CN1054771A - 17β-取代的-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮衍生物的制备方法 - Google Patents

17β-取代的-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮衍生物的制备方法 Download PDF

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番佐利·亚稚里
笛·萨利·安日科
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Abstract

本发明涉及一种制备具有如下通式(1)的甾族 5α-还原酶抑制剂的方法和该通式化合物的药物容 许的盐：
由于它们的与α-还原酶的抑制活性，本发明化 合物也可用于治疗与雄性激素有关的疾病。

Description

本发明是有关17β-取代的-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮衍生物的制备方法、含这些衍生物的药物组分及将所述化合物作为雄性激素作用的抑制剂（借助睾甾酮5α-还原酶的抑制行为）的使用。
在一些雄性激素敏感组织中，睾甾酮的作用主要是通过它的5α-还原代谢物、二氢睾甾酮（DHT）作为媒介产生的.（Bruchowsky  N.，Wilson  J.D.;J.Biol.Chem.243，5953，1968）。睾甾酮向二氢睾甾酮的转变是通过酶5α-还原酶进行的，如果5α-还原酶被抑制，则二氢睾甾酮的生成将下降随之它的特定的雄性激素效用也将减弱或抑制。
5α-还原酶抑制剂可用于医学上治疗雄性激素过高的疾病。例如一些前列腺疾病像初期前列腺增生和前列腺癌和一些皮肤-毛发病，像痤疮、皮脂溢、女性多毛症及男子秃顶（Sliteri  P.K.，Wilson  J.D.，J.Clin.Invest、49，1737，1970;Price  V.H.，Arch.Dermatol.Ⅲ，1496，1975;Sandbery  A.A.，Urology  17，34，1981）。
使用5α-还原酶抑制剂治疗乳腺癌也可获得良好效果，因为前面提到的肿块公知是由于雄性激素存在而恶化的。雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸和它的甲酯（Voigt  and  Hsia，Endocrinologg，92，1216（1973）;Canadian  Patant  No.970692）是第一批甾族化合物中作为5α-还原酶抑制剂被描述的。
在扩张的环中有3-酮-4，5-二烯部分的两个5，10-闭连甾族化合物是小鼠附睾5α-还原酶的选择性抑制剂（Robaire  et  al.，J.Steroid  Biochem.8，307-310（1977））。
据报道，（20R）-4-重氮基-21-羟基-20-甲基-5α-孕甾烷-3-酮和它的同型物是睾甾酮5α-还原酶的酶活化抑制剂（Blohm  et  al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.95，273-80（1980）;U.S.Patent4317817）
另一组5α-还原酶的酶正向不可逆抑制剂是通过在3-酮-△4-孕甾酮类型的作用物和雄性激素中引入6-亚甲基基团来制备的（Petrow et al.，Steroids 38，352-53（1981）;U.S.Patent 4396615）。
最近，4-氮杂-甾族化合用作甾族化合物5α-还原酶的抑制剂也有报道（Liang  et  al.，J.Steroid.Biochem.19，385-90（1983）;US.Patent  4377584和公布的European  Patent  Application  no.155096）。
我们发现了一组新的具有睾甾酮5α-还原酶-抑制性质的4-氮杂-甾族化合物衍生物。
本发明新型17β-取代的-4氮杂-5α-雄甾烷-3-酮衍生物分子结构式（Ⅰ）如下：
Figure 911009590_IMG29
其中：
R1是氢、C1-C6的烷基、芳基-C1～C6烷基或芳酰基;
Y  是氧或硫;
W 是
Figure 911009590_IMG30
其中R2和R3各自独立选自下列基团：氢、C1～C6烷基、C5～C6环烷基、C6～C9环烷基烷基和芳基，其中烷基、环烷基、环烷烷基和芳基可以被或不被-OR4取代基取代，其中R4是氢或C1～C4烷基;
A 是氢、C1～C6烷基、C5～C6环烷基或C6～C9环烷基烷基，其中烷基、环烷基和环烷基烷基可以被或不被选自a）和b）的基取代：
a）-OR4其中R4定义同上，和
b）
Figure 911009590_IMG31
其中R5和R6独立地选自下列基团：氢、C1～C6烷基、C5～C6环烷基和芳基，或者R5和R6取用氮原子环联而形成的五元或六元饱和杂单环基，最好含有一个选自氧和硫的另一个杂原子;符号（ ）表示单键或双键。
在本发明说明书的分子结构式中点线（
Figure 911009590_IMG33
）表示一个取代基取α构型即在该环的平面的下方，楔形线（
Figure 911009590_IMG34
）表示取代基取β构型即在该环平面的上方。
本发明也包括药物合格的结构式（1）的化合物的盐及其所有的异构体的盐和它们的混合物。
结构式（1）的化合物的代谢物和代谢物母体也在本发明的范围之内。
在本说明书中，烷基和芳烷基及环烷基烷基的脂肪基可以是直链或支链。
C1～C6的烷基可以是，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基或叔-丁基甲基（即新戊基）。
C1～C4的烷基最好是甲基或乙基。
芳基-C1～C6烷基最好是苯甲基，其中芳基部分可以被任意取代如C1～C6烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基取代。
芳酰基最好是苯甲酰基。
C5～C6的环烷基是环戊烷或环己烷，最好是烷己烷。
C6～C9环烷基烷基可以是，例如，环己基甲基。
芳基最好是苯基。
当R1是C1～C6的烷基时，较好的是甲基或乙基，最好是甲基。
当R1是芳基-C1～C6烷基时，最好是苯甲基或对甲氧基苯甲基。
当R1是芳酰基时，最好是苯甲酰基。
较好的R1是氢或C1～C6烷基，特别是甲基。
当W是如上定义的
Figure 911009590_IMG35
时，最好R2和R3各自是氢、C1～C6烷基、环己基、环己基甲基或苯基。
当A是C1～C6烷基时，最好是C1～C5烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基或叔-丁基甲基。
当A是C5～C6环烷基时，最好是环己基。
当A是C6～C9环烷基烷基，最好是环己基甲基。
当A是被-OR4取代的C1～C6烷基、C5～C6环烷基或环烷基烷基时，-OR4最好是甲氧基或乙氧基;当A是被如上所定义的 所取代的C1～C6烷基、C5～C6环烷基或C6～C9环烷基烷基时， 最好是二甲氨基或二乙氨基。
当
Figure 911009590_IMG38
中R5和R6取如上定义的用氮原子环联而形成的五原子或六原子饱和杂单环时，
Figure 911009590_IMG39
最好是
Figure 911009590_IMG40
或
本发明化合物的药物容许的盐是药物容许的酸的盐，即无论是无机酸像盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或硝酸还是有机酸例如乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸或对甲苯磺酸。
按照本发明一组较好的化合物是结构式（1）的化合物和它们的药物容许的盐，其中：
R1是氢或C1～C6的烷基;
Y  是氧或硫;
A 是氢、甲基、-CH（CH3）2、-C（CH3）3、
-CH2C（CH3）3、-（CH2）3
-（CH2）3OCH2CH3;环己烷;或环己基甲基;
符号（
Figure 911009590_IMG44
）表示单键或双键。
在上述较好的一组物中，当R1是C1～C6烷基时，最好是甲基。
在本发明下，选择的特定化合物例子是：
1）4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
2）4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-甲基-N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
3）17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
4）4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
5）17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
6）17β-〔N-异丙基-N-（N-甲基-N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
7）4-甲基-17β-〔N-叔-丁基-N-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
8）17β-〔N-叔-丁基-N-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
9）4-甲基-17β-〔N-叔-丁基-N-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
10）17β-〔N-叔-丁基-N-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
11）4-甲基-17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
12）17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
13）4-甲基-17β〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
14）17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
15）4-甲基-17β-〔N-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
16）17β-〔N-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
17）4-甲基-17β-〔N-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
18）17β-〔N-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
19）4-甲基-17β-〔N-（N-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
20）17β-〔N-（N-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
21）4-甲基-17β-〔N-（N-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
22）17β-〔N-（N-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
23）4-甲基-17β-〔N-（N-新戊基-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
24）17β-〔N-新戊基-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
25）4-甲基-17β-〔N-新戊基-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
26）17β-〔N-新戊基-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
27）4-甲基-17β-｛N-〔3-二甲氨基）-丙基〕-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮氢氯化物;
28）17β-｛N-〔3-（二甲氨基）丙基〕-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮氢氯化物;
29）4-甲基-17β-｛N-〔3-（二甲氨基）丙基〕-N-（N-乙基氨基甲酰基｝氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮氢氯化物;
30）17β-｛N-〔3-（二甲氨基）丙基〕-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮氢氯化物;
31）4-甲基-17β-〔N-（3-乙氧基-丙基）-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
32）17β-〔N-（3-乙氧基-丙基）-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
33）4-甲基-17β-〔N-乙氧基-丙基）-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
34）17β-〔N-（3-乙氧基-1-丙基）-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
35）4-甲基-17β-〔N-环己甲基-N-（N-环己甲基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
36）17β-〔N-环己甲基-N-（N-环己甲基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
37）4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-苯基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
38）4-甲基-17β-〔N-甲基-N-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
39）4-甲基-17β-（N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
40）4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-甲基-N-异丙基-硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
41）17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
42）4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
43）17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
44）17β-〔N-异丙基-N-（N-甲基-N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
45）4-甲基-17β-〔N-叔-丁基-N-（N-叔-丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
46）17β-〔N-叔丁基-N-（N-叔丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
47）4-甲基-17β-〔N-叔丁基-N-（N-叔丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
48）17β-〔N-叔丁基-N-（N-叔丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
49）4-甲基-17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
50）17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
51）4-甲基-17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
52）17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-雄甾-1-烯-3-酮;
53）4-甲基-17β-〔N-（N-叔丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
54）17β-〔N-（N-叔丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
55）4-甲基-17β-〔N-（N-叔丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
56）17β-〔N-（N-叔丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
57）4-甲基-17β-〔N-（N-丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
58）17β-〔N-（N-丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
59）4-甲基-17β-〔N-（N-丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
60）17β-〔N-（N-丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
61）4-甲基-17β-〔N-（N-新戊基-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
62）17β-〔N-新戊基-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
63）4-甲基-17β-〔N-新戊基-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
64）17β-〔N-新戊基-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
65）4-甲基-17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）-丙基〕-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮氢氯化物;
66）17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮氢氯化物;
67）4-甲基-17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）｝氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮氢氯化物;
68）17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮氢氯化物;
69）4-甲基-17β-〔N-（3-乙氧基-丙基）-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
70）17β-〔N-（3-乙氧基-丙基）-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
71）4-甲基-17β-〔N-（3-乙氧基-丙基）-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
72）17β-〔N-3-乙氧基-1-丙基）-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
73）4-甲基-17β-〔N-环己基甲基-N-（N-环己基甲基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
74）17β-〔N-环己基甲基-N-（N-环己基甲基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
75）4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-苯基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
76）4-甲基-17β-〔N-甲基-N-（N-叔丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;和它们的药物容许的盐。
上面罗列的化合物结构式，按照它们的递增数，参照式（Ⅰ）的取代基列表如下：
Figure 911009590_IMG48
缩写ipr、Bu和tBu分别代表异丙基、正丁基和叔丁基。
式（1）化合物可以通过下面几种方法获得：
1）用式（Ⅲ）的化合物与式（Ⅱ）的化合物反应，
Figure 911009590_IMG51
其中符号
Figure 911009590_IMG52
、A和R1定义同上，但R1不代表氢
其中Y的定义同上，R7是C1～C6烷基、C5～C6环烷基、C6～C9环烷烷基或芳基。如此得到的式（Ⅰ）化合物其中符号
Figure 911009590_IMG53
，Y和A定义同上W是
Figure 911009590_IMG54
其中R2和R3有一个是氢而另一个是C1～C6烷基、C5～C6的环烷基、C6～C9的环烷烷基或芳基。或者
2）用式（Ⅴ）化合物与式（Ⅳ）化合物反应
Figure 911009590_IMG55
其中符号
Figure 911009590_IMG56
、Y和R1定义同上。
其中R7和A的定义同上。如此得到的式（1）化合物，其中符号 、Y、R1和A定义同上，W是
Figure 911009590_IMG58
其中R2和R3有一个是氢而另一个是C1～C6烷基、C5～C6环烷基、C6～C9环烷基烷基或芳基。或者
3）用式（Ⅶ）化合物与式（Ⅵ）化合物反应
其中符号
Figure 911009590_IMG60
和R1定义同上而X是羧酸官能活性基。
Figure 911009590_IMG61
其中Y和W定义同上。如此得到的式（Ⅰ）化合物其中符号
Figure 911009590_IMG62
、R1、Y和W定义同上，A是氢。或者
4）用式（Ⅷ）化合物烷基化式（Ⅰ）化合物，其中符号
Figure 911009590_IMG63
、R1、Y和A定义同上，但R1和A不是氢，W是 其中R2和R3有一个是氢而另一个是C1～C6烷基、C5～C6环烷基、C6～C9的环烷基烷基或芳基：
其中R8是C1～C6的烷基，X是卤素原子。如此得到的相当式（Ⅰ）的化合物，其中W是
其中R2和R3之一是C1～C6的烷基而另一个是C1～C6的烷基、C5～C6的环烷基、C6～C9环烷基烷基或芳基。或者
5）式（Ⅰ）化合物的脱氢反应，其中符号
Figure 911009590_IMG66
代表单键、R1、Y、A和W定义同上，如此得到的相当式（Ⅰ）的化合物其中符号
Figure 911009590_IMG67
代表双键。或者
6）将相应于式（Ⅰ）之一的化合物（其中符号
Figure 911009590_IMG68
代表单或双键，A、Y、和W定义同上，R1是氨功能的保护剂）转化相当式（Ⅰ）的化合物（其中符号
Figure 911009590_IMG69
、A、Y和W定义同上而R1是氢）。或者
7）用式（Ⅷ）化合物烷基化式（Ⅰ）化合物，其中符号
Figure 911009590_IMG70
、W、Y和R1定义同上，但R1不代表氢而A是氢。如此得到的相当式（Ⅰ）的化合物其中A是C1～C6烷基。
如果需要，可将式（Ⅰ）的化合物转化成其药物容许的盐和/或，如需要可将式（Ⅰ）异构体混合物分离成单个异构体。
式（Ⅱ）化合物和式（Ⅲ）化合物之间可以进行反应，例如在惰性气氛下（如氮气下），在有机溶剂（像二噁烷、甲苯或二甲苯）中或在钠存在的吡啶中，用大为过量的式（Ⅲ）化合物，与式（Ⅱ）化合物回流加热，时间从约1小时以至约48小时。特别值得一提的是：该反应可按类似于在Eur.J.Med.Chem.24.421-26（1989）;Chem.Rev.43，203-18（1948）;或Chem.Rev.57，49-51（1959）或Chem.Rev.53，146（1953）中所述的方法进行。
式（Ⅳ）化合物和式（Ⅴ）化合物之间可以进行反应，例如在一适宜的无水溶剂像二乙醚、苯、二噁烷、二氯甲烷（CH2Cl2）、二甲基甲酰胺（DEF）、四氢呋喃（THF）或它们的混合物中，最好有有机碱像吡啶或三乙基胺（TEA）的存在，搅拌这两个化合物的混合物。
反应温度可以近似地从0℃～溶剂的回流温度，例如，反应可以在室温下进行，时间从约2到约48小时，后面的手续类似于在例如Chem.Rev.53，154-157（1953）;Chem.Rev.67，123-127（1967）;JOC  30  2849-51（1965）;或Eur.J.Med.Chem.24，421-26，421-26（1989）中所述的。
另外，在热吡啶中，反应可以借助逐步加式（Ⅳ）化合物到式（Ⅴ）化合物的方式进行如在Chem.Ber.72，1735（1939）中所述。
在式（Ⅵ）化合物中活性基X可以是任一羧基官能的活性剂，它可用于形成酰胺键或肽键。例如它可以是下列基团之一：
式（Ⅵ）化合物同式（Ⅶ）化合物的反应可以在无水溶剂像二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯或它们的混合物中，在有机碱像吡啶、三乙基胺存在下，可选定在有催化剂二甲基氨基吡啶（DMAP）的情况下，在温度从0℃到溶剂的回流温度之间，最好在室温下，反应时间从如约半小时到如约78小时进行。
在式（Ⅷ）化合物中卤素X可以是如氯、溴或碘;特别是化合物R8-X可以是溴甲烷。
式（Ⅷ）化合物烷基化式（Ⅰ）化合物可以在惰性气氛下（如氮气），在无水溶剂像DMF或THF和化学计算量的强碱像丁基锂或氢化钠存在下进行。反应温度为约0℃到溶剂回流温度，反应时间大约为约1小时到约2小时。
按照上述5）的各种方法，式（Ⅰ）化合物的脱氢化反应（最好是在式（Ⅰ）化合物其中R1是氢上进行），可以借助适宜的脱氢剂像氯醌、苯亚硒酸酐或二氯二氰苯醌（DDQ），在无水溶剂像氯苯、二噁烷、二甲苯、甲苯或苯中且选定在有BTSFA〔N，N′-双-（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺〕存在下进行。反应温度可以在室温到溶剂回流温度之间。反应时间大约从约2小时到约24小时。反应最好在惰性气氛（例如氮气气氛）下进行。
在上述6）中指出的氨官能保护基，可以是例如被C1～C6基任意取代的芳基，较好的是苯甲基或对甲氧基苯甲基;芳酰基较好的是苯甲酰基或烷基硅烷基较好的是叔丁基二甲基硅烷基。
在上述指出的6）中各种方式的转化，可按下面公知的方法进行。例如当P是像苯甲基或苯甲酰基时，为得到相当式（Ⅰ）的化合物（其中R1是氢）而除去该基可在下列条件下进行加氢反应：氢气压力为1～5个大气压，在催化剂如Pd/C、阮来镍存在下，在适宜的溶剂像二噁烷、乙酸乙酯、乙酸、1N盐酸或上述溶剂的混合，反应温度如从室温到约80℃，反应时间从约2小时到约24小时。
当P是烷基甲硅烷基保护基像叔丁基二甲基硅烷基时，它的除去可按下列方式进行：例如在溶剂像四氢呋喃或乙腈，用叔丁基氟化铵或含水氢氟酸进行处理，反应温度从约0℃～50℃，时间约10分钟到24小时。
按照上述7）中的各种方法，用式（Ⅷ）化合物烷基化式（Ⅰ）化合物可以在惰性气氛（如氮气）下，在无水溶剂像DMF或THF和化学计算量的无机碱如氢氧化钾或氢氧化钠存在下进行。反应温度从约0℃到溶剂的回流温度，反应时间大约从1小时到约4小时。
将式（Ⅰ）化合物转化成其药物容许的盐及分离式（Ⅰ）的异构体混合物成单个异构体可运用标准方法。
式（Ⅲ）、式（Ⅴ）、式（Ⅶ）和式（Ⅷ）化合物可以商购或用文献中描述的已知方法制备。
式（Ⅱ）化合物可通过用式（Ⅸ）化合物反应式（Ⅵ）化合物（其中式（Ⅵ）化合物中符号
Figure 911009590_IMG72
、X和R1定义同上）而得
其中A有上述定义的含义。
反应可以在下列操作条件下进行：在温度从约0℃到约100℃下，在惰性溶剂像CH2Cl2、THF、AcOEt（乙酸乙酯）、DMF、苯、甲苯中，在选定的一种碱像吡啶、对二甲基氨基吡啶或三-（C1～C6烷基）胺存在下，反应温度约从0℃-100℃下，时间约1小时到约24小时。
式（Ⅸ）化合物可以商购或按已知的方法制备。
式（Ⅵ）化合物可按已知的方法由式（Ⅳ）化合物（其中Y是氧）获得。
具体地讲，式（Ⅵ）化合物（其中X是-Cl）可按在JACS70，2427（1948）;Helv.Chim.Acta  37，45（1954）;Can.J.Chem.33，1515（1955）中描述的方法来制备。
式（Ⅵ）化合物，其中X是 可按在Angew.Chem.74，407（1962）中描述的方法获得。
式（Ⅵ）化合物，其中
Figure 911009590_IMG74
可按在Tetr.33，683（1977）中所述方法获得。
式（Ⅵ）化合物，其中X是
Figure 911009590_IMG75
，可按在JACS 86，1839，（1964），或Z-Naturforsch B 21，426，（1966）中所述的方法获得。
式（Ⅵ）化合物，其中X是 ，可按在JACS 83，1263（1963）中所述方法获得。
式（Ⅵ）化合物，其中X是
Figure 911009590_IMG77
，可按在Chem.Ber.103，788（1970）中所述方法获得。
式（Ⅳ）化合物，其中Y是硫，这类化合物是新型化合物，可以例如按已知方法由式（Ⅵ）化合物得到。
一种方法可以是例如按照在Synthesis，671-2（1985）中所述方法，包括将化学式（Ⅵ）的化合物，其中X为氯与气体硫化氢在二甲基硫代甲酸胺存在下，在溶剂像CH2Cl2中，室温下强力搅拌中进行反应，时间从例如10分钟到几小时。
另一种方法可以是用过量的氢硫化钠-水合物与化学式（Ⅵ）化合物反应，其中X是
Figure 911009590_IMG78
，它是S2-吡啶硫代酯衍生物。反应可以在溶剂像二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中，在温度从约0℃～约50℃下，进行约1～48小时。
式（Ⅳ）化合物（其中Y是硫）也可按照关于硫代羧酸合成的文献中介绍的通常方法合成。在类似方法可见Houben  Weyl.BdE  5，Pages  832-842或by  Duns  F.m  Barton  and  Ollis，Comprehensive  Organic  Chemistry，Vol.3  Pergamon  Press，Oxford，1979，Pages  420-32。
式（Ⅳ）化合物（其中Y是氧）是公知的化合物（见J.Med.Chem.27，1690-1701（1984）和J.Med.Chem.29，2298-315  1986）或用有机化学中下列已知的方法制备。
例如，式（Ⅳ）化合物（其中Y是氧和符号
Figure 911009590_IMG79
是双键）可由相应的式（Ⅳ）化合物（其中符号
Figure 911009590_IMG80
是单键）脱氢而得。
这个脱氢反应可用脱氢剂像苯亚硒酸酐或DDQ，在适宜的无水溶剂如氯苯、甲苯、二甲苯、二噁烷，最好在有BTSFA存在的条件进行反应。反应温度从室温到溶剂回流温度，反应时间大约为从约2小时到约24小时，最好在惰性气氛（例如氮气下）进行。
式（Ⅳ）化合物（其中Y是氧、符号
Figure 911009590_IMG81
是单键）也可按下面反应流程说明的方法而得：
Figure 911009590_IMG82
式（Ⅹ）化合物是已知的化合物：可参看如，J.O.C.46，1442-46（1981）。
按照反应步骤（ⅰ），由式（Ⅹ）酮得到式（Ⅺ）的氰醇，可通过前者与氰化钾在乙酸中反应或与2-甲基-2-羟基丙腈反应获得，反应温度从约10℃～约50℃，反应时间从约半小时到约3小时。
按照反应步骤（ⅱ）式（Ⅺ）化合物脱水得式（Ⅻ）化合物，可借助脱水剂像磷酰氯或亚硫酰（二）氯，在惰性溶剂像单独的吡啶或与另一个惰性剂像苯、甲苯、或二氯甲烷混合物中进行，反应温度为室温到溶剂沸腾温度之间，反应时间可以变化例如从几分钟到几小时。
按照反应步骤（ⅲ），式（Ⅻ）化合物水解得式（ⅩⅢ）化合物，可借助碱金属氢氧化物浓溶液如35%氢氧化钠水溶液，选取操作条件在有助溶剂像甲醇、乙醇、乙二醇、四氢呋喃或二噁烷存在，或者在大气压下，或者在封闭容器中进行。温度范围从室温到约200℃，时间大约从几小时到24小时。
按照反应步骤（ⅳ），式（ⅩⅢ）化合物加氢得式（Ⅳ）化合物可按下列条件进行。例如利用加氢催化剂像阮来-镍，最好利用大气压下的氢气，在碱金属氢氧化物溶液像2N氢氧化钠，选择在助溶剂像乙醇存在的条件下进行反应。
本发明化合物能特定地抑制睾甾酮5α-还原酶，因而可用于治疗与雄性激素有关的疾病。
按照下列方法，本发明化合物对5α-还原酶的抑制效果在体外测定用以同作为参考化合物的孕甾酮比较。
5α-还原酶的抑制作用可利用取自作为酶源的人体良性前列腺增生组织的匀浆的颗粒部分（含有核、微粒体和线粒体）来评估。该颗粒部分是在140000Xg下通过离心分离前列腺匀浆而得。所得小丸洗涤几次，并在缓冲剂中再悬浮然后在-80℃下以等分试样（含有约10mg蛋白质/ml）保存。
5α-还原酶的鉴定是在最终体积为0.5ml（含1mM二硫苏糖醇、40mMTRIS-HCl缓冲液PH为5.0、5mMNADPH、1μM〔4-14C〕睾甾酮、0.3mg前列腺颗粒部分和各种浓度的抑制剂）的溶液中进行的。在37℃下经过30分钟保温后，通过加入1.5ml二乙醚终止反应，分离有机相，并在氮气下蒸发，在乙酸乙酯中重悬浮。在该萃取液中睾甾酮代谢物用薄层色谱法（TLC）在硅胶F254板（Merck）（用氯仿、丙酮和正己烷（2∶1∶2）作为展开溶剂体系）上分离。扫描板上的放射性并用TLC-分析仪（Berthold）打印的定量图进行分析。睾甾酮的部分5α-还原性是通过将在5α-还原代谢物（5α-二氢睾甾酮，3α和3β-雄甾烷二醇）区域的14C-放射性同在睾甾酮和5α-还原代谢物区域总放射性相关联来计算的。
降低5α-还原酶的控制作用到50%（IC50）所需每一个化合物的浓度可从“抑制%-抑制剂浓度的对数”图上查出。
作为一个例子，本发明的三个有代表性的化合物即4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮（化合物1）、4-甲基-17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮（化合物11）和4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮（化合物39）的效力列于表1，以与孕甾酮比较。
表1-前列腺5α-还原酶的抑制行为
化合物 IC50
nM
孕甾酮  1980
化合物1  55
化合物11  41
化合物39  11
本发明化合物也可在体内实验如它们对老鼠前列腺的5α-还原酶的抑制效力，方法如下：
21天的幼雄鼠在乙醚轻度麻醇下将阴囊切开被阉割。
经睾丸切除术后第七天开始，用睾甾酮丙酸盐（0.3mg/Kg/天皮下注射）连续处理7天老鼠以刺激前列腺的生长。5α-还原酶抑制剂以各种剂量每天一次随同标准的睾甾酮丙酸盐一起口服7天。
这样本发明化合物1的上述实验同公知的5α-还原酶抑制剂4-甲基-17β-N，N-二乙基-氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮（简称为4-MA并描述在美国专利4377584）的比较结果列于下表2
表2  抑制剂对阉割鼠用睾甾酮丙酸盐刺激其前列
腺增生的抑制作用
化合物  剂量  抑制%
mg/Kg/天
口服
4-MA  3  1
10  0
30  40
化合物1  3  33
10  55
表2数据表明：当口服剂量为10mg/Kg/天时，由于睾甾酮丙酸盐反应肥大（症）降低了55%，因而本发明化合物是很有效的体内5α-还原抑制剂。相比之一，同样剂量的4-MA毫无效果。
当5α-还原酶抑制剂用于治疗与雄性激素有关的疾病时，它本身应该有很低的雄性活性，这可通过对雄性激素受体粘合亲和性来表明。
因此在利用5α-还原酶抑制治疗与雄性激素有关的疾病时，要求其对雄性激素受体的结合亲和力很低。
对细胞质雄性激素（老鼠前列腺）受体的结合亲和力可用标准的葡聚糖-包覆吸收技术（Raynaud  J.P.et  al.，J.Steroid.Biochem.6：615-622，1975）来测定。
从切除肾上腺和被阉割的Sprague-Dawley小鼠上获得的前列腺组织，在含有1.5mM EDTA和1mM二硫苏糖醇的10mM  Tris-HCl  PH7.4中，用马达带动的组织研磨机，将该组织匀桨化。该（组织）匀桨在10000Xg下于4℃时离心分离1小时。
细胞溶胶（0.2ml）的等分试样（一式两份）在0℃下用各种浓度的本实验化合物保温2小时，并固定3H-二氢睾甾酮（DHT）的量（在0.4ml的保温体积中最终浓度为1nM）。
然后，自由的放射性被0.2ml葡聚糖-包覆的碳悬浮液吸收，在1500Xg下离心10分钟后，在上清液中的已结合的放射性通过在Rialum中的液体闪烁来测定。
要求降低特定的与3H-DHT结合的50%（IC50）的每一种化合物的浓度可从“结合的放射性与竞争体浓度对数”作的图来确定。
本发明化合物Ⅰ的上述实验同4-MA比较，结果列于下表3。
表3-鼠前列腺雄性激素受体的结合性
化合物  DHT结合性的抑制
IC50（nM）
4-MA  2500
化合物1  150000
表3表明：化合物1从前列腺雄性激素受体中置换DHT仅仅在很高的浓度下才进行，因而表明它比参考化合物4-MA有更高的选择性。相比之下，4-MA在上述浓度的 1/60 时，便可置换DHT。
上述结果表明，本发明化合物是很有效且高选择性的5α-还原酶抑制剂。
鉴于前面指出的活性，本发明化合物借助5α-还原酶抑制行为降低雄性作用，因而可用于治疗例如初期前列腺肥大症、前列腺和乳腺癌及一些皮肤-毛发疾病像痤疮、皮脂溢、女性多毛症和男子秃顶。
它们既可用于药学领域如治疗前列腺肥大症，也可用于兽医领域。
本发明化合物毒性小到可以忽略的地步，因而它们能安全用于治疗中。
本发明化合物可以用各种剂量形式给药，例如口服给药，以片剂、胶囊、糖或膜衣片剂、液体溶液或悬浮液;肠道给药（以栓剂形式）;肠外给药如肌内或静脉注射或输液;表皮给药如以涂敷膏脂的形式。
剂量依病人的年龄、体重、病情和给药途径而不同，例如成人口服给药剂量可以采用每次1～200mg，每天1～3次。
上面已经说过，本发明包含药物制剂，它们含有本发明的一种化合物，与相关的药物容许的赋形剂（该赋形剂可以是载体或稀释剂）。
含有本发明化合物的药物制剂可按下列方式制备并以药物上适宜的形式给药。
例如，固体口服型可以与活性化合物一起含有：稀释剂如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、谷物淀粉或马铃薯淀粉;润滑剂如硅石粉、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁和/或聚乙二醇;粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮;解集剂如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠盐;起泡混合物;颜料;增甜剂;润湿剂像卵磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸盐;和一般无毒性和用于药物配方的药理性非活性物质。上述的药物制备可用公知的方法制备，例如利用混合物造粒、压片、裹糖衣，或涂膜方法。
对于口服给药的液体分散可以有如糖浆、乳浊液和悬浮液。
糖浆可以含有载体例如蔗糖或带有甘油和/或甘露醇和/或山梨醇的蔗糖;特别是给糖尿病人用药的糖浆可以含有不代谢成为葡萄糖或代谢生成很少量葡萄糖的产品才能当作载体，例如山梨醇。
悬浮液或乳浊液可以含有载体，例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
对于肌内注射的悬浮液或溶液可以与活性化合物一起含有药物容许的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、甘醇像丙二醇且如果需要的话可含有适量的利度卡因（lidocaine）盐酸盐。
对于静脉注射或输液的溶液可以含有载体如无菌水或最好它们是无菌、等渗盐水溶液。
栓剂可以与活性化合物一起含有药物容许的载体如椰子油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。传统的载体可用于表皮给药配方中。
用于本说明书的术语“药物的”等意味着也包括“兽医”等的意思。
下面的实施例是解释而不是限定本发明。
所列核磁共振（NMR）数据（δppm）是在CDCl3中测定的。
实施例1
4-甲基-17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮
S2-吡啶基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-17β-碳酸酯（500mg）在二氯甲烷（25ml）和3-二甲基氨基丙胺（1.06ml）中的混合物在室温下搅拌一夜
在真空下除去溶剂，在用氯仿/甲醇（80/15）洗提的硅胶上色谱分离粗产品。如此得到的300mg该实施例标题化合物是白色固体，熔点为224～226℃。
元素分析：
C25H43N3O2
计算值  C71.90;H10.38;N10.06
分析值  C72.60;H10.48;N10.18
红外（医用润滑油）：3180，1674，1638Cm-1;
核磁共振（CDCl3）：
6.95（t，1H，CONHCH2），3.0-3.6（m，3H，CONHCH，CONHCH2），2.89（t，2H，CH2N<），2.66（S，6H，
Figure 911009590_IMG83
）0.9（s，3H，CH3（19）），0.69（s，3H，CH3（18））;
质谱（m/z）：417M+，58CH2＝N+（CH3）2
按照类似的方法可制备下列化合物：
4-甲基-17β-（N-新戊基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，
熔点：187～189℃;
4-甲基-17β-〔N-新戊基氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。熔点：143～145℃;
4-甲基-17β-〔N-3-乙氧基丙基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。熔点：92～95℃和
4-甲基-17β-｛-〔3-（二甲基氨基）丙基〕氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点：182～185℃。
实施例2
4-甲基-17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮氯化氢
17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮（300mg）在无水甲苯（6ml）和异氰酸乙酯（1.16ml）中的混合物回流20小时。
反应混合蒸发后得到的油溶解在氯仿中，用盐水洗几次，用硫酸钠干燥。
溶剂在真空下被除去而粗产品化合物用二氯甲烷/甲醇（90/10）洗提的硅胶上色谱分离。
洗提液蒸发后，油溶解在二氯甲烷中，用气态盐酸处理并从二氯甲烷/二乙醚中结晶得105mg白色固体的该实施例标题化合物。熔点115～120℃。
元素分析：
C28H48N4O3·Hcl
计算值：C64.04  H9.40  N10.67  Cl6.75
分析值：C63.32  H9.51  N10.74  Cl6.83
红外（医用润滑油）：3170，1690，1650，1630cm-1;
核磁共振（CDCl3）
9.28（bs，1H， ）;3.82（m，2H，CO-N-CH2）3.28（dq，1H，-NH-CH2-CH3），3.05（dd，1H，H（5α）），2.91（s，3H，N-CH3），2.55（bs，6H， ;1.17（t.3H，NH-CH2CH3），0.87（s，3H，CH3（19））;0.73（s，3H，CH3（18））;
质谱：488M+.;417M+.-OCN-C2H5;58 CH2＝N+（CH3）2
按照类似的方法，可制备下列化合物：
4-甲基-17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氢，
熔点：160～164℃;
4-甲基-17β-〔N-新戊基-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点166～169℃;
4-甲基-17β-〔N-新戊基-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，
熔点：129～131℃;
4-甲基-17β-〔N-（3-乙氧基-1-丙基）-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点：98～103℃;
4-甲基-17β-〔N-（3-乙氧基-1-丙基）-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点78～82℃
4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-新戊基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点210～212℃;
4-甲基-17β-〔N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点220～225℃;
4-甲基-17β-〔N-（N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基）-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点250～254℃;
4-甲基-17β-〔N-（N-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点142～146℃和
4-甲基-17β-〔N-（N-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点160～163℃。
利用适当的异硫代氰酸酯代替异氰酸酯和类似的方法，可以制备下列化合物：
4-甲基-17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮氯化氢，熔点103～108℃;
4-甲基-17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氢，熔点134～136℃;
4-甲基-17β-〔N-新戊基-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
4-甲基-17β-〔N-新戊基-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
4-甲基-17β-〔N-（3-乙氧基-1-丙基）-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
4-甲基-17β-〔N-（3-乙氧基-1-丙基）-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-苯基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点211-215℃;
4-甲基-17β-〔N-（N-特丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点183-185℃;
4-甲基-17β-〔N-（特丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点192-194℃;
4-甲基-17β-〔N-（N-丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点102-103℃;和
4-甲基-17β-〔N-丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点108-111℃。
实施例3
4-甲基-17β-｛N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。
用N，N′-二异丙基碳化二亚胺（0.207ml）处理在二氯甲烷（5.5ml）中的4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮-17β-碳酸悬浮液并在室温下搅拌一夜。
溶剂在真空下被除去，固体物溶解在乙酸乙酯/苯（1/1）（100ml）中，用0.1N碳酸氢钠水溶液、1N盐酸、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。
溶剂干燥后留下540mg固体，该固体通过闪式色谱法在用二氯甲烷/丙酮（70/30）洗提的SiO2上进行纯化，得到310mg该实施例标题白色固体化合物，熔点175-176℃。
元素分析
C27H45N3O3
计算值  C70.55;H9.87;N9.14;
分析值  C70.30;H9.97;N8.90;
红外（医用润滑油）3170，1690，1652，1632，1540Cm-1
核磁共振（CDCl3）
.6.42（bm，1H，CONH），4.47（m，1H，
Figure 911009590_IMG86
），3.97（m，1H，-CONH-CH<）;2.99（dd，1H，H（5α），2.97（s，3H，N-CH3），2.69（t，1H，-H（17α）），1.20-1.33（4d，12H，4 isopr-opylic CH3），0.875（s，3H，CH3（19）），0.77（s，3H，CH3（18））;
质谱（m/z）：
459M+.，374M-OCN-CH（CH3）2，85 OCN-CH（CH3）2
按照类似的方法，可以制备下列化合物：
4-甲基-17β-〔N-特丁基-N-（N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点166-168℃  dec;
4-甲基-17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点182-183℃;
4-甲基-17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮氯化氢，熔点116-120℃和
4-甲基-17β-〔N-环己基甲基-N-（N-环己基甲基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点167-171℃。
实施例4
4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
用N，N′-二异丙基碳化二亚胺（0.226ml）处理在二氯甲烷（22ml）中的4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β碳酸（440mg）的悬浮液并在室温下搅拌2小时。
在真空下除去溶剂，（得到的）固体溶解在乙酸乙酯（40ml）中;然后用0.1M碳酸氢钠、1N盐酸、盐水洗涤该有机溶液并用硫酸钠干燥。
经蒸发溶剂后得到的粗产品固体在SiO2（用氯仿/丙酮70/30洗提）上用色谱法纯化。这样获得300mg固体化合物，结晶二次（从丙酮/二氯甲烷中和从丙酮中）得到240mg该实施例标题化合物的白色结晶产品，熔点208-210℃。
元素分析：
C27H43N3O3
计算值：C70.86;H9.47;N9.18;
分析值：C70.78;H9.40;N9.18;
红外（医用润滑油）3180，1688，1652，1593，
1540cm-1;
核磁共振（CDCl3）
.6.69（d，1H，H（1）），6.38（m，1H，CONH）;5.86（dd，1H，H（2）），4.50（m，1H，
Figure 911009590_IMG87
），
4.00（m，1H，-CONH-CH<），3.35（dd，1H，H（5α）），2.97（s，3H，N-CH3），2.72（t，1H，-H（17α），1.36-1.15（4d，12H，4isopropylic CH3），0.94（s，3H，CH3（19）），0.81（s，3H，CH3（18））.
按照类似的方法可以制备下列化合物：
4-甲基-17β-〔N-特丁基-N-（N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮化-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点196-199℃;
4-甲基-17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰〕-4-氮化-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点213-215℃和
4-甲基-17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮化-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氢，熔点160-164℃。
实施例5
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。
向在无水吡啶（6.5ml）中的二异丙基碳化二亚胺（60mg）的溶液中加入4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮-17β-碳酸（100mg）。该混合物在氮气氛下于80℃时搅拌8小时，再加入20mg二异丙基碳化二亚胺并在氮气氛下、在85℃下连续搅拌8小时。
反应混合物倒入到1N盐酸（100ml）中，用二氯甲烷（3×20ml）萃取;有机萃取液用盐水洗涤，直到其是中性为止，用硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂。
粗产品在用二氯甲烷/丙酮（55∶45）洗提的硅胶上色谱分离，如此获得86mg该实施例标题化合物，熔点210-212℃。
元素分析：
C26H43N3O3
计算值  C70.07;H9.73;N9.43;
分析值  C70.14;H9.84;N9.34;
红外（医用润滑油）3260，3170，1690，1660-1630，1548cm-1
核磁共振（CDCl3）
：6.55（m，1H，>NCONH-），6.26（bs，1H，NH（4））4.47（m，1H，
Figure 911009590_IMG88
），3.97（m，1H，-CONH-CH<），3.08（dd，1H，H（5α）），2.69（t，1H，-H（17α）），1.22-1.34（4d，12H，4-isopropylic.CH3），0.89（s，3H，CH3（19）），0.78（s，3H，CH3（18））.
质谱（m/e）：445  M+.
360 M-OCN-CH（CH3）7+.2
345 360-.CH7+3
85 OCN-CH（CH3）7+.2
70 85-CH3·7+
按照类似的方法，可制备下列化合物：
17β-〔N-特丁基-N-（N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点198-201℃
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点215-217℃和
17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮氯化氢，
熔点150-154℃。
实施例6
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
将在无水吡啶（152ml）中的二异丙基碳化二亚胺（1.7ml）的溶液，在室温下将该溶液维持在惰性气氛（氮气）下，并向其中一次性加入4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮17β-羧酸（2.39g）。
将反应混合物在80℃下加热6小时，然后用冰水浴冷却并滴加500ml水。
混合在-20℃下保持60小时。生成的沉淀物用吸滤法过滤并用水洗涤，在50℃下真空干燥15小时，得到2.08g白色固体物即为该实施例标题化合物，熔点285～287℃。
元素分析：
C26H41N3O3
计算值：C70.39  H9.33  N9.47
分析值：C70.23  H9.31  N9.38
红外（医用润滑油）3260，3170，1688，1663，1645，1600，1548Cm-1;
核磁共振（CDCl3）：
.7.50（d，1H，H（1）），6.38（bm，1H，-CONH-）
5.78（dd，1H，H（2）），5.4（m，1H，NH（4）），4.46（m，1H 3.96（m，1H，
Figure 911009590_IMG90
3.29（dd，1H，H（5α）），2.68（t，1H，H（17α），2.15（m，2H，CH2（16）），1.17-1.33（4d，12H，4 isopropylic CH3），0.95（s，3H，CH3（19）），0.77（s，3H，CH3（18））.
质谱（m/e）443M+.，358M-ONC-CH（CH3）7+.2
按照类似的方法，可以制备下列化合物：
17β-〔N-特丁基-N-（N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点273～276℃;
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点290～292℃;
17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氢，熔点220～224℃;和
17β-〔N-环己基甲基-N-（N-环己基甲基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点274～277℃。
实施例7
4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。
将在无水甲苯（52ml）中的4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮-17β-羧酸（400mg）的悬浮液，保持在氮气氛下，向其中加入草酰氯（0.955ml），该混合物在室温下搅拌20分钟。
在真空下除去溶剂，黄色固体剩余物溶解在二氯甲烷（2.4ml）中;加入二甲基硫代甲酰胺（0.125ml），在室温下强力搅拌20分钟将气态硫化氢以中等速度通过该混合物;反应混合物在室温下再搅拌40分钟。
室温下，于减压下除去CH2Cl2，固体剩余物用Et2O溶解并用吸滤法过滤，用Et2O洗涤，在40℃下真空（0.1mmHg）干燥。
获得432mg紫色固体的粗硫代酸，熔点240～245℃;红外（医用润滑油）：2600-2550，1720，1660cm-1
将粗硫代酸（432mg）溶解在二氯甲烷（12ml）中，滴入二异丙基碳化二亚胺（0.233ml）进行处理;反应混合物在室温下搅拌一夜。
在真空下除去溶剂，暗色剩余物在用二氯甲烷丙酮（85∶15）洗提的硅胶上色谱分离。
得到202mg黄色固体，该固体从CH2Cl2/正己烷中结晶，这样得到245mg白色结晶产品，熔点167～169℃。
元素分析：
计算值：C68.17%  H9.53%  N8.83%  S6.74%
分析值：C67.70%  H9.50%  N8.63%  S6.52%
红外（医用润滑油）3400 3170 1655 1645 1610 1530 Cm-1;
核磁共振（CDCl3）：
6.90（d，1H，
Figure 911009590_IMG91
），4.63（m，1H，
Figure 911009590_IMG92
），4.48（m，1H，
Figure 911009590_IMG93
）
2.99（dd，1H，H（5α）），2.89（s，3H，N-CH3），
2.68（t，1H，H（17α））;2.40（dd，2H，CH2（2）），1.25-1.34（4d，12H，4 isopropylic CH3），0.87（s，3H，CH3（19）），0.79（s，3H，CH3（18））
质谱（m/z）：475M+.，374M-S＝C＝N-CH（CH3）7+.2
359 374-.CH7+3，316 M-（CH3）2
Figure 911009590_IMG94
按照类似的方法，可以制备下列的化合物：
4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点177～180℃;
4-甲基-17β-〔N-特丁基-N-（N-特丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点154～157℃分解;
4-甲基-17β-〔N-特丁基-N-（N-特丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点165～168℃分解;
4-甲基-17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点171～173℃;
4-甲基-17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点181～184℃;
4-甲基-17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮氯化氢，熔点103～108℃;
4-甲基-17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氢，熔点134～136℃;和
4-甲基-17β-〔N-环己基甲基-N-（N-环己基甲基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点156～159℃。
实施例8
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮
将S2-吡啶基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-硫代羧酸酯（210mg）溶解在二氯甲烷（5ml）中，用的含硫氢化钠90%粉末（164.5mg）处理;然后混合物在室温下搅拌16小时。
将反应混合物倒入到1NHCl（50ml）中，用二氯甲烷（4×15ml）萃取;有机萃取液用盐水（3×5ml）、水（5ml）洗涤，用硫酸钠干燥，然后在真空下除去溶剂。
获得的浅黄色固体（180mg）用二乙醚（5ml）洗涤，得到165mg4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-硫代羧酸（白色固体），熔点265～268℃分解;
红外（医用润滑油）：3180，2560，1720，1690，1670，1600 cm-1。
将4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-硫代羧酸（153mg）溶解在二氯甲烷（25ml）中;加入0.156ml二异丙基碳化二亚胺（0.156ml），该溶液在室温下搅拌3小时。
经用25ml二氯甲烷稀释后，反应混合物用1N碳酸氢钠（2×5ml）、1N盐酸（3×5ml）、盐水（3×5ml）、水（5ml）洗涤，然后用硫酸钠干燥。
在真空下除去溶剂，如此得到的230mg白色固体料用闪蒸色谱法（洗提用的丙酮∶二氯甲烷50∶50）纯化，从二氯甲烷、正己烷中结晶得105mg该实施例标题化合物，熔点204～206℃分解;
红外（医用润滑油）：3420，3280，3180，1698，1665，1635，1588，1520cm-1;
核磁共振（CDCl3）：
7，25（d，1H，
Figure 911009590_IMG95
），6.80（d，1H，H（1）），5.79（dd，1H，H（2）），5.51（m，1H，NH（4）），4.65（m，1H，
Figure 911009590_IMG96
，4.55（m，1H，
3.30（dd，1H，H（5α）），2.70（t，1H，H（17α），1.40-1.10（4d，12H，4 isopropylic CH3），0.97（s，3H，CH3（19）），0.85（s，3H，CH3（18））.
质谱（m/e）：459M+，358M-S＝C＝N-CH（CH3）7+.2
343 390 -CH7+3，272 390-.CO-NH-CH（CH3）7+.2
按照类似的方法，可制备下列化合物：
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-雄甾烷-3-酮，熔点179～181℃;
17β-〔N-特丁基-N-（N-特丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点167～169℃;
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点183～185℃
17β｛N-（3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α雄甾烷-3-酮氯化氢，熔点139～140℃;
17β-〔N-特丁基-N-（N-特丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点192～195℃;
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点216～219℃;
17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氢，熔点208-211℃;
17β-〔N-环己基甲基-N-（N-环己基甲基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点195-197℃;
4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点167-169℃;
4-甲基-17β-〔N-特丁基-N-（N-特丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点154-157℃dec.;
4-甲基-17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点171-173℃;
4-甲基-17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮氯化氢，熔点103-108℃;
4-甲基-17β-〔N-环己基甲基-N-（N-环己基甲基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点156-159℃;
4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点177-180℃;
4-甲基-17β-〔N-特丁基-N-（N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点165-168℃分解;
4-甲基-17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点181-184℃;和
4-甲基-17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氢，熔点134-136℃。
实施例9
4-甲基-17β-〔N-（N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。
向在无水甲苯（2ml）中的4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮17β-羧酸（100mg）的混合物中慢慢加入草酰氯（0.24ml）。
混合物在室温下搅拌30分钟，然后在不加热的真空条件下除去溶剂。剩余物溶解在吡啶（1.36ml）中，然后加入特丁基脲（35mg）。
搅拌2小时后，将反应混合物倒入到冰水（20ml）中，用二氯甲烷萃取。混合萃取液用1N盐酸、盐水、水洗涤然后在硫酸钠上干燥。
溶剂蒸发后，留下0.110g暗色油状物，将其在硅胶（洗提用的二氯甲烷/丙酮60/40+1%三乙基胺）上色谱分离，得到70mg该标题的化合物，熔点220-225℃。
红外（医用润滑油）：3270，3220，1685，1640，1548，1370cm-1;
核磁共振（CDCl3）：
8.45（s，1H，-CO-NH-），8.11（s，1H，-CO-NH-），3.01（dd，1H，5（α）），2.90（s，3H，N-CH3），2.19（t，1H，CH-CO-NH-），1.35（s，9H，tBu），0.87（s，3H，CH3（19）），0.79（s，3H，CH3（18））.
质谱（m/e）：
431 M+.，416 M-CH7+3
358 M- H2N-C（CH3）7+.3
332 M- OCN-C（CH3）7+.3
58 CH（CH3）7+.3
元素分析
C25H41N3O3
计算值：C69.57  H9.58  N9.74
分析值：C68.47  H9.43  N9.39
按照类似的方法，可以制备下列化合物：
4-甲基-17β-〔N-（N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮化-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点250-254℃;
4-甲基-17β-〔N-（N-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点142-146℃;
4-甲基-17β〔N-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点160-163℃。
另外，利用适当的硫代脲和按照类似方法，也可以制备下列化合物：
4-甲基-17β-〔N-特丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点183-185℃分解;
4-甲基-17β-〔N-（N-特丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点192-194℃分解;
4-甲基-17β-〔N-（N-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点102-103℃和
4-甲基-17β-〔N-（N-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点108-111℃。
实施例10
4-甲基-17β-｛N-异丙基-（N-甲基-N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮
在氮气氛下，向在无水二甲基甲酸胺（5ml）和甲基碘（1ml）中的4-甲基-17β-｛N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮（230mg）的悬浮液中，在强力搅拌下加入氢化钠（20mg，为80%的油悬浮液）。悬浮液在室温下搅拌半小时。
反应混合物倒入到冰水（40ml）中，将沉淀产品过滤并从丙酮中结晶之，得到42mg该标题化合物（白色固体），熔点152～154℃;
红外（医用润滑油）：1690，1652，1632，1540cm-1
核磁共振（CDCl3）
：4.47（m，1H，
Figure 911009590_IMG98
），3.97（m，1H，-CONH-CH（CH3）2），
2.99（dd，1H，H（5α）），2.97（s，3H，N-CH3），2.69（t，1H，-CH-CON<），2.3（s，3H，N-CH3），1.20-1.33（4d，12H，4isopropylic CH3），0.87（s，3H，CH3（19）），0.77（s，3H，CH3（18））.
按照类似的方法也可制备4-甲基-17β-〔N-异丙基-（N-甲基-N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。
实施例11
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，
将苄基-17β-｛N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮（600mg）溶解在冰醋酸（10ml）中，在氢气压力为5psi下，10%pd/c作为催化剂（10W/W），在60℃下将该化合物加氢反应6小时。
将催化剂过滤掉并在真空下除去溶剂;剩余物在硅胶（洗提用的二氯甲烷/丙酮60/40）上色谱分离，得到250mg白色固体，再将其从丙酮中结晶，得到180mg该标题化合物，熔点210～212℃;
红外（医用润滑油）：3260，3170，1690-1630，1548cm-1;
核磁共振（CDCl3）：
6.55（m，1H，>NCONH），6.26（bs，1H，CONHCH<），4.47（m，1H， ），3.97（m，1H，-CONH-CH（CH3）2，3.07（dd，1H，H（5α）），2.69（t，1H，-H（17α）），1.22-1.34（4d，12H，4 isopropylic CH3），0.89（s，3H，CH3（19）），0.78（s，3H，CH3（18））.
按照类似的方法，可以制备下列化合物：
17β-〔N-特丁基-N-（N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点198～201℃;
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点215～217℃;
17β-〔N-（N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点257～260℃;
17β-〔N-（N-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点168～171℃;
17β-〔N-新戊基-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮
17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点150～154℃;
17β-〔N-（3-乙氧基-1-丙基）-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点179～181℃;
17β-〔N-特丁基-N-（N-特丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点167～169℃;
17β-〔N-环己基-N-W-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点183～185℃;
17β-〔N-（N-特丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点197～198℃;
17β-〔N-（N-丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，熔点111～112℃;
17β-〔新戊基-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-雄甾烷-3-酮，熔点139～140℃;
17β-〔N-（3-乙氧基-1-丙基）-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。
实施例12
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮
17β-｛N-异丙基-N-〔N-异丙基氨基甲酰基〕氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮（306mg）和苯亚硒酸酐（360mg）在无水二甘醇二甲醚（30ml）中的混合物，在120℃下加热14小时。
在真空下除去溶剂，剩余物在用二氯甲烷/丙酮60/40洗提的硅胶上色谱分离，如此得到135mg该标题化合物，熔点285～287℃;
红外（医用润滑油）3260，3180，1690，1663，1645，1600，1548cm-1;
核磁共振（CDCl3）：
6.77（d，1H，H（1）），6.42（bm，1H，CONH），5.80（dd，1H，H（2）），5，47（bs，1H，N-H（4）），4.47（m，1H， 3.97（m，1H，-CONHCH<），3.29（dd，1H，H（5a）），2.69（t，1H，-H（17α），1.36-1.15（4d，12H，4 异丙基CH3），0.97（s，3H，CH3（19）），0.74（s，3H，CH3（18））.
按照类似的方法，可制备下列化合物：
17β-〔N-异丙基-N-（N-甲基-N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-丙酮;
17β-〔N-特丁基-N-（N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点273～276℃分解;
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点290～292℃;
17β-〔N-（N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点300～305℃分解;
17β-〔N-（N-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点242～245℃;
17β-〔N-新戊基-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
17β-｛N-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮氯化氢熔点220～224℃;
17β-〔N-（3-乙氧基-1-丙基）-N-（N-乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点204～206℃
17β-〔N-异丙基-N-（N-甲基-N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
17β-〔N-特丁基-N-（N-特丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点192～195℃;
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点216～219℃;
17β-〔N-（N-特丁基氨基硫代甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点210～212℃;
17β-〔N-（N-丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点133～135℃;
17β-〔N-新戊基-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮;
17β-｛〔3-（二甲基氨基）丙基-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基｝-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，氯化氢，熔点208～211℃;和
17β-〔N-（3-乙氧基-1-丙基）-N-（N-乙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
实施例13
4-甲基-17β-〔N-甲基-N-（N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;
向在无水二甲基甲酸胺（5ml）中的4-甲基-17β-〔N-（N-特丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮（313mg）的悬浮液中，加入氢氧化钾（56mg），混合物在室温下搅拌30分钟。
滴加0.2ml甲基碘并在室温下过30分钟后，将混合物在50℃下加热2小时。
将反应混合物倒入到冰-水（50ml）中，将沉积产品过滤并从丙酮中结晶，得到142mg该标题化合物，熔点154～157℃;红外（医用润滑油）3170，1690，1653，1631，1540cm-1
核磁共振（CDCl3）：
6.42（bm，1H，CONH），4.30（s，1H，
Figure 911009590_IMG101
），2.99（dd，1H，H（5α）），2.97（s，3H，N-CH3），2.69（t，1H，-CH-CON<），1.20-1.33（s，9H，t-Butyl），0.87（s，3H，CH3（19）0.77（s，3H，CH3（18））.
按照类似的方法，从4-甲基-17β-〔N-（N-特丁基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮出发，可获得4-甲基-17β-〔N-甲基-N-（N-特丁基硫代氨基甲酰基〕氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，其熔点为143-146℃。
实施例14
17-氰基-17-羟基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。
将4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3，17-二酮（22.5g），通过在50℃下加热，溶解在新精馏的丙酮合氰化氢（33ml）中;滴加几滴2Na2CO3水溶液，再继续加热2.5小时：
冷却然后用二异丙醚（60ml在0℃下，24小时内分3部分加入）稀释，该标题产品沉淀，用吸滤过滤之并用二异丙醚洗涤，在真空下干燥，这样得到16g该标题化合物，熔点154-157℃;红外（医用润滑油）：3320，2220，1660cm-1;
核磁共振（CDCl3）：
3.03（dd，1H，H（5α）），2.90（s，3H，N-CH3），2.65（dd，2H，CH2（16）），2.42（dd，2H，CH2（2）），0.92-0.90（2s，6H，CH3（18 and 19））.
按照类似的方法，可制备下列化合物：
17-氰基-17-羟基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，其熔点为229-302℃和17-氰基-17-羟基-4-苄基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，其熔点为191-194℃。
实施例15
17-氰基-4-甲基-氮杂-5α-雄甾-16-烯-3-酮
在吡啶（100ml）和磷酰氯（1.5ml）中的17-氰基-17-羟基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮（4.20g）的混合物，在150℃下加热1.5小时;冷却后，将混合物倒入含浓盐酸的冰-水（400ml）中，固体沉淀物用吸滤法除去并用闪蒸色谱分离法（洗提：苯/Aco  Et/MeoH85/10/5）纯化，这样获得940mg固体化合物，熔点为179-181℃;
红外（医用润滑油）：2200，1640，1580cm-1;
核磁共振（CDCl3）：6.52（dd，1H，H（16））），3.03（dd，1H，H（5α）），2.90（s，3H，N-CH3），2.42（dd，2H，CH2（2）），2.30 and 2.14（2dd，2H，CH2（15）），0.90（2s，6H，CH3（18 and 19））.
按照类似的方法，可制备下列化合物：
17-氰基-4-氮杂-5α-雄甾-16-烯-3-酮，熔点＞310℃和
17-氰基-4-苄基-4-氮杂-5α-雄甾-16-烯-3-酮;熔点247-250℃。
实施例16
4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-16-烯-3-酮-17β-羧酸。
由17β-氰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-16-烯-3-酮（3.00g）、氢氧化钠（14g）、甲醇（54ml）和水（48ml）组成的混合物，在180℃下在钢制容器内加热3小时。
反应混合物倒入到冰水中并小心加入浓硫酸酸化;沉淀物用吸滤法收集再从丙酮乙酸乙酯中重结晶两次，得1.2g该标题化合物，熔点266-270℃
按照类似的方法，可以制备下列化合物：
4-氮杂-5α-雄甾-16-烯-3-酮-17β-羧酸，熔点287-291℃，和
4-苄基-4-氮杂-5α-雄甾-16-烯-3-酮-17β-羧酸。
实施例17
4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮-17β-羧酸
在1N氢氧化钠（600ml）的4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-16-烯-17β羧酸（300mg）的溶液，在阮来（Raney）镍催化剂存在下，于常温常压下进行加氢反应。
催化剂被过滤掉，溶液浓缩到约100ml，小心加入浓盐酸酸化。
沉淀物用吸滤法收集并从二氯甲烷/甲醇中重结晶得到200mg该标题化合物，熔点302-305℃。
按照类似的方法，可制备下列化合物：
4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮17β-羧酸，熔点＞310℃和4-苄基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮17β-羧酸。
实施例18
每一个含250mg活性物的口服片剂按如下方式制备：
组成（对于10000片）
4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;2500g
玉蜀黍淀粉  275g
滑石粉  187g
硬脂酸钙  38g
该活性物用4%W/V甲基纤维素水溶液造粒。为了干燥粒状物，将该组分余下的混合物加入，最终混合物压成合适重量的片剂。
实施例19
每一个含有250mg活性物的口服的两头联接的硬明胶胶囊按如下方式制备：
组成（对于10000个胶囊）
4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮：2500g
乳糖  1000g
玉蜀黍淀粉  300g
滑石粉  65g
硬脂酸钙  35g
活性物先同淀粉-乳糖混合然后再同滑石粉和硬脂酸钙混合。
最终混合物按常规方法用胶囊包封。
实施例20
每一个含有250mg活性物的口服刻痕片制备如下：
组成（对于10000片）
4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮  2500g
玉蜀黍淀粉  280g
滑石粉  180g
硬脂酸钙  40g
活性物用4%W/V甲基纤维素水溶液造粒。为了干燥该粒状物，加入该组分剩余物的混合物，最终混合物压成适宜重量的片剂。

Claims (3)

1、一种制备下列通式(Ⅰ)的化合物或其药物容许的盐的方法：
式中：R1是氢、C1～C6的烷基、芳基-C1～C6烷基，或芳酰基；Y是氧或硫；W是 式中R2和R3各自独立地选自下列基团：氢、C1～C6的烷基、C5～C6的环烷基、C6～C9的环烷基烷基和芳基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和芳基都可以是未被或被-OR4取代基取代的，其中R4是氢或C1～C4的烷基；A是氢、C1～C6的烷基、C5～C6环烷基或C6～C9环烷基烷基，其中烷基、环烷基和环烷基烷基可以是被或不被选自下列基取代的：
a)-OR4式中R4定义同上和
b) 式中R5和R6各自独立选自氢、C1～C6烷基、C5～C6环烷基和芳基，或者R5和R6是用氮原子环接在一起形成的五原子或六原子饱和杂单环且该环最好再另含有至少一个杂化原子氧或氮；符号
Figure 911009590_IMG5
代表单键或双键，其制备方法包括下列方法：
1)用式(Ⅲ)化合物反应式(Ⅱ)化合物
Figure 911009590_IMG6
式中符号 、A和R1定义同上，但R1不代表氢，
式中Y定义同上而R7是C1～C6烷基、C5～C6环烷基、C6～C9环烷基烷基或芳基，如此得到的式(Ⅰ)化合物其中符号
Figure 911009590_IMG8
、Y和A定义同上而W是
式中R2和R3之一是氢而一个是C1～C6烷基、C5～C6环烷基、C6～C9环烷基烷基或芳基；或者
2)用式(V)化合物反应式(Ⅳ)化合物
式中符号 、Y和R1定义同上，
式中R7和A定义同上，如此得到的式(Ⅰ)化合物其中符号
Figure 911009590_IMG12
、Y、R1和A定义同上而W是
Figure 911009590_IMG13
式中R2和R3之一是氢而另一个是C1～C6烷基，C5～C6环烷基、C6～C9环烷基烷基或芳基；或者
3)而式(Ⅶ)化合物反应式(Ⅵ)化合物
Figure 911009590_IMG14
式中符号 和R1定义同上，X是羧基官能活性基、
Figure 911009590_IMG16
式中Y和W定义同上，如此获得的式(Ⅰ)化合物其中符号
Figure 911009590_IMG17
、R1、Y和W定义同上而A是氢；或者
4)用式(Ⅷ)化合物烷基化式(Ⅰ)化合物，其中符号
Figure 911009590_IMG18
、R1、Y和A定义同上，但R1和A不是氢，W是
Figure 911009590_IMG19
式中R2和R3之一是氢而另一个是C1～C6的烷基、C5～C6环烷基、C6～C9环烷基烷基或芳基；
式中R8是C1～C6烷基，X是卤素原子；如此得到的式(Ⅰ)化合物是
Figure 911009590_IMG20
式中R2和R3之一是烷基而另一个是C1～C6烷基、C5～C6环烷基、C6～C9环烷基烷基或芳基；或者
5)对式(Ⅰ)化合物脱氧，其中符合 是单键，R1、Y、A和W定义同上，如此获得的相当式(Ⅰ)的化合物其中符号
Figure 911009590_IMG22
是双键；或者
6)将相应于式(Ⅰ)之一的化合物，该化合物中符号
Figure 911009590_IMG23
是单键或双键，A、Y和W定义同上，R1是氨基官能的保护基P，转化到相当式(Ⅰ)的化合物，其中符号 、A、Y和W定义同上而R1是氢：或者
7)用式(Ⅷ)化合物烷基化式(Ⅰ)化合物式(Ⅰ)化合物中符号
Figure 911009590_IMG25
、W、Y和R1定义同上，但R1不代表氢而A氢，如此得到的相当式(Ⅰ)的化合物其中A是以C1～C6烷基；且如果需要，式(Ⅰ)化合物可转化成其药物容许的盐和/或，如果需要可将式(Ⅰ)化合物的异构体混合物分离成单个异构成。
2、按权利要求1的制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中
R1是氢或C1～C6烷基;
Y是氧或硫;
W是
Figure 911009590_IMG26
A是氢、甲基、
-CH（CH3）2，-C（CH3）3，
-CH2C（CH3）3，
Figure 911009590_IMG27
-（CH2）3OCH2CH3;cyclohexyl;or
环烷基;或环烷基甲基;
符号
Figure 911009590_IMG28
代表单键或双键，或其药物容许的盐。
3、按权利要求1的制备式（Ⅰ）化合物的方法，该化合物是4-甲基-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，或其药物容许的盐。
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