CN1072679C - 一种氮杂甾体化合物、制备及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种新型的氮杂甾体化合物：D-加碳-1、4、6，9-四氮杂苯并[2，3-a]甾烷-1(10)、2、4、13、15、17-六烯、及其制备方法，并提出了该新化合物作为在抗肿瘤，特别是抗实体瘤用途上的应用。
Description
本发明涉及甾体化合物，特别是一种具有生理活性的氮杂甾体化合物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的用途。
甾体化合物能以很小剂量产生显著的生理和药理作用。目前甾体化合物作为药物在临床上应用也比较广，例如：抗肿瘤、抗癌、抗风湿、抗炎、抗过敏、抗抑郁、治疗牛皮癣、治疗哮喘及抗早孕等。
含氮甾体化合物，也叫甾类生物碱，天然植物中此类数目比较多，结构及其提取都较复杂，它们具有一定的生理和药理作用。
根据有关文献的报道，氮杂甾体化合物从药理作用来看：有抗抑郁、治疗前列腺肥大，5α睾硐还原酸抑制剂等作用；从化学结构来看：包括(1)含1个氮原子(A环3位，B环6位或7位)，(2)含2个氮原子(B/C环D环8位、16位；B、C环8位、13位；C、D环13位、14位；C、D环13位、15位)；(3)含3个氮原子(C、D环、11位、13位、15位，并且D-加碳或B-加碳)；(4)含4个氮原子(C、D环、11位、13位、15位、17位)。
目前临床上使用的抗癌抗肿瘤药物，其疗效是肯定的，但这些药物存在三个方面的问题：(1)毒性太大，治疗指数小(一般要求治疗指数≥4)；(2)存在耐药性，个体差异大；(3)对实体瘤效果不好，这已构成临床上治疗肿瘤的重要障碍，极待去研究、去解决。
本发明的目的在于提供一种氮杂甾体化合物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明提供的氮杂甾体化合物为一种以外消旋物形式存在的一种异构体，为D-加碳-1,4,6,9-四氮杂苯并[2,3-a]甾烷-1(10),2,4,13,15,17一六稀，其外消旋物是由(S)-D-加碳-1,4,6,9-四氮杂苯并[2,3-a]甾烷-1(10),2,4,13,15,17-六烯和(R)-D-加碳-1,4,6,9-四氮杂苯并[2,3-a]甾烷-1(10),2,4,13,15,17-六烯和组成。
本发明提供的氮杂甾体化合物具有下述结构：
该氮杂甾体化合物的结构特点是：(1)含五个环，(2)四个氮原子在A、B环的1位、4位、6位和9位。
本发明涉及的氮杂甾体化合物(1)的结构及其化学反应如下：
在外消旋体(Ⅰ)的制备中，此环合反应最合适的溶液是醇的溶液(如乙醇)中，并且注意控制醇中水的量。
化合物(Ⅴ)是由乙二酸二酯(如乙二酸二乙酯)与1-氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(Ⅳ)反应制得。
化合物(Ⅳ)是由1-苯甲酰氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(Ⅲ)酸性水解制得。
化合物(Ⅲ)是由1-氰基-2-苯甲酰基-1,2-二氢异喹啉(Ⅱ)氢化制得。
化合物(Ⅱ)是由异喹啉、苯甲酰氯和氰化钾反应制得。
本发明提供的氮杂甾体化合物可按以下步骤制备：
(1)以异喹啉为起始原料，进行拉氏反应，得1-氢基-2-苯甲酰基-1,2-二氢异喹啉(Ⅱ)；
(2)化合物(Ⅱ)进行氢化反应，得1-苯甲酰氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(Ⅲ)；
(3)化合物(Ⅲ)进行酸性水解，得1-氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(Ⅳ)；
(4)化合物(Ⅳ)进行酸化反应得1,2,6,7,116-五氢-2H吡嗪并[2,1-a]异喹啉-3,4-二酮(Ⅴ)；
(5)化合物(Ⅴ)与邻苯二胺环合，得D-加碳-1,4,6,9-四氮杂苯并[2,3-a]甾烷-1(10)2,4,13,15,17-六烯(Ⅰ)。
本发明提供的氮杂甾烷(Ⅰ)通过测定有如下性质：
(1)熔点198～200℃(毛细管法，未经校正)
(2)元素分析：计算值C59.90,H5.87,N15.53,C19.86；实测值：C60.05,H6.01,C110.04，由意大利MOD-1106型元素分析仪测定。
(3)分子量：360.03
(4)紫外：由岛津UV-265型紫外分光光度计测定：浓度10ug/ml,①0.1mol/L NaOH水溶液λmax=215.4nm,ε=43444；λmax=289.6nm,ε=500D；②0.1mol/L HCL水溶液λmax=200.2nm,ε=32835；λmax=214.2nm,ε=21062。
(5)红外：由岛津IR-440型红外光谱仪测定，吸收单位为cm-1，采用KBr压片法，数据为：3300(-NH-),3200,3050(苯环CH),1700(-C=N-),1620(-C=C-),770(苯环相邻四个CH)。
本发明合成氮杂甾体化合物(Ⅰ)的合成路线短，操作方便，条件温和，收率较高，且化合物(Ⅰ)具有较强的生理和药理活性，是一种抗肿瘤，特别是抗实体瘤的药物。
通过下述实施例可以进一步理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1：本例说明化合物(Ⅱ)的制备
将异喹啉和氰化钾溶液混匀、搅拌下滴加苯甲酰氯，滴加完毕，反应2～4小时，经分取油相处理，用乙醇重结晶、得化合物(Ⅱ)，产率：75％,mp:125°～127℃。
实施例2：本例说明化合物(Ⅲ)的制备
在高压釜中，放入化合物(Ⅱ)和霄氏镍，密封釜体，通入氮气排除空气，然后以氢气排除氮气，再通氢气至70大气压，搅拌、加热、反应8～10小时、冷却、过滤、浓缩滤液、得化合物(Ⅲ)：产率60％,mp:125～128℃。
实施例3：本例说明化合(Ⅳ)的制备
将化合物(Ⅲ)放入盐酸溶液中，加热回流16～20小时，冷却，滤去国体物质、调碱性、用醚(如乙醚)提取，干燥，除去醚，得红色稠状物，即化合物(Ⅳ)，产率66％。
实施例4，本例说明化合物(Ⅴ)的制备
将化合物(Ⅳ)和乙二酸二乙酯放入醇中，加热回流8～10小时，得化合物(Ⅴ),mp215～217℃，产率70％。
实施例5，本例说明化合物(Ⅰ)的制备。
将308g化合物(Ⅴ)和173g邻苯二胺盐酸盐放入醇溶液(如乙醇)中，加热，回流5小时，冷却，析出固体、过滤、干燥、得外消旋体(Ⅰ)326g，收率80％，即(S)-D-加碳-1,4,6,9-四氮杂苯并[2,3-a]甾烷-1(10),2,4,13,15,17-六烯和(R)-D-加碳-1,4,6,9-四氮杂苯并[2,3-a]甾烷-1(10),2,4,13,15,17-六烯的外消旋体，mp.198～200℃。
本发明提供的氮杂甾体化合物(Ⅰ)的用途及效果可以通过附图及以下实施例说明。
本发明有如下附图：
附图1为本发明氮杂甾体化合物(Ⅰ)与常用抗癌药杀死肿瘤细胞瘤株的柱状图比较。该图根据三次实验数据的平均值作出。
附图2为本发明氮杂甾体化合物(Ⅰ)与常用抗癌药对人实体瘤的药敏试验柱状图比较。
实施例6，本例说明本发明化合物(Ⅰ)与已知常用抗癌者杀死肿瘤细胞瘤株的比较。都使用正常细胞IC50的1/10剂量(IC50为抑制50％正常细胞所需的剂量)，其结构果如图1所示。从图1中可知，发明产物对所测试肿瘤都有杀死作用，并且对实体瘤作用好(杀死肿瘤细胞率达80％左右)，而对非实体瘤作用差些。
实施例7，本例说明发明产物(Ⅰ)的毒性大小，用法的安全性。
用治疗指数作为判断的依据，治疗指数= ，一般要求治疗指数≥4，数值愈大，用药愈安全，结果列于下表：
| 瘤 株 | 小鼠肝瘤 | 结肠病 | 子宫瘤 | 胃癌 | 白血病 |
| IC50(um) | 0.0122 | 0.0306 | 0.0306 | 0.306 | 1.224 |
| 治疗指数 | 150 | 60 | 60 | 6 | 1.5 |
IC50(正常细胞)=1.836um(体外，用中国仓鼠卵巢上皮正常细胞测得)。
从此表治疗指数也可看出，本发明产物，对实体瘤疗效好，并且用法很安全，毒性小。用作非实体瘤治疗毒较大，安全性差些。
实施例8，本例说明发明产物(Ⅰ)在临床上应用情况，对入实体瘤进行过敏试验(结果见图2)，用剂量为IC50(正常细胞)的1/10剂量，与常用抗癌药相比，在肾癌和肺癌也有较好作用。
综上所述，本发明提供的新化合物D-加碳-1,4,6,9-四氮杂苯并[2,3-a]甾烷-1(10),2,4,13,15,17-六烯，具有以下优点：
(1)、能选择性地杀死肿瘤细胞，治疗指数大，使用安全，毒性小；
(2)、对实体瘤作用好；
(3)、能以全合成制得，解决了植物资源提取有效成份需要消耗大量人力、财力和来源不足困难的问题。
(4)、合成路线短，只需5步反应，每步反应时间都不长(6～15小时)，对仪器，试剂均无特殊要求，无环境污染，总收率较高。
Claims (4)
1、一种氮杂甾体化合物，其特征是D-加碳-1、4、6、9-四氮杂苯并[2,3-a]甾烷-1(10),2,4,13,15,17-六烯，具有如下结构式：
2、一种如权利要求1所述的氮杂甾体化合物的制备方法，其特征在于按如下步骤进行合成：
(1)以异喹啉为起始原料，进行拉氏反应，得1-氰基-2-苯甲酰基-1,2-二氢异喹啉(化合物Ⅱ)；
(2)化合物(Ⅱ)进行氢化反应，得到1-苯甲酰氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物Ⅲ)
(3)化合物(Ⅲ)进行酸性水解，得1-氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物Ⅳ)
(4)化合物(Ⅳ)进行环化反应，得1,2,6,7,11b-五氢-2H吡嗪并[2,1-a]异喹啉-3,4-二酮(化合物Ⅴ)
(5)化合物(Ⅴ)与邻苯二胺环合，得D-加碳-1,4,6,9-四氮杂苯并[2,3-a]甾烷-1(10),2,4,13,1 5,17-六烯(Ⅰ)
上述合成步骤的合成反应式如下：
3、根据权利要求2所述的氮杂甾体化合物制备方法，其特征在于：1,2,6,7,11b-五氢-2H吡嗪[2,1-a]异喹啉-3,4-二酮与邻苯二胺环合反应的溶液为醇溶液。
4、一种如权利要求1所述的氮杂甾体化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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