钠(41.2g，0.2mol)和高锰酸钾(0.33g，2.1mmol)溶于水(250mL)形成的溶液，约在1.5h内滴完。滴加完毕后，回流5h。冷却至室温，过滤，用水(50mL×4)洗涤滤饼，滤液减压蒸馏除去大部分叔丁醇，用稀盐酸调pH≈1.5，二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得浅黄色膏状物。柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝3/7)，得白色固体产物(8.75g，81.8％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(s，3H，18-C
H 3)，1.02(s，3H，19-C
H 3，10.05(broad，1H，-COO
H)。IR(KBr，v/cm-1)：3351(broad)，2974，2932，1710，1472，1373，1198，1023，912，749。
步骤2：3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯的制备：
将5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸(8.75g，28.6mmol)溶于60mL乙二醇，冰浴下通入氨气(6.0g，0.35mol)，然后缓慢升温至180℃，并在此温度下反应约0.5h，冷却至室温。用水稀释，搅拌1h。用稀盐酸调pH≈1.5，静置，过滤，充分洗涤滤饼，干燥，得到类白色固体粉末(6.7g，81.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89(s，3H，18-C
H 3)，1.10(s，3H，19-C
H 3)，4.91(t，1H，6-H)，8.10(s，1H，4-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：13.62，18.72，20.26，21.78，28.14，28.64，31.17，31.30，31.34，34.32，35.72，47.57，48.13，51.53，103.31(6-C)，140.09(5-C)，169.95(3-C)，220.21(17-C)。EI-MS(m/z)：287.1(M+)，137.1，44.0。
步骤3：3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟的制备：
将3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯(6.7g，23.3mmol)悬浮于乙醇水溶液(50％，80mL)中，然后将盐酸羟胺(12.2g，0.18mol)和醋酸钾(13.8g，0.14mol)溶于乙醇水溶液(50％，180mL)中并加入到上述悬浮液中，60℃反应10h。冷却至室温后过滤，用大量水洗涤滤饼至滤液为中性，得到类白色固体(6.75g，收率95.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.85(s，3H，18-C
H 3)，101(s，3H，19-C
H 3)，4.85(s，1H，6-H)，9.28(s，1H，4-N
H)，10.05(s，1H-O
H)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：17.03，18.41，20.03，22.72，24.77，28.15，28.67，30.48，31.06，33.52，33.83，42.94，47.74，53.49，100.80(6-C)，140.75(5-C)，167.75(17-C)，167.80(3-C)。EI-MS(m/z)：302.1(M+)，286.1，230.1，189.1，176.0，137.0，96.0，44.0，28.0。
步骤4：3-羰基-4-乙基-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙基醚的制备：
将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟(1.0g，3.3mmol)与氢氧化钾(0.56g，9.9mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中，搅拌溶解，滴加碘乙烷(1.7mL，21.1mmol)，50℃反应8h。反应液冷至室温，加水(140mL)，二氯甲烷萃取(70ml×3)。有机相用蒸馏水洗涤(50ml×10)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱色谱分离(甲醇/二氯甲烷＝1/99)，得到白色固体0.7g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.83(s，3H，18-C
H 3)，0.85(s，3H，19-C
H 3)，2.48(m，2H，N-C
H 2CH3)，4.03(m，2H，-OC
H 2CH3)，4.95(t，1H，6-H)。EI-MS(m/z)：358.0(M+)，315.1，259.0，165.0，122.0，57.0，41.0。同时获得3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙基醚0.3g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.95(s，3H，18-C
H 3)，1.02(s，3H，19-C
H 3)，3.53(m，2H，-OC
H 2CH3)，5.04(t，1H，6-H)，7.14(s，1H，4-N
H)。EI-MS(m/z)：330.3(M+)，287.3，272.2，176.1，137.1，55.1，43.0。
实施例2：3-羰基-4-苄基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苄基醚的制备：
本实施例的步骤1、步骤2、步骤3同实施例1。
步骤4：3-羰基-4-苄基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苄基醚的制备：
将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟(0.5g，1.66mmol)与氢氧化钾(0.38g，6.64mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，搅拌溶解，滴加氯苄(1.2mL，9.93mmol)，70℃反应12h。反应液冷至室温，加水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。有机相用蒸馏水洗涤(50mL×10)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱色谱分离(甲醇/二氯甲烷＝1/99)，得到白色固体0.46g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.93(s，3H，18-C
H 3)，1.08(s，3H，19-C
H 3)，4.698(m，2H，N-C
H 2C6H5)，5.07(m，2H，-OC
H 2C6H5)，5.22(t，1H，6-H)，7.15～7.35(m，10H，-CH2C6 H 5)。EI-MS(m/z)：482.1(M+)，377.1，279.0，166.9，149.0，91.0，43.0。同时获得3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苄基醚0.05g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.99(s，3H，18-C
H 3)，1.15(s，3H，19-C
H 3)，4.43(m，2H，-OC
H 2C6H5)，5.09(t，1H，6-H)，7.06(s，1H，4-N
H)，7.29～7.38(m，5H，-OCH2C6 H 5)。EI-MS(m/z)：392.2(M+)，285.2，91.0，44.0。
实施例3：3-羰基-4-异丁基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异丁基醚的制备：
本实施例的步骤1、步骤2、步骤3同实施例1。
步骤4：3-羰基-4-异丁基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异丁基醚的制备：
将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟(0.5g，1.66mmol)与氢氧化钾(0.23g，4.1mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，搅拌溶解，滴加异碘丁烷(1.52mL，9.93mmol)，30℃反应20h。反应液冷至室温，加水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。有机相用蒸馏水洗涤(50mL×10)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱色谱分离(甲醇/二氯甲烷＝1/99)，得到白色固体0.04g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(s，3H，18-C
H 3)，0.90(s，3H，19-C
H 3)，3.08(t，2H，N-C
H 2CH(CH3)2)，3.83(t，2H，-OC
H 2CH(CH3)2)，5.08(t，1H，6-H)。EI-MS(m/z)：414.1(M+)，359.0，285.0，270.0，205.0，113.9，57.0，41.0同时获得3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异丁基醚0.18g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(s，3H，18-C
H 3)，1.12(s，3H，19-C
H 3)，3.79(d，2H，-OC
H 2CH(CH3)2)，4.86(t，1H，6-H)，7.46(s，1H，4-N
H)。EI-MS(m/z)：358.1(M+)，287.1，176.1，137.1，43.0，28.0
实施例4：3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异丙基醚的制备：
本实施例的步骤1、步骤2、步骤3同实施例1。
步骤4：3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异丙基醚的制备：
将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟(0.5g，1.66mmol)与氢氧化钾(0.37g，6.6mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，搅拌溶解，滴加异碘丙烷(4.0mL，0.04mmol)，50℃反应30h。反应液冷至室温，加水(100mL)，二氯甲烷萃取(50ml×3)。有机相用蒸馏水洗涤(50ml×10)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱色谱分离(甲醇/二氯甲烷＝1/99)，得到白色固体0.24g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.06(s，3H，18-C
H 3)，1.30(s，3H，19-C
H 3)，2.52(m，1H，-OC
H(CH3)2)，4.88(t，1H，6-H)，7.45(s，1H，4-N
H)。EI-MS(m/z)：344.2(M+)，287.1，285.1，228.1，176.1，137.1，91.0，43.0，28.0。同时获得3-羰基-4-4-异丙基-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异丙基醚0.08g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(s，3H，18-C
H 3)，0.92(s，3H，19-C
H 3)，3.41(m，1H，-OC
H(CH3)2)，3.87(m，1H，N-C
H(CH3)2)，4.98(t，1H，6-H)。EI-MS(m/z)：386.1(M+)，358.1，285.0，179.9，148.9，57.0，43.0。
采用实施例1、实施例2、实施例3和实施例4的制备方法，将实施例中步骤4中的碘乙烷、氯苄、异碘丁烷或异碘丙烷改用其它碘代烷烃、溴代烷烃、溴苄、碘苄或者取代溴苄、取代氯苄、取代碘苄、卤代苯乙烷和卤代苯丙烷，可以合成下列化合物：3-羰基-4-氮杂-3-雄甾烯-17-肟N-O-甲基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙基醚；3-羰基-4-丙基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丁基醚；3-羰基-4-丁基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丁基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊基醚；3-羰基-4-异戊基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对硝基苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对溴苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对氯苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-邻溴苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯丙基醚。
实施例5：3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯甲酸酯的制备：
步骤1：5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸的制备：
将雄甾-4-烯-3，17-二酮(10.0g，35.0mmol)溶于叔丁醇(350mL)中，搅拌下向其中加入无水碳酸钠的水溶液(18.6g，20％)，并升温至100℃，慢慢滴加高碘酸钠(37.4g，0.18mol)和高锰酸钾(0.55g，3.5mmol)溶于水(250mL)形成的溶液，约在1.5h内滴完。滴加完毕后，回流5h。冷却至室温，过滤，用水(50mL×4)洗涤滤饼，滤液减压蒸馏除去大部分叔丁醇，用稀盐酸调pH≈1.5，二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得浅黄色膏状物。柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝3/7)，得白色固体产物(5.71g，53.4％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(s，3H，18-C
H 3)，1.02(s，3H，19-C
H 3)，10.05(broad，1H，-COO
H)。IR(KBr，v/cm-1)：3351(broad)，2974，2932，1710，1472，1373，1198，1023，912，749 。
步骤2：3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯的制备：
将5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸(8.75g，28.6mmol)溶于60mL乙二醇，冰浴下通入氨气(8.3g，0.49mol)，然后缓慢升温至150℃，并在此温度下反应约0.5h，冷却至室温。用水稀释，搅拌1h。用稀盐酸调pH≈1.5，静置，过滤，充分洗涤滤饼，干燥，得到类白色固体粉末(4.7g，57.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89(s，3H，18-C
H 3)，1.10(s，3H，19-CH3)，4.91(t，1H，6-H)，8.10(s，1H，4-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：13.62，18.72，20.26，21.78，28.14，28.64，31.17，31.30，31.34，34.32，35.72，47.57，48.13，51.53，103.31(6-C)，140.09(5-C)，169.95(3-C)，220.21(17-C)。EI-MS(m/z)：287.1(M+)，137.1，44.0。
步骤3：3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟的制备：
将3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯(6.7g，23.3mmol)悬浮于乙醇水溶液(50％，80mL)中，然后将盐酸羟胺(10.5g，0.15mol)和醋酸钾(17.1g，0.17mol)溶于乙醇水溶液(50％，180mL)中并加入到上述悬浮液中，80℃反应8h。冷却至室温后过滤，用大量水洗涤滤饼至滤液为中性，得到类白色固体(6.38g，收率90.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.85(s，3H，18-C
H 3)，1.01(s，3H，19-C
H 3)，4.85(s，1H，6-H)，9.28(s，1H，4-N
H)，10.05(s，1H，-O
H)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：17.03，18.41，20.03，22.72，24.77，28.15，28.67，30.48，31.06，33.52，33.83，42.94，47.74，53.49，100.80(6-C)，140.75(5-C)，167.75(17-C)，167.80(3-C)。EI-MS(m/z)：302.1(M+)，286.1，230.1，189.1，176.0，137.0，96.0，44.0，28.0。
步骤4：3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲基苯甲酸酯的制备：
将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟(100mg，0.33mmol)和4-二甲氨基吡啶(40.5mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，苯甲酰氯(93.1mg，0.66mmol)，室温搅拌反应3h。然后减压浓缩，柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝2/98)分离，得到白色晶体(67.2mg，收率50.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(s，3H，18-C
H 3)，1.05(s，3H，19-C
H 3)，4.93(t，1H，6-H)，7.42～8.04(m，5H，-C6 H 5)，8.75(s，1H，4-N
H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：17.01，18.84，20.50，23.20，27.34，28.40，29.25，31.24，31.53，33.40，34.30，34.34，45.29，48.04，103.10(6-C)，140.19(5-C)，164.06(17-C)，170.05(3-C)，179.10(-O
CO-)，128.50～133.15(6C，-
C 6H5)。EI-MS(m/z)：406.1(M+)，368.2，286.1，228.0，174.0，137.1，96.0，41.0
实施例6：3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲基苯甲酸酯的制备：
本实施例的步骤1、步骤2、步骤3同实施例5。
步骤4：3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲基苯甲酸酯的制备：
将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟(100mg，0.33mmol)和4-二甲氨基吡啶(40.5mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，对甲基苯甲酰氯(54.4mg，0.35mmol)，50℃搅拌反应2h然后减压浓缩，柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝2/98)分离，得到白色晶体(86.3mg，收率62.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(s，3H，18-C
H 3)，1.08(s，3H，19-C
H 3)，2.48(s，3H，-C6H4C
H 3)，4.99(t，1H，6-H)，7.29(s，1H，4-N
H)，7.93～8.01(m，4H，-C6 H 4CH3)。EI-MS(m/z)：420.2(M+)，285.2，135.0，91.1，39.0
采用实施例5和实施例6的制备方法，将实施例5中步骤4中的苯甲酰氯或实施例6中步骤4中的对甲基苯甲酰氯改用对甲氧基苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、其它取代苯甲酰氯、苯乙酰氯、甲酰氯、乙酰氯等脂肪酰氯和取代苯甲酸、取代苯乙酸、甲酸、乙酸脂肪酸，可合成下列化合物：3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-己酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对硝基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对溴苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-邻溴苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对三氟甲基苯甲酸酯。
实施例7：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲基苯甲酸酯的制备：
步骤1：5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸的制备：
将雄甾-4-烯-3，17-二酮(10.0g，35.0mmol)溶于叔丁醇(350mL)中，搅拌下向其中加入无水碳酸钾的水溶液(72.4g，20％)，并升温至80℃，慢慢滴加高碘酸钠(56.2g，0.26mol)和高锰酸钾(1.0g，6.3mmol)溶于水(250mL)形成的溶液，约在2.0h内滴完。滴加完毕后，回流6h。冷却至室温，过滤，用水(50mL×4)洗涤滤饼，滤液减压蒸馏除去大部分叔丁醇，用稀盐酸调pH≈1.5，二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得浅黄色膏状物。柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝3/7)，得白色固体产物(7.15g，66.8％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(s，3H，18-C
H 3)，1.02(s，3H，19-C
H 3)，10.005(broad，1H，-COO
H)。IR(KBr，v/cm-1)：3351(broad)，2974，2932，1710，1472，1373，1198，1023，912，749。
步骤2：3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯的制备：
将5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸(8.75g，28.6mmol)溶于60mL乙二醇，加入甲胺醇溶液(33g，33％)，室温搅拌一夜。然后缓慢升温至180℃，在此温度下反应0.5h，冷却至室温，加水稀释，搅拌1h。用稀盐酸酸化至pH≈1.5，过滤，充分洗涤滤饼，干燥，得黄色固体(6.0g，收率69.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(s，3H，18-C
H 3)，1.05(s，3H，19-C
H 3)，3.10(s，3H，N-C
H 3)，5.03(t，1H，6-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：13.57，18.85，20.24，21.77，28.83，29.56，30.63，31.17，31.20，31.68，35.49，35.76，47.49，48.96，51.49(N-
CH3)，103.71(6-C)，144.42(5-C)，168.28(3-C)，220.36(17-C)。EI-MS(m/z)：301.4(M+)，151.3，96.0，44.0
步骤3：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟的制备：
将3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯(7.3g，24.3mmol)溶于乙醇水溶液(100mL，50％)中，然后将盐酸羟胺(12.7g，0.18mol)、醋酸钾(14.3g，0.15mol)溶于乙醇水溶液(100mL，50％)并加入到上述溶液中，60℃反应5h。反应结束将乙醇蒸出，过滤，得类白色固体(7.0g，收率91.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.85(s，3H，18-C
H 3)，0.99(s，3H，19-C
H 3)，2.99(s，1H，N-C
H 3)，5.04(s，1H，6-H)，10.06(s，1H-OO
H)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：16.97，18.55，20.00，22.70，24.78，28.41，29.54，29.86，30.43，30.99，33.82，34.89，42.86，48.46，53.37(N-
CH3)，103.09(6-C)，143.96(5-C)，166.96(17-C)，167.56(3-C)。EI-MS(m/z)：316.3(M+)，244.2，151.2，108.1，55.0，41.0。
步骤4：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯甲酸酯的制备：
将3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟(100mg，0.32mmol)与4-二甲氨基吡啶(40.5mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，滴加对甲基苯甲酰氯(148.4mg，0.96mmol)，40℃搅拌反应3h。然后减压浓缩，柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝2/98)分离，得到白色晶体(115.8mg，收率83.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(s，3H，18-C
H 3)，1.12(s，3H，19-C
H 3)，2.42(s，3H，-C6H4C
H 3)，3.13(s，3H，N-C
H 3)，5.05(t，1H，6-H)，7.24～7.26(m2H-C6 H 4CH3)，7.92～7.94(m，2H，-C6 H 4CH3)
实施例8：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对硝基苯甲酸酯的制备：
步骤1：5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸的制备：
将雄甾-4-烯-3，17-二酮(10.0g，35.0mmol)溶于叔丁醇(350mL)中，搅拌下向其中加入无水碳酸钾的水溶液(50.7g，20％)，并升温至90℃，慢慢滴加高碘酸钠(47.1g，0.22mol)和高锰酸钾(0.91g，5.8mmol)溶于水(250mL)形成的溶液，约在1.5h内滴完。滴加完毕后，回流5h。冷却至室温，过滤，用水(50mL×4)洗涤滤饼，滤液减压蒸馏除去大部分叔丁醇，用稀盐酸调pH≈1.5，二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得浅黄色膏状物。柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝3/7)，得白色固体产物(8.78g，82.1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(s，3H，18-C
H 3)，1.02(s，3H，19-C
H 3)，10.05(broad，1H，-COO
H)。IR(KBr，v/cm-1)：3351(broad)，2974，2932，1710，1472，1373，1198，1023，912，749。
步骤2：3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯的制备：
将5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸(8.75g，28.6mmol)溶于60mL乙二醇，冰浴下通入氨气(9.0g，0.53mol)，然后缓慢升温至170℃，并在此温度下反应约0.5h，冷却至室温。用水稀释，搅拌1h。用稀盐酸调pH≈1.5，静置，过滤，充分洗涤滤饼，干燥，得到类白色固体粉末(6.4g，77.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89(s，3H，18-C
H 3)，1.10(s，3H，19-C
H 3)，4.91(t，1H，6-H)，8.10(s，1H，4-H)。13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：13.62，18.72，20.26，21.78，28.14，28.64，31.17，31.30，31.34，34.32，35.72，47.57，48.13，51.53，103.31(6-C)，140.09(5-C)，169.95(3-C)，220.21(17-C)。EI-MS(m/z)：287.1(M+)，137.1，44.0。
步骤3：3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯的制备：
将3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯(0.8g，2.79mmol)和氢化钠(0.14g，52％，3.0mmol)溶解在DMF(15mL)中，在24℃下搅拌15min；滴加碘甲烷(0.56mL，9.0mmol)，在24℃下搅拌30min后，再加碘甲烷(0.19mL，3.0mmol)，将反应温度升至50℃，反应2h。冷却，加入蒸馏水(75mL)稀释，放入冰箱内冷却，静置，过滤得黄色固体(0.3g，收率37.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(s，3H，18-C
H 3)，1.05(s，3H，19-C
H 3)，3.10(s，3H，N-C
H 3)，5.03(t，1H，6-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：13.57，18.85，20.24，21.77，28.83，29.56，30.63，31.17，31.20，31.68，35.49，35.76，47.49，48.96，51.49(N-
CH3)，103.71(6-C)，144.42(5-C)，168.28(3-C)，220.36(17-C)。EI-MS(m/z)：301.4(M+)，151.3，96.0，44.0。
步骤4：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟的制备：
将3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯(7.3g，24.3mmol)溶于乙醇水溶液(100mL，50％)中，然后将盐酸羟胺(17.1g，0.22mol)、醋酸钾(23.2g，0.24mol)溶于乙醇水溶液(100mL，50％)并加入到上述溶液中，40℃反应8h。反应结束将乙醇蒸出，过滤，得类白色固体(6.8g，收率88.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.85(s，3H，18-C
H 3)，0.99(s，3H，19-C
H 3)，2.99(s，1H，N-C
H 3)，5.04(s，1H，6-H)，10.06(s，1H，-O
H)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：16.97，18.55，20.00，22.70，24.78，28.41，29.54，29.86，30.43，30.99，33.82，34.89，42.86，48.46，53.37(N-
CH3)，103.09(6-C)，143.96(5-C)，166.96(17-C)，167.56(3-C)。EI-MS(m/z)：316.3(M+)，244.2，151.2，108.1，55.0，41.0。
步骤5：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对硝基苯甲酸酯的制备：
将3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟(100mg，0.32mmol)与4-二甲氨基吡啶(40.5mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，滴加对硝基苯甲酰氯(118.8mg，0.64mmol)，室温搅拌反应3h。然后减压浓缩，柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝2/98)分离，得到黄色晶体(110.6mg，收率74.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(s，3H，18-C
H 3)，1.11(s，3H，19-C
H 3)，3.13(s，3H，N-C
H 3)，5.04(t，1H，6-H)，8.20～8.32(m，4H，-C6 H 4NO2)
实施例9：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯甲酸酯的制备：
本实施例的步骤1同实施例7。
步骤2：3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯的制备：
将5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸(8.75g，28.6mmol)溶于60mL乙二醇，加入甲胺醇溶液(53.7g，33％)，室温搅拌一夜。然后缓慢升温至150℃，在此温度下反应0.5h，冷却至室温，加水稀释，搅拌1h。用稀盐酸酸化至pH≈1.5，过滤，充分洗涤滤饼，干燥，得黄色固体(5.54g，收率63.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(s，3H，18-C
H 3)，1.05(s，3H，19-C
H 3)，3.10(s，3H，N-C
H 3)，5.03(t，1H，6-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：13.57，18.85，20.24，21.77，28.83，29.56，30.63，31.17，31.20，31.68，35.49，35.76，47.49，48.96，51.49(N-
CH3)，103.71(6-C)，144.42(5-C)，168.28(3-C)，220.36(17-C)。EI-MS(m/z)：301.4(M+)，151.3，96.0，44.0
步骤3：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟的制备：
本实施例的步骤3同实施例7。
步骤4：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯甲酸酯的制备：
将3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟(100mg，0.32mmol)与4-二甲氨基吡啶(40.5mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，滴加苯甲酰氯(88.8mg，0.64mmol)，室温搅拌反应3h。然后减压浓缩，柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝2/98)分离，得到无色晶体(106.2mg，收率80.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89(s，3H，18-C
H 3)，1.06(s，3H，19-C
H 3)，3.09(s，3H，N-C
H 3)，5.01(t，1H，6-H)，7.38～8.01(m，5H，-C6 H 5)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：16.69，18.68，20.22，22.92，27.11，28.63，29.90，30.29，31.01，31.46，33.18，35.27，44.96，48.59，53.58(N-
CH3)，103.68(6-C)，144.19(5-C)，163.75(17-C)，168.25(3-C)，178.82(-O
CO-)，128.20～132.89(6C，-
C 6H5)。EI-MS(m/z)：420.2(M+)，300.2，244.1，190.1，122.0，77.0，51.0
采用实施例7、实施例8和实施例9的制备方法，将实施例7中步骤4、实施例8中步骤5和实施例9中步骤4的苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯改用对甲氧基苯甲酰氯、其它取代苯甲酰氯、苯乙酰氯、甲酰氯、乙酰氯等脂肪酰氯和取代苯甲酸、取代苯乙酸、甲酸、乙酸脂肪酸，可以合成下列化合物：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-己酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对硝基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苯乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对溴苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-邻溴苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对三氟甲基苯甲酸酯。
实施例10：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异丙基醚的制备：
本实施例的步骤1同实施例7。
步骤2：3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯的制备：
将5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸(8.75g，28.6mmol)溶于60mL乙二醇，加入甲胺醇溶液(40.3g，33％)，室温搅拌一夜。然后缓慢升温至170℃，在此温度下反应0.5h，冷却至室温，加水稀释，搅拌1h。用稀盐酸酸化至pH≈1.5，过滤，充分洗涤滤饼，干燥，得黄色固体(6.4g，收率73.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(s，3H，18-C
H 3)，1.05(s，3H，19-C
H 3)，3.10(s，3H，N-C
H 3)，5.03(t，1H，6-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：13.57，18.85，20.24，21.77，28.83，29.56，30.63，31.17，31.20，31.68，35.49，35.76，47.49，48.96，51.49(N-
CH3)，103.71(6-C)，144.42(5-C)，168.28(3-C)，220.36(17-C)。EI-MS(m/z)：301.4(M+)，151.3，96.0，44.0
步骤3：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟的制备：
将3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯(7.3g，24.3mmol)溶于乙醇水溶液(100mL，50％)中，然后将盐酸羟胺(9.9g，0.14mol)、醋酸钾(18.1g，0.19mol)溶于乙醇水溶液(100mL，50％)并加入到上述溶液中，80℃反应3h。反应结束将乙醇蒸出，过滤，得类白色固体(5.9g，收率77.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.85(s，3H，18-C
H 3)，0.99(s，3H，19-C
H 3)，2.99(s，1H，N-C
H 3)，5.04(s，1H，6-H)，10.06(s，1H，-O
H)。13CNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：16.97，18.55，20.00，22.70，24.78，28.41，29.54，29.86，30.43，30.99，33.82，34.89，42.86，48.46，53.37(N-
CH3)，103.09(6-C)，143.96(5-C)，166.96(17-C)，167.56(3-C)。EI-MS(m/z)：316.3(M+)，244.2，151.2，108.1，55.0，41.0。
步骤4：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异丙基醚的制备：
将3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟(1.0g，3.16mmol)和氢氧化钾(0.54g，9.6mmol)溶解于DMF(60mL)中，滴加异碘丙烷(1.6mL，15.8mmol)，40℃反应8h。加水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相用蒸馏水(50mL×10)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱色谱分离(甲醇/二氯甲烷＝2/98)，得类白色固体(0.33g，收率29.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.96(s，3H，18-C
H 3)，1.10(s，3H，19-C
H 3)，3.15(s，3H，N-C
H 3)，4.32(m，1H，-OC
H(CH3)2)，5.08(t，1H，6-H)。EI-MS(m/z)：358.1(M+)，299.1，242.0，179.9，151.0，91.0，43.0，29.0。
实施例11：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苄基醚的制备：
本实施例的步骤1、步骤2同实施例8。
步骤3：3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯的制备：
将3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯(0.8g，2.79mmol)和氢化钠(0.14g，52％)溶解在DMF(15mL)中，在20℃下搅拌15min；滴加碘甲烷(0.7mL，11.2mmol)，在24℃下搅拌30min后，再加碘甲烷(0.3mL，4.8mmol)，将反应温度升至50℃，反应2h。冷却，加入蒸馏水(75mL)稀释，放入冰箱内冷却，静置，过滤得黄色固体(0.27g，收率33.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(s，3H，18-C
H 3)，1.05(s，3H，19-C
H 3)，3.10(s，3H，N-C
H 3)，5.03(t，1H，6-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：13.57，18.85，20.24，21.77，28.83，29.56，30.63，31.17，31.20，31.68，35.49，35.76，47.49，48.96，51.49(N-
CH3)，103.71(6-C)，144.42(5-C)，168.28(3-C)，220.36(17-C)。EI-MS(m/z)：301.4(M+)，151.3，96.0，44.0。
步骤4：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟的制备：
本实施例的步骤4同实施例8。
步骤5：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苄基醚的制备：
将3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟(1.0g，3.16mmol)和氢氧化钾(0.54g，9.6mmol)溶解于DMF(60mL)中，滴加氯苄(2.12mL，18.96mmol)，50℃反应8h。加水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相用蒸馏水(100mL×5)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱色谱分离(甲醇/二氯甲烷＝2/98)，得类白色固体(0.46g，收率35.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(s，3H，18-C
H 3)，1.07(s，3H，19-C
H 3)，3.12(s，3H，N-C
H 3)，4.25(s，2H，-C
H 2C6H5)，5.07(t，1H，6-H)，7.26～7.36(m，5H，-C6 H 5)。EI-MS(m/z)：406.1(M+)，299.1，256.1，169.1，111.0，57.0，43.0。
采用实施例10和实施例11的制备方法，将实施例10中步骤4中的异碘丙烷或实施例11中步骤5中的氯苄改用碘甲烷、碘乙烷、异碘丁烷、溴甲烷、溴乙烷、碘代烷烃、溴代烷烃等卤代烷烃或取代氯苄、溴苄、取代溴苄、溴代苯乙烷、溴代苯丙烷，可合成下列化合物：3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丁基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异丁基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苄基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苄基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对硝基苄基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对溴苄基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-邻溴苄基醚。
二.甾体化合物的5α-还原酶抑制活性
步骤1：甾体5α-还原酶的制备：
取3只雌性SD大鼠(体重300g左右)，禁食一夜后取肝脏，静脉灌流并浸入PBS7.2液中，洗净后每份1g左右，在冰台上剪碎(2mm大小)，加10倍体积的PBS7.2液，冰浴中用ULTRA-TURRAX匀浆机以12000g/min匀浆三次，每次5秒，间隔30秒。操作过程中应保持低温，所用试剂和用品也须低温。将匀浆液用高速离心机12000g×25min离心，小心提取上清液，得线粒体后上清液。将线粒体后上清液用超速离心机100000g×1h离心，倒掉上清，将沉淀重悬于PBS(含30％甘油，1∶5(v/v))，得微粒体悬浊液。置于-70℃冰箱保存备用。
步骤2：酶活性的测定：
5α-还原酶催化睾酮转变为二氢睾酮过程中需要辅酶NADPH的参与。还原型NADPH在340nm处有特征吸收，随着反应的进行NADPH将转变为氧化型NADP+，其340nm波长处的特征吸收消失。根据反应过程中NADPH在340nm波长处的特征吸收变化，可筛选5α-还原酶的抑制剂。
(I)空白对照的测定：反应管中加入Buffer 2ml，睾酮100μl，PBS 200μl，辅酶NADPH15μl，最后加入15μl 5α-还原酶，混合后测定A340nm值，37℃孵育，反应10min后测定A340nm值。扣除NADPH空白对照下降本底值，测出DMSO空白下降值(ΔA0)。在实验开始和结束时各重复三次。
(II)化合物样品的测定：反应管中加入Buffer 2ml，睾酮100μl，抑制剂(初始浓度为10-5mol/L，如果抑制率＞50％，则向下稀释)200μl，NADPH 15μl，最后加入15μl酶，混合后测定A340nm值，37℃孵育，反应10min后测定A340nm值。扣除NADPH空白对照下降本底值，测出抑制剂下降值(ΔAn)。以爱普列特为阳性药，计算酶的抑制率。实验重复三次。
计算公式：I(％)＝(ΔA0-ΔAn)/ΔA0×100％
(III)结果判断：如果在10-5mol/L浓度下受试样品的抑制率.＞50％，可认为受试样品具有较强的5α-还原酶抑制活性，可进行下一步的筛选，则受试样品浓度稀释10倍，再次进行抑制活性的测定，依此类推。
步骤3：化合物样品对老鼠5α-还原酶的抑制活性
各受试化合物对老鼠5α-还原酶的抑制活性试验结果见下表。结果表明，各受试化合物均有不同程度的5α-还原酶抑制活性，其中样品1、2、3和4在浓度为10-5mol/L时对5α-还原酶的抑制率均大于50％，说明有较好的5α-还原酶抑制活性。
本实验选爱普列特为参照物。在本实验条件下，与相同浓度的爱普列特比较，其中样品1、2、3对5α-还原酶的抑制活性与爱普列特相当。
表1化合物样品对老鼠5α-还原酶的抑制率
| 受试化合物 | 浓度(mol/L) | 试验例数n | I％ |
| 空白对照爱普列特样品1样品2样品3样品5样品7样品8样品9样品11 | -10-510-610-510-510-510-510-510-510-510-5 | 63333333333 | -62.93±6.3637.52±4.7668.06±1.0764.57±4.2263.86±4.2733.80±5.6140.79±5.7034.45±14.3626.89±3.0332.21±1.75 |
Claims (8)
1.一种具有5α还原酶抑制活性的甾体化合物，其特征在于结构式如下：
其中：R1为：氢，C1-C5的烷基和苄基中的一种；R2为：C1-C8的烷基，C1-C8的烷酰基，苄基，取代苄基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲酰基中的一种。
2.按权利要求1所述的具有5α还原酶抑制活性的甾体化合物，包括以下化合物：3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙基醚；3-羰基-4-丙基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丁基醚；3-羰基-4-丁基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丁基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊基醚；3-羰基-4-异戊基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对硝基苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对溴苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对氯苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-邻溴苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯丙基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-己酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对硝基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对溴苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-邻溴苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对三氟甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-己酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对硝基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苯乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对溴苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-邻溴苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对三氟甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙基醚；3-羰基-4-甲基-4氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙基醚；3-羰基-4甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-丁基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异丁基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-异戊基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苄基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲氧基苄基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对硝基苄基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对溴苄基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-邻溴苄基醚。
3、一种按权利要求1所述的具有5α还原酶抑制活性的甾体化合物的部分化合物的制备方法，其特征在于包括以下过程：以叔丁醇为溶剂，将1摩尔的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩尔的高碘酸钠和0.05-0.2摩尔的高锰酸钾以及1～3摩尔的碳酸钾或碳酸钠作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩尔的5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩尔的氨气于150-180℃环合为3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯用5-10摩尔的盐酸羟胺以及5-10摩尔的醋酸钾于60-80℃下反应得3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟；将1摩尔的3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟在2-4摩尔的氢氧化钾作用下与卤代烃于30-80℃反应生成3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-烷基醚和3-羰基-4-烷基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-烷基醚，或生成3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-芳基醚和3-羰基-4-芳基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-芳基醚。
4、一种按权利要求1所述的具有5α还原酶抑制活性的甾体化合物的部分化合物的制备方法，其特征在于包括以下过程：以叔丁醇为溶剂，将1摩尔的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩尔的高碘酸钠和0.05-0.2摩尔的高锰酸钾以及1～3摩尔的碳酸钾或碳酸钠作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩尔的5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩尔的氨气于150-180℃环合为3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯用5-10摩尔的盐酸羟胺以及5-10摩尔的醋酸钾于60-80℃下反应得3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟；将1摩尔的3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟在1摩尔的4-二甲氨基吡啶作用下与1-3摩尔的酰氯于15-60℃下缩合得到3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟酯。
5、一种按权利要求1所述的具有5α还原酶抑制活性的甾体化合物的部分化合物的制备方法，其特征在于包括以下过程：以叔丁醇为溶剂，将1摩尔的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩尔的高碘酸钠和0.05-0.2摩尔的高锰酸钾以及1～3摩尔的碳酸钾或碳酸钠作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩尔的5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸与10-20摩尔的甲胺于15-180℃下反应生成3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯用5-10摩尔的盐酸羟胺以及5-10摩尔的醋酸钾于30-80℃下反应得3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟；将1摩尔的3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟在3-4摩尔的氢氧化钾存在下与卤代烃于30-80℃反应生成3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-烷基醚，或生成3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-芳基醚。
6、一种按权利要求1所述的具有5α还原酶抑制活性的甾体化合物的部分化合物的制备方法，其特征在于包括以下过程：以叔丁醇为溶剂，将1摩尔的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩尔的高碘酸钠和0.05-0.2摩尔的高锰酸钾以及1～3摩尔的碳酸钾或碳酸钠作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩尔的5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸与10-20摩尔的甲胺于15-180℃下反应生成3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯用5-10摩尔的盐酸羟胺以及5-10摩尔的醋酸钾于30-80℃下反应得3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟；将1摩尔的3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟在1摩尔的4-二甲氨基吡啶作用下与1-3摩尔的酰氯于15-60℃下缩合得到3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟酯或3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟酯。
7、一种按权利要求1所述的具有5α还原酶抑制活性的甾体化合物的部分化合物的制备方法，其特征在于包括以下过程：以叔丁醇为溶剂，将1摩尔的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩尔的高碘酸钠和0.05-0.2摩尔的高锰酸钾以及1～3摩尔的碳酸钾或碳酸钠作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩尔的5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩尔的氨气于150-180℃环合为3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯在1.0-1.1摩尔的氢化钠存在下与4-6摩尔的碘甲烷于20-50℃反应即可得到3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯用5-10摩尔的盐酸羟胺以及5-10摩尔的醋酸钾于30-80℃下反应得3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟；将1摩尔的3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟在3-4摩尔的氢氧化钾存在下与卤代烃于30-80℃反应生成3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-烷基醚，或生成3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-芳基醚。
8、一种按权利要求1所述的具有5α还原酶抑制活性的甾体化合物的部分化合物的制备方法，其特征在于包括以下过程：以叔丁醇为溶剂，将1摩尔的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩尔的高碘酸钠和0.05-0.2摩尔的高锰酸钾以及1～3摩尔的碳酸钾或碳酸钠作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩尔的5，17-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩尔的氨气于150-180℃环合为3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯在1.0-1.1摩尔的氢化钠存在下与4-6摩尔的碘甲烷于20-50℃反应即可得到3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯；以1摩尔的3，17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯用5-10摩尔的盐酸羟胺以及5-10摩尔的醋酸钾于30-80℃下反应得3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟；将1摩尔的3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟在1摩尔的4-二甲氨基吡啶作用下与1-3摩尔的酰氯于15-60℃下缩合得到3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟酯或3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟酯。
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