CN1080639A - 5-α-睾酮还原酶的抑制剂 - Google Patents

5-α-睾酮还原酶的抑制剂 Download PDF

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C·M·克里斯
C·D·哈夫纳
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Abstract

本发明涉及某些取代的17β-取代羰基-6-氮杂 雄甾-4-烯-3-酮类化合物式(I)，特别是式(IG)化 合物，以及它们药学上适用的盐，它们的制备方法，医 学上的用途以及药用组合物。

Description

本发明涉及某些取代的17β-取代-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮类化合物以及它们作为5α-睾酮还原酶抑制剂的应用。
雄性激素对男性和女性的许多生理功能均具有决定性作用。雄性激素的作用由雄性激素应答细胞中表达的特定细胞内激素受体进行传递。在垂体肾上腺衍生的促黄体生成激素（LH）的激发下，睾酮（主要的循环雄性激素）由睾丸的莱迪希细胞分泌。但是，对于雄性激素的作用来说，在一些靶组织（如前列腺和皮肤）中，需要将睾酮的4，5-双键还原为二氢睾酮（DHT）。在靶组织中，以依存NADPH的方式甾族化合物5α-还原酶催化睾酮转变成DHT，反应式如下：
Figure 931003733_IMG18
在上述靶组织中，要求DHT起兴奋剂的作用已通过对缺乏甾族化合物5α-还原酶的个人的研究而使其突出，缺乏甾族化合物5α-还原酶的个人有萎缩的前列腺并且不患有粉刺或男性秃发（参见McGinley，J.等，J.Steroid    Biochem.，11，637～648（1979））。因此，在上述靶组织中，抑制睾酮转变为DHT的作用预计可用于治疗各种与雄性激素有关的疾病，例如良性前列腺肥大、前列腺癌、粉刺、男性秃发和多毛症。
由于睾酮5α-还原酶抑制剂（以后称为“5α-还原酶抑制剂”）具有很高的治疗价值，它们已成为世界范围活跃的研究课题。例如参见Hsia，S.和Voight，W.，J.Invest.Derm.，62，224（1973）;Robaire，B.等，J.Steroid    Biochem.，8，307（1977）;Petrow，V.等，Steroids，38，121（1981）;Liang，T.等，J，Steroid    Biochem.，19，395（1983）;Holt，D.，J.Med.Chem.，33，937（1990）;U.S.专利4，377，584和U.S.专利5，017，568。现正进行临床试验的两个尤其令人鼓舞的5α-还原酶抑制剂是MK-906（Merck）和SKF-105657（Smithkline    Beecham），其结构式如下：
Figure 931003733_IMG19
一方面，本发明提供了下式化合物及其药学上适用的盐，
Figure 931003733_IMG20
其中R1和R2是
ⅰ）独立为氢或低级烷基，并且在带有R1和R2的碳原子之间的键为单键或双键，或者
ⅱ）R1和R2一起为-CH2-基团，结果形成环丙烷环，并且在带有R1和R2的碳原子之间的键为单键;
R3为氢、由一个或多个卤原子任意取代的-Alk1-H、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、卤素、-（Alk1）n-CO2H、-（Alk1）n-CO2R7、-（Alk1）n-Ar1、-（Alk1）n-CONR8R9、-（Alk1）n-NR8R9、-（Alk1）n-S（O）rR7、-（Alk1）n-CN、-（Alk1）n-OH或-（Alk1）n-OR7;
这里
Alk1为低级亚烷基、低级亚链烯基或低级亚炔基;
n为零或1;
r为零、1或2;
R7为-Alk1-H、-（Alk1）n-Ar1或低级环烷基;
R8和R9独立地为氢、-Alk1-H、或低级环烷基;
Ar1为有6～14个碳原子的芳香族基团;
R4为氢、-Alk1-H、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、-（Alk1）n-S（O）rR7、-（Alk1）n-邻苯二甲酰亚胺基、-（Alk1）n-CO2H、-（Alk1）n-CO2R7、-（Alk1）n-Ar1、-（Alk1）n-CONR8R9、-（Alk1）n-NR8R9、-（Alk1）n-OH或-（Alk1）n-OR7;
X为
Figure 931003733_IMG21
这里
R10、R11、R12和R13独立地为氢或低级烷基，
p和q独立地为零或1;
Y为氢;
Z为-（Alk2）n-COR5、-（Alk2）n-CO2R5、-（Alk2）n-CO-硫代吡啶基或-（Alk2）n-CONR14R15，
这里
Alk2为（C1～12）亚烷基、（C2～12）亚链烯基或（C2～12）亚炔基;
R5为氢、-Alk1-H、低级环烷基或金刚烷基;
R14和R15为
a）独立的氢、-Alk2-H、低级环烷基、低级烷氧基、金刚烷基、-Ar1、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、或-（Alk1）n-降冰片基;或者
b）与相连的氮原子一起形成4～8个原子的杂环基，并且该杂环基可以任意地由一个或多个低级烷基取代，
这里
Het代表-O-、-CH2-、-S（O）r-、-NH-或-N（-Alk1-H）-，
R6为氢或甲基。
另一方面，本发明提供了抑制睾酮-5α-还原酶的方法，该方法包括使睾酮-5α-还原酶与式（Ⅰ）化合物反应。
再一方面，本发明提供了治疗雄性激素所决定的或引起的疾病的方法，该方法包括给需要上述治疗的患者服用有效剂量的式（Ⅰ）化合物。
又一方面，本发明提供了含有式（Ⅰ）化合物作为有效成分的药用组合物。用于合成式（Ⅰ）化合物的新的中间体化合物也在本发明的范围内。
化合物
这里所用的与烷基和烷氧基有关的术语“低级的”意指分别有1～6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基;甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。与链烯基或炔基有关的术语“低级的”意指分别有2～6个碳原子的直链或支链的链烯基或炔基，即乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基;乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。与环烷基有关的术语“低级的”指意有3～6个碳原子的环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“低级环烷基-低级烷基”意指带有低级环烷基的低级烷基，如环丙基甲基，或称亚甲基-环丙基。
术语“2～6个碳原子的链烷酰基”意指总共有2～6个碳原子的直链或支链的烷基羧酸基团，并且该基团的烷基部分的碳连接到式（Ⅰ）结构式上，如-CH2COOH、-（CH2）2COOH、-（CH2）3COOH、-（CH2）4COOH、-（CH2）5COOH。
术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘。卤代烷基最好是氟代的，如三氟甲基。
术语“芳香族基团”意指有6～14个碳原子的碳环芳香族基团，它们包括（但不限于）苯基、萘基和蒽基。
其中当R14和R15与连接的氮一起形成4～8个原子的杂环时，可以形成的该基团包括（但不限于）吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，上述基团各自可以由一个或多个低级烷基任意地取代。
一组优选的式（Ⅰ）化合物是：Z为-COR5、-CO2R5、-CO-硫代吡啶基、-CONR14R15或-CH＝CHCOR5，尤其是-COOH、-COOCH3、金刚烷基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、氧代甲基丁基、甲氧基甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基、二叔丁基氨基甲酰基、哌嗪子基氨基甲酰基、吗啉代氨基甲酰基、2-甲基丙基氨基甲酰基、吡啶基硫代羰基、二苯基甲基氨基甲酰基、三苯基甲基氨基甲酰基、二苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基、蒽基氨基甲酰基、羰基金刚烷氧基、烯丙酰二乙基酰胺、外降冰片基甲基氨基甲酰基、内降冰片基氨基甲酰基、硫代吗啉代氨基甲酰基或苄基氨基甲酰基。
另一组优选的式（Ⅰ）化合物是：R3为氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、-（低级烷基）n-NR8R9、-（低级烷基）n-CN，尤其是氢、甲基、乙基、氰基、碘、溴、氯或二甲氨基甲基。
再一组优选的式（Ⅰ）化合物是：R4为氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、-（低级烷基）n-邻苯二甲酰亚胺基、-（低级烷基）-CO2H、-（低级烷基）n-CO2R7、-（低级烷基）n-Ar1（例如苄基）、-（低级烷基）n-OH或-（低级烷基）n-OR7，这里R7为低级烷基;并且Ar1为有6～14个碳原子的芳香族基团（例如苯基、萘基、蒽基），尤其是R4为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、己基、3-羟基丙基、丙烯基、亚甲基-环丙基、苄基、2-甲氧基乙基、2-乙酸、3-丙酸、4-丁酸、5-戊酸、6-己酸、5-戊酸甲酯、6-己酸乙酯、3-邻苯二甲酰亚胺基丙基或4-邻苯二甲酰亚胺基丁基。
另一组优选的式（Ⅰ）化合物是：Alk2为Alk1。Alk1是C1～4亚烷基或C1～4亚链烯基较好，最好是-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-。
特别好的式（Ⅰ）化合物及其药学上适用的盐是下述化合物，其中
R1和R2为
（ⅰ）独立的氢或低级烷基，并且在带有R1和R2的碳原子之间的键为单键或双键，或者
（ⅱ）R1和R2一起为-CH2-基团，形成环丙烷环，并且在带有R1和R2的碳原子之间的键为单键;
R3为氢、-Alk1-H、全氟代的低级烷基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、卤素、-（Alk1）n-NR8R9，或-（Alk1）n-CN;
这里
Alk1为低级亚烷基或低级亚链烯基;
n为零或1;
R8和R9独立地为氢、-Alk1-H、或低级环烷基;
R4为氢、-Alk1-H、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、-（Alk1）n-S（O）rR7、-（Alk1）n-邻苯二甲酰亚胺基、-（Alk1）n-CO2H、-（Alk1）n-CO2R7、-（Alk1）n-Ar1、-（Alk1）n-OH或-（Alk1）n-OR7;
这里
r为零、1或2;
R7为-Alk1-H、-（Alk1）n-Ar1或低级环烷基;
Ar1为有6～14个碳原子的芳香族基团;
X为
这里
R10、R11、R12和R13独立地为氢或低级烷基，
p和q独立地为零或1;
Y为氢;
Z为-（Alk2）n-COR5、-（Alk2）n-CO2R5、-（Alk2）n-CO-硫代吡啶基或-（Alk2）n-CONR14R15，
这里
Alk2为（C1～12）亚烷基、（C2～12）亚链烯基或（C2～12）亚炔基;
R5为氢、-Alk1-H、低级环烷基或金刚烷基;
R14和R15为（a）独立的氢、-Alk2-H、低级环烷基、低级烷氧基、金刚烷基、-Ar1、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基或-（Alk1）n-降冰片基;或者
（b）与连接的氮一起形成5～7个原子的杂环，
这里
Het代表-O-、-CH2-、-S（O）r-、-NH-或-N（-Alk1-H）-;并且可以由一个或多个低级烷基任意地取代;
R6为氢或甲基。
较好的式（Ⅰ）化合物及其药学上适用的盐是下述化合物，其中
R1和R2为
（ⅰ）氢，并且在带有R1和R2的碳原子之间的键为单键或双键，或者
（ⅱ）R1和R2一起为-CH2-基团，形成环丙烷环，并且在带有R1和R2的碳原子之间的键为单键;
R3为氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、-（低级烷基）n-NR8R9或-（低级烷基）n-CN，
这里
n为零或1;
R8和R9独立地为氢或低级烷基;
R4为氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、-（低级烷基）n-邻苯二甲酰亚胺基、-（低级烷基）n-CO2H、-（低级烷基）n-CO2R7、-（低级烷基）n-Ar1（例如苄基）、-（低级烷基）n-OH或-（低级烷基）n-OR7;
这里
R7为低级烷基，
Ar1为有6～14个碳原子的芳香族基团（例如苯基、萘基和蒽基）;
X为-CH2-或-CH2CH2-;
Y为氢;
Z为-（Alk2）n-COR5、-（Alk2）n-CO2R5、-（Alk2）n-CO-硫代吡啶基或-（Alk2）n-CONR14R15，
这里
Alk2为（C1～12）亚烷基或（C2～12）亚链烯基，
R5为氢、低级烷基或金刚烷基;
R14和R15为a）独立的氢、（C1～12）烷基、低级烷氧基、金刚烷基、-Ar1、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基或-（低级烷基）n-降冰片基;或者
b）与连接的氮一起形成5～7个原子的杂环，
这里
Het代表-C-、-S-、-NH-或-N（低级烷基）-;（例如吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪子基），并且可以由一个或多个低级烷基任意地取代，
R6为氢或甲基。
特别好的式（Ⅰ）化合物是式（IA）、（IB）、（IC）和（ID）化合物，
Figure 931003733_IMG26
式（Ⅰ）化合物包括式（IE）化合物及其药学上适用的盐，
Figure 931003733_IMG27
其中R1、R2、R6、R7、R13、p、q、Ar和X的定义同式（Ⅰ）;
R3a为氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、有2～6个碳原子的链烷酰基、卤素、-（CH2）n′-CO2R7、-（CH2）n′-Ar、-（CH2）n′-CONR8R9、-（CH2）n′-NR8R9、-（CH2）n′-CN或-（CH2）n′-OR7，
这里
n′为零或整数1～5;
R4a为氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级炔基、（CH2）m-邻苯二甲酰亚胺基、-（CH2）m-CO2R7、-（CH2）n′-Ar、-（CH2）m-CONR8R9、-（CH2）m-NR8R9、或-（CH2）n′-OR7，
这里
m为整数1～5;
R5a为低级烷基、低级链烯基、低级环烷基、低级烷氧基、硫代吡啶基、金刚烷基、NR14aR15a或Ar-NR12aR13a，
这里
R14a和R15a为（ⅰ）独立的氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、低级烷氧基、金刚烷基、芳基、苄基、二苯基甲基、降冰片基，或者
（ⅱ）与连接的氮一起形成4～8个原子的杂环基，
Figure 931003733_IMG28
这里Heta代表氧、CH2、NH或N（低级烷基），并且可以由一个或多个低级烷基任意地取代，
R6为氢或甲基。
式（Ⅰ）化合物还包括式（IF）化合物及其药学上适用的盐，
其中R1、R2、R6、R9、p、q、Ar和X的定义同式（Ⅰ），
R3b为氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、有2～6个碳原子的链烷酰基、卤素、-（CH2）n′-CO2R7、-（CH2）n′-Ar、-（CH2）n′-CONR8R9、-（CH2）n′-NR8R9、-（CH2）n′-CN或-（CH2）n′-OR7，
这里
n′为零或整数1～5;
R4b为氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、（CH2）m-邻苯二甲酰亚胺基、-（CH2）n′-CO2R7、-（CH2）n′-Ar、-（CH2）m-CONR8R9、-（CH2）n′-NR8R9、或-（CH2）n′-OR7，
这里
m为整数1～5;
Xa为
这里
R10和R11独立地为氢或低级烷基，
R5b为低级烷基、低级链烯基、低级环烷基、低级烷氧基、硫代吡啶基、金刚烷基、NR14bR15b或Ar-NR14baR15b，
这里
R14b和R15b为（ⅰ）独立的氢或低级烷基、低级链烯基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、低级烷氧基、金刚烷基、芳基、苄基、二苯基甲基、降冰片基，或者
（ⅱ）与连接的氮一起形成4～8个原子的杂环，
R6为氢或甲基。
式（Ⅰ）化合物还包括式（IG）化合物及其药学上适用的盐，
其中R1和R2的定义同式（Ⅰ），
R3c为氢，
R4c为氢、低级烷基、低级环烷基、低级链烯基、2～6个碳原子的链烷酰基、-（CH2）m-CO2R16、-（CH2）m-Ara、-（CH2）n′-CONR17R18、-（CH2）n′-NR17R18或-（CH2）n′-OR16，
这里
R16为氢、低级烷基或低级链烯基，
R17和R18独立地为氢、低级烷基、低级环烷基或低级链烯基，
Ara为有6～12个碳原子的芳香族基团，
n′为零或整数1～5;
m为整数1～5;
R19和R20独立地为氢或低级烷基，或者R19和R20一起形成羰基（＝0）;
R5c为低级烷基、低级链烯基、低级环烷基、低级烷氧基或NR21R22，
这里
R21和R22独立地为氢、低级烷基或低级链烯基。
具体的式（Ⅰ）化合物是：
化合物实施例号    化合物名称
1    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
2    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
3    17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
4    17β-（2-吡啶基硫代羰基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
5    17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
6    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮基
7    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1α，2α-环丙基-4-烯-3-酮
8    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮
9    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮
10    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-碘-4-烯-3-酮
11    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮
12    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-乙基-4-烯-3-酮
13    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氰基-4-烯-3-酮
14    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-二甲氨基亚甲基-4-烯-3-酮
15    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（3-羟丙基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
16    17β-N，N-叔丁基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
17    17β-N，N-二异丙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
18    17β-N，N-二异丙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
19    17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
20    17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
21    17β-N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
22    17β-N-哌嗪子基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
23    17β-N-吗啉代氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
24    17β-甲酯基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
25    17β-羧基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
26    17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
27    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮
28    17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮
29    17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮
30    17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮
31    17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮
32    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1α，2α-环丙基-4-烯-3-酮
33    17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1α，2α-环丙基-4-烯-3-酮
34    17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1α，2α-环丙基-4-烯-3-酮
35    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-乙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
36    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-丙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
37    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-丁基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
38    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-己基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
39    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-异丙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
40    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-异丁基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
41    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-亚甲基-环丙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
42    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-烯丙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
43    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-苄基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
44    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（2-乙酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
45    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（3-丙酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
46    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（3-丙酸甲酯）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
47    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（4-丁酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
48    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（5-戊酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
49    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（5-戊酸甲酯）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
50    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（6-己酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
51    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（6-己酸乙酯）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
52    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（3-邻苯二甲酰亚胺基丙基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
53    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（4-邻苯二甲酰亚胺基丙基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
54    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（2-甲氧基乙基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
55    17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮
56    17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮
57    17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮
58    17β-N-二苯基甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
59    17β-N-二苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
60    17β-N-外-2-降冰片基甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
61    17β-N-内-2-降冰片基甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
62    17β-N-丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮
63    17β-N-硫代吗啉代氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
64    17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮
65    17β-N-苄基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
66    17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮
67    17β-N-1-蒽基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
68    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮
69    17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮
70    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氟-4-烯-3-酮
71    17β-N-三苯基甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
72    17β-N-1-萘基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
73    17β-羰基-（2-金刚烷基）-氧-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
74    17β-羰基-（1-金刚烷基）-氧-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
75    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-2（α，β）-甲基-4-烯-3-酮
76    17β-1-（E）-烯丙酰（N，N-二乙基）酰胺-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
77    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂-B-高雄甾-4-烯-3-酮
式（Ⅰ）化合物的一些取代基可以导致它们所连接原子的不对称，从而产生α或β立体化学构型（关于立体化学构型的详细说明见March，J.Advanced    Organic    Chemistry，第3版，第4章John    Wiley和Sons，纽约（1985））。除非另有说明，否则立体构型α或β是意指取代基。
式（Ⅰ）化合物可以与无机酸或有机酸反应生成的酸加成盐的形式应用。其中用作人用药或兽用药的式（Ⅰ）化合物的盐必须是药学上适用的盐。但是式（Ⅰ）化合物的非药学上适用的盐可以用作为制备相应的药学上适用的盐的中间体。药学上适用的盐包括（但不限于）与无机酸生成的盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐和硝酸盐，或者与有机酸生成的盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐。
化合物的制备
按照下述的通法（A），本发明化合物可以按反应式1的8步法进行制备，其中R1～R4、R6、Y和Z的定义同式（Ⅰ），“JO”是受保护的羟基。
Figure 931003733_IMG32
在反应式1的步骤1中，当Z为CO2H时，将式（Ⅱ）化合物17位上的酸基团转变为式（Ⅲ）化合物的相应的酮、酯或酰胺，并同时进行3位羟基的脱保护。另外，其中Z为CO2CH3和Y为H的式（Ⅲ）化合物可以按Rasmusson等，J.Med.Chem.，27，1690（1984）所述的方法从孕甾烯醇酮制备。
上述步骤1可以按下法完成：与活化剂如N，N-双[2-氧-3-噁唑烷基]磷芑酰氯（BOP-Cl）反应，将羧酸基团活化，使其可用于亲核取代，或者于非质子传递溶剂如二氯甲烷或甲苯中，在-5～10℃，与卤化剂如草酰氯或亚硫酰氯反应，使羧酸基团转变为相应的酰卤基团。将中间体活化的羧酸（如酰氯）与H-NR14R15或HOR5（其中R5、R14和R15的定义同式（Ⅰ））于室温下在非质子传递溶剂中反应。当R5为烷基、链烯基、低级环烷基或金刚烷基时，使活化的酸与R5M（其中M为金属，如镁或锂）在极性非质子传递溶剂如THF或含有催化剂的CuI的乙醚中于约0～-78℃反应。
在步骤2中，使式（Ⅲ）化合物与合适的羟基保护基如硅衍生物（例如三取代的卤硅烷）、四氢吡喃衍生物或芳烷基化合物（例如对甲氧基苄基化合物）反应。通常将式（Ⅲ）化合物与三烷基卤硅烷（如三异丙基氯硅烷）于25～75℃在非质子传递溶剂（如二甲基甲酰胺）中反应，以保护3-位羟基，得到相应的三取代的甲硅烷基化的化合物（式Ⅳ）。
在步骤3中，使式（Ⅳ）化合物与臭氧于单独的甲醇中或者于有一种或多种极性质子或非质子传递溶剂的混合液（如二甲氯甲烷和甲醇）中，在显著地低于0℃（如约-50～-80℃）下反应，结果得到相应的式（Ⅴ）化合物。
在步骤4中，将单独地在甲醇中或者在有一种或多种极性质子或非质子传递溶剂的混合液（如二氯甲烷和甲醇）中的式（Ⅴ）化合物于约-20℃与还原剂如锌和乙酸反应，然后使其缓慢地温热至室温，结果得到醛（式Ⅵ）。另外可以用式（Ⅴ）化合物直接进行步骤5。
在步骤5中，使式（Ⅴ）或式（Ⅵ）化合物与氧化剂如琼斯试剂（见Bowden等，J.Chem.，Soc.，39（1946））于约0℃反应，结果得到相应的式（Ⅶ）化合物。
在步骤6中，使式（Ⅶ）化合物与卤化剂如草酰氯反应，将其转变为活化的羧酸衍生物如酰卤（例如酰氯）。将得到的酰卤与碱金属叠氮化物如叠氮化钠于约30℃在含水溶剂混合液如水与丙酮中反应，结果得到相应的酰基叠氮化合物（式Ⅷ）。
在步骤7中，通过在非质子传递溶剂（如甲苯）中温热至回流，以诱发式（Ⅷ）酰基叠氮化合物进行环闭合重排，得到相应的异氰酸酯，接着与弱酸如硅胶一起搅拌，或者与强的空间位阻的碱如叔丁醇钾于质子或非质子传递溶剂中，在约90～180℃进行反应，结果得到相应的式（Ⅸ）化合物。
最后，在步骤8（通法A）中，使式（Ⅸ）化合物脱去保护并进行氧化。因此，在通法（A1）中，其中R4为氢的通式（Ⅰ）化合物可以按下法制备：使式（Ⅸ）化合物的受保护的羟基转变为相应的羟基，即按一般的方法使羟基脱去保护。因此，例如使式（Ⅸ）化合物与氟化氢水溶液于极性溶剂如乙腈中，在约0℃～室温反应，将三取代的甲硅烷基脱去。然后与合适的氧化剂如琼斯试剂反应，使羟基氧化，同时使双键移至4，5位，结果得到其中R4为氢的相应的式（Ⅰ）化合物。
另外，在通法（A2）中，为了制备其中R4为酰基的通式（Ⅰ）化合物，使通式（Ⅸ）化合物与酰化剂如二叔丁基碳酸酯反应，结果使6-氮酰化，同时双键移至4，5位。然后按一般方法脱去羟基保护基，例如三取代的甲硅烷基保护基可以用试剂如氟化四丁基铵脱去，并且与氧化剂如重铬酸吡啶鎓反应，得到其中R4为叔丁基羧基的相应的式（Ⅰ）化合物。
另外，按照另一通法（B），其中X为
（这里p和q均为1，R10、R11、R12和R13为氢）的式（Ⅰ）化合物可以按化合物可以按反应式Ⅱ所示的5步法制备，其中R1～6的定义同式（Ⅰ）化合物：
Figure 931003733_IMG35
在反应式Ⅱ的步骤1中，将化合物（Ⅹ）在酸如对甲苯磺酸存在下，于溶剂如甲苯中，通过与乙二醇一起进行回流，并通过共沸除去反应中的水，使化合物（Ⅹ）的烯酮官能团以酮缩醇的形式被保护，同时双键移至5，6位，结果得到相应的式（Ⅺ）化合物。
在步骤2中，使式（Ⅺ）化合物与臭氧于单独的甲醇中，或者于有一种或多种极性质子或非质子传递溶剂混合液如二氯甲烷与甲醇中，在显著地低于0℃如约-50～80℃下反应，接着于约-20℃与还原剂如锌和乙酸反应，然后使其缓慢地温热至室温，结果得到醛（式Ⅻ）。
在步骤3中，将式（Ⅻ）化合物用选择性还原剂如三叔丁氧基氢化铝锂于非质子传递溶剂如THF或乙醚中进行还原，结果得到相应的醇（式ⅪⅡ）。
在步骤4中，将式（ⅪⅡ）化合物与甲磺酰氯于非质子传递溶剂如二氯甲烷中，在空间位阻的叔胺碱如三乙胺存在下进行反应，使式（ⅪⅡ）化合物的醇官能团转变为离去基团，如相应的甲磺酸酯。在转变为离去基团之后，通过用叠氮化物如叠氮化钠于极性非质子传递溶剂如DMF中进行处理，使醇被取代，结果得到相应的烷基叠氮化物（式（ⅩⅣ））。
在步骤5中，使式（ⅪⅤ）化合物与还原剂如三苯膦于THF中进行回流，然后用强的质子酸如4M盐酸进行处理，结果得到其中X为-CH2CH2-的相应的式（Ⅰ）化合物。
另外，按照另一通法（C），应用一般的方法将本发明的式（Ⅰ）化合物转变成另一本发明化合物。
因此，按照一般的方法，例如于回流的非质子传递溶剂如二噁烷中，用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌进行脱氢，使双键位于1位碳与2位碳之间，结果得到在1，2位为不饱和的式（Ⅰ）化合物。然后将带有1，2位双键的式（Ⅰ）化合物与三甲基氧化锍碘化物的阴离子（通过用碱如氢化钠进行脱质子化作用制得）于极性非质子传递溶剂如DMSO中进行反应，结果得到其中R1和R2一起形成环丙烷环的式（Ⅰ）化合物。
其中R3为氢，R4为酰基或酰氧基（如叔丁基羧基）的式（Ⅰ）化合物任意地与溴于0℃，在非质子传递溶剂如二氯甲烷中进行反应，得到其中R3为溴的相应式（Ⅰ）化合物，然后将其与有机锡如苯基三甲基锡于钯催化剂如PdCl2（PPh3）2和氯化锂存在下，在极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中进行反应，得到其中R3为甲基的相应的式（Ⅰ）化合物。
此外，将其中R4为酰基或酰氧基（如叔丁基羧基）的式（Ⅰ）化合物与强的空间位阻碱如二异丙基氨基锂，于-78℃在非质子传递溶剂如THF中进行反应，接着与亲电子试剂如甲基碘反应，得到其中R2为甲基或低级烷基的式（Ⅰ）化合物。
将其中R3为氢的式（Ⅰ）化合物与氰化亚铜或N，N-二甲基亚甲基铵碘化物于极性非质子传递溶剂如DMF或乙腈中反应，得到其中R3分别为-CN和-CH2N（CH3）2的式（Ⅰ）化合物。
另外，将其中R3为氢的式（Ⅰ）化合物与卤代琥珀酰亚胺如N-碘琥珀酰亚胺于溶剂如THF中反应，得到其中R3为碘的式（Ⅰ）化合物。
其中R4为氢的式（Ⅰ）化合物通过相应的钠盐或钾盐的亲核反应，使其与L-低级烷基、L-低级链烯基、2～6个碳的L-链烷酰基、L-Alk1、L-低级环烷基、L-低级环烷基-低级烷基、环烷基、L-（Alk1）nS（O）rR7、L-（Alk1）n-邻苯二甲酰亚胺基、L-（Alk1）n-CO2H、L-（Alk1）n-CO2R7、L-（Alk1）n-Ar1、L-（Alk1）n-CONR8R9、L-（Alk1）n-NR8R9、L-（Alk1）n-OH或L-（Alk1）n-OR7，于约5～100℃在极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中反应，得到其中R4不是氢的式（Ⅰ）化合物。基团R7～R9、Ar1和n的定义同式（Ⅰ），L为离去基团，例如卤原子，参见March，J.，Advanced Organic.Chemistry，第3版，179，John Wiley和Sons，纽约（1985）和Hendrickson，J.等，Organic Chemistrg，第3版，375～377，McGraw Hill，纽约（1970）。
另外，将其中Z为CO2R7（尤其是其中R7为CH3）的式（Ⅰ）化合物与强碱如氢氧化锂在溶剂系统如THF或二噁烷和水中反应，得到其中Z为CO2H的式（Ⅰ）化合物。然后可以将该酸按步骤1所述进行反应，得到其中Z为COR5、CO2R5或CONR14R15的相应的式（Ⅰ）化合物。
将其中Z为CO2R7（尤其是R7为CH3）的式（Ⅰ）化合物任意地用还原剂如氢化二异丁基铝还原，然后用科林试剂（CrO3·2吡啶）或其他缓和的氧化剂进行再氧化，得到其中Z为CHO的式（Ⅰ）化合物，将其与R5M（其中M为金属如镁或锂）进行反应，在用重铬酸吡啶鎓进行氧化之后，得到其中Z为COR5的式（Ⅰ）化合物。
此外，将其中Z为-CHO的上述式（Ⅰ）化合物与维悌希试剂如Et2OPOCH2COR5反应，得到其中Z为-CH＝CH-COR5的式（Ⅰ）化合物。
熟悉本技术领域的专业人员明白，对于某些取代基，反应式Ⅰ和Ⅱ中的一些步骤与一些重要的官能团的存在是不相容的。在上述情况下，这些取代基例如R3或Z或者在不能相容的步骤之后再被引入，或者以受保护的形式存在。前者的例子是其中R3为卤素的情况，在该情况下通过式（Ⅰ）化合物与卤代琥珀酰亚胺如N-溴琥珀酰亚胺反应将卤素引入。后者的例子是分别应用酯或醚保护羧酸或醇。
因此，按照另一通法（D），使受保护的式（Ⅰ）衍生物或其盐进行反应，以便脱去一个或多个保护基，从而制得本发明的式（Ⅰ）化合合物或其盐。
因此，在制备式（Ⅰ）化合物或其盐的早期阶段，保护分子中的一个或多个敏感的基团以防止产生不需要的副反应发生是需要和/或合适的。
用于制备式（Ⅰ）化合物的保护基可以按一般的方法应用。例如参见“Protective    Groups    in    Organic    Chemistry”，编者J.F.W.McOmie（Plenum    Press    1973）或“Protective    Groups    in    Organic    Synthesis”，编者Theodora    W    Greene（John    Wiley和Sons    1981）。
一般的氨基保护基可以包括例如芳烷基如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基，酰基如N-苄氧基羰基或叔丁氧基羰基。因此，其中R1和R2基团的一个或多个代表氢的通式（Ⅰ）化合物可以通过相应的受保护的化合物脱去保护制得。
羟基可以用芳烷基如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基，酰基如乙酰基，硅保护基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基或以四氢吡喃衍生物进行保护。
可以通过一般的方法脱去存在的任一保护基。因此，芳烷基如苄基可以于催化剂（如钯一炭）存在下通过氢解脱去;酰基如N-苄氧基羰基可以用例如溴化氢在乙酸中进行水解脱去，或者通过还原（例如催化氢化）脱去;硅保护基例如可以通过与氟化物离子进行反应脱去，或者在酸性条件下通过水解臆去;四氢吡喃基团可以通过在酸性条件下水解脱去。
人们懂得，在以上所述的通法（A）～（C）的任一方法中，将所述分子中的任一敏感的基团进行保护是必需和/或合适的。因此，涉及通式（Ⅰ）化合物或其盐的受保护衍生物的脱保护反应步骤可以在以上所述方法（A）～（C）的任一方法之后进行。
因此，本发明的又一方面是，如果需要和/或合适，随后的反应可以在方法（A）～（C）的任一方法之后以合适的顺序进行：
（ⅰ）脱去任一保护基;
（ⅱ）将式（Ⅰ）化合物或其盐转变成药学上适用的盐。
如果需要以盐（例如酸加成盐）的形式分离得到本发明化合物，那么可以将通式（Ⅰ）化合和物的游离碱与合适的酸（最好与相当量的酸），或者与硫酸肌酸酐在合适的剂溶（如稀乙醇）中进行反应。
除了应用制备程序中重要的最后步骤之外，还可以将以上所述制备本发明化合物的通法用作为在制备所需化合物的中间体阶段引入所需的基团。因此应该明白，在上述多步方法中，应该选择反应顺序，以便使反应条件不影响在所需最终产品的分子中存在的基团。
式（Ⅰ）化合物和在反应式Ⅰ和Ⅱ中所示的中间体化合物（Ⅱ）～（ⅪⅤ）可以应用本技术领域中的一般方法例如色谱法或结晶法进行纯化。
甾族化合物5-α-还原酶的体外试验
可以用从良性前列腺肥大（BPH）病人的前列腺组织或大鼠前列腺组织制备的微粒体测定该酶活性，前列腺微粒体的制备方法是，先将前列腺组织制成匀浆，然后将匀浆进行差速离心。微粒体提取物与100nM[1，2，6，7-3H]睾酮、1mM NADPH和不同量的式（Ⅰ）化合物（即试验化合物）一起于37℃温育60分钟。不含试验化合物的对照也同样进行温育。应用配置放射化学检测器的高压液相色谱（HPLC）测定，与对照组相应的转化进行比较，测定在试验化合物存在下睾酮转化为DTH的百分比。用人前列腺和大鼠前列腺组织所制备的微粒体试验结果列于表1，以IC50值表示。
表1
5-α-还原酶体外的抑制活性
化合物/实例 人IC50值 大鼠IC50值
1    +++    ++
2    +++    ++
3    +++    ++
4    +++    +
5    +++    ++
6    ++    +
7    +++    nt
8    +++    ++
9    +++    +
10    ++    +
11    ++    +
12    +    nt
13    +    nt
14    +    nt
15    +    nt
16    +++    ++
17    +++    +
18    +++    ++
19    +++    +++
化合物/实例 人IC50值 大鼠IC50值
20    +++    +++
21    +++    +
22    +    nt
23    ++    +
24    ++    +
25    +    nt
26    +++    ++
27    ++    +
28    ++    +
29    ++    +
30    +++    ++
31    +++    ++
32    ++    +
33    ++    +
34    ++    nt
35    +++    +
36    +++    +
37    +    nt
38    +    nt
39    +++    nt
40    +    nt
41    +    nt
化合物/实例 人IC50值 大鼠IC50值
42    ++    nt
43    +    nt
44    +    nt
45    +    nt
46    +    nt
47    +    nt
48    +    nt
49    +    nt
50    +    nt
51    +    nt
52    +    nt
53    +    nt
54    ++    nt
55    +++    +++
56    ++    +++
57    ++    +++
58    +++    ++
59    +++    +
60    ++    +++
61    ++    ++
62    ++    ++
63    +++    ++
化合物/实例 人IC50值 大鼠IC50值
64    +++    ++
65    +++    ++
66    +++    ++
67    +++    +++
68    ++    +
69    ++    +
70    ++    nt
71    +++    nt
72    +++    nt
73    +++    +++
74    +++    ++
75    ++    +
76    ++    ++
77    ++    +
+++＝＜10nM
++＝10-100nM
+＝100-1000nM
nt＝未试验
甾族5-α-还原酶抑制剂的体内评价
在急性和慢性大鼠模型上都可以测定甾族化合物5-α-还原酶抑制剂的体内活性。急性模型采用阉割的雄性大鼠，在处死以前0.5和4.5小时，分别皮下注射1毫克睾酮和灌服试验化合物（10毫克/公斤）。在急性大鼠模型上，血清和前列腺中DHF的水平表示试验化合物抑制甾族化合物5-α-还原酶活性的能力。用已知的甾族化合物5-α-还原酶抑制剂作平行试验，以保证试验方法的稳定性。
慢性大鼠模型也采用阉割的雄性大鼠，皮下注射睾酮（20微克/每只大鼠），灌服试验化合物（0.01～10毫克/公斤），每天一次，连续7天。然后处死大鼠，称前列腺的重量。睾酮刺激的前列腺重量的减少可以证明试验化合物的活性。已知的甾族化合物5-α-还原酶抑制剂也平行地加以试验，以保证试验方法的稳定性。
鉴于报道的人和大鼠之间体内的甾族化合物5-α-还原酶存在种属差异，通过比较试验化合物在体外对大鼠和人的甾族化合物5-α-还原酶的抑制活性，将试验结果作适当处理。化合物的药代动力学研究表明，在大鼠模型上具有可预测的降低作用，该结果支持上述方法。
用途
本发明的甾族化合物5α-还原酶抑制剂可用于治疗雄性激素引起的疾病，例如良性的和恶性的前列腺疾病，尤其是前列腺肥大。有关5α-还原酶抑制剂的体外、大鼠体内以及人的临床资料见Stoner，J.Steroid    Biochem.Molec.Biol.，37，375（1990）;Brooks等，Steroids，47，1（1986）和Rasmusson，J.Med.Chem.，29，2298（1986）。本发明化合物还可用于治疗前列腺炎、前列腺癌、雄性激素引起的皮肤疾病如粉刺、多毛症和男性秃发。预计用本发明的抑制剂可治疗与激素有关的其他疾病，例如多囊卵巢疾病。
当然，作为5α-还原酶抑制剂需要的式（Ⅰ）化合物的有效剂量将随需治疗的各类哺乳动物而不同，并且最终由医师和兽医决定。考虑的因素包括需治疗患者的病情、给药途径、组合物的特性、哺乳动物的体重、表面积、年龄和一般的体况以及服用的具体化合物。但是5α-还原酶抑制剂合适的有效剂量的范围约为0.1～50毫克/公斤体重/天，最好为0.5～20克/公斤体重/天。每天总的剂量可以按单次量、多倍量服用，例如每天服用2次～6次，或者按选定的持续时间进行静脉输注。高于或低于以上所提到的剂量范围也在本发明的范围内，并且如果需要，可以给个别患者服用。
例如，对于70公斤体重的哺乳动物，剂量范围是50～1500毫克/天，通常的剂量约为200毫克/天。如果应用不连续的多倍剂量，那么通常是给予50毫克式（Ⅰ）化合物，每天服用4次。
组合物
本发明的医用组合物包括有效成分（例如式（Ⅰ）化合物）和适用的载体以及有选择的其他治疗上的有效成分。载体必须是与配方中的其他成分可配伍和无害的药学上适用的载体。
因此，本发明还提供了含有式（Ⅰ）化合物以及药学上适用载体的药用组合物。
该组合物包括适用于口服、直肠给药或非经胃肠道给药（包括皮下、肌内和静脉给药）的剂型。优先选用适用于口服或非经胃肠道给药的剂型。
组合物通常以单位剂量形式提供，并且可以按药学领域中熟知的任一方法进行制备。所有的方法包括将有效化合物与形成一个或多个辅助成分的载体混合在一起。一般来讲，所述组合物可以按下法制备：将有效化合物与液本载体或细碎的固体载体均匀地和完全地混合在一起，然后如果需要，将产品制成所需要的单位剂量形式。
适用于口服的本发明组合物有作为单个单位剂量存在的剂型如胶囊剂、扁囊剂、片剂或锭剂，它们分别含有预先测定剂量的有效化合物;有粉剂或颗粒剂;在水或非水液体中的混悬剂或溶液剂，例如糖浆剂、驰剂、乳剂或饮剂。
片剂可以通过有效化合物与一种或多种有选择的辅助成分一起经压制或模压制得。压制的片剂是在合适的压片机上通过压制由选择的辅助成分（如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂）与有效化合物混合而得到的自由流动形式（如粉状或颗粒状）而得到的。模压的片剂是在合适的压片机上通过模压粉状有效化合物与任何合适的载体组成的混合物而得到的。
糖浆剂或混悬剂的制备：将有效化合物加到浓的糖（如蔗糖）水溶液中，还可以向其中加入任意的辅助成分。该辅助成分包括调味剂、阻滞糖结晶或增加任何其他成分溶解度的试剂，例如多羟基醇如丙三醇或山梨糖醇。
直肠给药的组合物可以是以普通的载体如可可油或Witepsol    S    55（Dynamite    Nobel    Chemical（德国）的商品名）作为栓剂基质的栓剂。
对于经皮给药，可以将本发明化合物配制成霜剂、胶凝剂、油膏或洗剂，或者为皮肤用的膏药。所述组合物可以由例如水或油性基质与合适的稠化剂、胶凝剂、乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂和/或着色剂配制而得。
适用于非经胃肠道给药的组合物通常包括有效化合物的灭菌水制剂，该制剂最好与接受者的血液是等渗的。所述组合物相适应地包括药剂学上和药理学上适用的式（Ⅰ）化合物的酸加成盐的溶液剂或混悬剂，该溶液剂或混悬剂与接受者的血液是等渗的。因此，该组合物通常可以含有蒸馏水、5%葡萄糖蒸馏水或盐水溶液以及在所述溶剂中具有合适溶解度的式（Ⅰ）化合物的药剂学上和药理学上适用的酸加成盐，例如盐酸盐、异硫羰酸盐和甲磺酸盐，优先选用后者。常用的组合物还包括含有式（Ⅰ）化合物的浓溶液剂或固体剂，它们经合适的溶剂稀释，得到适用于上述非经胃肠道给药的溶液剂。
除了上述成分之外，本发明的组合物可以含有一种或多种用于药物配方领域中经选择的辅助成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、混悬剂、防腐剂（包括抗氧化剂）等。
实例
以下述实例详细说明本发明，但是不应将其看作是对本发明的限制。所述实例中应用的符号和惯例与当今化学文献如Journal    of    the    American    Chemical    Society中所用的是一致的。
实例1
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物1）
A.    3β-乙酸基-5-雄甾烯-17β-二乙基酰胺
在氮气流下向3β-乙酸基-5-雄甾烯-17β-羧酸（Org.Syn.5，8）（21.46克，60毫摩尔）的二氯甲烷（150    ml）溶液中加入三乙胺（16.6    ml    120毫摩尔），将反应混合物搅拌10分钟，然后冷却至0℃。接着加入N，N-双[2-氧-3-噁唑烷基]磷芑酰氯（BOP-Cl，（15.3克，60毫摩尔）和二乙胺（6.8 ml，66毫摩尔），使反应液温热至室温过夜。随后加入1 N HCl水溶液（100 ml）和异丙醇（50 ml），将混合物搅拌10分钟，加入氯仿（500 ml），有机层依次用1 N HCl、水和饱和NaCl水溶液洗涤。溶液经MgSO4干燥，浓缩，得到黄色固体，将其溶于乙酸乙酯（150 ml）中，与活性炭一起煮沸，通过硅胶过滤，浓缩得到3β-乙酸基-5-雄甾烯-17β-二乙基酰胺，为米色固体，得16.6克（67%），用于以下步骤是足够纯的。
B.    3β-羟基-5-雄甾烯-17β-二乙基酰胺
3β-乙酸基-5-雄甾烯-17β-二乙基酰胺（10.03克，24毫摩尔）的无水甲醇（250 ml）溶液用无水碳酸钾（5.0克）处理，并在氮气流下加热回流1小时。通过旋转蒸发除去甲醇，固体溶于乙酸乙酯（300 ml）中，依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤，然后经MgSO4干燥、浓缩并通过硅胶快速层析（0～20%乙酸乙酯），得到3β-羟基-5-雄甾烯-17β-二乙基酰胺，为白色固体;得8.95克（100%）。
C.    3β-三异丙基甲硅烷氧基-5-雄甾烯-17β-二乙基酰胺
向3β-羟基-5-雄甾烯-17β-二乙基酰胺（8.95克，24毫摩尔）的二甲基甲酰胺（DMF，25 ml）溶液中加入咪唑（4.10克，60毫摩尔）和三异丙基氯硅烷（10.3 ml，48毫摩尔），将反应液加热至60℃保持约5小时。然后通过旋转蒸发除去DMF，加入乙醚（100 ml），溶液用1 N HCl、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，通过旋转蒸发浓缩。所得的浓缩液经硅胶快速层析（0～20%乙酸乙酯/己烷），得到3β-三异丙基甲硅烷氧基-5-雄甾烯-17β-二乙基酰胺，为白色泡沫状物;得10.28克（80%）。
D. 将由C得到的3β-三异丙基甲硅烷氧基-5-雄甾烯-17β二乙基酰胺（10.28克，19毫摩尔）在二氯甲烷（400 ml）和甲醇（300 ml）中的溶液冷却至-78℃，并用臭氧处理直至深兰色持续存在。然后将反应液温至室温、浓缩并经硅胶快速层析（15-25%乙酸乙酯/己烷），得到式（Ⅴ）的过氧化合物[其中R1、R2、R3和Y为氢，Z为CONEt2]，为白色泡沫状物;得8.70克（74%）;FAB质谱，MH+610。
E.将上述D中制备的化合物（8.70克，14毫摩尔）溶于丙酮中，并于0℃用琼斯试剂（12 ml，3.22M，39毫摩尔）处理15分钟。随后加入异丙醇（25 ml），通过旋转蒸发除去丙酮，加入乙酸乙酯（100 ml），溶液用水和饱和NaCl水溶液洗涤。然后溶液经MgSO4干燥并浓缩，残余物通过硅胶快速层析（15～50%乙酸乙酯/己烷），得到相应的酮酸化合物（式（Ⅶ）），为白色固体;得4.09克（50%），FAB质谱，MH+578。
F. 于0℃将上述E制备的酮酸化合物（式（Ⅶ））（358克，6.2毫摩尔）的二氯甲烷（50 ml）溶液用无水吡啶（1.5 ml）和草酰氯（1.62 ml，18.6毫摩尔）处理。30分钟后反应液浓缩（最后在高真空下浓缩），并溶于丙酮（100 ml）中，用叠氮化钠（2.0克，31毫摩尔）的水（7 ml）溶液处理。30分钟后浓缩反应液，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到相应的酰基叠氮基化合物（式（Ⅷ）），为白色泡沫状物;得3.45克（92%）。
G.    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-6-氮杂雄甾-5-烯
将上述F中制备的酰基叠氮基化合物（式（Ⅷ））（3.45克，5.7毫摩尔）溶于甲苯（40    ml）中，加热回流30分钟并浓缩，溶于含催化量叔丁醇钾的叔丁醇（100 ml）中，加热回流20分钟。冷却到室温后，加入乙醚（200 ml），有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥、浓缩和硅胶快速层析（50～100%乙酸乙酯/己烷），得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-6-氮杂雄甾-5-烯（式（Ⅸ）化合物），为淡黄色固体;得2.66克（81%）;FAB质谱，MH+531。
H.    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
于0℃17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-6-氮杂雄甾-5-烯（1.51克，2.8毫摩尔）的乙腈（100 ml）溶液用48%HF水溶液（20 ml）处理，将反应液温热至室温并搅拌2小时，然后溶液用二氯甲烷（200 ml）稀释，用水和饱和重碳酸盐的水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到米色固体;得1.02克（96%）粗品。该固体（0.48克，1.3毫摩尔）的丙酮（100毫摩尔）溶液用琼斯试剂（1 ml，3.22M，3.2毫摩尔）处理，并温热至室温。随后加入异丙醇（10 ml），浓缩反应液，残余物溶于乙酸乙酯（75 ml）中，用饱和碳酸氢盐的水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为米色固体;得0.22克（46%）。然后该物质与乙醚一起研磨，得到172毫克纯的白色固体;m.p.253～256℃（分解）。
元素分析，C23H36N2O2
计算值：C    74.15;H    9.74;N    7.52
实测值：C    73.88;H    9.77;N    7.44
实例2
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物2）
于室温向17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（24毫克，0.065毫摩尔）的DMF（2 ml）溶液中加入NaH（16毫克，80%油分散剂，0.5毫摩尔），30分钟后加入甲基碘（50μl，过量）。搅拌30分钟后加入乙酸乙酯（30 ml），溶液用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并通过硅胶快速层析（100%乙酸乙酯～5%甲醇/氯仿），得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为白色固体;得19毫克（76%）。然后该物质用己烷/二氯甲烷重结晶，得到14毫克纯的白色固体;m.p.158～159℃。
元素分析，C24H38N2O2
计算值：C    74.57;H    9.91;N    7.25
实测值：C    74.38;H    9.84;N    7.18
实例3
17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物3）
A.3β-三异丙基甲硅烷氧基-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯
将3β-羟基-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯（J.Med.Chem.，27，1690（1984））（516克，1.55毫摩尔）的DMF（800    ml）悬浮液加热至55℃，在剧烈的机械搅拌下加入咪唑（264克，3.88毫摩尔），随后滴加三异丙基氯硅烷（360克，1.87摩尔）。加入大约1/2量三异丙基/氯硅烷后反应液变成均匀状态，反应液的温度升高至约70℃。1.5小时后经TLC测定（35%乙酸乙酯/己烷）反应已完成，为稠的浆状物。然后反应液按实例1C的方法处理，用己烷/甲醇结晶，得到3β-三异丙基甲硅烷氧基-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯，为白色结晶状固体;得667克（88%）;m.p.124～125℃。
元素分析，C30H52O3Si
计算值：C    73.71;H    10.72
实测值：C    73.79;H    10.74
B.    将由A制备的3β-三异丙基甲硅烷氧基-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯（166克，0.34摩尔）在二氯甲烷（2L）和甲醇（800    ml）中的溶液冷却至-78℃，并用臭氧处理直至呈持续的兰色。按实例1D的方法分离过氧化合物式（Ⅴ），用己烷重结晶得到分析样品;m.p.119～121℃。
元素分析，C31H56O7Si
计算值：C    65.45;H    9.92
实测值：C    65.37;H    9.86
然而比较合适的方法是，在氮气流下将反应液温至-50℃，加入锌粉（89克，1.36摩尔），随后加冰乙酸（150 ml）。在搅拌下再使反应液温热至室温，过滤除去锌粉，溶液依次用水、饱和NaCl水溶液及饱和碳酸氢盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，通过旋转蒸发浓缩，得到酮醛（式（Ⅴ）粗品，为白色泡沫状物;得176克（99%）。
C.    将上述B中制备的化合物按实例1E的方法用琼斯试剂氧化，得到相应的酮酸（式（Ⅶ）），为米色固体;得163克（89%）。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色结晶状固体;m.p.143-145℃。
元素分析，C30H52O6Si
计算值：C    67.12;H    9.76
实测值：C    67.21;H    9.80
D.    17β-甲酯基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-6-氮杂雄甾-5-烯
将上述制备的部分酮酸（式（Ⅶ））（77克，0.14摩尔）按实例1F的方法转变成酰基叠氮化物，然后溶于甲苯（500    ml）中，加热回流5分钟，冷却至50℃并用硅胶（150克）处理。反应液搅拌过夜，过滤除去硅胶，用4∶1乙酸乙酯/甲醇（500    ml）洗涤，得到17β-甲酯基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-6-氮杂雄甾-5-烯（式（Ⅸ））化合物），为白色泡沫状物;得66克（94%）。通过硅胶快速层析（30%乙酸乙酯/己烷），得到分析样品，为白色泡沫状物。
元素分析，C29H51NO3Si
计算值：C    71.11;H    10.49;N    2.86
实测值：C    71.04;H    10.51;N    2.80
E.    17β-甲酯基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
将粗品17β-甲酯基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-6-氮杂雄甾-5-烯（66克，0.135摩尔）溶于吡啶（500 ml）中，用二叔丁基二碳酸酯（150克，0.69摩尔）处理，并搅拌过夜。通过旋转蒸发除去吡啶，小心地加入氟化四丁铵（500 ml，1M，0.5摩尔）的四氢呋喃（THF）溶液，反应液加热回流5分钟。通过旋转蒸发除去THF，残余物溶于乙酸乙酯（500 ml）中，小心地用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。该物质溶于DMF（500 ml）中，用重铬酸吡啶鎓（153克，0.41摩尔）处理，并搅拌过夜。将反应液倒入水（700 ml）中，用乙酸乙酯萃取（2×500 ml）。合并的萃取液依次用水、5%CuSO4水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并快速层析（0～60%，乙酸乙酯/己烷），得到17β-甲酯基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为米色泡沫状物，得37.5克（64%）;FAB质谱，MH+432。
F.    17β-羧基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
将E中制备的17β-甲酯基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（15.4克，36毫摩尔）在二噁烷（150 ml）和水（100 ml）中的溶液用LiOH·H2O（3.31克，79毫摩尔）处理，并在水浴上搅拌过夜。反应液倒入饱和NaHSO4水溶液（150 ml）中，用二氯甲烷萃取（3×100 ml），萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至100 ml。此时结晶开始形成，加入2∶1己烷/乙酸乙酯（50 ml），混合物经研磨、冷却至室温，得到17β-羧基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为松软的白色粉末状物;得9.44克（63%）;m.p.215～216℃。
元素分析，C24H35NO5·1/4 H2O
计算值：C    68.30;H    8.48;N    3.32
实测值：C    68.45;H    8.41;N    3.28
母液用二氯甲烷（100ml）稀释，通过硅胶过滤，硅胶用1∶1乙醚/己烷洗涤，浓缩洗脱液，回收得到17β-甲酯基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮;得2.63克（17%）。硅胶层再用1∶9甲醇/二氯甲烷（250    ml）洗涤，浓缩洗脱液，得到的固体与2∶1己烷/乙酸乙酯（50    ml）一起研磨，冷却至0℃，收集得到17β-羧基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为白色粉末状物;得2.25克（15%）。根据回收的起始物质总产率为94%。
G.    17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
按实例1A所述的方法，将F中制备的17β-羧基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（2.03克，4.86毫摩尔）与叔丁基胺偶合，得到粗品17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，将其溶于二氯甲烷（30 ml）中，在室温下用三氟乙酸（4 ml）处理。3小时后浓缩反应液，加入二氯甲烷（50 ml）和饱和碳酸氢盐的水溶液（50 ml），分离两层，二氯甲烷层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析（0～10%甲醇/二氯甲烷），得到17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为白色固体;得1.04克（57%）。用二氯甲烷/己烷重结晶，得到分析样品，为白色结晶状固体;m.p.186～189℃。
元素分析，C23H36N2O2·3/8 H2O
计算值：C    72.83;H    9.77;N    7.38
实测值：C    72.95;H    9.85;N    7.22
实例4
17β-（2-吡啶基硫代羰基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物4）
将实例3F制备的17β-羧基-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（486毫克，1.16毫摩尔）溶于甲苯（10    ml）中，在室温下用三苯膦（458毫克，1.75毫摩尔）和二吡啶基二硫化物（385毫克，1.75毫摩尔）处理。搅拌过夜后将反应液倒入乙酸乙酯（100 ml）中，依次用饱和NaHSO4水溶液、2 N NaOH和水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析（60%乙酸乙酯/己烷），得到17β-（2-吡啶基硫代羰基）-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮粗品。将该物质溶于二氯甲烷（15 ml）中，用三氟乙酸（5 ml）处理，2小时后按实例3G的方法处理，并与乙醚一起研磨，得到17β-（2-吡啶基硫代羰基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为淡黄色固体;得181毫克（41%）;m.p.190～202℃。
元素分析，C24H30N2O2S·1/4 H2O
计算值：C    69.45;H    7.41;N    6.75;S    7.72
实测值：C    69.55;H    7.31;N    6.76;S    7.72
实例5
17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物5）
A.    17β-羟甲基-3β-羟基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯
于-78℃将实例3E中制备的17β-甲酯基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（2.3克，5.33毫摩尔）在二氯甲烷（70 ml）中的溶液用氢化二异丁基铝（1.5M甲苯溶液，15 ml，22.5毫摩尔）处理。20分钟后加入甲醇（4 ml）、二氯甲烷（150 ml），用2 N NaOH和水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到17β-羟甲基-3β-羟基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯粗品，其纯度足以进行以下步骤;得2.16克（99%）。
B.    17β-甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
于0℃向新制备的科林试剂（CrO3·2吡啶）的二氯甲烷（12 ml）溶液中加入上述A中制备的17β-羟甲基-3β-羟基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯（182毫克，0.448毫摩尔）在二氯甲烷（7 ml）中的溶液。15分钟后从焦油中倾出溶剂，该焦油与二氯甲烷（2×30 ml）一起研磨，合并的二氯甲烷依次用2 N NaOH、饱和NaHSO4水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并通过硅胶层析（50%乙酸乙酯/己烷），得到17β-甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮粗品，其纯度足以进行以下步骤，得125毫克（69%）。
C.    17β-（1-羟基-3-甲基丁基）-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
于0℃将上述B中制备的17β-甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（550毫克，1.37毫摩尔）在THF（10 ml）中的溶液用异丁基溴化镁（2.0M乙醚溶液，2.0 ml，4.0毫摩尔）处理。20分钟后加入饱和NaHSO4水溶液，用乙酸乙酯（2×40 ml）萃取，经MgSO4干燥，浓缩并通过硅胶层析（50%乙酸乙酯/己烷），得到17β-（1-羟基-3-甲基丁基）-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮粗品，其纯度足以进行以下步骤，得168毫克（26%）;FAB质谱，MH+460。
D.    17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
于室温下将上述C中制备的17β-（1-羟基-3-甲基丁基）-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（160毫克，0.349毫摩尔）在DMF（10 ml）中的溶液用重铬酸吡啶鎓（656毫克，1.74毫摩尔）处理。10小时后将该反应液倒入水中，用乙酸乙酯（2×50 ml）萃取，萃取液经MgSO4干燥，浓缩和通过硅胶层析（40%乙酸乙酯/己烷），得到17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮粗品;得135毫克（85%）。取该物质的一部分（81毫克，0.18毫摩尔）按上述实例4所述的方法用三氟乙酸处理，用乙醚/己烷重结晶后得到17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为白色结晶状固体;得58毫克（92%）;m.p.169～171℃。
元素分析，C23H35NO2·1/4 H2O
计算值：C    76.30;H    9.88;N    3.87
实测值：C    76.48;H    9.93;N    3.89
另一方法是，将实例3F中制备的17β-羧基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（260毫克，0.62毫摩尔）溶于甲苯（10    ml）中，用吡啶（3当量）和催化量的二甲基甲酰胺处理，冷却至0℃，并加入亚硫酰氯（80μl，1.10毫摩尔）。然后将反应液温热至室温并搅拌1小时。过滤除去固体，浓缩溶液，所得的粗品酰基氯溶于THF（6ml）中，加入CuI（120毫克，0.62毫摩尔），冷却至-78℃，用异丁基溴化镁（2.0M    乙醚溶液，0.5    ml，1毫摩尔）处理。将反应液温热至室温，搅拌30分钟，按上述C的方法处理，得到17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮。
实例6
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮（化合物6）
A.17β-甲酯基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮
将实例3E中制备的17β-甲酯基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（2.00克，4.63毫摩尔）在二噁烷（50 ml）中的溶液用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌（DDQ，1.37克，6.02毫摩尔）和对硝基苯酚（10毫克）处理。反应液加热回流2小时，倒入冰水（150 ml）中，用乙酸乙酯（3×100 ml）萃取，萃取液依次用饱和NaHSO3水溶液、2 N NaOH、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并通过硅胶层析（40%乙酸乙酯/己烷），得到17β-甲酯基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮粗品，为褐色固体，得1.53克（76%），其纯度足以进行以下步骤。
B.    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮
将A中制备的17β-甲酯基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮粗品（1.50克，3.50毫摩尔）按实例3F的方法进行水解，然后按实例1A所述的方法与二乙胺偶合，进行层析（50%乙酸乙酯/己烷）后得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮，为白色泡沫状物，得1.07克（65%）。
元素分析，C28H42N2O4
计算值：C    71.45;H    9.00;N    5.95
实测值：C    71.38;H    9.07;N    5.90
C.    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮
将上述B中制备的样品17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮（188毫克，0.400毫摩尔）按上述实例4所述的方法用三氟乙酸处理，与乙醚/己烷一起研磨后得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮，为淡黄色固体;得98毫克（66%）;m.p.＞250℃。
元素分析，C23H34N2O2·1/2 H2O
计算值：C    72.78;H    9.29;N    7.38
实测值：C    72.89;H    9.20;N    7.43
实例7
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1α，2α-环丙基-4-烯-3-酮（化合物7）
将实例6B所述方法制备的17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基-羧基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮（500毫克，1.06毫摩尔）在二甲亚砜（DMSO，4 ml）中的溶液加到碘化三甲基氧化锍（1.31克，5.93毫摩尔）和氢化钠（60%油分散剂，237毫克，5.93毫摩尔）及DMSO（4ml）组成的搅拌1小时的溶液中。于室温下搅拌过夜，反应液倒入冰水中，用乙醚（2×50 ml）萃取，萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩至白色泡沫状，得411毫克（80%）。按上述实例4所述方法将该物质用三氟乙酸处理，用乙醚/己烷结晶后得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1α，2α-环丙基-4-烯-3-酮，为淡黄色固体，得186毫克（57%）;m.p.＞250℃。
元素分析，C24H36N2O2·1/4 H2O
计算值：C    74.08;H    9.45;N    7.20
实测值：C    74.01;H    9.40;N    7.11
实例8
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮（化合物8）
将17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物1）（152毫克，0.408毫摩尔）的THF（3 ml）溶液用N-氯代琥珀酰亚胺（110毫克，0.82毫摩尔）处理。于室温下4小时后加入饱和Na2SO3水溶液，用水稀释，用二氯甲烷（2×30 ml）萃取，经MgSO4干燥，浓缩和层析（0～30%异丙醇的70%乙酸乙酯溶液/己烷），得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-4-烯-3-酮，为黄色固体;得81毫克（49%）;m.p.134～136℃。
元素分析，C23H35N2O2Cl·3/4 H2O
计算值：C    65.70;H    8.75;N    6.66
实测值：C    65.91;H    8.96;N    6.14
实例9
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮（化合物9）
按实例8所述方法，将17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物1）用N-溴琥珀酰亚胺处理，得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮，为白色粉末状物;m.p.205～207℃。
元素分析，C23H35N2O2Br
计算值：C    61.19;H    7.81;N    6.21
实测值：C    61.19;H    8.15;N    5.96
实例10
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-碘-4-烯-3-酮（化合物10）
按实例8所述方法，将17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物1）用N-碘琥珀酰亚胺处理，得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-碘-4-烯-3-酮，为淡黄色结晶;m.p.195～197℃。
元素分析，C23H35N2O2I
计算值：C    55.42;H    7.08;N    5.62
实测值：C    55.42;H    7.13;N    5.54
实例11
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮（化合物11）
A.    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮
于0℃将17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（5.20克，11.0毫摩尔）[按实例1A所述方法，由17β-羧酸-6-丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（实例3F）与二乙胺偶合制得]的二氯甲烷（100 ml）[含无水K2CO3（10克，74毫摩尔）]溶液用溶于二氯甲烷（10 ml）中的溴（1.7 ml，33毫摩尔）处理。2小时后混合物用水稀释，用二氯甲烷（3×50 ml）萃取，萃取液用饱和Na2SO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩和层析（50～70%乙酸乙酯/己烷），得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮，为白色固体;得5.18克（85%）。用乙酸乙酯重结晶得到分析样品;m.p.215～216℃（分解）。
元素分析，C28H43N2O4Br
计算值：C    60.97;H    7.86;N    5.08
实测值：C    60.98;H    7.92;N    5.01
B.    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮
于140℃将17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮（250毫克，0.453毫摩尔）[由A制得]、苯基三甲基锡（320毫克，1.33毫摩尔）、PdCl3（PPh3）2（45毫克）和氯化锂（20毫克）在DMF（1.5 ml）中的混合物加热8小时。反应液冷却至室温，加入5M氟化钾水溶液（5 ml），用乙酸乙酯（3×30ml）萃取，萃取液用5M氟化钾水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩和层析（20～70%乙酸乙酯/己烷），得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮，为澄清的油状物，得204毫克（93%）。按上述实例4所述方法，将该物质的一部分（181毫克，0.372毫摩尔）用三氟乙酸处理，层析（0～30%异丙醇的70%乙酸乙酯溶液/己烷）后得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮，为白色粉末状物，得75毫克（52%）;m.p.115～118℃。
元素分析，C24H38N2O2·1/2 异丙醇
计算值：C    73.51;H    10.16;N    6.72
实测值：C    73.79;H    10.21;N    6.79
实例12
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-乙基-4-烯-3-酮（化合物12）
于140℃将17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮（510毫克，0.925毫摩尔）[由实例11A制得]、乙烯基三丁基锡（800毫克，2.52毫摩尔）、PdCl2（PPh3）2（70毫克）和氯化锂（50毫克）在DMF（1.5ml）中的混合物加热4小时。反应液冷却至室温。加入5M氟化钾水溶液（3 ml），用乙酸乙酯（2×30 ml）萃取，萃取液用5M氟化钾水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩和层析（20～70%乙酸乙酯/己烷），得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-乙烯基-4-烯-3-酮，为白色泡沫状物;得395毫克（84%）。将该物质的一部分（180毫克，0.353毫摩尔）溶于异丙醇中，并与20%氢氧化钯-炭（100毫克）和环己烯（2 ml）一起回流处理8小时。然后反应液经过滤、浓缩和层析（50%乙酸乙酯/己烷），得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-乙基-4-烯-3-酮，为无定形固体;得173毫克（96%）;m.p.163～165℃。按上面实例4所述方法，将该物质的一部分（157毫克，0.306毫摩尔）用三氟乙酸处理层析（含0～50%异丙醇的70%乙酸乙酯溶液/己烷）后得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-乙基-4-烯-3-酮，为白色粉末状物;得85毫克（67%）;m.p.112～116℃。
元素分析，C25H40N2O2·3/8 异丙醇
计算值：C    74.16;H    10.24;N    6.62
实测值：C    74.16;H    10.28;N    6.73
实例13
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氰基-4-烯-3-酮（化合物13）
于140℃将17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮（300毫克，0.544毫摩尔）[由实例11A制得]的DMF（2 ml）溶液与氰化亚铜（292毫克，3.25毫摩尔）反应4小时。反应液冷却至室温，用5%氰化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯（3×20 ml）萃取，萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩和层析（0～30%异丙醇的70%乙酸乙酯溶液/己烷），用乙酸乙酯重结晶，得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氰基-4-烯-3-酮，为褐色固体;得94毫克（43%）;m.p.＜240℃。
元素分析，C24H35N3O2Br
计算值：C    72.51;H    8.87;N    10.57
实测值：C    72.27;H    8.91;N    10.52
实例14
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-二甲氨基亚甲基-4-烯-3-酮（化合物14）
于室温下将17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物1）（160毫克，0.430毫摩尔）的乙腈（2ml）溶液用碘化N，N-二甲基亚甲基铵（Eschenmoser′s盐，160毫克，0.865毫摩尔）处理4小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯（2×30 ml）萃取，萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥、浓缩和层析（30%异丙醇的70%乙酸乙酯溶液，随后10%氢氧化铵的20%乙腈溶液/氯仿），得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-二甲氨基亚甲基-4-烯-3-酮，为白色固体;得110毫克（60%）;m.p.84～88℃。
元素分析，C26H43N3O2·1/4 H2O
计算值：C    71.93;H    10.10;N    9.68
实测值：C    72.18;H    10.05;N    9.67
实例15～78
按照实例1A或实例3G的方法制备式（Ⅰ）中Z取代基为酰胺的化合物;按照实例2的方法在式（Ⅰ）化合物中引入R4取代基;按照实例5的方法制备式（Ⅰ）中Z取代基为酮的化合物;按照实例8和11的方法在式（Ⅰ）化合物中引入R3取代基;按照实例6A或实例7的方法在式（Ⅰ）化合物的1，2位引入环丙基或不饱和取代基;按照上述方法制备下述化合物（在一些情况下简单的脱保护步骤是必要的，以便显示加在R4取代基上的官能团），并且可以应用本技术领域中己知的多种方法（参见Green，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience，1981）。
实例15
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（3-羟丙基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物15）
m.p.223～225℃。
元素分析，C26H42N2O3
计算值：C    72.51;H    9.83;N    6.51
实测值：C    72.60;H    9.81;N    6.43
实例16
17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物16）
m.p.254～256℃
元素分析，C24H38N2O2
计算值：C    74.57;H    9.91;N    7.25
实测值：C    74.33;H    9.92;N    7.17
实例17
17β-N，N-二异丙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物17）
m.p.140～150℃
元素分析，C25H40N2O2·H2O
计算值：C    71.96;H    9.66;N    5.60
实测值：C    72.13;H    9.81;N    5.57
实例18
17β-N，N-二异丙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物18）
FAB质谱，C26H42N2O2：414.64
实测值： 415MH+
实例19
17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮
（化合物19）
m.p.197～199℃
元素分析，C29H42N2O2·1/2 H2O
计算值：C    75.76;H    9.43;N    6.10
实测值：C    75.79;H    9.43;N    6.09
实例20
17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物20）
m.p.262～264℃
元素分析，C30H44N2O2
计算值：C    77.54;H    9.54;N    6.03
实测值：C    77.48;H    9.70;N    5.96
实例21
17β-N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物21）
m.p.230℃（分解）
元素分析，C21H32N2O3
计算值：C    69.97;H    8.95;N    7.77
实测值：C    69.89;H    9.00;N    7.80
实例22
17β-N-哌嗪子基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物22）
m.p.＜280℃。
元素分析，C23H35N3O2·1/2 H2O
计算值：C    70.02;H    9.20;N    10.65
实测值：C    70.25;H    9.26;N    10.38
实例23
17β-N-吗啉代氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物23）
m.p.274℃（分解）
元素分析，C23H34N2O3·H2O
计算值：C    68.28;H    8.97;N    6.92
实测值：C    68.03;H    8.97;N    6.70
实例24
17β-甲酯基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物24）
m.p.254～257℃（分解）
实例25
17β-羧基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物25）
m.p.238℃（分解）
元素分析，C20H29NO3·CF3CO2H
计算值：C    59.32;H    6.79;N    3.14
实测值：C    59.29;H    7.13;N    3.46
实例26
17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物26）
m.p.40～46℃
ESI质谱，C24H37NO2：372.2903 MH+
实测值： 372.2890 MH+
实例27
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮（化合物27）
m.p.151～152℃
元素分析，C24H36N2O2
计算值：C    74.96;H    9.44;N    7.29
实测值：C    74.86;H    9.49;N    7.28
实例28
17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮（化合物28）
m.p.196～198℃
元素分析，C23H34N2O2·1/4 H2O
计算值：C    72.78;H    9.29;N    7.38
实测值：C    72.85;H    9.24;N    7.55
实例29
17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮（化合物29）
m.p.174～175℃
元素分析，C24H36N2O2·1/2 H2O
计算值：C    74.09;H    9.46;N    7.20
实测值：C    73.72;H    9.66;N    6.87
实例30
17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮（化合物30）
m.p.188℃
元素分析，C30H40N2O2·1/2 H2O
计算值：C    76.11;H    8.81;N    6.12
实测值：C    76.03;H    9.01;N    6.09
实例31
17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮（化合物31）
m.p.242～243℃
元素分析，C30H42N2O2
计算值：C    77.88;H    9.15;N    6.06
实测值：C    77.33;H    9.12;N    5.91
实例32
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1α，2α-环丙基-4-烯-3-酮（化合物32）
m.p.213～215℃
元素分析：C25H38N2O2·1/4 H2O
计算值：C    74.49;H    9.63;N    6.95
实测值：C    74.44;H    9.62;N    6.89
实例33
17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1α，2α-环丙基-4-烯-3-酮（化合物33）
m.p.＜100℃为泡沫状物。
元素分析，C24H36N2O2·1/2 H2O
计算值：C    73.24;H    9.48;N    7.12
实测值：C    73.47;H    9.63;N    7.13
实例34
17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1α，2α-环丙基-4-烯-3-酮（化合物34）
m.p.228～231℃
元素分析，C25H38N2O2
计算值：C    75.33;H    9.61;N    7.03
实测值：C    75.10;H    9.65;N    6.93
实例35
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-乙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物35）
m.p.174～176℃
元素分析，C25H40N2O2
计算值：C    74.95;H    10.07;N    6.99
实测值：C    74.69;H    10.12;N    6.93
实例36
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-丙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物36）
m.p.158～160℃
元素分析，C26H42N2O2
计算值：C    75.31;H    10.21;N    6.76
实测值：C    75.19;H    10.23;N    6.72
实例37
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-丁基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物37）
m.p.170～172℃
元素分析，C27H44N2O2
计算值：C    75.65;H    10.35;N    6.54
实测值：C    75.47;H    10.27;N    6.54
实例38
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-己基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物38）
m.p.94～97℃
元素分析，C29H48N2O2
计算值：C    76.26;H    10.59;N    6.14
实测值：C    76.34;H    10.56;N    6.14
实例39
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-异丙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物39）
m.p.165～168℃
元素分析，C26H42N2O2·1/2 H2O
计算值：C    73.71;H    9.99;N    6.61
实测值：C    73.96;H    10.00;N    6.69
实例40
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-异丁基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物40）
m.p.198～201℃
元素分析，C27H44N2O2·1/4 H2O
计算值：C    74.86;H    10.35;N    6.47
实测值：C    74.81;H    10.22;N    6.47
实例41
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-亚甲基环丙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物41）
m.p.180～182℃
元素分析，C27H42N2O2
计算值：C    74.43;H    9.95;N    6.43
实测值：C    74.65;H    9.89;N    6.48
实例42
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-烯丙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物42）
m.p.145～146℃
元素分析，C25H40N2O2
计算值：C    75.68;H    9.77;N    6.79
实测值：C    75.81;H    9.87;N    6.63
实例43
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-苄基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物43）
m.p.193～194℃
元素分析，C30H42N2O2
计算值：C    77.88;H    9.15;N    6.05
实测值：C    77.72;H    9.15;N    5.98
实例44
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（2-乙酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物44）
m.p.237～238℃
元素分析，C25H38N2O2
计算值：C    69.74;H    8.90;N    6.51
实测值：C    69.53;H    8.95;N    6.55
实例45
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（3-丙酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物45）
元素分析，C26H39N2O4·7/2 H2O
计算值：C    60.80;H    9.03;N    5.45
实测值：C    61.20;H    8.05;N    5.10
实例46
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（3-丙酸甲酯）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物46）
FAB质谱，C27H42N2O4：458.33
实测值：459 MH+
实例47
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（4-丁酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物47）
元素分析，C27H41N2O4·Li·3H2O
计算值：C    62.53;H    9.13;N    5.40
实测值：C    62.42;H    8.28;N    5.33
实例48
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（5-戊酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物48）
m.p.187℃（分解）
元素分析，C28H43N2O4·Li·2H2O
计算值：C    65.35;H    9.21;N    5.44
实测值：C    64.83;H    8.83;N    5.53
实例49
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（5-戊酸甲酯）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物49）
FAB质谱，C29H46N2O4：486.36
实测值： 487 MH+
实例50
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（6-己酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物50）
m.p.163℃（分解）
元素分析，C29H45N2O4·Li·7/2 H2O
计算值：C    62.45;H    8.43;N    5.08
实测值：C    62.68;H    9.43;N    5.04
实例51
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（6-己酸乙酯）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物51）
FAB质谱，C31H50N2O4：514.39
实测值：515 MH+
实例52
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（3-邻苯二甲酰亚胺基丙基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物52）
m.p.108～110℃
元素分析，C34H45N3O4·1/2 H2O
计算值：C    71.80;H    8.15;N    7.39
实测值：C    71.96;H    8.05;N    7.43
实例53
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（4-邻苯二甲酰亚胺基丙基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物53）
m.p.105～107℃
元素分析，C35H47N3O4
计算值：C    73.27;H    8.26;N    7.32
实测值：C    73.07;H    8.24;N    7.33
实例54
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（2-甲氧基乙基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物54）
m.p.108～110℃
元素分析，C26H42N2O3
计算值：C    72.51;H    9.83;N    6.51
实测值：C    72.58;H    9.88;N    6.49
实例55
17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮（化合物55）
m.p.181～187℃
元素分析，C29H41N2O2Br
计算值：C    65.76;H    7.81;Br    15.10;N    5.29
实测值：C    65.59;H    7.82;Br    15.00;N    5.23
实例56
17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮（化合物56）
m.p.169～175℃（分解）
元素分析，C30H44N2O2
计算值：C    77.53;H    9.55;N    6.03
实测值：C    77.42;H    9.62;N    5.96
实例57
17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮（化合物57）
m.p.150～155℃
元素分析，C31H46N2O2·1/4 H2O
计算值：C    75.63;H    9.73;N    5.69
实测值：C    75.36;H    9.39;N    5.71
实例58
17β-N-二苯基甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物58）
m.p.192～194℃
元素分析，C32H38N2O2
计算值：C    79.63;H    7.94;N    5.80
实测值：C    79.38;H    7.99;N    5.72
实例59
17β-N-二苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物59）
m.p.154℃
元素分析，C31H36N2O2·3/2 H2O
计算值：C    75.11;H    7.93;N    5.65
实测值：C    75.02;H    7.79;N    5.58
实例60
17β-N-外-2-降冰片基甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物60）
m.p.179℃（分解）
元素分析，C27H40N2O2·6/5 H2O
计算值：C    72.67;H    9.58;N    6.28
实测值：C    72.56;H    9.68;N    6.41
实例61
17β-N-内-2-降冰片基甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物61）
m.p.188℃（分解）
元素分析，C26H38N2O2·3/2 H2O
计算值：C    71.36;H    9.44;N    6.40
实测值：C    71.50;H    9.19;N    6.42
实例62
17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮（化合物62）
m.p.168～169℃
元素分析，C24H38N2O2
计算值：C    74.57;H    9.91;N    7.25
实测值：C    74.48;H    9.93;N    7.21
实例63
17β-N-硫代吗啉代氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物63）
m.p.276～277℃
元素分析，C23H34N2O2S
计算值：C    68.62;H    8.51;N    6.96
实测值：C    68.46;H    8.53;N    6.95
实例64
17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮（化合物64）
m.p.187～189℃
元素分析，C24H37N2O2
计算值：C    77.58;H    10.03;N    3.76
实测值：C    77.27;H    9.96;N    3.83
实例65
17β-N-苄基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物65）
m.p.149～150℃
元素分析，C32H36N2O2·H2O
计算值：C    73.55;H    8.55;N    6.60
实测值：C    73.01;H    8.50;N    6.47
实例66
17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮（化合物66）
m.p.197～200℃
元素分析，C23H34N2O2Br·1/2 H2O
计算值：C    62.02;H    7.92;N    3.14
实测值：C    61.92;H    7.64;N    3.12
实例67
17β-N-1-蒽基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物67）
m.p.210～213℃
元素分析，C33H36N2O2·1/2 H2O
计算值：C    79.01;H    7.43;N    5.58
实测值：C    79.01;H    7.49;N    5.62
实例68
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮（化合物68）
m.p.180～182℃
元素分析，C25H40N2O2·1/4 H2O
计算值：C    74.12;H    9.95;N    6.92
实测值：C    74.30;H    10.13;N    6.87
实例69
17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮（化合物69）
m.p.122～124℃
分析，C25H40N2O2
计算值：    400.61
实测值： 401 MH+
实例70
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氟-4-烯-3-酮（化合物70）
FAB质谱，C23H35N2O2F：390
实测值：391 MH+
实例71
17β-N-三苯基甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物71）
m.p.186～194℃
元素分析，C38H42N2O2·H2O
计算值：C    79.13;H    7.69;N    4.86
实测值：C    79.18;H    7.69;N    4.86
实例72
17β-N-1-萘基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物72）
m.p.198～204℃
元素分析，C29H34N2O2·11/2 H2O
计算值：C    74.17;H    7.94;N    5.96
实测值：C    74.30;H    7.71;N    5.96
实例73
17β-羰基-（2-金刚烷基）-氧-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物73）
将17β-羧基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（760毫克，1.82毫摩尔）在甲苯（20 ml）中的混悬液冷却至0℃，并用吡啶（225 ml，2.78毫摩尔）和亚硫酰氯（200 ml，2.74毫摩尔）处理。于0℃搅拌1小时后，将混悬液浓缩至褐色固体，并溶于二氯甲烷（20 ml）中。所得的褐色溶液用2-金刚醇（301毫克，1.98毫摩尔）处理。搅拌过夜后，反应液用二氯甲烷稀释，依次用饱和硫酸氢钠水溶液、10%氢氧化钠和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并经硅胶层析（0～2%甲醇/氯仿进行梯度洗脱），得17β-羰基-（2-金刚烷基）-氧-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮粗品（907毫克，90%），为白色泡沫状物。该物质的一部分（896毫克，1.62毫摩尔）按上面实例4所述方法用三氟乙酸处理，用乙酸乙酯重结晶后得17β-羰基-（2-金刚烷基）-氧-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为结晶状固体;m.p.＞280℃（分解）。
元素分析，C29H41NO3·H2O
计算值：C    74.16;H    9.23;N    2.98
实测值：C    73.96;H    9.22;N    2.97
实例74
17β-羰基-（1-金刚烷基）-氧-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物74）
按实例73所述方法，用17β-羧基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮和1-金刚醇制备17β-羰基-（1-金刚烷基）-氧-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为淡黄色结晶状固体;m.p.273～275℃。
元素分析，C29H41NO3·H2O
计算值：C    74.16;H    9.23;N    2.98
实测值：C    74.15;H    9.23;N    2.95
实例75
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-2（α，β）-甲基-4-烯-3-酮（化合物75）
于-78℃将17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（1.00克，2.12毫摩尔）[按实例1，A所述方法，由17β-羧基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（实例3，F）和二乙胺经偶合制得]在四氢呋喃（10 ml）中的溶液用二异丙基氨基锂（2当量，四氢呋喃溶液）处理，移去干冰-丙醇浴，慢慢温热10分钟，再次冷却至-78℃，用过量甲基碘处理。然后将溶液温热至室温，倒入饱和NaHSO4水溶液中，用乙酯乙酯（2×50 ml）萃取，萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩和层析，得到17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-2（α，β）-甲基-4-烯-3-酮;得582毫克（58%）。该物质按上面实例4所述的方法用三氟乙酸处理，用二氯甲烷/己烷重结晶后得17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-2（α，β）-甲基-4-烯-3-酮，为淡黄色结晶状固体;m.p.246～252℃（分解）。
元素分析，C24H38N2O4
计算值：C    74.57;H    9.91;N    7.25
实测值：C    74.31;H    9.86;N    7.16
实例76
17β-1-（E）-烯丙酰（N，N-二乙基）酰胺-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（化合物76）
于0℃将N，N-二乙基-二乙基膦酰基乙酰胺（108毫克，0.43毫摩尔）的四氢呋喃（2 ml）溶液用双（三甲基甲硅烷基）氨基锂（1.0M四氢呋喃溶液，0.41 ml，0.41毫摩尔）处理。5分钟后，加入17β-甲酰基-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮（按实例5，B所述方法制备）（150毫克，0.37毫摩尔）的四氢呋喃（3 ml）溶液，于0℃反应进行10分钟，随后使反应液温热至室温。15分钟后，加入水（0.5 ml），用乙酸乙酯（40 ml）稀释，依次用饱和NaHSO4水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并通过硅胶层析（0～3%甲醇/二氯甲烷），得到17β-1-（E）-烯丙酰（N，N-二乙基）酰胺-6-叔丁基羧基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为黄色油状物;得150毫克（82%）;FAB质谱，MH+499。该物质按上面实例4所述方法用三氟乙酸处理，层析和用乙腈结晶后得到17β-1-（E）-烯丙酰（N，N-二乙基）酰胺-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，为米色固体;得42毫克（35%）;m.p.232℃（分解）。
元素分析，C25H38N2O2·7/4 H2O
计算值：C    69.81;H    9.73;N    6.51
实测值：C    69.94;H    9.42;N    6.49
实例77
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂-B-高雄甾-4-烯-3-酮（化合物77）
A. 向17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮（Rasmusson等，J.Med.Chem.，27，1690（1984）;同上，29，2298（1986））（2.00克，5.38毫摩尔）的无水甲苯（30 ml）溶液中加入无水乙二醇（4 ml）、对甲苯磺酸（50毫克），该溶液加热回流5小时，同时共沸除去水。然后将反应液浓缩至约10 ml，倒入水（60 ml）中并用乙酸乙酯（2×100ml）提取。合并的乙酸乙酯液用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩至黄色固体。该固体再与乙醚一起研磨，得到相应的酮缩醇[式（Ⅺ），反应式2]，为白色固体;得1.32克（59%）。
B.    上面得到的粗品按上面实例3步骤B所述方法用臭氧处理，然后用锌和乙酸处理，得到相应的醛（式（Ⅻ），产率55%。
C. 上面得到的粗品醛（8.50克，19毫摩尔）溶于THF（160 ml）中，于-78℃用三叔丁氧基氢化铝锂（23 ml，1.7M，39毫摩尔）处理。35分钟后将反应液温热至0℃，并加入2 N NaOH（12 ml），经硅藻土过滤，滤液用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩至油状物。通过快速层析（0～6%甲醇/二氯甲烷）得到式（ⅪⅡ）化合物，为澄清的油状物，其纯度足以进行下步反应;得6.4克（75%）;FAB质谱，MH+450.2。
D. 将步骤C制备的粗品醇（2.07克，4.6毫摩尔）在二氯甲烷（40 ml）中的溶液用三乙胺（0.710 ml，5.09毫摩尔）和甲磺酰氯（0.380 ml，4.91毫摩尔）处理，反应液搅拌3小时。然后反应液用二氯甲烷（25 ml）稀释，加入水（15 ml），混合物搅拌5分钟，分离两层，用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至油状物。再将该粗品甲磺酸酯溶于二甲基甲酰胺（95 ml）中，并于80℃用叠氮化钠（830毫克，12.8毫摩尔）处理1.5小时。然后反应液用水稀释，冷却至室温，并用乙醚（3×70 ml）萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩至油状物。通过快速层析（二氯甲烷）得到相应的式（ⅪⅤ）化合物，为澄清的油状物，其纯度足以进行下步反应;得0.840克（39%）。
E.    17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂-B-高雄甾-4-烯-3-酮
由上面D制得的粗品叠氮化物（0.840克，1.76毫摩尔）溶于THF中，用三苯膦（0.465克，1.77毫摩尔）处理，并加热回流2小时。于室温下将反应溶液搅拌过夜，加入HCl水溶液（4 M，25 ml）和THF（15 ml），反应液再回流2小时。然后将反应液浓缩，残余的水溶液用2 N NaOH碱化，用乙酸乙酯和10%甲醇的氯仿溶液萃取，合并的萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到黄色固体。通过快速层析（10%甲醇/二氯甲烷）得到相应的其中X为-CH2CH2-的式（Ⅰ）化合和物：17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂-B-高雄甾-4-烯-3-酮，为褐色固体;得183毫克（26%）。用乙酸乙酯/乙醚重结晶，得到分析样品，为桃红色固体;m.p.106～110℃。
元素分析，C24H38N2O2·1/3 H2O
计算值：C    73.43;H    9.93;N    7.14
实测值：C    73.65;H    9.88;N    6.92
实例78
药用组合物
（A）皮肤系统用药-1000份膏药剂
成分    量
有效化合物    400克
流体状聚硅氧烷    450克
胶态二氧化硅    25克
将流体状聚硅氧烷和有效成分混合在一起，加入胶态二氧化硅以增加粘度。然后将该物质制成加热封闭的聚合的分层薄片，该薄片包括聚酯释放衬层、由聚硅氧烷或丙烯基聚合物组成的接触皮肤的粘着层、聚烯烃（如聚乙烯、聚乙酸乙烯酯或聚氨基甲酸乙酯）的控制膜以及由聚酯多氨基酸酯制成的不渗透的底膜。然后将得到的薄片切成10平方厘米的膏药剂。
（B）口服片剂-1000片
成分    量
有效化合物    50克
淀粉    20克
硬脂酸镁    1克
将有效成分与淀粉用水制成颗粒，并且干燥。硬脂酸镁加到干燥的颗粒中并使混合物充分混合。将充分混合的混合物压制成片剂。
（C）栓剂-1000粒
成分    量
有效化合物    25克
水杨酸钠可可碱    250克
Witepsol    S    55    1725克
将辅助剂混合并熔融。然后将有效成分分布在熔融的混合物中，注入模具并使其冷却。
（D）注射剂-1000支安瓿
成分    量
有效化合物    5克
缓冲剂    适量
丙二醇    400毫克
注射用水    600ml
于约50℃将有效化合物和缓冲剂溶于丙二醇中。然后在搅拌下加入注射用水，得到的溶液经过滤、装入安瓿并用高压锅灭菌。
（E）胶囊剂-1000粒胶囊
成分    量
有效化合物    50克
乳糖    450克
硬脂酸镁    5克
将研细的有效化合物与乳糖和硬脂酸镁混合，并装入明胶胶囊中。

Claims (21)

1、式(Ⅰ)化合物及其药学上适用的盐，
Figure 931003733_IMG2
其中R1和R2是
ⅰ)独立为氢或低级烷基，并且在带有R1和R2的碳原子之间的键为单键或双键，或者
ⅱ)R1和R2一起为-CH2-基团，结果形成环丙烷环，并且在带有R1和R2的碳原子之间的键为单键；
R3为氢、由一个或多个卤原子任意取代的-Alk1-H、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、卤素、-(Alk1)n-CO2H、
-(Alk1)n-CO2R7、-(Alk1)n-Ar1、-(Alk1)n-CONR8R9、
-(Alk1)n-NR8R9、-(Alk1)n-S(O)rR7、-(Alk1)n-CN、
-(Alk1)n-OH或-(Alk1)n-OR7；
这里
Alk1为低级亚烷基、低级亚链烯基或低级亚炔基；
n为零或1；
r为零、1或2；
R7为-Alk1-H、-(Alk1)n-Ar1或低级环烷基；
R8和R9独立地为氢、-Alk1-H、或低级环烷基；
Ar1为有6～14个碳原子的芳香族基团；
R4为氢、-Alk1-H、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、-(Alk1)n-S(O)rR7、-(Alk1)n-邻苯二甲酰亚胺基、
-(Alk1)n-CO2H、-(Alk1)n-CO2R7、-(Alk1)n-Ar1、
-(Alk1)n-CONR8R9、-(Alk1)n-NR8R9、-(Alk1)n-OH或
-(Alk1)n-OR7；
X为
Figure 931003733_IMG3
这里
R10、R11、R12和R13独立地为氢或低级烷基，
p和q独立地为零或1；
Y为氢；
Z为-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5、-(Alk2)n-CO-硫代吡啶基或-(Alk2)n-CONR14R15，
这里
Alk2为(C1～12)亚烷基、(C2～12)亚链烯基或(C2～12)亚炔基；
R5为氢、-ALK1-H、低级环烷基或金刚烷基；
R14和R15为
a)独立的氢、-AlK2-H、低级环烷基、低级烷氧基、金刚烷基、-Ar1、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、或-(AlK1)n-降冰片基；或者
b)由一个或多个低级烷基任意取代的碳原子，并且与相连的氮一起形成4～8个原子的杂环基，
Figure 931003733_IMG4
这里
Het代表-O-、-CH2-、-S(O)r-、-NH-或-N(-AlK1-H)-，
R6为氢或甲基。
2、权利要求1所述的式（IA）、（IB）、（IC）或（ID）化合物，
Figure 931003733_IMG5
3、权利要求1所述的化合物，其中Z为-COOH、-COOCH3、金刚烷基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、氧代甲基丁基、甲氧基甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基、二叔丁基氨基甲酰基、哌嗪子基氨基甲酰基、吗啉代氨基甲酰基、2-甲基丙基氨基甲酰基、吡啶基硫代羰基、二苯基甲基氨基甲酰基、三苯基甲基氨基甲酰基、二苯基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、蒽基氨基甲酰基、羰基金刚烷氧基、烯丙酰二乙基酰胺、外降冰片基甲基氨基甲酰基、内降冰片基氨基甲酰基、硫代吗啉代氨基甲酰基或苄基氨基甲酰基。
4、权利要求1所述的化合物，其中R4为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、己基、3-羟基丙基、丙烯基、亚甲基-环丙基、苄基、2-甲氧基乙基、2-乙酸、3-丙酸、4-丁酸、5-戊酸、6-己酸、5-戊酸甲酯、6-己酸乙酯、3-邻苯二甲酰亚胺基丙基或4-邻苯二甲酰亚胺基丁基。
5、权利要求1所述的化合物，其中R3为氢、甲基、乙基、氰基、碘、溴、氯和二甲氨基甲基。
6、权利要求1所述的化合物，它们是17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-（2-吡啶基硫代羰基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1α，2α-环丙基-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氯-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-碘-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-乙基-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氰基-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-二甲氨基亚甲基-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（3-羟丙基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-叔丁基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二异丙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二异丙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N-哌嗪子基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N-吗啉代氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-甲酯基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-羧基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮，
17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮，
17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮，
17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮，
17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1，4-二烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1α，2α-环丙基-4-烯-3-酮，
17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-1α，2α-环丙基-4-烯-3-酮，
17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-1α，2α-环丙基-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-乙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-丙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-丁基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-己基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-异丙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-异丁基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-亚甲基-环丙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-烯丙基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-苄基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（2-乙酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（3-丙酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（3-丙酸甲酯）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（4-丁酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（5-戊酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（5-戊酸甲酯）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（6-己酸）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（6-己酸乙酯）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（3-邻苯二甲酰亚胺基丙基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（4-邻苯二甲酰亚胺基丙基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-（2-甲氧基乙基）-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮，
17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-+烯-3-酮，
17β-N-1-金刚烷基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮，
17β-N-二苯基甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N-二苯基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N-外-2-降冰片基甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N-内-2-降冰片基甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N-丁基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮，
17β-N-硫代吗啉代氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮，
17β-N-苄基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-（1-氧-3-甲基丁基）-6-氮杂雄甾-4-溴-4-烯-3-酮，
17β-N-1-蒽基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮，
17β-N-叔丁基氨基甲酰基-6-甲基-6-氮杂雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-氟-4-烯-3-酮，
17β-N-三苯基甲基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N-1-萘基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-羰基-（2-金刚烷基）-氧-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-羰基-（1-金刚烷基）-氧-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂雄甾-2（α，β）-甲基-4-烯-3-酮，
17β-1-（E）-烯丙酰（N，N-二乙基）酰胺-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮，
17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-6-氮杂-B-高雄甾-4-烯-3-酮。
7、抑制5α-睾酮还原酶的方法，该方法包括使该酶与抑制5α-睾酮有效量的权利要求1化合物反应。
8、治疗哺乳动物的雄性激素所决定或引起的疾病的方法，该方法包括给该哺乳动物服用治疗雄性激素所决定或引起疾病的有效剂量的权利要求1所述化合物。
9、权利要求8所述的方法，其中雄性激素所决定或引起的疾病是良性前列腺肥大、前列腺癌、粉刺、男性秃发和多毛症。
10、含有权利要求1所述化合物及其药学上适用载体的药用组合物。
11、制备权利要求1所述式（Ⅰ）化合物或其药学上适用的盐的方法，该方法包括
（a）使式（Ⅸ′）化合物与氧化剂反应，
Figure 931003733_IMG6
其中J′O-为羟基或受保护的羟基;或者
（b）为了制备其中X为-CH2CH2-的式（Ⅰ）化合物，使式（ⅩⅣ）化合物与还原剂反应，
Figure 931003733_IMG7
并且如果需要和/或合适，使所得化合物再进行一步或多步下述反应
（ⅰ）将所得式（Ⅰ）化合物或其盐或其受保护的衍生物转变为另一式（Ⅰ）化合物，和/或
（ⅱ）脱去一个或多个保护基，和/或
（ⅲ）将式（Ⅰ）化合物或其盐转变为其药学上适用的盐。
12、按照权利要求11所述的方法，其中使式（Ⅸ″）化合物与合适的氧化剂反应，得到其中R4为氢的式（Ⅰ）化合物，
Figure 931003733_IMG8
13、按照权利要求12所述的方法，其中氧化剂为琼斯试剂。
14、按照权利要求11所述的方法，这里使其中R4为酰基的式（Ⅸ′′′）化合物与合适的氧化剂反应，得到其中R4为酰基的式（Ⅰ）化合物，
Figure 931003733_IMG9
15、按照权利要求14所述的方法，其中氧化剂为重铬酸吡啶鎓。
16、按照权利要求11所述的方法，其中使式（ⅩⅣ）化合物与三苯膦反应，得到其中X为-CH2CH2-的式（Ⅰ）化合物。
17、制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括
a.使式（ⅪⅡ）化合物于非质子传递溶剂中，在约90～180℃反应，得到相应的异氰酸酯，接着加入弱酸或强的空间位阻的碱，得到相应的式（Ⅸ）化合物，
Figure 931003733_IMG10
其中R1、R2、R3、R6、JO、Y和Z的定义同式（Ⅰ），
Figure 931003733_IMG11
b.使式（Ⅸ）化合物与酰化剂反应，接着脱去保护基并将得到的醇用氧化剂氧化。
18、权利要求17所述的方法，其中所述弱酸为硅胶，所述氧化剂为重铬酸吡啶鎓。
19、式（IE）化合物及其药学上适用的盐，
其中R1和R2是
ⅰ）独立为氢或低级烷基，并且在带有R1和R2的碳原子之间的键为单键或双键，或者
ⅱ）R1和R2一起为-CH2-基团，结果形成环丙烷环，并且在带有R1和R2的碳原子之间的键为单键;
R3a为氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、有2～6个碳原子的链烷酰基、卤素、-（CH2）n′-CO2R7、-（CH2）n′-Ar、-（CH2）n′-CONR8R9、-（CH2）n′-NR8R9、-（CH2）n′-CN或-（CH2）n′-OR7，
这里
R7为氢、低级烷基、低级环烷基、低级链烯基或低级炔基;
R8和R9独立地为氢、低级烷基、低级环烷基或低级链烯基;
Ar为有6～12个碳原子的芳香族基团，
n′为零或整数1～5;
R4a为氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级炔基、（CH2）m-邻苯二甲酰亚胺基、-（CH2）mCO2R7、-（CH2）n′Ar、-（CH2）m-CONR8R9、-（CH2）m-NR8R9、或-（CH2）n′-OR7，
这里
m为整数1～5;
X为
Figure 931003733_IMG13
这里
R10、R11、R12和R13独立地为氢或低级烷基，
p和q独立地为零或1，
R5a为低级烷基、低级链烯基、低级环烷基、低级烷氧基、硫代吡啶基、金刚烷基、NR14aR15a或Ar-NR12aR13a，
这里
R14a和R15a为（ⅰ）独立的氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、低级烷氧基、金刚烷基、芳基、苄基、二苯基甲基、降冰片基，或者
（ⅱ）与连接的氮一起形成4～8个原子的杂环基，
这里Heta代表氧、CH2、NH或N（低级烷基），并且可以由一个或多个低级烷基任意地取代，
R6为氢或甲基。
20、式（IF）化合物及其药学上适用的盐，
其中R1和R2为
ⅰ）独立为氢或低级烷基，并且在带有R1和R2的碳原子之间的键为单键或双键，或者
ⅱ）R1和R2一起为-CH2-基团，结果形成环丙烷环，并且在带有R1和R2的碳原子之间的键为单键，
R3b为氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、有2～6个碳原子的链烷酰基、卤素、-（CH2）n′-CO2R7、-（CH2）n′-Ar、-（CH2）n′-CONR8R9、-（CH2）n′-NR8R9、-（CH2）n′-CN或-（CH2）n′-OR7，
这里
R7为氢、低级烷基、低级环烷基、低级链烯基或低级炔基;
R8和R9独立地为氢或低级烷基、低级环烷基或低级链烯基;
Ar为有6～12个碳的芳基，
n′为零或整数1～5;
R4b为氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、（CH2）m-邻苯二甲酰亚胺基、-（CH2）n′CO2R7、-（CH2）n′Ar、-（CH2）m-CONR8R9、-（CH2）n′-NR8R9、或-（CH2）n′-OR7，
这里
m为整数1～5;
Xa为
这里
R10和R11独立地为氢或低级烷基，
p和q独立地为零或1，
R5b为低级烷基、低级链烯基、低级环烷基、低级烷氧基、硫代吡啶基、金刚烷基、NR14bR15b或Ar-NR14baR15b，
这里
R14b和R15b为（ⅰ）独立的氢或低级烷基、低级链烯基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、低级烷氧基、金刚烷基、芳基、苄基、二苯基甲基、降冰片基，或者
（ⅱ）与连接的氮一起形成4～8个原子的杂环，R6为氢或甲基。
21、式（IG）化合物及其药学上适用的盐，
Figure 931003733_IMG17
其中R1和R2为
ⅰ）独立的氢或低级烷基，并且在带有R1和R2的碳原子之间的键为单键或双键，或者
ⅱ）R1和R2一起为-CH2-基团，结果形成环丙烷环，并且在带有R1和R2的碳原子之间的键为单键，
R3c为氢，
R4c为氢、低级烷基、低级环烷基、低级链烯基、2～6个碳原子的链烷酰基、-（CH2）m-CO2R16、-（CH2）m-Ara、-（CH2）n′-CONR17R18、-（CH2）n′-NR17R18或-（CH2）n′-OR16，
这里
R16为氢、低级烷基或低级链烯基，
R17和R18独立地为氢、低级烷基、低级环烷基或低级链烯基，
Ara为有6～12个碳原子的芳香族基团，
n′为零或整数1～5;
m为整数1～5;
R19和R20独立地为氢或低级烷基，或者R19和R20一起形成羰基（＝0）;
R5c为低级烷基、低级链烯基、低级环烷基、低级烷氧基或NR21R22，
这里
R21和R22独立地为氢、低级烷基或低级链烯基。
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