PT96699A

PT96699A - Processo para a preparacao de derivados de 4-aza-5 lafa-androstan-3-ona 17 beta-substituidos

Info

Publication number: PT96699A
Application number: PT96699A
Authority: PT
Inventors: Achille Panzeri; Enrico Di Salle; Marcella Nesi
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1990-02-09
Filing date: 1991-02-07
Publication date: 1991-10-31
Also published as: KR920701234A; JPH04505462A; AU642215B2; CZ279484B6; FI914723A0; EP0468012A1; HRP921221A2; ES2080297T3; GB9002922D0; NO913923L; HU913193D0; NZ237023A; HUT59158A; MY105402A; GR3017996T3; DK0468012T3; NO913923D0; CN1054771A; DE69113155D1; IL97025A0

Description

FARM I TAL IA CARLO ERBA S.R.L. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 4-AZA-5 OÇ-ANDROSTAN- -3-QNA-17 β -SUBSTITUÍDOS"

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de 4-aza- 5 U -androstan-3-ona -substítuidos, a composições farmacêuticas que os contêm e à utilização dos citados compostos como inibidores de acção dos androgénios por intermédio da inibição da 50(-redutase da te£ tosterona. Em determinados tecidos que respondem aos androgé-nios, a acção da testosterona é mediada, principalmente, atrja vés do seu metabolito 5o(-reduzido, di-hidrotestosterona (DHT) C Bruchowsky N., Wilson J.D. J.Biol. Chem. 243 (1968) 5953, A conversão da testosterona em di-hidrotestosterona é catalisada por meio do enzima 5^-redutase e se este enzima foi ini^ bido, a formação de di-hidrotestosterona é reduzida e o seu efeito especifico androgénico é atenuado ou evitado.

Os inibidores da 5^-redutase podem encontrar aplicja ção médica no tratamento de situações hiperandrogénicas, por exemplo, certas doenças prostáticas, tais como hiperplasia prostática benigna e cancro prostático, e em certas situações referentes à pele e aos cabelos, tal como acne, seborreia, hirsutismo feminino e calvice de tipo masculino (Siiteri, P.K., Wilson., J.D, J. Clin. Invest., 49 (1970),1773; Price V.H., Arch. Dermatol. III, (1975), 1496; Sandberg, A.A., Uroloqy 17, (1981) 34. Também o tratamento do cancro da mama pode tirar vantagens da utilização dos inibidores da 5o(-redutase, pois sabe-se que o citado tumor é agravado pela presença dos andr£ génios. 0 ácido androst-4-en-3 -ona-17β-carboxílico e o seu éster metílico (Voigt e Hsia, ãndocrindoqy, 92, (1973) 1216; patente de invenção canadiana na 970 692) estão entre os primeiros compostos esteréides descritos como inibidores da 5 0( --redutase.

Dois 3,10-secosterdides que possuem um sistema 3-ce-to-4,5-dieno no núcleo alargado são considerados inibidores selectivos da 5 0i -redutase no epididimo dos ratos (Robaire et al., J. Steroid Biochem. 8^ (1977) 307-310). A (20R)-4-diazo-21-hidroxi-20-metil-5 o^-pregnan-3-ona e os seus análogos são referidos como inibidores activados por enzima, da 5 U -redutase da testosterona (Blohm et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 95 (1980), 273-280; patente de invenção norte-americana na 4 317 817).

Outras séries de inibidores irreversíveis dirigidos por enzima da 5$(-redutase foram preparadas por meio da intr£ A 4 dução de um grupo 6-metileno nos substratos dipo 3-ceto-Z\ --progestinas e androgénios (Petrow et al., Steroids, 38 (1981) 352-353; patente de invenção norte-americana na 4,396, 615). fiais recentemente, os 4-aza-esterdides têm. sido referidos, também, como inibidores da -redutase de esterúides (Liang et al. , 3. Steroid. Biochem. 19_ (1983) 385-390; patente de invenção norte-americana na 4 377 584 e pedido de pate£ te de invenção europeia publicado, nS 155 096).

Descobrimos um novo grupo de derivados de 4- aza-este-róide com propriedades inibidoras da 5o{-redutase da testosterona.

Portanto a presente invenção proporciona novos diri-vados de 4-aza-5 o(-androstan-3-ona 17β -substituídos, com a -3- seguinte fórmula geral λ

CO-N

na qual;

o símbolo representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo C^-Cg, arilalquilo C^-Cg ou aroílo; o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; D

yS Z

o símbolo W representa um grupo de fórmula geral -N "3 na qual e R^ representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-Cg, cicloalquilalquilo Cg-Cg ou arilo, comportando cada um dos grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou arilo, citados antes,eventualmente, como substituinte, um grupo de fórmula geral -OR^, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^; e o símbolo A representa um átomo de hidrogénio ou um griJ po alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-Cg, ou cicloalquilalquilo 4- . . ..,*·*·

Cg-C^, comportando cada um dos grupos alquilo, cicloal_ quilo ou cicloalquilalquila, citados antes, eventualmente, um substituinte escolhido entre: a) grupos de fórmula geral ~0R^, na qual o símbolo tem o significado definido antes, e R, b) grupos de fórmula geral -N , na qual cada um dos símbolos e R^ representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^., ci-cloalquilo C^-C^ ou arilo, ou os simbolos R^ e R^ representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um núcleo heteromonocí-clico saturado pentagonal ou hexagonal comportando, eventualmente, pelo menos, um heteroátomo adicional escolhido entre átomos de oxigénio e de azoto; e o símbolo ( -----------) representa uma ligação simples ou dupla.

Nas fórmulas desta descrição, a linha tracejada ("""") indica um substituinte na configuração^, isto é, abaixo do plano do núlceo, e a linha em cunha (indica um substituinte na configuração^ , isto é, acima do plano do núlceo. A presente invenção inclui, também, os sais dos compostos de fórmula geral (I), aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, assim como todos os isómeros possíveis de fórmula geral (I) e suas misturas.

Também os metabolitos e os precursores metabólicos dos compostos de fórmula geral (I) estão dentro do âmbito da prese_n te invenção.

Nesta descrição, os grupos alquilo e as partes alifá^ ticas dos grupos arilalquilo e cicloalquilalquilo podem ser de cadeia simples ou ramificada.

Um grupo alquilo C^-Cg pode ser, por exemplo, um gr£ pometilo, etilo, isopropilo, n-butilo, tert-butilo ou tert-bu-tilmetilo (isto é, neopentilo).

Um grupo alquilo C^-C^ é de preferência, um grupo me_ tilo ou etilo.

Um grupo arilalquilo C-^-Cg é de preferência, um grupo benzilo em que o radical aromático pode ser eventualmente, substituído, por exemplo como um grupo alcoxi C^-Cg, em particular metoxi ou etoxi.

Um grupo aroílo é de preferência, um grupo benzoílo.

Um grupo cicloalquilo C^-Cg é um grupo ciclopentilo ou ciclo-hexilo, de preferência ciclo-hexilo.

Um grupo cicloalquilalquilo C^-C^ pode ser, P°r exemplo, um grupo ciclo-hexilmetilo.

Um grupo arilo é de preferência, um grupo fenilo.

Quando o símbolo R^ representa um grupo alquilo C·^-»Cg, este é de preferência, um grupo metilo ou etilo, com maior preferência, metilo.

Quando o símbolo representa um grupo aril-alquilo Ci-C6, este é de preferência, um grupo benzilo ou p-metoxiben-zilo.

Quando o símbolo R·^ representa um grupo aroílo, este á de preferência, um grupo benzoílo.

De preferência o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-Cg, em particular, um grupo metilo.

Quando o símbolo W representa um grupo de fármula ge- ^r2 ral -N , definida antes, cada um dos símbolos R„ e R, re- presenta de preferência, independentemente, um átomo de hidro- génio ou um grupo alquilo (^-Cg, ciclo-hexilo, ciclo-hexilme-tilo ou fenilo.

Quando o símbolo A representa um grupo alquilo C^-Cg, este é, de preferência, um grupo alquilo por exemplo, um grupo metilo, etilo, isopropilo, rv-butilo, tert-butilo ou tert--butilmetilo.

Quando o símbolo A representa um grupo cicloalquilo C^-Cg, este é, de preferência, um grupo ciclo-hexilo.

Quando o símbolo A representa um grupo cicloalquilal-quilo Cg-Cg, este é, de preferência, um grupo ciclo-hexilmetilo.

Quando o símbolo A representa um grupo alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-Cg ou cicloalquilalquilo Cg-C^, substituído com um grupo -OR^, o grupo -OR^ é, de preferência, um grupo metoxi ou etoxif quando o símbolo A representa um grupo alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-Cg ou cicloalquilalquilo Cg-C^, substituído com um grupo: /R5 ^"5 -N , definido antes, o grupo -N é, de preferência, um ^ R, •R,

R 6 grupo dimetilamino ou dietilamino. ^R5

Quando no grupo -N , os símbolos Rc e R. consi- ^R6 5 6 derados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um núcleo heteromonocíclico saturado pentagonal ou

hexagonal, como se definiu antes, o grupo -N é de prefe ^R5

rência, -N ou -n/^0

Os sais dos compostos da presen_ te invenção, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, são sais de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico,

f í quer ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácidos clorí^ drico, sulfúrico, fosfórico, bromidrico ou azótico, quer ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácidos acético, fórmi-co, protiónico, benzóico, maleico, málico, fumárico, succíni-co, tartárico, cítrico, oxálico, metanossulfónico, etanossul-fónico ou p-toluenossulfónico.

Um grupo preferido de compostos, de acordo com a pre_ sente invenção, são os compostos de fórmula geral (I) na qual: R·^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^; Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; W representa um grupo

A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo

CH -ch(ch3)2, -c(ch3)3, -ch2c(ch3)3, -(ch2)3_J1 3 ,-(ch2)3och2ch3;

I CH3 ciclo-hexilo ou ciclo-hexilmetilo; o símbolo -------- representa uma ligação simples ou dupla, e os seus sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêjj tico.

No grupo preferido anterior, quando o símbolo R-,

•1 -L C -8-./ presenta um grupo alquilo C^-Cg, este é, com mais preferência, o grupo metilo. Exemplos destes compostos específicos, preferidos, da presente invenção são: D2) 3) 4) 5)6) 7) 8) 9) 10)11)12) 13) 4-metil-17y3 -[ N-isopropil-N- (N-isopropilcarbamoil )--carbamoil ,/-4-aza-5^-androstan-3-ona; 4-metil-17^5 - [ N-isopropil-N-(N-metil-N-iso propilo ar b_a moil)-carb amoil ,/-4-aza-5 ¢(-androstan-3-ona ; 17 β-Γ N-isopropil-N-(N-isopropilcarbamoil)-carbamoil J -4- aza-5 o(-androstan-3-ona ; 4-metil-17/3 -C N-isopropil-N-(N-isopropilcarbamoil)--carbamoil ./-4-aza- -androst-l-en-3-ona; 17^3-/* N-isopropil-N-(N-isopropilcarbamoil)-carbamoil J -4-az a-5 o( -androst-l-en-3-ona; Πβ -£ N-isopropil-N-(N-metil-N-isopropilcarbamoil)--carbamoil _7-4-aza-5 o(-androst-l-en-3-ona; 4-metil-17 H N-tert-butil-N- (N-terjt-bu til carbamoil) --carbamoil _7-4-aza-3p( -androstan-3-ona; 17/5 -[ N-tert-butil-N-(N-tert-butilcarbamoil)-carbamoil ^-4-aza-5 -androstan-3-ona 4-metil-17/3 -C N-tert-butil-N-(N-tert-butilcarbamoil)--carbamoil J7-4-aza-5 ¢( -androst-l-en-3-ona; 17 -tert-butil-N-(N-tert-butilcarbamoil)-carba moil 7-4-aza-5p(-androst-l-en-3-ona; 4-metil-17/5 ~C N-ciclo-hexil-N-(N-ciclohexilcarbamoil)--carbamoil ^-4-aza- 5*< -androstan-3-ona; 17 fi ~C N-ciclo-hexil-N-(N-ciclo-hexilc arbamoil)-carbamoil aza- -androstan-3-ona; 4-metil-17^? -[ N-ciclo-hexil-N-(N-ciclo-hexilcarba- 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20) 21) 22) 23) 24) 25) 26) 27) moil)-carbamoil ,7-4-aza-5 0(-androst-l-en-3-ona; 17/3 -[ N-ciclo-hexil-N-(N-ciclohexilcarbamoil)-car-bamoil 3-4-aza-5p( -androst-l-en-3-ona; 4-metil-17/3 -[ N-(N-tert-butilcarbamoil)-carbamoil J--4-aza-5o< -androstan-3-ona; 17f -C N- (N-tert-butilcarbamoil )-carbamoil 4-aza- 50^-androstan-3-ona; 4-metil-17 p-c N-(N-tert-butilcarbarooil)-carbamoil _7--4-aza-5 0Í-androst —l-en-3-ona; 11 f^-[ N- (N-tert-butilcarbamoil )-carbamoil J-4-aza--5 θ( -androst-.l-en-3-ona; 4-metil-17 f>-c N-(N-butilcarbamoil)-carbamoil_7-4--aza-5p( -androstan-3-ona; 17/J -/* N-(N-butilcarbamoil)-carbamoil _7-4-aza-5 o(--androstan-3-ona; 4-metil-17 /í-r N-(N-butilcarbamoil)-carbamoil J-4--aza-5 p£-androst-l-en-3-ona; 17^ -/* N-(N-butilcarbamoil)-carbamoil _7-4-aza-5 ¢^-androst-l-en-3-ona; 4-metil-17^ -C N-neopentil-N-(N-etilearbamoil)-carbamoil y-4-aza-5»(-androstan-3-ona; 17β -C N-neopentil-N-(N-etilcarbamoil)-carbamoil J--4-aza-5 {(-androstan-3-ona; 4-metil-17^ -/*N-neopentil-N-(N-etilcarbamoil)-carba-moil J-4-aza-5^-androst-l-en-3-ona; 17^5 ~C N-neopentil-N-(N-etilcarbamoil)-carbamoil _7--4-aza-5^-androst —l-en-3-ona; cloridrato de 4-metil-17/^ H-£ 3-(dimetilamino)- propil _7-N-(N-etilcarbamoil)-carbamoil ^-4-aza- 5K- 28) 10 28) 10 29) 30) 31) 32) 33) 34) 35) 36) 37) 38) 39) -androstan-3-ona; cloridrato de 17 H W-£ 3-(dimetilamino)-propil J--N-(N-etilcarbamoil)-carbamoil^-4-aza-5í^-androstan--3-ona cloridrato de 4-metil-17 fi-C 3-(dimetilamino)- -propil ^-N-(N-etilcarbamoil) ^-carbamoil-4-aza-5£>(--androst-l-en-3-ona; cloridrato de 17 hl N-C 3-(dimetilamino)propil J-H--(N-etilcarbamoil)carbamoil j^-4-aza-5 o^-androst-l-en--3-ona; 4-metil-17 N-(3-etoxi-propil)-N-(N-etilcarbamoil)- -carbamoilJ-ls,-aza-5 ΰζ-androstan-3-ona; 17 /K N-(3-etoxi-propil)-N-(N-etilcarbamoil)-carba-moil _7-4-aza-5 ¢(-androstan-3-ona; 4-metil-17^3 -/* N-(3-etoxi-propil)-N-(N-etilcarbamoil) -carbamoil j7-4-aza- 5/ -androst-l-en-3-ona; 11β-£ N-(3-etoxi-l-propil)-N-(N-etilcarbamoil)-carbamoil _7-4-aza- 5 o( -androst-l-en-3-ona; 4-metil-17^ -/* N -ciclo-hexilmetil-N-(N-ciclo-hexilme-tilcarbamoil)-carbamoil „7-4-aza-5^-androstan-3-ona; llp-C N-ciclo-hexilmetil-N-(N-ciclo-hexilmetilcar-bamoil)-carbamoil _7-4-aza-5p(,-androst-l-en-3-ona; 4-metil-17^-[ N-isopropil-N-fenilcarbamoil)-carba-moil J-^~aza-5f/C -androst-l-en-3-ona; 4-metil-17^-£ N-metil-N-(N-terc.-butilcarbamoil)-carbamoil ^-4-aza-5^(-androstan-3-ona; 4-metil-17^ -£ N-isopropil-N-(N-isopropiltiocarba-moil)-carbamoil_/-4-aza-50C-androstan-3-ona; 4-metil-17 H N-isopropil-N-(N-metil-N-isopropil- 40) -11- -11- 41) 42) 43) 44) 45) 46 ) 47) 48) 49) 50) 51) 52) 53) 54) tiocarbamoil)-carbamoil _7-4-aza-5p^-androstan-3-ona; Π p-C N-isopropil-N-(N-isopropiltiocarbamoil)} -carbamoil J-4-aza—5o( -androstan-3-ona; 4-metil-17/$ ~C N-isopropil-N-(N-isopropiltiocarbamoil )-carbamoil _?-4-aza-5õ(-androst-l-en-3-ona; i7/í -C N-isopropil-N-(N-isopropiltiocarbamoil)-carbamoil j7-4-aza-5^-androst-l-en-3-ona; 17 hC N-isopropil-N-(N-metil-N-isopropiltiocarbamoil )-carbamoil J7-4-aza-5^-androst-l-en-3-ona; 4-metil-17 jb~C N-tert-butil-N-(N-tert-butiltiocarba-moil)-carbamoil /-4-aza-5 ^-androstan-3-ona; 17/$-/ N-tert-butil-N-(N-tert-butiltiocarbamoil)-car bamoil J- 4-aza-5^-androstan-3-ona; 4-metil-17/3 -/ N-tert-butil-N-(N-tert-butiltiocarbamoil)-carbamoil/ -4-aza-5p(-androst-l-en-3-ona; 17β -/N-tert-butil-N-(N-tert-butiltiocarbamoil)-car-bamoil J- 4-aza-5ç£-androst-l-en-3-ona; 4-metil-17/$ -/ N-ciclo-hexil-N-(N-ciclo-hexiltiocar-bamoil)-carbamoil y-4-aza-5^-androstan-3-ona; 17/$ -/ N-ciclo-hexil-N-(N-ciclo-hexiltiocarbamoil)--carbamoil J - 4-aza-5^-androstan-3-ona; 4-metil-17/£ -/ N-ciclo-hexil-N-(N-ciclohexiltiocar-bamoil )-carbamoil _7-4-aza-5^-androst-l-en-3-ona; 17/$ -/ N-ciclo-hexil-N-(-ciclo-hexiltiocarbamoil)--carbamoil J - 4-aza-5^-androst-l-en-ona; 4-metil-17/$ -/ N- (N-tert-butiltiocarbamoil )-carba-moil J-4-aza —-5 ¢(-androstan-3-ona; 17/3 -Γ N -tert-butiltiocarbamoil)-carbamoil /-4-aza- -androstan-3-ona; /-12- /-12- 55) 56) 57) 58) 59) 60) 61) 62) 63) 64) 65) 66) 67) ¾ 4-metil-17 βN-(N-tert-butiltiocarbamoil)-carba-moil J-4-aza-5 -androst-l-en-3-ona; 17 -c N-(N-tert-butiltiocarbamoil)-carbamoil ,/-4--aza-5^-androst-l-en-3-ona; 4-metil-17y^ -[ N- (N-butiltiocarbamoil )-carbamoil J--4-aza-5 o( -androstan-3-ona; 17^-/ N-(N-butiltiocarbamoil)-carbamoil /-4-aza- 5^-androstan -3-ona; 4-metil-17^ -C N- (N-butiltiocarbamoil)-carbamoil 7--4-aza-5 o( -androst-l-en-3-ona; nf)-r n -(N-butiltiocarbamoil )-carbamoil J-k-aza-5 í( --androst-l-en-ona; 4-metil-17^5 -f N-neopentil-N-(N-etiltiocarbamoil)--carbamoil>(7-4-aza-5^,-androstan-3-ona; 11^-f N-neopentil-N-(N-etiltiocarbamoil )-carbamoil /-4--aza-5flí-androstan-3-ona; 4-metil-17^> -[ N-neopentil-N-(N-etiltiocarbamoil )-car-bamoil J-4-aza-5 ^(-androst-l-en-3-ona; i7/5 -C N-neopentil-N-(N-etiltiocarbamoil)-carbamoil J--4-aza-5 fl^-androst-l-en-3-ona; cloridrato de 4-metil-17^ -|N-/~3-(dimetilamino)-pro-pil ,7-N- ( N-etiltiocarbamoil )-carbamoilj^-4-aza-5 ¢(-an-drostan-3-ona j cloridrato de 17 H N-C 3-(dimetilamino)-propil _7-N-- (N-etiltiocarbamoil) -carbamoil^-4-aza-5p(»androstan--3-ona; cloridrato de 4-metil-17^ N-Z" 3-(dimetilamino)--propil _7-N-(N-etilcarbamoil) ^-carbamoil-4-aza-5 -an-drost-l-en-3-ona; 68) cloridrato de 17 β-l N-/* 3-(dimetilamino )-propil J--N-(N-etiltiocarbamoil)-carbamoil ^-4-aza-5 $(-an-drost-l-en-3-ona; 69) 4-metil-17 P -c» -(3-etoxi-propil )-N- (N-etiltiocarbji moil )-carbamoil ^-4-828-5 0Í»androstan-3-ona; 70) 17^ -/* N-(3-etoxi-propil)-N-(N-etiltiocarbamoil)-car bamoil ,/-4-aza-5e£-androstan-3-ona; 71) 4-metil- 17/9 τΓ N-(3-etoxi-propil)-N-(etiltio-carba-moil „7-4-aza-50^-androst-l-en-3-ona; 72) 17β -C N-(3-etoxi-l-propil)-N-(N-etiltiocarbamoil)--carbamoil /-4-aza-50^-androst-l-en-3-ona; 73) 74) 75) 4-metil-17β -[ N-ciclo-hexilmetil-N-(N-ciclohexilme-tiltiocarbamoil)-carbamoil .7-4-aza-5 tf. -androstan-3-ona 17 p-f N-ciclohexilmetil-N-(N-ciclohexilmetiltio car-bamoil)-carbamoil /-4-aza- 3 tf -androst-l-en-3-ona; 4-metil-17^ -£ N-isopropil-N-(N-feniltiocarbamoil)-carbamoil /-4-aza- -androst-l-en-3-ona; 76) 4-metil-17^ -/* N-metil-N-(N-tert-butiltiocarbamoil)--carbamoil /-4-aza-5o(-androstan-3-ona; e os seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico.

As fórmulas de estrutura dos compostos referenciados antes, de acordo com o seu número de ordem estão indicados nos quadros, adiante, com referência aos substituintes da fórmula geral (I):

-14- Ligação Y

A

W

1 simples 0 ch3 iPr 2 simples 0 ch3 iPr 3 simples 0 H iPr 4 dupla 0 ch3 i Pr 5 dupla 0 H i Pr 6 dupla 0 H i Pr 7 simples 0 ch3 tBu 8 simples 0 Η tBu 9 dupla 0 ch3 tBu 10 dupla H tBu 11 simples 0 ch3 -c 12 simples 0 H -c 13 dupla 0 ch3 -c 14 dupla 0 H -c 15 simples 0 ch3 H 16 simples 0 H H NH-/ \ m-/ \ NH-iPr N(CH3) Pr NH-iPr NH-iPr NH-iPr N(CH3)iPr NH-tBu NH-tBu NH-tBu NH-tBu NH- NH- NH-tBu NH-tBu -V .¾ -15-

LigaçSo 17 dupla 0 ch3 H NH-tBu 18 dupla 0 H H NH-tBu 19 simples 0 ch3 H NH-Bu 20 simples 0 H H NH-Bu 21 dupla 0 ch3 H NH-Bu 22 dupla 0 H H NH-Bu 23 simples 0 ch3 ch2-c(ch3)3 nh-ch2-ch3 24 simples 0 H ch2-c(ch3)3 nh-ch2-ch3 25 dupla 0 ch3 ch2-c(ch3)3 nh-ch2-ch3 26 dupla 0 H ch2-c(ch3)3 nh-ch2-ch3 27 simples 0 ch3 /CH3 CH0CH0CH„N ,HC1NH-CH7CH, 2 2 2 v 2 3 nch3 28 simples 0 H /CH3 CH,CH,CH,N ,HC1 NH-CH,CH, L L L x. ' L 3 ch3 29 dupla 0 ch3 /CH3 CH„CH„CH„N , HC1 NH-CH7CH, 2 2 2 v 2 3 xH, -16- Λ /

Ligação Υ A

W 30 dupl a 0 H /CH3 CH2CH2CH2N ^CH3 NH-CH2CH3 31 simples 0 ch3 CH2CH2CH20Et NH-CH2CH3 32 simples 0 H CH2CH2CH20Et NH-CH2CH3 33 dupla 0 ch3 CH2CH2CH20Et NH-CH2CH3 34 dupla 0 H CH2CH2CH20Et NH-CH2CH3 35 simples 0 ch3 nh-ch2-<^

36 dupla H CH2-

nh-ch2-

37 dupla 0 ch3 i Pr 38 simples 0 ch3 ch3 NH-tBu 39 simples S ch3 iPr NH-iPr 40 simples S ch3 iPr N(CH3)iPr 41 simples S H i Pr NH-iPr 42 dupla S ch3 i Pr NH-iPr 43 dupla S H iPr NH-iPr

Ligação

Y

R 1

A

W 44 dupla S H iPr N(CH3)iPr 45 simples S ch3 tBu NH-tBu 46 simples S H tBu NH-tBu 47 dupla S ch3 tBu NH-tBu 48 dupla S H tBu NH-tBu 49 simples S ch3 NH-/^

50 simples S H NH- 51 dupla S CH^ NH-

52 dupla S H NH-/ \ 53 simples S ch3 H NH-tBu 54 simples S H H NH-tBu

-18- LigaçSo V

A

W 55 dupla S ch3 H NH-tBu 56 dupl a S H H NH-tBu 57 simples S ch3 H NH-Bu 58 simples S H H NH-Bu 59 dupla S ch3 H NH-Bu 60 dupla S H H NH-Bu 61 simples S ch3 ch2-c(ch3)3 nh-ch2-ch3 62 simples S Η ch2-c(ch3)3 nh-ch2-ch3 63 dupla S ch3 ch2-c(ch3)3 nh-ch2-ch3 64 dupla S Η ch2-c(ch3)3 nh-ch2-ch3 /CH3 65 simples S CH- ch2ch2ch2n jHCl NH-CH2CH3 CH. \ CH-

66 simples S / CH2CH2CH2N^ ,HC1 NH-CH3CH3 67 dupla CH3 CH2CH2CH2, / I\ CH- CH- jHCl NH-CH2CH3 CH-

Ligação Y

R 1

A

W /CH, 68 dupla S H ch2ch2ch2n NSsch3 nh-ch2ch3 69 simples S ch3 CH2CH2CH20Et nh-ch2ch3 70 simples S H CH2CH2CH20Et nh-ch2ch3 71 dupla S ch3 CH2CH2CH2OEt NH-CH2CH3 72 dupla S H CH2CH2CH20Et NH-CH2CH3

73 simples S ch3 ch2

74 dupla S

73 dupla S

76 simples S H CH2-CH3 i Pr ch3 ch3 nh-ch2-

/ -20 - -,- %

As abreviaturas iPr, Bu e tBu significam, respect_i vamente, isopropilo, butilo normal e butilo terciário.

Os compostos de fórmula geral (I) podem obter-se por um processo que consiste em; 1) fazer reagir um composto de fórmula geral

CO-NH-A

(II) na qual: os símbolos - , A e têm os significados de finidos antes, com a condição de o símbolo R^ não representar um átomo de hidrogénio, com um composto de fórmula geral (XII)

R?-N=C=Y na qual o símbolo Y tem o significado definido antes e o símbolo Ry representa um grupo alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-Cg, cicloalquilalquilo Cg-C^ ou arilo, obtendo-se assim, um

composto de fórmula geral (I), na qual os símbolos ------, Y e A têm os significados definidos antes e o símbolo W representa um grupo de fórmula geral: -N , na qual um dos símbolos R9 e R^ representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um gr£ po alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-Cg, cicloalquilalquilo Cg-C^ ou arilo; ou 2) fazer reagir um composto de fórmula geral

na qual, os símbolos------, Y e R^ têm os significa dos definidos antes, com um composto de fórmula geral R7-N=C=N-A (V) na qual os símbolos R^ e A têm os significados, definidos antes, obtendo-se assim, um composto de fórmula geral (I), na qual os símbolos ------, Y, e A têm os significados defi nidos antes e o símbolo W representa um grupo de fórmula geral /R2 -N , na qual um dos símbolos R9 e R, representa um átomo ^R3 . de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo C^-C^, ci- cloalquilo C^-Cg, cicloalquilalquilo Cg-C^ ou arilo; ou 3) fazer reagir um composto de fórmula geral

COX

(VI) ,*22- na qual, os símbolos ----- e R^ têm os significados definidos antes e o símbolo X representa um grupo activador da função carboxílica, com um composto de fórmula geral H„N-C-W 2 õ (VII)

Y na qual os símbolos Y e W têm os significados definidos antes, obtendo-se assim, um composto de fórmula geral (I) na qual os símbolos -----, R^, Y e W têm os signifi cados, definidos antes e o símbolo A representa um átomo de hidrogénio; ou 4) alquilar um composto de fórmula geral (I), na qual os símbolos-----, R^, Y e A têm os significados, definidos an tes, com a condição de os símbolos R^ e A não representarem &to_ mos de hidrogénio, o símbolo W representa um grupo de fórmula geral -N , na qual um dos símbolos R£ e R^ representa um R3 átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-Cg, cicloalquilalquilo Cg-C^ ou arilo, com um composto de fórmula geral

Rg-X (VIII) na qual o símbolo Rg representa um grupo alquilo C — -Cg e símbolo X representa um átomo de halogéneo, obtendo-se assim um correspondente composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo W representa um grupo de fórmula ge

ral -N

, na qual um dos símbolos R2 e R-j representa um grtJ po alquilo C^-Cg e 0 outro representa um grupo alquilo C^-Cg, cicloalquilo C5-Cg, cicloalquilalquilo Cg-Cg ou arilo; ou 5) desidrogenar um composto de fórmula geral (I), na -23- qual o símbolo ----- representa uma ligação simples e os sím bolos Rp Y, a e W têm os significados definidos antes, obteji do-se assim um correspondente composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo representa uma . ligação dupla, gii 6) converter um composto correspondente de fórmula geral (I), na qual o símbolo ----- representa uma ligação sim ples ou dupla, os símbolos A, Y e W têm os significados definidos antes e o símbolo representa um grupo protector P da fuji ção amino, em um correspondente composto de fórmula geral (I), na qual os símbolos -----, A, Y e W têm os significados defini dos antes e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio; ou 7) alquilar um composto de fórmula geral (I), na qual os símbolos -----, Y e R^ têm os significados definidos antes, com a condição do símbolo R^ não representar um átomo de hidrogénio, e o símbolo A representa um átomo de hidrogénio, com um composto de fórmula geral (VIII), obtendo-se assim um correspondente composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo alquilo C^-C^.; e, eventualmente, converter um composto de fórmula geral (I) em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou, eventualmente, separar uma mistura de isómeros de fórmula geral (I) nos seus isómeros individuais. A reacção entre um composto de fórmula geral (II) e um composto de fórmula geral (III) pode efectuar-se, por exemplo, submetendo-se a refluxo um composto de fórmula geral (II) com um grande excesso do composto de fórmula geral (III) no seio de um dissolvente orgânico, tal como, por exemplo, dioxano, tolueno ou xileno, ou em piridina na presença de sódio durante um tempo, por exemplo, de cerca de 1 hora a, por exemplo, cerca de 48 horas, sob atínos J- / f- 24- fera inerte, por exemplo, azoto.

Em particular, por exemplo, a reacção pode efectuar^ -se por métodos análogos aos descritos em Eur. 3. Med. Chem., ‘24 (1989) 421-426; Chem. Rev., 43 (1948) 203-218; ou Chem. Rev., 57 (1957) 49-51 ou Chem. Rev. (1953), 146. A reacção entre um composto de fórmula geral (IV) e um composto de fórmula geral (V) pode efectuar-se, por exemplo, por meio de agitação da mistura dos dois compostos no seio de um dissolvente anidro apropriado, tal como, por exemplo, éter dietílico, benzeno, dioxano, cloreto de metileno (CH^C^), di-metilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) ou suas misturas, eventualmente na presença de uma base orgânica, tal como, por exemplo, piridina ou trietilamina (TEA). A temperatura da reacção pode estar compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente; por exemplo, a reacção pode efectuar-se à temperatura ambiente durante um tempo que varia de cerca de 2 horas até cerca de 48 horas ou pode mediante procedimentos semelhantes aos descritos em, por exemplo, Chem. Rev; 53, (1953) 154-157; Chem. Rev; 67 (1967), 123-127; JOC, 30 (1965)'2849-51; ou Eur. J. Med, Chem., 24 (1989), 421-426.

Como alternativa, a reacção pode efectuar-se por meio da adição gradual de um composto de fórmula geral (IV) a um com posto de fórmula geral (V) em piridina quente, como se descreve em Chem. Ber., 72 (1939), 1735. 0 grupo activador X nos compostos de fórmula geral (VI) pode ser qualquer grupo activador, apropriado, da função carboxi que seja utilizado na formação~das ligações amídica e peptídica. Pode ser, por exemplo, um dos seguintes grupos: -25-

A reacção de um composto de fórmula geral (VI) com um composto de fórmula geral (VII) pode efectuar-se no seio de um dissolvente anidro, tal como, por exemplo, cloreto de meti-leno, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno ou as suas misturas, na presença de uma base orgânica, tal como, por exemplo, piridina, trietilamina, eventualmente na presença de uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina (DMAP), a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, de preferência à temperatura ambiente, durante um tempo que varia, por exemplo, desde cerca de meia hora até, cerca de 78 horas.

No composto de fórmula geral (VIII), o át£ mo de halogéneo X pode ser, por exemplo, cloro, bromo ou iodo; em particular o composto Rg-X pode ser o iodeto de metilo. A alquilação de um composto de fórmula geral (I) com um composto de fórmula geral (VIII) pode efectuar-se sob atmo£ fera inerte, por exemplo de azoto na presença de um dissolvente anidro, tal como, por exemplo, DMF ou THF, e de uma quantidade estequiométrica de uma base forte, tal como, por exemplo, butil-lítio ou hidreto de sódio; a temperatura da reacçSo pode estar compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo -26- ΐ do dissolvente e os tempos da reacção podem variar, desde cer ca de 1 hora até cerca de 2 horas. A desidrogenação de um composto de fdrmula geral (I), de acordo com o processo anterior, variante 5), que é de preferência, efectuada com um composto de fdrmula geral (I), na qual o simbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, pode efeic tuar-se por meio de tratamento com um agente desidrogenante apropriado, tal como, por exemplo, cloranil, anidrido benzen£ seleninico ou diclorodicianobenzoquinona (DDQ), no seio de um dissolvente anidro, tal como, por exemplo, clorobenzeno, dio-xano, xileno, tolueno ou benzeno e eventualmente na presença de BTSFA /'bis (trimetilsilil)-trifluoroacetamida J. A temperatura da reacção pode estar compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente e o tempo de reacção pode variar entre cerca de 2 horas e cerca de 24 horas. De preferência, a reacção efectua-se sob atmosfera inerte, por exemplo atmosfera de azoto. 0 grupo protector P da função amino, indicado antes na alínea 6), pode ser por exemplo, um grupo arilo C-^-C^, eve£ tualmente substituído, de preferência um grupo benzilo ou p-me-toxibenzilo, um grupo aroílo, de preferência benzoilo; ou um grupo alquilsililo, de preferência tert-butildimetilsililo. A conversão indicada antes como variante 6) do processo pode efectuar-se segundo métodos seguidos. Por exemplo, quando o simbolo P representa um grupo protector, tal como um grupo benzilo ou benzoilo, a sua eliminação para se obter um correspondente composto de fórmula geral (I) na qual o simbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, efectua-se por meio de hidrogenação sob uma pressão de, por exemplo, 1 a 5 atmosferas -27- ..... de hidrogénio, na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, Pd/C, Niquel de Raney, e operando no seio de um dis_ solvente apropriado, tal como, por exemplo, dioxano, acetato de etilo, ácido acético, ácido clorídrico IN ou em uma mistura dos citados dissolventes, a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre cerca da temperatura ambiente e cerca de 80°C, durante um tempo que varia desde cerca de 2 horas até cerca de 24 horas.

Quando o símbolo P representa um .grupa, protector alquilsililo, tal como, por exemplo, tert-butildimetilsililo, a sua eliminação pode efectuar-se por exemplo, por meio de tr£ tamento com fluoreto de tetrabutilamónio ou com ácido fluorí-drico aquoso no seio de um dissolvente, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano ou acetonitrilo, a uma temperatura compreeri dida entre cerca de 0°C e cerca de 50°C, durante um tempo variável desde 10 minutos até 24 horas. A alquilaçlo de um composto de fórmula geral (I) com um composto de fórmula geral (VIII), de acordo com a variante 7) do processo anterior, pode efectuar-se sob atmosfera inerte, por exemplo de azoto, na presença de um dissolvente anidro, tal como, por exemplo, DMF ou THF, e de uma quantidade estequi£ métrica de uma base inorgânica, tal como, por exemplo, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio; a temperatura da reac-ção pode estar compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente e os tempos da reacção podem variar, aproximadamente, desde cerca de 1 hora até cerca de 4 horas.

Podem utilizar-se processos convencionais para a conversão de um composto de fórmula geral (I) em um seu sal acei- -28-

tável sob o ponto de vista farmacêutico, assim como para a separação de uma mistura de isómeros de fórmula geral (I) nos seus isdmeros individuais.

Os compostos de fórmulas gerais (III), (V), (VII) e (VIII) são produtos disponíveis no comércio ou podem preparar--se por meio de métodos conhecidos descritos na literatura.

Um composto de fórmula geral (II) pode obter-se por meio da reacção de um composto de fórmula geral (VI), na qual os símbolos -----, X e têm os significados, definidos antes, com um composto de fórmula geral a-nh2 (IX) na qual o símbolo A tem o significado definido antes. A reacção pode efectuar-se, por exemplo, no seio de um dissolvente inerte, tal como, por exemplo, THF,

AcOEt (acetato de etilo), DMF, benzeno, tolueno, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 1Q0°C e, even tualmente, na presença de uma base, tal como, por exemplo, pi-ridina, p-dimetilaminopiridina ou uma trialquilamina C,-C,, du rante um tempo que varia cerca de 1 hora a cerca de 24 horas. 0 composto de fórmula geral (IX) é um produto disponível no comércio ou pode preparar-se de acordo com métodos conhecidos .

Um composto de fórmula geral (VI) pode obter-se a partir de um composto de fórmula geral (IV), na qual o símbolo Y representa um átomo de oxigénio, de acordo com processos conhecidos .

Em particular, um composto de fórmula geral (VI), na qual o símbolo X representa um grupo -Cl, pode obter-se de acor -29- do com o método descrito em JACS, 70, (1948) 2427; Helv. Chim.

Acta, 37 (1954) 45; Can. J. Chem; 33 (1955) 1515.

Um composto de fórmula geral (VI), na qual o símbolo -N X representa um grupo -N ^ j pode obter-se de acordo com o método descrito em Angew. Chern., 74 (1962) 407;

Um composto de fórmula geral (VI), na qual o símbolo X representa um grupo t^\

-S aJ , pode obter-se de acordo com o mé todo descrito em Tret., 33 (1977) 683;

Um composto de fórmula geral (VI), na qual o símbolo X representa um grupo -0-N^] , pode obter-se de acordo com o mé_ método descrito em JACS, 86 °(1964), 1839; ou Z-Naturforsch B, 21 (1966) 426.

Um composto de fórmula geral (VI), na qual o símbolo Λλ

X representa um grupo -0-N , pode obter-se de acordo

com o método descrito em JACS, 83 (1961) 1263. Um composto de fórmula geral (VI), na qual o símbolo/V X representa um grupo -0-descrito em Chem.Ber. Γ03 (1970)

N, pode obter-se de acordo com o método 788 .

Os compostos de fórmula geral (IV), na qual o símbolo Y representa um átomo de enxofre, que são compostos novos po-· dem obter-se, por exemplo, a partir de compostos de fórmula geral (VI), de acordo com processos conhecidos.

Um processo pode envolver, por exemplo, a reacção de um composto de fórmula geral (VI), na qual o símbolo X repre- /*-30- senta um átomo de cloro, com ácido sulfídrico gasoso, na pr£ sença de dimetiltioformamida, no seio de um dissolvente, tal como, por exemplo, à temperatura ambiente durante um tempo que varia desde, por exemplo, 10 minutos até algumas h£ ras, sob vigorosa agitaçSo, de acordo com o método descrito em Svnthesis (1983) 671-672.

Outro processo pode envolver, por exemplo, a reacção de um composto de fórmula geral (VI), na qual o símbolo X re- presenta um grupo -S-

N' , que é o derivado S-2-piridil-tioa- to, com um excesso de mono-hidrato de sulfureto de sódio. A reacção pode efectuar-se no seio de um dissolvente, tal como, por exemplo, cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, acetonitri lo, a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, cerca de 0°C e cerca de 50°C, durante um tempo que varia, por exemplo, desde cerca de 1 hora até cerca de 48 horas.

Um composto de fórmula geral (IV), na qual o símbolo Y representa um átomo de enxofre, pode ser sintetizado também de acordo com os métodos gerais descritos na literatura referente à síntese dos ácidos tiocarboxílicos, por exemplo por via análoga à descrita em Houben Weyl, Bd E 5, pp. 832-842 ou por Duns F. em Barton e Ollis, Comprehensive Qrganic Chemistry, Oxford, Pergamon Press, Vol. 3, 1979, pp. 420-432.

Os compostos de fórmula geral (IV), na qual o símbolo Y representa um átomo de oxigénio, são compostos conhecidos C ver, por exemplo, J. Med. Chem., 27/1984) 1690-1701e 3. Me d. Chem., 29 (1986) 2298-2315 J7 ou podem preparar-se segundo processos conhecidos na química orgânica.

Por exemplo, um composto de fórmula geral (IV), na -31- - ,í:C» qual o símbolo Y representa um átomo de oxigénio e o símbolo ----- representa uma ligação dupla, pode obter-se por meio da desidrogenação de um correspondente composto de fórmula geral (IV), na qual o símbolo ----- representa uma ligação simples.

Esta desidrogenação pode efectuar-se com um agente desidrogenante, tal como, por exemplo, anidrido benzenoselen_í nico ou DDQ, no seio de um dissolvente anidro apropriado, tal como, por exemplo, clorobenzeno, tolueno, xileno, dioxano, eventualmente na presença de BTSFA, a uma temperatura compreeri dida entre, por exemplo, a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um tempo que varia desde cerca de 2 horas até cerca de 24 horas, de preferência sob atmosfera inerte de, por exemplo, azoto. 0 composto de fórmula geral (IV), na qual o símbolo Y representa um átomo de oxigénio e o símbolo ----- representa uma ligação simples, pode, por sua vez, obter-se de acordo com o processo ilustrado no seguinte esquema reaccional: 0

-32-

0 composto de fórmula geral (X) é um composto conhje eido: ver,por exemplo, J. 0. C., 46 (1981), 1442-46.

De acordo com o passo (i) da reacção, as cianidrinas de fórmula geral (XI) podem obter-se a partir de cetonas de fórmula geral (X) por meio de reacção destas últimas com, por exemplo, cianeto de potássio em ácido acético ou com a cetona--cianidrina, a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, cerca de 10 C e cerca de 50 C, durante um tempo que varia desde cerca de meia hora até cerca de 3 horas. A desidratação de um composto de fórmula geral (XI) para se obter um composto de fórmula geral (XII), de acordo com o passo (ii) da reacção, pode efectuar-se com um agente desi-dratante, tal como, por exemplo, oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionilo, no seio de um dissolvente inerte, tal como, por exemplo, piridina quer isoladamente quer misturado com outro dissolvente inerte, tal como, por exemplo, benzeno, tolue-no ou cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolver^ te, durante um tempo que pode variar, por exemplo, desde cerca de alguns minutos até cerca de algumas horas. A hidrólise de um composto de fórmula geral (XII) para se obter um composto de fórmula geral (XIII), de acordo com o passo (iii) da reacção, pode efectuar-se, por exemplo, com uma solução concentrada de hidróxido de metal alcalino, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso a 35%, eventualmente na presença de um codissolvente, tal como, por exemplo, metanol, etanol, etilenoglicol, tetrahidrofurano ou dioxano, quer à pres_ são atmosférica quer em um recipiente fechado, a uma temperatu^ ra compreendida, por exemplo, entre a temperatura ambiente e ✓ -33 ff ι i ff' h cerca de 200°C, durante um tempo que varia, aproximadamente, desde algumas horas até 24 horas. A hidrogenação de um composto de fórmula geral (XIII) para se obter um composto de fórmula geral (IV), de acordo com o passo (iv) da reacção, pode efectuar-se, por exemplo, em uma solução de hidróxido de metal alcalino, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio 2N, eventualmente na presença de um codis-solvente, por exemlo álcool etílico, e utilizando um catalisador de hidrogenação, tal como o níquel de Raney e, de preferêji cia, utilizando hidrogénio à pressão atmosférica.

Os compostos da presente invenção inibem especifica-mente o enzima 5o( -redutase da testosterona e, portanto, podem utilizar-se no tratamento de situaçães dependentes de androgé-nios. Por exemplo, o efeito inibidor dos compostos da presente invenção sobre a 50< -redutase foi determinado in vitro em comparação com a progesterona,tomada como composto de referência, de acordo com o processo referido adiante. Avaliou-se a inibição da 5 0( -redutase utilizando a fracção em partículas (contendo os núcleos, os microssomas e as mitocôndrias) de homogeneizados de tecido hipertrofiado prostático, benigno, humano, como fonte do enzima. Preparou-se a fracção em partículas por meio de centrifugação do homogeneizado da próstata em 140 000 X g. Lavou-se várias vezes, o aglumerado resultante, ressuspendeu-se em tampão e armazenou-se à temperatura de -80°C em partes allquotas contendo ~ 10 mg de proteína/ml. 0 ensaio para 5^-redutase fez-se com um volume final de 0,5 ml contendo ditiotreitol 1 mM tampão TRIS-HC1 40 mM com pH 5,0, NADPH 5 mM, 1 yiM de C 4-^C J7 testosterona, 0,3 mg da fracção em partículas da prcfstata e várias concentrações dos inibidores. Após 30 minutos de incubação à temperatura de 37°C, interrompeu-se a reacção por meio da adição de 1,5 ml de éter dietilico e separou-se a fase orgânica, evaporou-se sob N2 e ressuspendeu-se em acetato de etilo. Separaram-se os metabolitos da testosterona neste extracto por meio de TLC s£ bre placas de gel de sílica F 254 (Merck) utilizando clorofÓ£ mio, acetona e £-hexano (2:1:2) como sistema de desenvolvimeri to do dissolvente. A radioactividade nas placas foi examinada e analisada a partir de parcelas quantitativas impressas por um analisador TLC (Berthold). Calculou-se a fracção de 5p(-redução da testosterona por meio do relacionamento da radioactividade nas regiões dos metabolitos 5*( -reduzidos (5fl( -di-hidrotestos-terona, ?0( e 3β -androstanodióis) e a radioactividade total na testosterona e nas regiões dos metabolitos 5 ^(-reduzidos. A concentração de cada composto necessária para reduzir 0 controlo de -redutase de 50¾ (Cl^g) foi determinada r£ presentando graficamente a % de inibição versus log concentração inibidora.

Como um exemplo, apresenta-se a potência dos três com postos representativos da presente invenção, nomeadamente 4--metil-. 17 -/* N-isopropil-N~(N-isopropilcarbamoil)-carbamoil ]- -4-aza-5^-androstan-3-ona (Composto 1), 4-metil-17/£-/ N-ci-clohexil-N-(N-ciclohexilcarbamoil)-carbamoi]/-4-aza-5^-andros-tan-3-ona (Composto 11) e 4- metil-17^-/* N-isopropil-N-(N->is£ propiltiocarbamoil)-carbamoil „7-4-az a- 50( -androstan-3-ona (Composto 39) no Quadro 1 em comparação com a progesterona. / ~35~

Quadro 1 - Inibição da 5p(-redutãse prostática

Composto Cl u50 nM Progesterona 1980 Composto 1 55 Composto 11 41 Composto 39 11

Os compostos da presente invenção, também foram testados in vivo no que respeita à sua potência na inibição da 5 c( --redutase da próstata dos ratos, de acordo com o processo seguir^ te.

Castraram-se ratos com 21 dias prá-puberais de idade, via incisão escrotal, com ligeira anestesia com éter. A partir do sétimo dia após a orquiectomia, trataram -se os ratos com propionato de testosterona (0,3 mg/Kg/dia, suId cutaneamente) durante 7 dias consecutivos para estimular o cre£ cimento da próstata. Administraram-se os inibidores da 5 fl(-redu^ tase, por via oral, em várias doses, uma vez por dia, durante 7 dias, conjuntamente com a dose padrão de propionato de testos^ terona.

Assim, por exemplo, no teste anterior, o composto 1 da presente invenção foi comparado com o bem conhecido inibidor da 5 ol -redutase, 4-metil-17^ -N,N-dietil-carbamoil-4-metil-4--aza- 5o( -androstan-3-ona (indentifiçado como 4-MA e descrito, por exemplo, na patente de invenção norte-americana n2 4 377 584), obtendo-se os resultados indicados no seguinte Quadro 2.

Quadro 2 - Inibição do crescimento da próstata estimulado por propionato de testosterona em ratos castrados

Composto Dose i . mg/Kg/dia p. 0 . Inibição 0/ /0 3 1 4-MA 10 0 30 49 Composto 1 3 33 10 55

Os dados do Quadro 2 mostram que o composto da prese£ te invenção é um inibidor muito eficaz da redutase in vivo em que provoca, em doses orais de 10 mg/Kg/dia, uma diminuição da resposta hipertrófica ao propionato de testerona de 55%. Em contraste, nas mesmas doses, o composto 4-MA foi completamente ineficaz.

Para sua utilização em situações dependentes de andr£ génios, os inibidores da 5^-redutase deveriam possuir uma act£ vidade androgénica intrínseca muito baixa, o que se pode mostrar pela afinidade de ligação ao receptor androgénico.

Uma afinidade de ligação baixa ao receptor androgénico é desejável, portanto, em um inibidor da 5 o(-redutase para a uti_ lização no tratamento de situações dependentes de androgénios. /-37- Ψ Λ A afinidade de ligação aos receptores do androgénio citoplásmico (próstata do rato) foi determinada por meio da técnica padrão de absorção revestida de dextrano (Raynaud J.P. et al., 3. Steroid. Biochem. 6^ (1975) 615-622.

Tecido prostático, obtido de ratos Sprague-Dawley cas trados e adrenalectomizados, foi homogeneizado em Tris HC1 10 mM, pH 7,4, contendo EDTA 1,5 rnM ditiotreitol 1 mM, em trituradores movidos a motor, para os tecidos. 0 homogeneizado foi ceji trifugado a 10 000 X g durante 1 hora à temperatura de 4°C.

Incubaram-se partes alíquotas de citosol (0,2 ml) du^ rante 2 horas, ã temperatura de 0°C, com várias concentrações dos compostos do teste, em duplicado, e uma quantidade fixa de 3 H-di-hidrotestosterona (DHT) (concentração final 1 mM em 0,4 ml de volume de incubação).

Então absorveu-se a radioactividade livre sobre 0,2 ml de uma suspensão de carvão revestido de dextrano e, após cen trifugação a 1 500 X g durante 10 minutos, determinou-se a radioactividade ligada ao sobrenadante, por meio da cintilação lí_ quida em Rialuma. A concentração de cada composto necessária para reduzir a ligação especifica ^H-DHT de 50% (Cl^g) foi determinada a partir de uma parcela de radioactividade ligada versus log concentração competidora.

No teste anterior, o composto 1 da presente invenção foi comparado com o composto identificado antes como composto 4-MA, de referência, e os resultados obtidos estão referidos no seguinte Quadro 3 .

Quadro 3 - Ligação ao receptor androgénico da próstata do rato

Composto Inibição da ligação de DHT CI50 (nM) 4-MA 2 300 Composto 1 150 000

Como se mostra no Quadro 3, o composto 1 desloca a DHT do receptor androgénico prostático, apenas para uma concen tração muito alta, mostrando-se assim mais selectivo do que o composto de referência 4-MA, o qual, em contraste, desloca a DHT a uma concentração 60 vezes menor.

Os resultados anteriores mostram que os compostos da presente invenção são inibidores da 5 0^-redutase muito potentes e selectivos.

Em virtude da actividade indicada antes, os compostos da presente invenção são óteis, sob o ponto de vista terapêut_i co, nas situaçSes em que é desejável uma diminuição na acção androgénica, por intermédio da inibição da 5 U -redutase, tal como, por exemplo, na hiperplasia prostática benigna, nos cancros da próstata e da mama e em certas situações referentes à pele e cabelos, tal como, por exemplo, acne, seborreia, hirsutismo feminino e calvície de tipo masculino. São úteis, não só no campo farmacêutico, mas também, por exemplo, no tratamento da hiperplasia prostática, no campo veterinário. A toxicidade dos compostos da presente invenção é coia

pletamente insignificante e assim podem utilizar-se sem perigo na terapia.

Os compostos da presente invenção podem administrar--se sob formas de dosagem variadas, por exemplo, por via oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos de açúcar ou de película, soluções liquidas ou suspensões; por via rectal, sob a forma de supositórios; por via parenteral, por exemplo, por meio de injecção intramuscular, ou por meio de in-jecção intravenosa ou perfusão; por via tópica, por exemplo, sob a forma de cremes. A dosagem depende da idade, peso, estado de saúde do doente e via de administração; por exemplo, a dose adoptada p£ ra administração oral a seres humanos adultos pode estar compreendida entre cerca de 1 e cerca de 200 mg pró-dose, 1 a 3 vezes por dia.

Como já se disse, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção em associação com um excipiente aceitável, sob o ponto de vista farmacêutico (que pode ser um veículo ou um diluente).

As composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção preparam-se usualmente, segundo métodos co£ vencionais e administram-se sob formas apropriadas, sob o ponto de vista farmacêutico.

Por exemplo, as formas sólidas, orais, podem conter conjuntamente com o composto activo, diluentes como, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de cereais ou amido de batata; agentes lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de cálcio ou de magnésio- e/ou polietilenoglicóis; agentes de ligação, por exemplo, amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, por exemplo, um amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido e sódio; misturas efervescentes; agentes- corantes; agentes edulcorantes; agentes humedecedores, tal como lecitina, polisorbatos e laurilsulfa-tos; e, em geral, substâncias não tóxicas, inactivas sob o ponto de vista farmacológico, utilizadas nas formulações farmacêuticas; As citadas preparações farmacêuticas podem executar-se de modo conhecido, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, compressão, revestimentos de açúcar ou revestimentos de película.

As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões.

Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol; em particular, um xarope para ser administrado a doentes diabéticos pode conter, como veículos, apenas produtos não metaboli^ záveis em glucose ou metabolizáveis em muito pequenas quantida^ des em glucose, por exemplo sorbitol.

As suspensões e as emulsões podem conter como veículos, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool poliviní^ lico.

As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter, conjuntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água esterilizada, azeite, oleato de etilo, glicol, por exemplo, propilenoglicol e, eventualmente, uma quantidade apr£ priada de cloridrato de lidocaina. As soluções para injecções -41- / intravenosas ou perfusões podem conter como veiculo, por exem pio, água esterilizada ou, de preferência, podem apresentar--se sob a forma de soluções salinas isotónicas, aquosas, esterilizadas.

Os supositórios podem conter, conjuntamente com o com posto activo, um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, um éster tensioactivo de ácido gordo e polioxietilenosorbitano ou lecitina. Podem utilizar-se veículos convencionais nas formulações tópicas. Considera-se que os termos "farmacêutico" e similares abrangem também os significados "veterinário” e simila_ res.

Os exemplos seguintes ilustram, mas não limitam a pr£ sente invenção.

Os dados referidos da RMN (£ppm) são determinados em cdci3.

Exemplo 1 4-metil-17^ - N-/* 3-(dimetilamino )-propil J^-carbamoilJ-4-aza- -5 ^-androstan-3-ona.

Agita-se à temperatura ambiente, durante uma noite, uma mistura de 500 mg de S-2-piridil-4-metil-4-aza-5^-andros-tan-17β-carboxilato em 25 ml de cloreto de metileno e 1,06 ml de 3-dimetilaminopropilamina.

Elimina-se o dissolvente sob vazio e cromatografa-se o composto impuro sobre gel de sílica, eluindo com clorofórmio-/metanol (80/15), obtendo-se assim 300 mg do composto em título, sob a forma de um sólido branco; p.f.: 224°-226°C;

Análise elementar:

Calculado para C25*^43^3°2: 71j90; H 10,38; N 10,06;

Encontrado C 72,60; H 10,48; N 10,18 IV (nujol): 3180, 1674, 1638 cm"1; RMN (CDC13) : 6,95 (t, 1H, C0NHCH2), 3,0-3,6 (m, 3H, /CH3 C0NHCH, C0NHCH2), 2,89 (t, 2H, CH N<), 2,66 (s, 6H, -N \ .. ) 0,9 (s, 3H, CH j (19)), 0,69 (s,3H, ÇH^Qe)); EM (m/z): 417 M+*, 58 CH2=N+(CH3)2

Seguindo um processo análogo, podem preparar-se os compostos indicados a seguir: 4-metil-17 fi -(N-neopentilcarbamoil)-4-aza-50(-androstan-3-ona; p.f. 1870-189°C; 4-metil-17p -(N-neopentilcarbanoil)-4-aza- -androst-l-en--3-ona, p.f. 143°-145°C; 4-metil-17^ -C N-(3-etoxilpropil)carbamoil_7-4-aza-5^-andros-tan-3-ona, p.f. : 110°-112°C; 4-metil-17fl-/*N-(3-etoxipropil)carbamoil J-4-aza-5 fcv-androst--l-en-3-ona, p.f.: 92°-95°G; e 4-metil-17|^ - j"-/* 3-(dimetilamino )propil ,/carbamoil^-4-aza-5 o(--androst-l-en-3-ona, p.f. : 182 -185 C.

Exemplo 2

Cloridrato de 4-metil-17 H N-/ 3 -(dimetilamino)-propil J-N--(N-etilcarbamoil)-carbamoilJ -4-aza-5 o(-androstan-3-ona.

Submete-se a refluxo durante 24 horas uma mistura de 300 mg de 17β - £ N-/" 3-(dimetil amino)-propil ^7-carbamoilJ -4--aza- 5θ( -androstan-3-ona em 6 ml de tolueno anidro e 1,16 ml de isocianato de etilo. 43-

Evapora-se a mistura reaccional para se obter um óleo que se dissolve em clorofórmio, se lava várias vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio e se seca sobre sulfato de sódio.

Elimina-se o dissolvente sob vazio e cromatografa-se o composto impuro sobre gel de sílica, eluindo com cloreto de metileno/metanol (90/10),

Após evaporação do eluente, dissolve-se o óleo em cloreto de metileno, trata-se com ácido clorídrico gasoso e cristaliza-se em cloreto de metileno/éter dietílico para se obter 103 mg do composto em título, sob a forma de um sólido branco; p.f.: 115°-120°C;

Análise elementar:

Calculada para C28^48^4°3 ‘ C 64,04 H 9,40 N 10,67 Cl 6,75 Encontrado C 63,32 H 9,51 N 10,74 Cl 6,83 IV (nujol): 3170, 1690, 1650, 1630 cm-1; C0 RMN (CDClj) : 9,28 (bs, 3,28 (dq, 1H, -NH-CH2-CH3) 1H, NH-CH2); 3,05 (dd, 1H, 3,82 (m, 2H, C0-N-CH2) H (5tf)), 2,91 (s, 3H, N-CH3), 2,55 (bs, 6H, /CH3

); 1,17 (t. 3H, NH-CH2CH3), 0,87 (s, 3 H, CH3(19)); 0,73 (s, 3H, CH3(18)) ; EM (m/z): 488 M+*; 417 M+*~0CN-C2H5; 58 CH2 = N+(CH3) 2

Seguindo um processo análogo podem preparar-se os corm postos referidos a seguir:

Cloridrato de 4-metil-17 A - f N-/ 3-(dimetilamino)-propil /-N-(N-etil / -44 ·.

Ti carbamoil)-carbamoilJ -4-aza-50^-androst-l-en-3-ona p. f.: 160°-164°C; 4-metil-17/3-f N-neopentil-N-(N-etilcarbamoil)-carbamoil J-aza--5¢( -androstan-3-ona, p.f. 166°-169°C; 4-metil-17^ -[ N-neopentil £-U- (N-etilcarbamoil )-carbamoil J--4-aza-5 ¢(—androsti—l-en-3-Qna, p.f.: 129°-131°C; 4-metil-17^ -/* N-(3-etoxi-l-propil)-N-(N-etilcarbamoil)-carba-moil ^-4-aza- 5 0< -androstan-3-ona, p.f.: 98°-103°C; 4-metil-17y5 ~C N-(3-etoxi-l-propil)-N-(N-etilcarbamoil)-carba-moil 7~4-aza-5 X —androst—l-en-3-ona, p.f.: 78°-82°C; 4-metil~17^ -C N-isopropil—N — (N-fenilcarbamoil)-carbamoi]7--4-aza-5ρζ—androst-l-en-3-ona, p.f.: 210°-212°C; 4-metil-17^ -Γ N- (N-tert-bu tile ar b amoi 1) carbamoil .7-4-azia- 51{--androstan-3-ona. p.f. 220°-225°C; 4-metil-17^ -£ N-(N-tert-butilcarbamoil)carbamoil J-4-aza- 5fi(~ -androst—l-en-3-ona, p.f.: 250°-254°C; 4-metil-17 N-(N-butilcarbamoil)carbamoil.7-4-aza- 5^- -androstan-3-ona, p.f.: 1420_146°C; e 4-metil-17^ -[ N-(N-butilcarbamoil)carbamoil ]-l\-aza-5p(--androst—l-en-3-ona, p.f.: 160°-163°C.

Utilizando o isotiocianato apropriado, em vez do iso-cianato, e seguindo um processo análogo, podem preparar-se os compostos referidos a seguir:

Cloridrato de 4-metil- i7[>- í N-/" 3- (dimetilamino)propil7-N-(N-etil-tiocarbamoil)-carbamoil5’-4-aza-5ib^-androstan-3-ona p.f. : 103-108°C; Cloridrato de 4-metil-17 P-{u-S 3-(dimetilamino)-propil 7-N--(N-etiltio carbamoil )-carbamoil^·-4-aza-5oí-androstT-L-en-3--ona, p.f.: 134-136°C; -45- Α

4-metil-l^/J-Ç N-neopentil-N-(N-etiltiocarbamoil)-carbamoil 7--4-aza-5 o(-androstan-3-ona; 4-metil-l7 ft-CN-neopentil-N- (N-etiltiocarbamoil) carbamoil .7-4- aza-50(-androgt-l-en-3-ona; 4-metil-17/5 -C N-(3-etoxi-l-propil)-N-(N-etiltiocarbamoil)--carbamoil./“4-aza-5 0('-androstan-3-ona; 4-metil- 17(3-C N-(3-etoxi-l-propil)-N-(N-etiltiocarbamoil)--carbamoil _7-4-aza-5o<-androst-l-en-3-ona; 4-metil-17|) -/* N-isopropil-N- (N-feniltiocarbamoil )carbamoi]J-4-aza-5fl(-androst-l-en-3-ona, p.f.: 211°-215°C; 4_metil-17^ -£ N-(N-terc-butiltiocarbamoil)carbamoil J-4-aza--5c^-androstan-3-ona. p.f.: 183-185°C (dec.); 4-metil-17^ -/*N- (N-tert-butiltiocarbamoil)carbamoil .7-4-az a--5 o(_- androst-l-en-3-ona, p.f.: 192c-194°C dec.; 4-metil-17β -[ N-(N-butiltiocarbamo'il)-carbamoil J-4-aza-5fl'-androstan-3-ona, p.f.: 102°-103°C; e 4-metil-17^>N-(N-butiltiocarbamoil )-carbamoil J-b-aza-5o( --androst-l-en-3-ona, p.f.: 108°-111°C.

Exemplo 3 4-metil~17^ - l· -isopropil-N- (N-isopropilcarbamoil)-carbamoilj· -4-aza-5o(-androstan-3-ona.

Trata-se uma suspensão de 410 mg de ácido 4-metil-4--aza- 50Í -androstan-3-ona-17^ -carboxílico em 55 ml de cloreto de metileno com 0, 207 ml de N,N'-diisopropilcarbodiimida e agita-se durante uma noite à temperatura ambiente. Elimina-se o dissolvente sob vazio e dissolve-se o sólido obtido em acetato de etilo/benzeno (1/1) (100 ml), lava-se com hidrogeno carbonato de sódio aquoso 0,1 N, ácido clorídrico 1 !N e uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de ôó -46- dio . A evaporação do dissolvente origina 540 mg de um sólido que se purifica por cromatografia rápida sobre S1O2, eluiji do com cloreto de metileno/acetona (70/30) para se obterem 310 mg do composto em título, sob a forma de um sólido branco; p. f.: 175°-176°C;

Análise elementar:

Calculada para C27*"*45N3°3 ’ ^ 70,55; H 9,87; N 9,14:

Encontrado: ,'C 70,30; H 9,97; N 8,90; IV (nujol): 3170, 1690, 1652, 1632, 1540 cm-1; VC0- RMN (CDC13) : 6,42 (bm, 1H, C0NH), 4,47 (m, 1H, ÇH-N ), ^ C0- 3,97 (m, 1H, -C0NH-CH<); 2,99 (dd, 1H, H(5©0, 2,97 (s, 3H, N-CH^), 2,69 (t, 1H, -Η(17 )), 1,20-1,33 (4d, 12H,4 CH3 iso- propílico), 0,875 (s, 3H, CH3(19)), 0,77 (s, 3H, CH3 . (18)); EM (m/zj 459 M , 374 M- 0CN-CH(CH3) 1 , 85 0CN-CH(CH3)2

Seguindo um processo análogo podem preparar-se os com postos referidos a seguir: 4-metil-17($ -C N-terc-butil-N-(M-tert-butilcarbamoil)-carbamo-il /-4-aza—5 o^-androstan-3-ona, p.f.: 166-168°C (dec.); 4-metil- 17/) -C N«ciclohexil-N-(N-ciclohexilcarbamoil)-carba-rooiX ^—A -*aza- H -androstan-3-ona, p.f.: 182°-183°C;

Cloridrato de 4-metil-17^-/,N-/*3-(dimetilamino)-propil-7-N--(N-etilcarbamoil)-carbamoil^,-4-aza- 5 X -androstan-3-ona p.f./ 116°-120°C; e 4-metil- 17/V -/* N-ciclohexilmetil-N-(IM-ciclohexilmetilcarbamoil)--carbamoil 7-4-aza-50^-androstan-3-ona, p.f.: 167^_i7ioq# -47- .$> />

Exemplo 4 4-metil-17|!> -C N-isopropil-N- (N-isopropilcarbamoil )-carbamoil J--4-aza-5^ -androst-l-en-3-ona.

Trata-se uma suspensão de 440 mg de ácido 4-metil-4--aza-5 õ(-androst-l-en-3-ona-17^ -carboxilico em 22 ml'de cloreto de metileno com 0,226 ml de N,N1-diisopropilcarbodiimida e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas.

Elimina-se o dissolvente sob vazio e dissolve-se o sólido obtido em 40 ml de acetato de etilo; depois, lava-se a solução orgânica com hidrogeno carbonato de sódio 0,1 M, ácido clorídrico 1 N e com uma solução concentrada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio.

Purifica-se o sólido impuro, obtido após evaporação do dissolvente, por meio de cromatografia sobre Si0£ (eluente: clorofórmio/acetona: 70/30), obtendo-se assim 300 mg de um composto sólido que se cristaliza duas vezes (em acetona/cloreto de metileno e em acetona) para se obterem 240 mg do composto em título, sob a forma de um composto cristalino branco; p.f.: 208°-210°C;

Análise elementar: (dd, 1H, H(2)), 4,50 (m, 1H,

CH-I ),

Calculada para ^43^3^3: 70,86; H 9,47; N 9,18; Encontrado C 70,78; H 9,40; N 9,18; IV (nujol): 3180, 1688, 1652, 1593, 1540 cm 1. 5 RMN (CDC1,) : 6, 69 (d, 1H, Η (1), 6,38 (m, 1H, C0NH); 5,86 C0- co- 4,00 (m, 1H, -C0NH-CHO, 3,35 (dd, 1H, H(5rf)), 2,97 (s, 3H, N-CH3), 2,72 (t, 1H, -H(170O, 1,36-1,15 (4d, 12H, 4 -48- isopropilico CH3)? 0,94 (s, 3H, CH3(19)), 0,81 (s, 3H, CH3(18)).

Seguindo processo análogo, podem preparar-se os compostos referidos a seguir: 4-metil-17^> -C N-tert-butil-N-(N-tert-butilcarbamoil)--carbamoil _7-4-aza-5o(-androst-l-en-3-ona, p.f.: 196°-199°C; 4-metil-17^-C N-ciclo-hexil-N-(N-ciclohexilcarbamoil)--carbamoil .7-4-aza-5 fl(-androst-l-en-3-ona, p.f.: 213°-215°C; e

Cloridrato-4-metil- N-/* 3-dimetilamino)propil ,7-N-

-(N-etilcarbamoil)-carbamoil^ -4-aza-50(-androst-l-en-3-ona p.f.: 160°-164°C

Exemplo 3 17/J -/ N -isopropil-N-(N-isopropilcarbamoil)-carbamoil .7-4-az a--5 U -androstan-3-ona. A uma solução de 60 mg de diisopropilcarbodiimida em 6,5 de piridina anidra, adicionam-se 100 mg de ácido 4-aza-5í(--androstan-3-ona-17^ -carboxílico e agita-se a mistura à temperatura de 85°C durante 8 horas, sob atmosfera de azoto; depois, adicionam-se mais 20 mg de diisopropilcarbodiimida e continua- --49- -se a agitar durante 8 horas à temperatura de 85°C, sob atmosfera de azoto.

Verte-se a mistura reaccional em 100 ml de ácido clorídrico 1 N e extrai-se com cloreto de metileno (3 X 20 ml); lavam-se os extractos orgânicos com'uma solução saturada de cloreto de sódio até à neutralidade, secam-se sobre sulfato de sódio e elimina-se o dissolvente sob vazio. Cromatografa-se o composto impuro (153 mg) sobre gel de sílica, eluíndo com cloreto de metileno/acetona (55:45), obtendo-se assim 86 mg do com posto em título; p.f.: 210°-212°C;

Análise elementar

Calculado para C2éH43N303 C 70,07 H 9,73 N 9,43

Encontrado C 70,14 H 9,84 N 9,34 IV (nujol): 3260, 3170, 1690, 1660-1630, 1548 crn-1 RMN (CHC13) : 6,55 (m, 1H, >ICQNH-), 6,26 (bs, 1H, NH(4))

-C0NH-CH< ), 4,47 (m, 1H, 3,08 (dd, 1H, H(5^)), 2,69 (t, 1H, -H(17o()), 1,22-134 (4d, f -50 - 12H, 4-isopropilico, CH^), 0,89 (s, 3H, 0Η^(19)), 0,78 (s, 3H, CH3 (18)). EM (m/e): 445 M+. »+. 360 M - 0CN-CH(CH3)2 345 360 - .CH3 85 0CN-CH(CH3)2 1+* 70 85 - -CH3· 1+

Seguindo um processo análogo, podem preparar-se os compostos referidos a seguir: 17/^-/ N-tert-butil-N-(N-tert-butilearbamoil)-carbamoil /-4--aza-5^-androstan-3-ona, p.f: 198°-201°C; 17/3 -[ N-ciclo-hexil-N-(N-ciclo-hexilcarbamoil)-carbamoil /-4--aza-5c(-androstan-3-ona, p.f.: 215°-217°C e; cloridrato de 17^6-3-(dimetilamino)-propil J-H- (N-etilcar-bamoil)-carbamoil^-4-aza-50^-androstan-3-ona, p.f.: 150°-154°C.;

Exemplo 6 17/5 -f N-isopropil-N-(N-isopropilcarbamoil )~carbamoiIJ-4-aza-50(--androstrJl-en-3-ona. A uma solução de 1,7 ml de diisopropilcarbodiimida em 152 ml de piridina anidra, mantida sob atmosfera inerte de azoto, à temperatura ambiente, adicionam-se 2,39 g de ácido 4-aza--5o^-androst-l-en-3-ona- 17/1 -carboxllico, em uma porção única.

Aquece-se a mistura reaccional à temperatura de 80°C durante 6 horas, depois arrefece-se com um banho de água e gelo e, então, adicionam-se, gota a gota, 500 ml de água.

Conserva-se a mistura à temperatura de -20°C durante 60 horas; filtra-se o precipitado que se forma por meio de filtração por sucção, lava-se com água e seca-se sob vazio à tempe- .-51- / s 6 .'ί ο ratura de 50 C durante 15 horas, para se obterem 2,08 g do com posto em título, sob a forma de um sólido branco; p.f.: 285°--287°C.

Análise elementar:

Calculado para c26H4iN3°3 C 70,39 H 9,32 N 9,47

Encontrado: C 70,23 H 9,31 N 9,38 IV (nujol): 3260, 3170, 1688, 1663, 1645, 1600, 1548 cm-1; RMN(CDC13): 7,50 (d, 1H, H(l)), 6,38 (bm, 1H, -C0NH-) ,C0- 5,78 (dd, 1H, H (2)), 5,4 (m, 1H,NH(4)), 4,46 (m, ΙΗ,^ΟΗ-Ν.'^ ) / 3,96 (m, 1H, -C0NH-CH), 3,29 (dd, 1H, H (5 ¢()), 2,68 (t, 1H, H(17e()), 2,15 (m, 2H, CH2(16)), 1,17-1,33 (4d, 12H, 4 isopropilico CH3), 0,95 (s, 3H, CH3(19)), 0,77 (s, 3H, CH3(18)). ' MS (m/e) 443 M+*, 358 M - 0NC-CH(CH3)2 7+*

Seguindo processo análogo, podem preparar-se os compostos referidos a seguir: 17^3 -[ N-tert-butil-N- (N-tert-butilcarbamoil )-carbamoil J-4-aza--50(-androst-l-en-3-ona, p.f.: 273°-276°C; llfo-f N-ciclo-hexil-N- (N-ciclo-hexilcarbamoil )-carbamoil ]-l±--aza-5^-androst-l-en-3-ona, p.f.: 290o-292°C;

Cloridrato de 17^ - N-/" 3-(dimetil-amino)-propil J-H-(N-etil- carbamoil)-carbamoilJ—4-aza-50(-androst-l-en-3-ona p.f.: 220°--224°C; e 17^ -[ N-ciclo-hexilmetil-N-(N-ciclo-hexilmetilcarbamoil)--carbamoil ^-4-aza-5^(-androst-l-en-3-ona, p.f.: 274-277°C.

Exemplo 7 4-metil-17^ -/* N-isopropil-N-(N-isopropiltiocarbamoil)-carba-moil ,7-4-aza-5e^-anclrost-3-ona. A uma suspensão de 400 mg de ácido 4-metil-4-aza-5 --androstan-3-ona-17^5 -carboxilico em 52 ml de tolueno anidro, conservada sob atmosfera de azoto, adicionam-se 0,955 ml de cloreto de oxalilo e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos.

Elimina-se o dissolvente sob v.azio e dissolve-se. o resíduo sólido amarelo em 2,4 ml de cloreto de metilo; adicionam-se 0,125 ml de dimetiltioformamida e passa-se ácido súlfórico gasoso através da mistura, a velocidade moderada, com agitação vigorosa, durante 20 minutos e à temperatura ambiente; depois, agita--se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 40 minutos adicionais.

Elimina-se o Ch^C^ sob pressão reduzida à temperatura ambiente, e retoma-se o resíduo sólido obtido com Et20 e filtra--se por meio de filtração sob sucção, lava-se com Et20 e seca--se à temperatura de 40°C, sob vazio (0,1 mmHg).

Obtêm-se 432 mg de tioácido impuro,.sob a forma de um sólido violeta; p.f.: 240°-245°C; IV (nujol)·. 2600-2550, 1720, 1660 cm"1.

Dissolvem-se 432 mg de tioácido impuro em 12 ml de cloreto de metileno e tratam-se, gota a gota, com 0,233 ml de diisopropilcarbodiimida; depois, agita-se a mistura reaccional, durante a noite, ã temperatura ambiente.

Elimina-se o dissolvente sob vazio e cromatografa-se o resíduo escuro obtido, sob gel de sílica, eluíndo com cloreto de metileno/acetona (85:15). ./ -53- / ’ ·> -„v~ .1¾

Obtem-se 202 mg de um sólido amarelo que se cristaliza em CH^Cl^/ri-hexano, obtendo-se assim 245 mg de um composto branco, cristalino; p.f.: 167°-169°C;

Análise elementar

Calculado C 68,17¾ H 9,53¾ N 8,83¾ S 6,74¾

Encontrado C 67,70¾ H 9,50¾ N 8,63¾ S 6,52¾ IV (nujol): 3.400, 3170, 1655, 1645, 1610, 1530 cm"1; RMN (CDC13): 6,90 (d, 1H, -C-NH-), 4,63

S m, 1H, -C0-N-CH(CH,)„), 4,48 (m, 1H, -C-NH-CH(CH,)9)

I " 32 II c=s s 2,99 (dd, 1H, H(5^)), 2,89 (s, 3H, N-CH/, 2,68 (t, 1H, H(17*<)); 2,40 (dd, 2H, CH2(2)), 1,25-1,34 (4d, 12H, 4CH3isopropilico), 0,87 (s, 3H, CH/19)), 0,79 (s, 3H, CH3(18)) MS (m/z): 475 M+’, 374 M- S=C=N-CH(CH?)2 7+* 359 374- CH, ?+, 316 M-(CH,)„CH-N-C-NHCH(CH,), 7+

• 5 5 L jj J L

S

Seguindo um processo análogo, podem preparar-se os compostos referidos a seguir: 4-metil-17y? -C N-isopropil-N-(N-isopropiltiocarbamoil)-carba-moil ^-4-aza-5^-androst-l-en-3-ona p.f.: 177°-180°C; 4-metil-17^ -[ N-tert-butil-N-(N-tert-butÍltiocarbamoil )-carbamoil «7--4-aza- -androstan-3-ona, p.f.: 154°-157°C (dec.); 4-metil-17$ -/* N-tert-butil-N-(N-tert-butiltiocarbamoil)--carbamoil <7-4-aza-5X-androst-l-en-3-ona, p.f.: 165°-168°C (dec.) 5 4-metil-17^> -/‘N-ciclo-hexil-N-(N-ciclo-hexiltiocarbamoil)-car-bamoil /-4-aza- 5<^ -androstan-3-ona, p.f.: 171°-173°C; -54- 4-metil-17^ -[ N-ciclo-hexil-N-(N-ciclo-hexiltiocarbamoil)--carbamoil ,7-4-aza- 5* -androst-l-en-3-ona, p.f.: 181°-184°C; Cloridrato de 4-metil-17^ -H-£ 3-(dimetilamino)-propil,7-N--(N-etiltiocarbamoil)-carbamoilJ -4~aza-5<?(-androstan-3-ona p.f.: 103°-108°C;

Cloridrato de 4-metil-17/5 - f N-£ 3-(dimetilamino )propil J- N--(N-etiltiocarbamoil)-carbamoilJ -4-aza-5e(-androst-l-en-3-ona p.f.: 134°-136°C; e 4-metil-17^ -£ N-ciclo-hexilmetil-N-(N-ciclo-hexilmetilcarba-moil )-carbamoil ,7-4-aza-5 p(-androstan-3-ona p.f.: 156°-159°C.

Exemplo 8 17-£ N-isopropil-N-(N-isopropiltiocarbamoil)-carbamoil ,7-4--aza-5fl(-androst-l-en-3-ona.

Dissolvem-se 210 mg de 4-a2a-5^ -androst-l-en-3-ona--n/S -tiocarboxilato de S-(2-piridilo) em 5 ml de cloreto de me tileno e tratam-se com 164,5 mg de hidrogeno-sulfureto de sddio a 90%, em pó; depois, agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas.

Verte-se a mistura reaccional em 50 ml de HC1 1 N e extrai-se com cloreto de metileno (4 X 15 ml); lavam-se os e_x tractos orgânicos com uma solução saturada de cloreto de sódio (3X5 ml) e com 5 ml de água, secam-se sobre sulfato de sódio e, depois, elimina-se o dissolvente sob vazio.

Obtêm-se 180 mg de um sólido amarelo claro que se lava com 5 ml de éter dietilico para se obterem 165 mg do ácido 4--aza-5U-androst-l-en-3-ona-17^ -tiocarboxllico, sob a forma de um sólido branco; p.f. 265°-268°C (dec.); IV (nujol: 3180, 2560, 1720, 1690, 1670, 1600 cm-1.

Dissolvem-se 153 mg do ácido 4-aza— -androst-l-en- -5-5-

-3-ona-17β -tiocarboxílico em 25 ml de cloreto de metileno; adicionam-se 0,156 ml de diisopropilcarbodiimida e agita-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas.

Após a diluição com 25 ml adicionais de cloreto de metileno, lava-se a mistura reaccional com hidrogeno carbonato de sódio 1 N (2X5 ml), ácido clorídrico 1 N (3X5 ml), uma solução saturada de cloreto de sódio (3X5 ml) e 5 ml de água e, depois, seca-se sobre sulfato de sódio. Elimina-se o disso_l vente sob vazio e obtêm-se 230 mg de produto sólido branco, que se purificam por cromatografia rápida (eluente: acetona/clore-to de metileno (50/50)) e se cristalizam em cloreto de metile-no/n-hexano para se obterem 105 mg do composto em título; p.f.: 204°-206°C; IV (nujol: 3420, 3280, 3180, 1698, 1665, 1635, 1588, 1520, -1 cm ; RMN (CDC13): 7,25 (d, 1H, -C-NH-), 6,80 /d, 1H, H(l)),

S 5,79 (dd, 1H, H(2)), 5,51 (m, 1H, NH(4)), 4,65 (m, 1H, -C0-N-CH(CH,)o), 4,55 (m, 1H, -C-NH-CH(CH,)„), | - 3 2 II - 2 -C = S 5 3,30 (dd, 1H, H(5o( )), 2,70 (t, 1H, H(17tf ), 1,40-1,10 (4d, 12H, 4 CH^isopropílico), 0,97 (s, 3H, CH3(19)), 0,85 (s, 3H, CH3(18)). EM (m/e): 459 M+, 358 M- S=C=N-CH(CH3)2 7+’ 343 390 -CH3 7+, 272 390-.C0-NH-CH(CH3)£7+*

Seguindo um processo análogo, podem preparar-se os compostos referidos a seguir: -56- -56-

17 β-/N-isopropil-N- (N-isopropiltiocarbamoil )-carbamoil ]-t\--aza- 5*< -androstan-3-ona, p.f.: 179°-181°C;. 11 β -£ N-tert-butil-N-(N-tert-butiltiocarbamoil)-carbamoil.7--4-aza-5 -andr ostan-3-ona, p.f.: 167°-169°C; 17jS -[ N-ciclo-hexil-N-(N-ciclo-hexiltiocarbamoil)-carbamoilJr--4-aza-5q(-androstan-3-ona, p.f.: 183°-185°C;

Cloridrato de 17 hl N-C 3-(dimetilamino)-propil ./-N-(N-etil-tiocarbamoil)-carbamoil]—4-aza-5O^-androstan-3-ona p.f.: 139o--140°C; 17^ -[ N-tert-butil-N-(N-tert-butiltiocarbamoil)-carbamoil J--4-aza-5^ -androst-l-en-3-ona, p.f.: 192°-195°C; 11 β -[ N-ciclo-hexil^N-(N-ciclo-.héxiltiocarbamoil)-carbamoil J-94-aza- -androst-l-en-3-ona, p.f.: 216°-219°C;

Cloridrato de 11 β N-/* 3-(dimetilamino )-propil ./-N-(N-etil- tiocarbamoil)-carbamoilJ -4-aza-5^-androst-l-en-3-ona p.f.: 208-211°C; 11 β -f N-ciclo-hexilmetil-N- (N-ciclo-hexilmetiltiocarb.amoil)-carba-moil _7-4-aza-5^-androst-l-en-3-ona, p.f.: 195°-197°C; 4-metil-17y$ -C N-isopropil-N- (N-isopropiltiocarbamoil )-carba-moil </-4-aza-5 -androstan-3-ona, p.f.: 167°-169°C; 4-metil-17/S -[ N-tert-butil-N- (N-tert-butiltiocarbamoil)-car-bamoil ^7-4-aza- 5 0( -androstan-3-ona, p.f.: 154°-157°C (dec.); 4-metil-17 hc N-ciclo-hexil-N-(N-ciclo-hexiltiocarbamoil)--carbamoil J-4-aza-5 0(-androstan-3-ona, p.f.: 171°-173°C; Cloridrato dé 4-metil-17 hl N-[ 3-(dimetilamino)propil — N— (N— -etiltiocarbamoil)-carbamoilJ -4-aza-5¢(-androstan-3-ona, p.f.: 103-108°C; 4-metil-17^-/“ N-ciclo-hexilmetil-N- (N-ciclo-hexilmetiltiocarbamoil)--carbamoil 7-4-aza- u -androstan-3-ona, p.f.: 156°-159°C; -57- 4-metil-17^ -/* N-isopropil-N-(N-isopropiltiocarbamoil)-carba-moil .7-4-aza-5 ^-androst-l-en-3-ona, p . f. : 177°-180°C; 4-metil-17^5 -[ N-tert-butil-IM-(N-tert-butiltiocarbamoil)-car-bamoil J7-4-aza-5^-androst-l-en-3-ona, p.f.:165°-168°C (dec. ); 4-metil-17^-£ N-ciclo-hexil-N-(N-ciclo-hexiltiocarbamoil)--carbamoil ]-i\-aza- 5 ¢( -androst-l-en-3-ona. p.f.: 181°-184°C; e Cloridrato de 4-metil-17 ~ £ N~C 3-(dimetilamino )-propil /-N--(N-etiltiocarbamoil)-carbamoilJ -4-aza- 5 D( -androst-l-en-3-ona-p.f.: 134°-136°C.

Exemplo 9 4-metil-17^ ~C N-(N-tert-butilcarbamoil )-carbamoil ,7-4-aza-5^ -androstan-3-ona. A uma mistura de 100 mg do ácido 4-metil-4-aza-5oí. --androstan-3-ona-17^ -carboxilico em 2 ml de tolueno anidro, adiciona-se lentamente 0,24 ml de cloreto de oxalilo. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e,depois, eliminam-se os dissolventes sob vazio sem aquecimento. Dissolve-se o resíduo em 1,36 ml de piridina e, então, adicionam-se 35 mg de tert-butilureia.

Após agitação durante 2 horas, verte-se a mistura reaccional em 20 ml de água/gelo e extrai-se com cloreto de me-tileno. Lavam-se os extractos orgânicos reunidos com ácido clorídrico 1 N, solução saturada de cloreto de sódio e com água e secam-se sobre sulfato de sódio. A evaporação do dissolvente origina 0,110 g de um óleo escuro que se cromatografa sobre gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/acetona 60/40 + trietil-amina a 1%) para se obterem 70 mg do composto emitítulo; p.f.: 220°-225°C; IV (nujol: 3270, 3220, 3120, 1685, 1640, 1548, 1370 cm-15 RMN (CDC13): 8,45 (s, 1H, -CO-NH-), 8,11 (s, 1H, - C-O-NH -), 3,01 (dd, 1H, 5(o<)), 2,90 (s, 3H, N-CH-j), 2,19 (t, 1H, CH-CO-NH-), 1,35 (s, 9H, tBu), 0,87 (s, 3H, CH3(19)), 0,79 (s, 3H, CH3(18)). MS (m/e): 431 M+*, 416 M-CH3 7+ 358 M - H2N-C(CH3)3 7+* 332 M - OCN-C(CH3)3 7+· 58 CH(CH3)3 7+*

Análise elementar H 9,58 N 9,74 H 9,43 N 9,39

Calculado para ^23Η^Ν303 C 69,57 encontrado C 68,47

Seguindo processo análogo, podem preparar-se os compostos referidos a seguir: 4-metil-17/^ -C N-(N-tert-butilcarbamoil)-carbair)oil/-4-aza~5.- androst-l-en —3-ona, p.f. 250°-254°C; 4-metil-17^ -/*N-(N-butilcarbamoil )-carbamoil _7-4-aza-5^ -andros-tan-3-ona, p.f.: 142°-146°C; 4-metil-17 H* -(N-butilcarbamoil)-carbamoil _7-4-aza-5^-androst -l-en-3-ona, p.f. 160°-163°C.

Além disso, utilizando· o tioureia apropriada e seguindo um processo análogo podem preparar-se também, os compostos referidos a seguir: 4-metil-17 N-(N-tert-butiltiocarbamoil)-carbamoil ]-4-aza--5f/-androstan-3-ona, p.f.: 183°-185°C dec.; 4-metil-17^ -/*N-(N-tert-butiltiocarbamoil)-carbamoil J-4-aza--5^-androst-l-en-3-ona, p.f.: 192°-194°C (dec.); 4-metil-17^ -£ N- ( N-butilcarbamoil )-carbamoil ^-4-aza-5 ¢(--androstan-3-ona, p.f.: 102°-103°C; e -5 9- f 4-metil-17^ -C N- (N-butilcarbamoil )-carbamoil _/-4-aza-5 ¢( --androst-l-en-3-ona, p.f.: 108°-111°C.

Exemplo 10 4-metil-17^ - £ N-isopropil-(N-metil-N-isopropilcarbamoil)-car-bamoil J -4-aza-5p( -androstan-3-ona. A uma suspensão de 230 mg de 4-metil-17^ - |* N-isopropil-N- (isopropilcarbamoil )-carbamoil J -4-az a-5 oC -androstan-3--ona em 5 ml de dimetilformamida anidra e 1 ml de iodeto de me-tilo, mantida sob atmosfera de azoto, adicionam-se 20 mg de hi-dreto de sódio (sob a forma de uma suspensão a 80% em ólèo), com vigorosa agitação.

Agita-se a suspensão durante meia hora à temperatura ambiente.

Verte-se a mistura reaccional em 40 ml de água/gelo e filtra-se o precipitado obtido e cristaliza-se com acetona para se obterem 42 mg do composto em título, sob a forma de um s£ lido branco; p.f.: 152°-154°C; IV (nujol): 1690, 1652, 1632, 1540 cm'1' CQ_ RMN (CDC13) : 4,47 (m, 1H, ), 3,97 (m, 1H, C0- -çonh-ch(ch3)2), 2,99 (dd, 1H, H (5 ¢()), 2,97 (s, 3H, N-CH3), 2,69 (t, 1H, -CH-C0N<), 2,3 (s, 3H, N-CHj),· 1,20-1,33 (4d, 12H, 4 isopropilico CH3), 0,87 (s, 3H CH-j (19)), 0,77 (s, 3H, CH3(18)).

Seguindo um processo análogo, também se pode preparar o composto 4-me til-17^ -[ N-isopropil-N-(N-metil-N-isopropiltiocarbamoil)-carbamoil -7-4-aza-5^--androstan-3-ona.

Exemplo 11 17Λ ~C N-isopropil-N-(N-isopropilcarbamoil)-carbamoil _7-4-aza- -androstan-3-ona.

Hidrogenam-se, sob uma pressão de hidrogénio de 0,35 Kg/cm^ (5 psi), 600 mg de benzil-17^ - £ N-isopropil-N-(N-iso-propilcarbamoil)-carbamoilJ -4-aza-50{-androstan-3-ona, dissol_ vidos em 10 ml de ácido acético glacial, na presença de Pd/c a 10%, como catalisador (10 P/P), à temperatura de 60°C durante 6 horas.

Filtra-se o catalisador e elimina-se o dissolvente sob vazio; cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica (elueri te: cloreto de metileno/acetona a 60/40) para se obterem 250 mg de um sólido branco que se cristaliza em acetona, obtendo-se assim 180 mg do composto em título; p.f. 210°-212°C; IV (nujol): 3260, 3170, 1690, 1660-1630, 1548 cm"1; RMN(CDC13) : 6,55 (m, 1H, >NC0NH), 6,26 (bs, 1H, C0NHCH<),

4,47 (m, 1H, CH-N__. ), 3,97 (m, 1H, -C0NH-CH(CH,)0, 3,07 (dd. 1H, H(50<)), 2,6 9 (t, 1H, -H(17^)), 1,22-1,34 (4d, 12H, 4CH3 isopropilico), 0,89 (s, 3H, 01-)^(19)), 0,78 (s, 3H, CH3(18 )).

Seguindo um processo análogo, podem preparar-se os compostos referidos a seguir: 11 ^ -C N-tert-butil-N- (N-tert-butilcarbamoil )-carbamoil J-l\--aza-5^ -androstan-3-ona, p.f.: 198°-201°C; 17β -[ N-ciclo-hexil-N- (N-ciclo-hexilcarbamoil )-carbamoil J-h--aza-5®(-androstan-3-ona, p.f.: 215°-217°C; 17 hc* - (N-tert-butilcarbamoil)-carbamoil_7-4-aza-5 o( -andros-tan-3-ona, p.f.: 257o-260°C; 17^ -[ N- (N-butilcarbamoil )-carbamoil ]-4-aza-5$/-androstan-3--ona, p.f.: 168°-171°C; 17β -£ N-neopentil-N-(N-etilcarbamoil)-carbamoil J-4-aza-5 -androstan-3-ona; 17^-í N-/* 3-(dimetilamino)-propil ./-N-(N-etilcarbamoil)--carbamoil J -4-aza-5 ¢( - androstan-3-ona, p.f.: 150°-154°C; 17^-/* N- (3-etoxi-l-propil )-N- (N-etilcarbamoil )-carbamoil ]-i\--aza-5¢( -androstan-3-ona; Πβ -C N-isopropil-N-(N-isopropiltiocarbamoil)-carbamoil £ ~i\~ -aza-50^-androstan-3-ona, p.f.: 179°-181°C; 1ΐβ-£ N-terc-butil-N-(N-tert-butiltiocarbamoil)-carbamoil J-4 -aza-5 $(-androstan-3-ona, p.f. 167°-169°C; llfí -£ N-ciclo-hexil-N-(N-ciclo-hexiltiocarbamoil)-carbamoil J -4-aza-5O^-androstan-3-ona, p.f.: 183°-185°C; 17/S -/ N-(N-tert-butiltiocarbamoil)-carbamoil J-4-aza-5^(--androstan-3-ona, p.f.: 197°-198°C; 17/$ -C N- (N-butiltiocarbamoil )-carbamoil J-^-aza-5 o( -androstan -3-ona, p.f.: 111°-112°C; πβ-£ N-neopentil-N-(N-etiltiocarbamoil)-carbamoil j7-4-aza--5 o( - androstan-3-ona; 17 fi-f N-£ 3-(dimetilamino)-propil J-N-(N-etiltiocarbamoil)--carbamoilJ-4-aza-5<^ -androstan-3-ona, p.f.: 139°-140°C; 17β -£ N-(3-etoxi-l-propil)-N-(N-etiltiocarbamoil)--carbamoil J-4-aza- -androstan-3-ona .

Exemplo 12 11 β -£ N-isopropil-N-(N-isopropilcarbamoil)-carbamoil .7-4--aza-5^-androst-l-en-3-ona.

Aquece-se à temperatura de 120°C durante 14 horas, uma mistura de 306 mg de 17^$ - £ N-isopropil-N-/" N-isopropilcar bamoil _7-carbamoil J -4-aza-5 ¢(-androstan-3-ona e 360 mg de anidrido benzeno-selenínico em 30 ml de diglima anidra.

Elimina-se o dissolvente sob vazio e cromatografa--se o resíduo sobre gel de sílica, eluindo com cloreto de meti-leno/acetona 60/40, obtendo-se assim 135 mg do composto em ti_ tulo; p.f. 285°-287°C; -1 IV (nujol): 3260, 3180, 1690, 1663, 1645, 1600, 1548 cm 80 RMN(CDC13) : 6,77 (d, 1H, H(l)), 6,42(bm, 1H, C0NH), 5, .00

(dd, 1H H (2)), 5,47 (bs, 1H, N-H(4)), 4,47 (m, 1H,\h-N '00 3,97 (m, 1H, -C0NHCH<), 3,29 (dd, 1H, H(5^)), 2,69 (t, 1H, -H(17 ¢(), 1,36-1,15 (4d, 12H, 4 isopropilico CH3), 0,97 (s, 3H, CH3(19)), 0,74 (s, 3H, CH3(18)) .

Seguindo processos análogos, podem preparar-se os compostos referidos a seguir: 17β -C N-isopropil-N-(N-metil-N-isopropilcarbamoil)-carbamoil J -4-aza-5 ()(-androst-l-en-3-ona; 11 -[ N-tert-butil-N-(N-tert-butilcarbamoil)-carbamoil^-4- -aza-5^-androst-l-en-3-ona, p.f.: 273°-276°C (dec.); 17/V -[ N -ciclo-hexil-N-(N-ciclo-hexilcarbamoil )-carbamoil J-l\--aza-5 |)(-androst-l-en-3-ona, p.f.: 290°-292°C; 17 ()-[ N-(N-tert-butilcarbamoil)-carbamoil J-4-aza-5¢(-androst--l-en-3-ona, p.f.: 300°-305°C (dec.); 17^-r N- (N-butilcarbamoil)-carbamoil J-4-aza-5 pC-androst-1--en-3-ona, p.f.: 242°-245°C; 17-C N-neopentil-N-(N-etilcarbamoil )-carbamoil <7-4-aza~5 -androst-l-en-3-ona;

Cloridrato de 17 fi-í N-f 3-(dimetilamino )-propil J^-rN-ÍN-etil-carbamoil )-carbamoil J -4-aza-5 {>/-androst-l-en-3-ona p.f.: 220o- -224°C; -63- -63-

17-C N-(3-etoxi-l-propil)-N-(N-etilcarbamoil)-carbamoil J--4-aza-5D(-androst-l-en-3-ona; 17/J-r N-isopropil-N-(N-isopropiltiocarbamoil)-carbamoil J--4-aza-5^-androst-l-en-3-ona, p.f.: 204°-206°C; 17^ -[ N-isopropil-N-(N-metil-N-isopropiltiocarbamoil)-carba-moil <7-4-aza-5^-androst-l-en-3-ona; \Ίβ -f N-tert-butil-N-(N-tert-butiltiocarbamoil)-carbamoil J--4-aza-5^-androst-l-en-3-ona, p.f.: 192°-1950C; 17^ -C N-ciclo-hexil-N-(N-ciclo-hexiltiocarbamoil)-carbamoil J--4-aza-5 0Í-androst-l-en-3-ona p.f.: 216°-219°C; 17^ -/*N-(N-tert-butiltiocarbamoil)-carbamoil „7-4-aza-50(--androst-l-en-3-ona, p.f.: 210o—212°C; 17^í -/ N-(N-butiltiocarbamoil )-carbamoil _7-4-aza-5 ot-androst--l-en-3-ona p.f.: 133°-135°C; 17 β -C N-neopent il — N-(N-etiltiocarbamoil)-carbamoilJ-4-aza--3^/-androst-l-en-3-ona;

Cloridrato de 17 hí N-/’3-(dimetilámino):~propil/-N-(N-.etiltiocarbamoil)--carbamoilj -4-aza-5- androst^-l-en-3-ona p.f.: 208°-211°C; e ~C N-(3-etoxi-l-propil)-N-(N-etiltiocarbamoil)--carbamoil _7-4-aza-5 ¢(-androst-l-en-3-ona .

Exemplo 13 4-metil-17^-£ N-metil-N- ( N-ter_t-butilcarbamoil )-carbamoil J--4-aza-5 j)(-androstan-3-ona. A uma suspensão de 313 mg de 4-metil-17/^-/* N-(N-tert--butilcarbamoil)-carbamoil ^-4-aza-3(?(-androstan-3-ona em 5 ml de dimetilformamida anidra, adicionam-se 56 mg de hidróxido de potássio e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos.

Adicionam-se, gota a gota, 0,2 ml de iodeto de metilo e depois de 30 minutos adicionais ã temperatura ambiente, aqu£ ce-se a mistura à temperatura de 50°C durante 2 horas.

Verte-se a mistura reaccional em 30 ml de gelo/água e filtra-se o precipitado obtido e cristaliza-se com acetona para se obterem 142 mg do composto em título; p.f.: 154°-157°C; IV (nujol): 3170, 1690, 1653, 1631, 1540 cm"1; -C0 RMN(CDC13) : 6,42 (bm, 1H, C0NH), 4,30 (s, 1H, y N-CH,), 2,99 (dd, 1H, H(5tf)), 2,97 (s, 3H, N-CHj), 2,69 (t, 1H, -CH-C0N<), 1,20-1,33 (s, 9H, t-Butil), 0,87 (s, 3H, CH3(19) 0,77 (s, 3H, CH3(18)).

Seguindo um processo análogo, a partir de 4-metil--17^ -c N- (N-tert . - butiltiocarbamoil )-carbamoil .7-4-828-5^ --androstan-3-ona, obtém-se 4-metil-17^?-/* N-metil-N-(N-tert--butiltiocarbamoil )-carbamoil _/-4-aza-5 ¢(-androstan —3-ona; p.f.: 143°-146°C.

Exemplo 14 17-ciano-17-hidroxi-4-metil-4-aza-5o^ -androstan-3-ona.

Dissolvem-se 22,5 g de 4-metil-4-aza-5^-androstan--3,17-diona, por meio de aquecimento à temperatura de 50°C, em 33 ml de acetona-cianidrina, destilada recentemente; adicionarn -se algumas gotas de Na2C03 2M aquoso e continua-se o aquecimento durante mais 2,5 horas; a cianidrina começa a precipitar.

Por meio de arrefecimento e, depois, por meio de diluição com 60 ml de éter diisopropílico, adicionado em 3 porções durante 24 horas à temperatura de 0°C, o composto em título precipita e filtra-se mediante filtração sob sucção, lava-se com éter diisopropílico e seca-se sob vazio, obtendo-se -65-

assim 16 g do composto em titulo; p:f.: 154°-157°C; IV (nujol): 3320, 2220, 1660 cm-1; RMN (CDC13): 3,03 (dd, 1H, H (5 ).) , . 2.90 (s, 3H, N-CH3), 2,65 (dd, 2H, CH2(16)), 2,42 (dd, 2H, CH2(2)), 0,92-0,90 (2s, 6H, CH^(18 e 19)).

Seguindo um processo análogo, podem preparar-se os compostos referidos a seguir: 17-ciano-17-hidroxi-4-aza-5(j{-androstan-3-ona; p.f,: 299°-302°C e 17-ciano-17-hidroxi-4-benzil-4-aza-5p(-androstan-3-ona; p.f.: 191°-194°C.

Exemplo 15 17-ciano-4-metil-4-aza-5 -androst-16-en-3-ona.

Aquece-se à temperatura de 150°C durante 1,5 horas, uma mistura de 4,20 g de 17-ciano-17-hidroxi-4-metil-4-aza-5o(--androstan-3-ona em 100 ml de piridina e 1,5 ml de oxicloreto de fósforo; após arrefecimento, verte-se a mistura em água gelada contendo 400 ml de ácido clorídrico concentrado, elimina--se o sólido precipitado por filtração e purifica-se por cro-matografia rápida (eluente: benzeno/AcOEt/MeOH 85/10/5), obtendo-se assim 940 mg do composto sólido; p.f.: 179°-181°C; IV (nujol): 2200, 1640, 1580 cm"1; RMN (CDC13): 6,52 (dd, 1H, H(16)), 3,03 (dd, 1H, H(5oO), 2.90 (s, 3H, N-CH3), 2,42 (dd, 2H, CH2(2)), 2,30 e 2,14 (2dd, 2H, CH2(15)), 0,90 (2s, 6H, CH3 (18 e 19)).

Seguindo um processo análogo, podem preparar-se os compostos referidos a seguir: 17-ciano-4-aza- 5«rf -androst-16-en-3-ona; p.f.: ^310°C e 17-ciano-4-benzil-4-aza-5o(-androst-16-en-3-ona; p.f.: 247o-- 2 5 0 °C.

Exemplo 16

Acido 4-metil-4-aza- 5 oi -androst-16-en-3-ona- 1Ίβ -carboxilico.

Aquece-se um recipiente de aço, à temperatura de 180°C durante 3 horas, uma mistura de 3,00 g de 17^-ciano-4--metil-4-aza-5 -androst-16-en-3-ona, 14 g de hidróxido de sódio, 54 ml de metanol e 48 ml de água.

Verte-se a mistura reaccional em água gelada e acidifica-se por meio de adição cautelosa de ácido sulfúrico concentrado; recolhe-se o precipitado por meio de filtração sob sucção e recristaliza-se, duas vezes, em acetona/acetato de etilo para se obterem 1,2 g do composto em título; p.f.: 266o--270°C.

Seguindo um processo análogo, podem preparar-se os compostos referidos a seguir: ácido 4-aza- -androst-16-en-3-ona-17^ -carboxilico; p.f.: 287°-291°C; e ácido 4-benzil-4-aza-50^-androst-16-en-3-ona- -17/5 -carboxilico.

Exemplo 17

Acido 4-metil-4-aza-5 o(-androstan-3-ona-17/$ -carboxilico.

Hidrogena-se à temperatura e pressão ambientesuma solução de 300 mg de ácido 4-metil-4-aza-50(-androst-16-en-3--ona-17/5 -carboxilico em 600 ml de hidróxido de sódio 1 N, na presença de niquel Raney, como catalisador.

Filtrasse o catalisador e concentra-se o solução em cerca de 100 ml e acidifica-se por meio de adição cautelosa de ácido clorídrico concentrado.

Recolhe-se o precipitado por meio de filtração por sucção e recristaliza-se em cloreto de metileno/metanol para se obterem 200 mg do composto em título; p.f.: 302°-305°C. -67-

Seguindo um processo análogo, podem preparar-se os compostos referidos a seguir: ácido 4-aza-5^(-androstan-3-ona-17^ -carboxilico; p.f.:>310°C-e ácido 4-benzil-4-aza- 5^ -androstan-3-ona-17^-carbox!lico.

Exemplo 18

Preparam-se do seguinte modo comprimidos indicados para administração oral, contendo cada um 250 mg de substância activa:

Composição (para 10 000 comprimidos) 4-metil-17^ -£ N-isopropil-N-(N--isopropilcarbamoil)-carbamoil ]- -4-aza-5^ -androstan-3-ona; 2500 g amido de cereais 275 g talco em pó 187 g estearato de cálcio 38 g

Granula-se a substância activa com uma solução aquosa a 4% (p/v) de metilcelulose. Adiciona-se aos grânulos secos uma mistura dos ingredientes restantes e comprime-se a mistura final em comprimidos de peso apropriado.

Exemplo 19

Preparam-se do seguinte modo cápsulas de gelatina dura, dè. duas peças, para administraçãoíoral, contendo'cada uma .250 mg de substância activa:

Composição para 10 000 cápsulas 4-metil-17^ -[ N-isopropil-N-(N-isopropilcarbamoil) carbamoil ]- -4-aza-5^-androstan-3-ona: 2500 g lactose 1000 g amido de cereais 300 g talco em pó 65 g estearato de cálcio 35 g -68-

Mistura-se a substância activa com a mistura de amido e lactose, seguido da adição do talco e do estearato de cá_l cio. A mistura final ê encapsulada de modo convencional.

Exemplo 20

Preparam-tse do seguinte modo comprimidos indicados para administração oral, contendo cada um 250 mg de substância activa Composição (para 10 000 comprimidos) 4-metil- 17/* -[ N-isopropil-N-(N--isopropiltiocarbamoil) carbamoil J- -4-az a-5 ^-androstan-3-ona; 2500 g amido de cereais 280 g talco em pd 180 g estearato de cálcio 40 g Granula-se a substância activa com uma solução aquo sa a 4¾ p/v de metilcelulose. Adiciona-se aos grânulos secos uma mistura dos ingredientes restantes e comprime-se a mistura final em comprimidos de peso apropriado.

Claims

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REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula CO-N

geral na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^g, aril-alquilo C-^g ou aroílo;

Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;

W representa um grupo de fórmula geral -N na qual cada um dos símbolos R2 e R^ representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, cicloalquilo Cg_g, cicloalquilalquilo C6-9 ou ar^°' comportando cada um dos grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou arilo citados antes, eventualmente, como substituinte, um grupo de fórmula geral -OR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^__4; e A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo C^__g, cicloalquilo Cg_g ou cicloalquilalquilo Cg_g, comportando cada um dos grupos alquilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo citados antes, eventualmente, um substituinte escolhido entre grupos de fórmula geral -OR^ na qual R^ tem o significado defi- nido antes ou

na qual cada um dos símbolos R5 e Rg representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um'grupo alquilo C^_g, cicloalquilo ^5-6 ou ar^l° ou r5 e r6 r©presentam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão liga .-71- dos, um núcleo heteromonocíclico saturado pentatómi-co ou hexatómico comportando, eventualmente, pelo me nos um heteroátomo adicional escolhido entre átomos de oxigénio ou de azoto; e o símbolo ( 1 representa uma ligação simples ou dupla, ou dos seus saís aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto: 1) de se fazer reagir um composto de fórmula geral co-m-A

na gual A, R^ e o símbolo (----) têm os significados defini dos antes, com a condição de R^ não representar vim átomo de hidrogénio, com um composto de fórmula geral R? - N = C = Y (III) na qual Y tem os significados definidos antes, e r7 representa um grupo alquilo C^g, cicloalquilo 7,2- ν' Cg_g, cicloalquilalquilo Cg_^ ou arilo, para se obter um composto de fórmula geral I na qual os símbolos (----) , Y e A têm os significados definidos antes e W representa um grupo de fórmula geral -N na qual um dos símbolos e representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um gru po alquilo C^_g, cicloalquilo Cg_g, cicloalquilalquilo Cg_g ou arilo; ou 2) de se fazer reagir um composto de fórmula geral .^0

na qual os símbolos ziZZr Y e têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral R?-N=C=N—A (V) na qual R7 e A têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual os símbo- 73- 73- (J ,% los , Y, e A têm os significados definidos antes e W re- R2 /2 presenta um grupo de formula geral -N na qual um dos sím- bolos Rj e R^ representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo C1_g/ cicloalquilo C5_g/ cicloalquilal quilo Cg_9 ou arilo, ou 3) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

na qual os símbolos ---- e R^ têm os significados definidos antes, e X representa um grupo activador da função carboxíli-ca, com um composto de fórmula geral H-N-C-W (VII) 2 íí Y na qual Y e W têm os significados definidos antes, 74- para se obter um composto de fórmula geral I na qual os símbolos ----, R^, Y e W têm os significados definidos antes e A re presenta um átomo de hidrogénio, ou 4) de se alquilar um composto de fórmula geral I na qual os símbolos ----/ R^, Y e A têm os significados definidos an tes com a condição de R^ e A não representarem um átomo de hi- R„ drogénio e W representa um grupo de fórmula geral -N / na V qual um dos símbolos R2 e Rg representa vim átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo C^_g, cicloalquilo Cg_g, cicloalquilalquilo Cg_g ou arilo, com um composto de fórmula geral Rg-X (VIII) na qual Rg representa um grupo alquilo C^_g, e X representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto correspondente de fórmula geral I na R- / qual W representa um grupo de formula geral -N na qual um E3 dos símbolos Rg e Rg representa um grupo alquilo C^_g e o outro representa um grupo alquilo C^g, cicloalquilo C5_g, cicloalquilalquilo Cg_<j ou arilo, ou 5) de se desidrogenar um composto de fórmula geral I na

qual o símbolo----representa uma ligação simples e R·^, γ, a e W têm os significados definidos antes para se obter um composto correspondente de fórmula geral I na qual o símbolo ---- representa uma ligação dupla, ou 6) de se converter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo ---- representa uma ligação simples ou dupla, A, Y e W têm os significados definidos antes e representa um grupo protector da função amina representado pelo símbolo P em um composto correspondente de fórmula geral I na qual os símbolos ziZZr A, Y e W têm os significados definidos antes e representa um átomo de hidrogénio, ou 7) de se alquilar um composto de fórmula geral I na qual os símbolos ----, W, Y e R^ têm os significados definidos antes, com a condição de R^ não representar um átomo de hidrogénio, e A representa um átomo de hidrogénio, com um composto de fórmula geral VIII, citada antes, para se obter um composto correspondente de fórmula geral I na qual A representa um grupo alquilo C^g, e de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I resultante em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou de se separar, eventualmente, uma mistura de isó-meros de fórmula geral I nos seus isómeros simples.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ represen-

«5> ta um átomo de ta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^g, Y represen oxigénio ou de enxofre; W representa um grupo

H / ; -N \e (CH3) 2 /Ch3 -N \ OU ch(ce3)2 H /

-N -N \ • c4h9

A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, CH, I 3 ~CH (CH3 ) 2, -C(CH3)3, -CH2C(CH3)3/ -(CH2)3*-N, - (0¾) 3OCH2CH3 ; ch3 ciclo-hexilo ou ciclo-hexilmetilo e o símbolo ---- representa uma ligação simples ou dupla, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí dos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4-metil-17jS -[N-isopropil-N-{N-isopropilcar-bamoíl)-carbamoíl]-4-aza-5 0^ -androstan-3-ona ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pe lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondente- mente substituídos. Lisboa, 7 de Fevereiro de 1991 O Agente OHcial da Propriedade Industrial