JPH07502511A - ５‐α‐テストステロンレダクターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−α−テストステロンレダクターゼ阻害剤本発明はある置換された１７β−置 換−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オンおよび５α−テストステロンレ ダクターゼ阻害剤としてのそれらの用途に関する。

発明の背景 アンドロゲンは男性および女性双方において多くの生理機能に関与している。ア ンドロゲン作用は、アンドロゲン応答細胞で発現される特異的な細胞内ホルモン レセプターにより媒介される。主要な循環アンドロゲンであるテストステロンは 、下垂体由来黄体形成ホルモン（ＬＨ）の刺激下で精巣のライディッヒ細胞によ り分泌される。しかしながら、テストステロンからジヒドロテストステロン（Ｄ ＨＴ）への４．５二重結合の還元が、アンドロゲン作用のために、一部標的組織 、例えば前立腺および皮膚で要求される。標的組織におけるステロイド５α−レ ダクターゼは、スキームＡで示されるようなＮＡＤＰＨ依存性様式で、テストス テロンからＤＨＴへの変換を触媒する。

これらの標的組織°でアゴニストとして作用するＤＨＴとしての必要条件が、退 化した前立腺を有して、かつ尋常性ざ癒または男性形禿頭症にかかっていないス テロイド５α−レダクターゼ欠乏症のヒトの研究により明らかにされている（Ｍ ｃＧｌｎｌｅｙ、　Ｊ　、ら、Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｌｏｃｈｅｓ、、１１． ８３７−８４８（１９７９）参照）。このため、これらの標的組織におけるテス トステロンからＤＨＴへの変換の阻害は、様々なアンドロゲン応答疾患、例えば 良性前立腺肥大、前立腺癌、ざ癒、男性形禿頭症および多毛症の治療に有用であ ろうと予想される。

それらの価値のある治療可能性のために、テストステロン５α−レダクターゼ阻 害剤（以下“５α−レダクターゼ阻害剤“）は世界中の活発な研究対象となって いる。

例えば、Ｈｓｉａ、Ｓ、ａｎｄ　Ｖｏｉｇｈｔ、シ、、Ｊ、Ｉｎｖｅｓｔ、Ｄｅ ｒｓ、、６２，２２４（１９７３）　；　Ｒｏｂａｊｒｅ、Ｂ、、ｅｔ　ａｌ、 、Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｉ、、８，３０７（１９７７）　；　Ｐｅ ｔｒａｗ、Ｖ、、ｅｔ　ａｌ、、５ｔｅｒｏ１ｄｓ、３８，１２１（１９８１） 　；　Ｌｉａｎｇ、Ｔ、、ｅｔ　ａｔ、Ｊ、５ｔｅｒｏｊｄ　Ｂｌｏｃｈｅｓ、 、１９．３９５（１９８３）　；　Ｈｏ１ｔ、Ｄ、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、 ３３，９３７（１９９０）　；米国特許第４，３７７゜５８４号および米２国特 許第５，０１７，５６８号明細書参照。現在臨床試験中の２種の特に有望な５α −レダクターゼ阻害剤は、スキームＢで示されたＭＫ−９０６（メルク（Ｍｅｒ ｃｋ）　］およびＳＫＩ’−ＩＱ５Ｇ５７　（スミスクライン・ビーチャム（Ｓ ＊１ｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｓ））である。

発明の概要 本発明のｍｌの態様は下記式（＋）の化合物：〔上記式中 Ｒ１およびＲ２は ｉ）独立して水素または低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２が結合した保有炭 素間の結合は単または二重結合であるか、または １ｆ）−緒になってシクロプロパン環を形成している一ＣＨ−基であり、Ｒ１お よびＲ２が結合した炭素間の結合は単結合であり； Ｒ３は水素、場合により１以上のノ・ロゲン原子で置換されていてもよい−Ａｌ ｋ１−Ｈ１低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、ハロゲン 、−（ＡＲ８Ｒ９、−（Ａｌｋ　）　−ＮＲＲ、（Ａ　１　ｋ（Ａｌｋｌ）−Ｏ Ｈまたは−（Ａｌｋ’）　−０Ｒ７でＡｌｋ’は低級アルキレン、低級アルケニ レンまたは低級アルキニレンであり； ｎはＯまたは１であり； ｒは０，１または２であり； または低級シクロアルキルであり； Ｒ８およびＲ９は独立して水素、−Ａｌｋｌ−Ｈまたは低級シクロアルキルであ り； Ａｒ１は炭素６〜１４の芳香族基であり；Ｒは水素、−Ａｌｋｌ−Ｈ５低級ンク ロアルキル、低級ンクロアルキルー低級アルキル、−（Ａｌｋ）。−ＣＯＮＲＲ 、（Ａｌｋ　）　−ＮＲ８Ｒ９、−（Ａｌｋ　）　−ＯＨまたは−　（Ａｌｋ　 ＞　−０Ｒ７ｎ　ｎ Ｘは Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ１３は独立して水素またはｔｏ　ｔｔ　１２ 低級アルキルであり； ｐおよびｑは独立して０または１てあり；Ｙは水素であり； Ｚは−（Ａｌｋ　）　−ＣＯＲ５、−（Ａｌｋ２）　−ｎ　ｎ ＣＯＲ５、−（Ａｌｋ２）　−Ｃｏ−チオピリジニルｎ または−（Ａｌｋ２）　−、、Ｃ０ＮＲ１４Ｒ１５であり；上記において Ａｌｋ　は（Ｃ）アルキレン、（Ｃ’）アルケニレンまたは（Ｃ）アルキニレン であり；Ｒ５は水素、−Ａｌｋｌ−Ｈ１低級シクロアルキルまたはアダマンチル であり； Ｒ１４およびＲ１５は ａ）独立して水素、−Ａｌｋ”−Ｈ１低級シクロアルキル、低級アルコキシ、ア ダマンチル、−Ａｒ’、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルまた は−（Ａｌｋ　）　−ノルボルニルであるが；または ｂ）結合している窒素と一緒になって原子４〜８の下記へテロ環式基を形成して いる： Ｈｅｔは一〇−１−ＣＨ−１−５（０）、−１−ＮＨ−または−Ｎ（−Ａｌｋ　 Ｈ）　−を表すが、場合により１以上の低級アルキル基で置換されていてもよい 。

Ｒ６は水素またはメチルである〕 およびその薬学上許容される塩である。

本発明の第二の態様は、テストステロン−５α−レダクターゼを式（＋）の化合 物と接触させることからなる、テストステロン−５α−レダクターゼの阻害方法 である。

本発明のもう１つの態様は、有効量の式（１）の化合物を治療の必要な患者に投 与することからなる、アンドロゲン応答または媒介疾患の治療方法である。

もう１つの態様は活性成分として式（１）の化合物を含有した医薬からなる。式 （１）の化合物の本明細書に示されるような合成で用いられる新規な化学中間体 も本発明の範囲内に属する。

ここで用いられるアルキルおよびアルコキシに関する“低級”という用語は、炭 素１〜６、直鎖または分岐鎖、即ちメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ ルおよびヘキシルとメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシお よびヘキソキシを各々意味する。アルケニルまたはアルキニルに関して“低級” とは、炭素２〜６、直鎖または分岐鎖、即ちエチニル、プロペニル、ブテニル、 ペンテニルおよびヘキセニル、並びにエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチ ニルおよびヘキシニルを各々意味する。シクロアルキルに関して″低級”とは、 炭素３〜６、即ちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ ヘキシルを意味する。“低級シクロアルキル−低級アルキル２という用語は、低 級シクロアルキルを有した低級アルキル、例えばメチレン−シクロプロピルとも 呼ばれるシクロプロピルメチルを“炭素２〜６のアルカノイ／ｌｚ−”という用 語は、基のアルキル部分の炭素において式（１）の構造に結合している、全炭素 数２〜６の直鎖または分岐鎖アルキルカルボン酸基、例えば、−ＣＨＣ０ＯＨ， −（ＣＨ２）　２ＣＯＯＨ。

−（ＣＨ）　Ｃ００Ｈ２−（ＣＨ２）　４ＣＯＯＨおよび−（ＣＨ２）　５ＣＯ ＯＨＩ：：をいう。

“ハロゲン”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

ハロゲン化アルキル基は好ましくはフッ素化された、例えばトリフルオロメチル である。

“芳香族基”という用語は炭素６〜１４を有するホモ環式芳香族基を意味し、例 えばフェニル、ナフチルおよびアントラシルがある。

ＲおよびＲ１５が結合窒素と一緒になって原子４〜８ペテロ環式基を形成してい る場合、形成されるこのような基としては、例えば各々場合により１以上の低級 アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリ ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルが ある。

式（１）の化合物の１つの好ましいグループにおいて、Ｚは−ＣＯＲ、Ｃｏ　Ｒ 、Ｃｏ−チオビリジニル、−ＣＯＮＲＲまたは−ＣＨ−ＣＨＣＯＲ、特に−ＣＯ ＯＨ，−ＣｏＯＣＲアダマンチルカルバモ３ゝ イル、ｔ−ブチルカルバモイル、オキソメチルブチル、メトキシメチルカルバモ イル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジー１−プロピルカルバ モイル、ジ−ｔ−ブチルカルバモイル、ピペラジノカルバモイル、モルホリノカ ルバモイル、２−メチルプロピルカルバモイル、ピリジニルチオカルボニル、ジ フェニルメチルカルバモイル、トリフェニルメチルカルバモイル、ジフェニルカ ルバモイル、ナフチルカルバモイル、アントラジルカルバモイル、カルボアダマ ンチルオキシ、アクリリルジエチルアミド、エキソノルボルニルメチルカルバモ イル、エンドノルボルニルカルバモイル、チオモルホリノカルバモイルまたはベ ンジルカルバモイルである。

式（＋）の化合物の他の好ましいグループにおいて、Ｒ３は水素、低級アルキル 、トリフルオロメチル、ハロゲン、−（低級アルキル）　−ＮＲ８Ｒ９、−（低 級アルキル）ｎ−ＣＮ、特に水素、メチル、エチル、シアノ、ヨード、ブロモ、 クロロまたはジメチルアミノメチルである。

式（１）の化合物の他の好ましいグループにおいて、Ｒ４は水素、低級アルキル 、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、−（低級アルキル ）　−フタルイミジル、−（低級アルキル）−Ｃｏ２Ｈ，−（低級アルキル）− ＣＯＲ，（低級アルキル）ｎ　２ 。−Ａｒ　（例えば、ベンジル）、−（低級アルキル）ｎ−ＯＨまたは−（低級 フルキ”）　−０Ｒ７（Ｒ７は低級アルキルであり；Ａｒ”は炭素原子６〜１４ の芳香族基（例えば、フェニル、ナフチル、アントラシル）である〕、特に水素 、メチル、エチル、プロピル、ｉ−ブロピル、ブチル、ｌ−ブチル、ｔ−ブチル 、ヘキシル、３−ヒドロキシプロピル、プロペニル、メチレン−シクロプロピル 、ベンジル、２−メトキシエチル、２−酢酸、３−プロピオン酸、４−酪酸、５ −吉草酸、６−へキサン酸、５−吉草酸メチル、６−ヘキサン酸エチル、３−フ タルイミジルプロピルまたは４−フタルイミジルブチルである。

式（１）の化合物の他の好ましいグループにおいて、Ａｌｋ　はＡｌｋｌである 。好ましくは、ＡｌｋｌはＣ一 ４アルキレンまたはＣアルケニレン、特に−ＣＨ２−１−ＣＨＣＨ−または−Ｃ Ｈ−ＣＨ−である。

式（１）の具体的な化合物は、 Ｒ１およびＲ２は ■）独立して水素または低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素間 の結合は単または二重結合であるか、または １ｆ）−緒になってシクロプロパン環を形成している一〇Ｈ−基であり、Ｒ１お よびＲ２が結合した炭素間の結合は単結合であり： Ｒは水素、−Ａｌｋ’−Ｈ、ペルフルオロ化低級アルキル、低級シクロアルキル 、低級シクロアルキル−低級アルキル、ハロゲン、−（Ａｌｋ　）　−ＮＲ８Ｒ ９ま上記において Ａｌｋｌは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり； ｎはＯまたは１てあり； Ｒ８およびＲは独立して水素、−Ａｌｋｌ−Ｈまたは低級シクロアルキルであり ； Ｒは水素、−Ａｌｋ’−Ｈ１低級シクロアルキル、低級シクロアルキルー低級ア ルキル、−（Ａｌｋｌ）　−５（０）　Ｒ７、−（Ａｌｋｌ）　−フタルイミジ ル、ｒ　ｎ −（Ａｌｋｌ）−Ｃｏ　Ｈｌ−（Ａｌｋｌ）　−Ｃｏ２ｎ −ＯＨまたは−（Ａｌｋ　）　−０Ｒ７であり：上記において ｒは０，１まｔこは２であり； または低級シクロアルキルであり； Ａｒ１は炭素６〜１４の芳香族基であり；Ｘは Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素またはｐおよびｑは独立し て０または１てあり；Ｙは水素であり： ＣＯＲ５、−（Ａｌｋ２）　−Ｃｏ−チオピリジニルｎ または−（Ａ　１　ｋ　）　−Ｃ０ＮＲ１４Ｒ１５であり；上記において Ａｌｋ　は（Ｃ）アルキレン、（Ｃ）アルケニレンまたは（Ｃ）アルキニレンで あり；Ｒは水素、Ａｌｋ　、低級シクロアルキルまたはアダマンチルであり； Ｒ１４およびＲ１５は ａ）独立して水素、−Ａｌｋ２−Ｈ１低級シクロアルキル、低級アルコキシ、ア ダマンチル、−Ａｒ１、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルまた は−（Ａｌｋ　）　−ノルボルニルであるか：または ｂ）結合している窒素と一緒になって原子５〜７の下記へテロ環式基を形成して いる： Ｈｅｔは一〇−１−ＣＭ　−１−３（０）　−１ｒ −ＮＨ−または−Ｎ（−Ａｌｋｌ−旧　−を表し、場合により１以上の低級アル キル基で置換されている： Ｒ６は水素またはメチルである化合物とその薬学上許容される塩である。

式（１）の好ましい化合物は、 Ｒ１およびＲ２は ｊ）水素であり、ＲおよびＲ２が結合している炭素間の結合は単または二重結合 であるか、または１ｔ）−緒になってシクロプロパン環を形成している一ＣＨ− 基であり、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素間の結合は単結合であり： Ｒ３は水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、−（低級アルキル ）　−ＮＲ８Ｒ”または−　（低級アルキル）　−ＣＮてあり； 上記において ｎは０または１であり； Ｒ８およびＲ９は独立して水素または低級アルキルであり； Ｒ４は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級ア ルキル、−（低級アルキル）。

−フタルイミジル、−（低級アルキル）−Ｃｏ２Ｈ，−（低級アルキル）　−Ｃ ｏ　Ｒ７、−（低級アルキル）。−Ａｒ　（例えば、ベンジル）、−（低級アル キル）上記において Ｒ７は低級アルキルであり； Ａｒ１は炭素原子６〜１４の芳香族基（例えば、フェニル、ナフチル、アントラ シル）であり；Ｘは−ＣＨ−または−ＣＨＣＨ−であり；Ｙは水素であり： ＣＯＲ５、−（Ａｌｋ　）　−ＣＯ−ｆオビ’）’、；ニーＡｔｎ または−　（Ａ　１　ｋ　）−Ｃ０ＮＲ１４Ｒ１５であり；上記において Ａｌｋ　は（Ｃ）アルキレンまたは（Ｃ）アルケニレンであり； Ｒ５は水素、低級アルキルまたはアダマンチルであり；ＲおよびＲ１５は ａ）独立して水素、（Ｃ）アルキル、低級アルコ１・ キン、アダマンチル、Ａｒ　、ヘンシル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ ルまたは−（低級アルキル）　−ノルボルニルであるか：またはｂ）結合窒素と 一緒になって原子５〜７の下記へテロ環式基を形成している： 上記において Ｈｅｔは−０−５−Ｓ−１−ＮＨ−または−Ｎ（低級アルキル）−を表し、場合 により１以上の低級アルキル基で置換されている（例えば、モルホリノ、チオモ ルホリノ、ピペラジノ）；Ｒ６は水素またはメチルである化合物とその薬学上許 容される塩である。

式（１）の化合物の具体的なグループは下記式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）お よび（ＩＤ）の化合物である二（ＩＣ）　（ＩＤ　） 式（１）の化合物には下記式（ＩＥ）の化合物：（旧） 〔上記式中 Ｒ、Ｒ、ＲＳＲ−Ｒ５ｐｓｑＳＡｒおよびＸは式（１）に関して定義されたとお りである；Ｒ３ａは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアル キル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素２〜６のアルカノ イル、ハロゲン、−（ＣＨ）　、−ＣＯＮＲＲ、（ＣＨ）　、−ＮＲ２ｎ　２ｎ ８Ｒ９、−（ＣＨ）、−ＣＮまたは＝　（ＣＨ２）。、−ｎ ｎ゛は０または１〜５の整数であり； Ｒ４ａは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級 アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ フタルビｒ　−−（ＣＨ）　ＣＯＮ　ＲＲ−（ＣＨ２）　ｍ　Ｎ　ｍ Ｒ８Ｒ９または−（ＣＨ）　、ＯＲ７てあり；ｎ 上記において ｍは１〜５の整数であり； Ｒ５ａは低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級アルコキン 、チオピリジニル、アダマンチル、＋４ａ　１５ａ　１２ａ　１３ａ ＮＲＲまたはＡｒ−ＮＲＲであり； 上記において ４ａ ＲおよびＲ１５ａは ｉ）独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シク ロアルキル、低級アルコキシ、アダマンチル、アリール、ベンジル、ジフェニル メチル、ノルボルニルであるが；または ｉｆ）結合窒素と一緒になって原子４〜８の下記へテロ環式基を形成している： Ｈｅ　ｔ　ハＯ％ＣＨ２、ＮＨまたは−Ｎ（低級アルキル）を表す；場合により １以上の低級アルキル基で置換されている； Ｒは水素またはメチルである〕 とその薬学上許容される塩を含む。

式（１）の化合物には下記式（ＩＦ）の化合物：（ＩＦ） て定義されたとおりである； ３ｂ Ｒは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アル キル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素２〜６のアルカノイル、ハロゲン 、−−（ＣＨ）　、ＣＮまたは−（ＣＨ）　、ＯＲ７であり；２ｎ　２ｎ 上記において ｎ゛は０または１〜５の整数であり： ｂ Ｒは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アル キル、低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）　ｍフタルイミジル、− （ＣＨｍは１〜５の整数であり； Ｘａは ■ 上記において １０ゆ。

Ｒ，よびＲは独立して水素または低級アルキルであり： ｂ Ｒは低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、チ オピリジニル、アダマンチル、ＮＲ１４ｂＲ１５ｂまたはＡｒ−ＮＲ１４ｂ　１ ５ｂであり；−上記において Ｒ１４ｂおよびＲは ５ｂ ｉ）独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シク ロアルキル、低級アルコキシ、アダマンチル、アリール、ベンジル、ジフェニル メチル、ノルボルニルであるが；またはＩＩ）結合している窒素と一緒になって 原子４〜８のへテロ環式基を形成している： Ｒ６は水素またはメチルである〕 とその薬学上許容される塩も含まれる。

式（１）の化合物には下記式（ＩＧ）の化合ウニＲおよびＲは式（１）に関して 定義されたとおりである； Ｒ３ｃは水素であり。

Ｒ４°は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、炭素２〜 ６のアルカノイル、−（ＣＨ２）１７　１ｇ　−１７１８ ゜、Ｃ０ＮＲＲ、（ＣＨ２）、、、ＮＲＲまたは−Ｒ＋６は水素、低級アルキル または低級アルケニルであり。

ＲおよびＲ１８が独立して水素、低級アルキル、低級シクロアルキルまたは低級 アルケニルであり；Ａｒ　は炭素６〜１２の芳香族基であり；。、はＯまたは１ 〜５の整数であり； ｍは１〜５の整数であり； ＲおよびＲ２０は独立して水素または低級アルキルであるか、あるいは−緒にな ってＲ１９およびＲ２０はカルボニル基（−〇）を形成している； Ｒ５°は低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級アルコキン またはＮＲ２１Ｒ２２であり：上記において Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、低級アルキルまたは低級アルケニルである 〕 とその薬学上許容される塩も含まれる。

式（１）の具体的な化合物は以下である二化合物／例番号　化合物乞 １．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン −３−オン ２．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロス テ−４−エン−３−オン３．１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−アザア ンドロステ−４−エン−３−オン ４．１７β−（２−ピリジニルチオカルボニル）−６−アザアンドロステ−４− エン−３−オン５．１７β−（１−オキソ−３−メチルブチル）−６−アザアン ドロステ−４−エン−３−オン６．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６ −アザアンドロステ−１，４−ジエン−３−オン７．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチル カルバモイル−６−アザアンドロステ−１α、２α−シクロプロピル−４−エン −３−オン ８．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−クロ ロ−４−エン−３−オン９．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザ アンドロステ−４−ブロモ−４−エン−３−オン１０．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチ ルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−ヨード−４−エン−３−オン１１ ．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６＝アザアンドロステ−４−メチル −４−エン−３−オン１２．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザ アンドロステ−４−エチル−４−エン−３−オン１３．１７β−Ｎ、Ｎ〜ジエチ ルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−シアノ−４−エン−３−オン１４ ．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−ジメチ ルアミノメチレン−４−エン−３−オン １５．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６＝（３−ヒドロキシプロピル ）−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン １６．１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロス テ−４−エン−３−オン１７．１７β−Ｎ、Ｎ〜ジイソプロピルカルバモイル＝ ６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン１８．１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロ ピルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン １９．１７β−Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４ −エン−３−オン２０．１７β−Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル−６−メチ ル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン ２１．１７β−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル−６−アザアンドロステ −４−エン−３−オン２２．１７β−Ｎ−ピペリジノカルバモイル−６−アザア ンドロステ−４−エン−３−オン ２３．１７β−Ｎ−モルホリノカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン −３−オン ２４．１７β−カルボメトキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン ２５．１７β−カルボキシ−６−メチル−６−アザアンドロステ−４−エン−３ −オン ２６．１７β−（１−オキソ−３−メチルブチル）−６−メチル−６−アザアン ドロステ−４−エン−３−オン ２７．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロ ステ−１，４−ジエン−３−オン ２８．１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−ブザアンドロステ−１，４− ジエン−３−オン２９．１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−メチル−６ −アザアンドロステ−１，４−ジエン−３−オン ３０．１７β−Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−１ ，４−ジエン−３−オン３１．１７β−Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル−６ −メチル−６−アザアンドロステ−１，４−ジエン−３−オン ３２．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロ ステ−１α、２α−シクロプロピル−４−エン−３−オン ３３．１７β−Ｎ−１−ブチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−１α、２ α−シクロプロピル−４−エン−３−オン ３４．１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロス テ−１α、２α−シクロプロピル−４−エン−３−オン ３５．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−エチル−６−アザアンドロ ステ−４−エン−３−オン３６．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６− プロビル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン３７．１７β−Ｎ、Ｎ− ジエチルカルバモイル−６−ブチル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オ ン３８．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−ヘキシル−６−アザアン ドロステ−４−エン−３−オン３９．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル− ６−イソプロピル−６−アサアンドロステ−４−エン−３−オン ４０．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−イソブチル−６−アサアン ドロステ−４−エン−３−オン ４１．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−メチレンシクロプロピル− ６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン ４２．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アリル−６−アザアンドロ ステ−４−エン−３−オン４３．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６− ベンジル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン４４．１７β−Ｎ、Ｎ− ジエチルカルバモイル−６−（２−酢酸）−６−アザアンドロステ−４−エン− ３−オン ４５．１７′β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６１（３−プロピオンＩｆｆ ）−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン ４６．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（３−プロピオン酸メチル ）−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン ４７．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（４−酪酸）−６−アザア ンドロステ−４−エン−３−オン ４ｇ、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６＝（５−吉草酸）−６−アザ アンドロステ−４−エン−３−オン ４９．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６＝（５−吉草酸メチル）−６ −アザアンドロステ−４−エン−３−オン ５０．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカル−（モイル−６−（６−ヘキサン酸）−６ −アザアンドロステ−４−エン−３−オン ５１．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルノくモイル−６−（６−へキサン酸エチル ）−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン ５２．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチル力ルノくモイル−６−（３−フタルイミジルプ ロピル）−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン ５３．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカル−（モイル−６−（４−フタルイミジルプ ロピル）−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン ５４　、　１７　β　−Ｎ、　Ｎ　−ジ　エ　チ　ル　カ　ルノく　モ　イ　ル 　−６−（２−メトキシエチル）−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン ５５．１７　β　−Ｎ−１−ア　ダマ　ン　チ　ル　カ　ルノ（モ　イ　ル　− ６−アザアンドロステ−４−ブロモ−４−エン−３−オン ５６、１７　β　−Ｎ−１−ア　ダ　マ　ン　チ　ル　カ　ル）く　モ　イ　ル 　−６−アザアンドロステ−４−メチル−４−エン−３−オン ５７．１７β−Ｎ−１−アダマンチルカル６−メチル−６−アザアンドロステ− ４−メチル−４−エン−３−オン ５８、１７β−Ｎ−ジフェニルメチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４ −エン−３−オン５９、１７β−Ｎ−ジフェニルカルバモイル−６−アザアンド ロステ−４−エン−３−オン ６０、１７β−Ｎ−エキソ−２−ノルボルニルメチルカルバモイル−６−アザア ンドロステ−４−エン−３−オン ６１、１７β−Ｎ−エンド−２−ノルボルニルカルバモイル−６−アザアンドロ ステ−４−エン−３ーオン６２、１７β−Ｎ−ブチルカルバモイル−６−アザア ンドロステ−４−メチル−４−エン−３−オン６３、１７β−Ｎ−チオモルホリ ノカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン６４、１７β−　 （１−オキソ−３−メチルブチル）−６−アザアンドロステ−４−メチル−４− エン−３−オン ６５、１７β−Ｎ−ベンジルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン− ３−オン ６６、１７β−（１−オキソ−３−メチルブチル）−６−アザアンドロステ−４ −ブロモ−４−エン−３−オン ６７、１７β−Ｎ−１−アントラシルカルノくモイル−６−アザアンドロステ− ４−エン−３−オン６８、１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルノくモイル−６−メチ ル−６−アザアンドロステ−４−メチル−４−エン−３−オン ６９、１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロス テ−４−メチル−４−エン−３−オン ７０、１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−フ ルオロ−４−エン−３−オン７１、、１７β−Ｎ−１−リフェニルメチルカルシ くモイル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン７２、１７β−Ｎ−１− ナフチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン７３、１７ β−カルボ（２−アダマンチル）オキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３ −オン７４、１７β−カルボ（１−アダマンチル）オキシ−６−アザアンドロス テ−４−エン−３−オン７５、１．７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルノくモイル−６ ＝アザアンドロステ−２（α，β）−メチル−４−エン−３−オン ７６、１７β−１−（Ｅ）　−アクリリル（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミド−６−ア ザアンドロステ−４−エン−３−オン ７７、１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルノくモイル−６−アザーＢーホモアンドロ ステー４ーエン−３−オン式（＋）の化合物の置換基の一部はそれらが結合され ている原子で不斉を起こし、αまたはβいずれかの立体化学配置を生じる（立体 化学配置の詳細な説明に関しては、Ｍａｒｃｈ．Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇ ａｎｌｃ　Ｃｈｅｗｌｓｔｒｙ．３ｒｄ　Ｅｄ．、ｃｈ　４．Ｊ。

ｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（＋９８５）参照）。他で 指摘されなければ、αおよびβ立体配置のいずれかが置換基について考えられる 。

式（１）の化合物は無機または有機酸から誘導される酸付加塩の形で使用できる 。式（１）の化合物の塩が人または獣医学適用向けに用いられる場合に、塩は薬 学上許容されねばならない。しかしながら、式（１）の化合物の薬学上許容され ない塩も対応する薬学上許容される塩の製造において中間体として有用かもしれ ない。薬学上許容される塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ニリン酸塩、臭 化水素酸塩および硝酸塩のような無機酸との塩または酢酸塩、リンゴ酸塩、マレ イン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンス ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、バルミチン酸塩、サリチル酸塩および ステアリン酸塩のような有機酸との塩があるが、それらに限定されない。

化合物の製造 １つの一般的プロセス（＾）によると、本発明の化合物はスキーム■のステップ ８で示された操作により製造され、ここでＲ−Ｒ，Ｒ　％ＹおよびＺは式（１） で定義されたとおりであり、“ＪＯ”は保護ヒドロキシ基である： スキームＩ スキーム■　（つづき） ２がＣ０２Ｈであるスキーム■のステップ１において、式（１１）の化合物の１ ７位における酸基は、３位におけるヒドロキシ基の脱保護に伴い、化合物（Ｉｌ ｌ）の対応ケトン、エステルまたはアミドに変換される。一方、ＺがＣＯ２ＣＨ ３およびＹがＨである式（Ｉｌｌ）の化合物は、Ｒａ５ｖｕｓｓｏｎ、ｅｔ　ａ ｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、、２７．１８９０（１９８４）で記載されたよう にプレグネノロンから製造してもよい。

これはＮ、Ｎ−ビス〔２−オキソ−３−オキサゾリジニル〕ホスホリン酸クロリ ド（ＢＯＰ−Ｃ１）のような活性剤との処理で核置換に対してカルボン酸基を活 性化するか、あるいは塩化メチレンまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中 −５〜１０℃で塩化オキサリルまたは塩化チオニルのようなハロゲン化剤との処 理でλ・１応酸ハライド基に変換することにより行える。中間活性化カルボン酸 、例えば酸クロリドは非プロトン性溶媒中室＋４１５　５　５　１４ 温でＨ−ＮＲＲまたはＨＯＲ（ＲＳＲおよびＲ１５は式（１）で定義されたとお りである）と反応させる。

Ｒ５がアルキル、アルケニル、低級シクロアルキルまたはアダマンチルである場 合、活性化酸は約０〜約−７８℃範囲の温度で触媒Ｃｕｌを含有したＴＨＦまた はジエチルエーテルのような極性非プロトン性溶媒中Ｒ５Ｍ（Ｍはマグネシウム またはリチウムのような金属である）で処理される。

ステップ２において、式（Ｉｌｌ）の化合物は、例えば三置換シリルハライド等 のケイ素誘導体、テトラヒドロビラン誘導体またはｐ−メトキンベンジル基等の アラルキル基のような適切なヒドロキシ保護基で処理される。典型的には、式（ Ｉｌｌ＞の化合物は３位でヒドロキシ基を保護するためにジメチルホルムアミド のような非プロトン性溶媒中約２５〜７５℃でトリアルキルシリルハライド、例 えばトリイソプロピルシリルクロリドで処理されて、式（１■）の対応三置換シ リル化化合物を与える。

ステップ３において、式（１ｖ）の化合物は実質上０℃以下、例えば約−５０〜 約−８０℃の温度で、メタノール単独あるいは１種以上の極性、プロトン性また は非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレンおよびメタノールの混合液中において オゾンで処理されて、式（■）の対応化合物を与える。

ステップ４において、式（■）の化合物はメタノール単独あるいは１種以上の極 性、プロトン性または非プロトン性溶媒、例え塩化メチレンおよびメタノールの 混合液中で約−２０℃において亜鉛および酢酸のような還元剤で処理され、しか る後室温までゆっくりと加温されて、式（ｖｌ）のアルデヒドを与える。一方、 式（ｖ）の化合物はステップ５に直接使ってもよい。

ステップ５において、式（ＶまたはＶｌ）の化合物は約０℃でジョーンズ試薬（ ｒｌｏｖｄｃｎ、ｃＬ　ａｌ、、Ｊ、Ｃｂｃｍ、Ｓｏｃ、、３９（１９４６）参 照）のような酸化剤と反応せしめられ、式（Ｖｌ＋）の対応化合物を与える。

ステップ６において、弐ｍｌ）の化合物はハロゲン化剤、例えば塩化オキサリル との処理で、酸ハライド、例えばクロリドのような活性化カルボン酸誘導体に変 換される。得られた酸ハライドは水およびアセトンのような水性溶媒混合液巾約 ０〜３０℃でアルカリ金属アジド、例えばアジ化ナトリウムと反応せしめられ、 式ｉｌ＋）の対応アシルアジド化合物を与える。一方、酸はトルエンのような非 プロトン性溶媒中トリフェニルホスホリルアジドで処理されて、アシルアジドを 直接与える。

ステップ７において、式（Ｖｌｌ＋）のアシルアジド化合物はトルエンのような 非プロトン性溶媒中で加温還流して対応イソシアネートへの転位を誘導し、しか る後プロトン性または非プロトン性溶媒中約９０〜約１８０”Ｃ範囲の温度でシ リカゲルのような弱酸と共に攪拌するがまたは立体障害強塩基、例えばカリウム ｔ−ブトキシドと反応させることにより閉環されて、式（１ｘ）の対応化合物を 与える。

最後に、ステップ８（一般的プロセスＡ）において、式（１ｘ）の化合物は脱保 護および酸化される。このため、一般的プロセス（Ａｔ）において、Ｒ４が水素 である一般式（１）の化合物は式（ＩＸ）の化合物の保訛ヒドロキシ基を対応ヒ ドロキシ基に変換することにより製造され、即ちそのヒドロキシ基は常法で脱保 護される。例えば、三置換シリル基は約り℃〜室温でアセトニトリルのような極 性溶媒中式（１ｘ）の化合物と水性フッ化水素との反応により除去される。次い でヒドロキシ基は適切な酸化剤、例えばジョーンズ試薬との反応により酸化され 、二重結合が４．５位に移動して、Ｒ４が水素である式（１）の対応化合物を与 える。

一方、Ｒ４がアシル基である一般式（１）の化合物の製造）に関する一般的プロ セス（Ａ２）において、式（１ｘ）の化合物は６−窒素をアシル化させるために ジ−ｔ−ブチルジカーボネートのようなアシル化剤で処理されるが、その際に二 重結合は４．５位に移動する。次いでヒドロキシ保護基は常法で除去され、例え ば三置換シリル保護基はテトラブチルアンモニウムフルオリドのような試薬で除 去され、重クロム酸ピリジニウムのような酸化剤で処理されて、Ｒ４がｔ−ブチ ルカルボキシである式（１）の対応化合物を生じる。

一方、他の一般的プロセス（Ｂ）によると、Ｘがｐおよびｑが双方とも１かつＲ 、ＲＳＲおよびＲ１３が水素である式（１）の化合物は、Ｒ１−６が式（＋）に 関して定義されたとおりである経路１１のステップ５で示された操作により製造 される： 経路１１のステップＩにおいて、化合物（Ｘ）のエノン官能基は水を共沸除去さ せるトルエンのような溶媒中ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下でエチ レングリコールと共に還流することによりケタールとして保護され、同時に二重 結合が５，６位に移動して、式（ｘｌ）の対応化合物を与える。

ステップ２において、式（ｘｌ）の化合物は実質上０℃以下、例えば約−５０〜 約−８０℃の温度でメタノール単独あるいは１種以上の極性、プロトン性または 非プロトン性溶媒混合液、例えば塩化メチレンおよびメタノール中においてオゾ ンで処理され、しかる後約−２０℃において亜鉛および酢酸のような還元剤で処 理され、次いで室温までゆっくりと加温されて、式（Ｘｌ＋）のアルデヒドを与 える。

ステップ３において、式（Ｘｌ＋）の化合物はＴＨＦまたはジエチルエーテルの ような非プロトン性溶媒中リチウムトリーｔ−ブトキシアルミニウムヒドリドの ような選択的還元剤で還元されて、式（Ｘｌ１１）の対応アルコールを与える。

ステップ４において、式（Ｘｌｌ＋）の化合物のアルコール官能基はトリエチル アミンのような立体障害三級アミン塩基の存在下塩化メチレンのような非プロト ン性溶媒中でメタンスルホニルクロリドとの処理により対応メタンスルホネート のような脱離基に変換される。脱離基に変換されると、アルコールはＤＭＦのよ うな極性非プロトン性溶媒中でアジ化ナトリウムのようなアジド源との処理によ り置換されて、式（ｘ１■）の対応アルキルアジドを与える。

ステップ５において、式（Ｘｍの化合物は還流下でＴＨＦＨＦジトリフェニルホ スフィンうな還元剤、しかる後４Ｍ　ＭＣＩのようなプロトン性強酸により処理 されて、Ｘが−ＣＨＣＨ−である式（＋）の対応化合物を与える。

一方、他の一般的プロセス（Ｃ）によれば、本発明による式（＋）の化合物は慣 用的操作を用いて本発明の他の化合物に変換してもよい。

このため、例えば、二重結合はジオキサンのような非プロトン性溶媒中で還流す ることによる２、３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンでの 脱水素のような慣用的手段により１位の炭素と２位の炭素との間で挿入されて、 １．２位が不飽和である式（＋）の化合物を与える。次いて１．２位に二重結合 を有する式（１）の化合物はＤＭＳＯのような非プロトン性極性溶媒中で水素化 ナトリウムのような塩基での脱プロトン化により形成されるトリメチルスルホキ ソニウムヨーシトのアニオンで処理してもよく、ＲおよびＲ２が一緒になってシ クロプロパン環を形成している式（１）の化合物を与える。

場合により、ＲがＨおよびＲ４がアシルまたはｔ−ブチルカルボキシのようなア シルオキシである式（１）の化合物は塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中 Ｏ℃で臭素により処理されてＲ３がＢｒである式（１）の対応化合物を与え、次 いでこれはジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中ＰｄＣ１２（ ＰＰｈ３）２のようなパラジウム触媒および塩化リチウムの存在下でフェニルト リメチルスズのような有機スズ種で処理されてＲ３がメチルである式（＋）の対 応化合物を与える。

加えて、Ｒ４がアシルまたはｔ−ブチルカルボキシのようなアシルオキシである 式（１）の化合物はＴＨＦのような非プロトン性溶媒中−７８℃でリチウムジイ ソプロピルアミドのような立体障害強塩基、しかる後ヨウ化メチルのような電子 剤で処理されて、Ｒ２がメチルまたは低級アルキルである式（１〉の化合物を与 える。

更に、Ｒ３がＨである式（１）の化合物はＤＭＦまたはアセトニトリルのような 極性非プロトン性溶媒中シアン化第−銅またはＮ、Ｎ−ジメチルメチレンアンモ ニウムヨーシトで処理されて、Ｒ３が各々−ＣＮおよび−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ である式（１）の化合物を与える。

加えて、Ｒ３がＨである式（１）の化合物はＴＨＦのような溶媒中Ｎ−ヨードス クシンイミドのようなハロゲン化スクシンイミドで処理されて、Ｒ３がＩである 式（１）の化合物を与える。

Ｒ４がＨである式（１）の化合物はジメチルホルムアミドのような極性非プロト ン性溶媒中において約５〜約１００℃の温度で対応ナトリウムまたはカリウム塩 とＬ−低級アルキル、Ｌ−低級アルケニル、炭素２〜６のＬ−アルカノイル、Ｌ −Ａｌｋ　ＳＬ−低級シクロアルキル、Ｌ−低級シクロアルキル−低級アルキル 、シクロアルキ１フ ル、Ｌ−（Ａｌｋ　）　５（０）　Ｒ、Ｌ−（Ａｌｋｒ ＨまたはＬ−（Ａｌｋ　）　−ＣＨ７との核反応により反応させ、Ｒ４がＨ以外 である式（１）の化合物を与える。基Ｒｓ　Ｒｓ　Ａ　ｒ　１およびｎは式（１ ）に関して定義されたとおりであり、ＬはＭａｒｃｈ、Ｊ、Ａｄｖａｎｃｅｄ　 ＯｒｇａｎｌｃＣｈｅｌｓｔｒｙ、３ｄ、Ｅｄ、、１７９．Ｊｏｈｎ　Ｗｌｌｅ ｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９８５）および１ｌｅｎｄｒｌｃｋｓ ｏｎ、Ｊ、ｃｔ　ａｌ、、ｏｒｇａｎｌｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｄ、Ｅｄ、 、３７５−３７７、ＭｃＧｒａｗ　ｌ１ｌＩ１．Ｎｅｖ　Ｙｏｒｋ（１９７０） で定義されるような脱離基、例えばハロゲン原子である。

加えて、ＺがＣＯＲ７である、特にＺがＣＨである式（１）の化合物はＴＨＦま たはジオキサンおよび水のような溶媒系において水酸化リチウムのような強塩基 で処理されて、ＺがＣ０２Ｈである式（１）の化合物を与える。次いでこの式の 酸はステップ１で記載されたように１４Ｒ１５である式（１）の対応化合物を与 える。

場合により、ＺがＣＯＲ７である、特にＺがＣＨである式（１）の化合物は水素 化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤で還元され、しかる後コリンズ試薬 （ＣｒＯ・２ピリジン）または他のマイルドな酸化剤で再酸化されて、ＺがＣＨ Ｏである式（１）の化合物を与え、これはＲ”Ｍ　（Ｍはマグネシウムまたはリ チウムの５゜ ような金属であり、ＲはＡｌｋｌ−Ｈ１低級シクロアルキルまたはアダマンチル である）で処理されて、重クロム酸ピリジニウムで酸化後に、ＺがＣ０Ｒ５であ る式（１）の化合物を与える。

更に、Ｚが−ＣＨ０である式（１）のこれら化合物はＥウィティッヒ試薬で処理 されて、Ｚが各々−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ０ＮＲ”Ｒ”’である式（１）の化合物を与 える。

ある置換基に関して、スキーム！およびスキーム１１で示された操作における一 部ステップが関心ある官能基の。

残存にとり不適合であることは、当業者にとり明らかであろう。これらの場合、 置換基、例えばＲ３または２は不適合ステップの後に導入されるが、または保護 された形で存在する。前者の例はＲ３がハロゲンであるケースであり、そのケー スにおいてハロゲンは式（１）の化合物とＮ−ブロモスクシンイミドのようなハ ロゲン化スクシンイミドとの反応により導入される。後者の例は各々カルボン酸 またはアルコールを保護するためにエステルまたはエーテルの使用である。

他の一般的プロセス（Ｄ）によると、本発明による式（１）の化合物またはその 塩は式（１）の保：Ｊ誘導体またはその塩を保護基除去反応に付すことで製造し てもよい。

このため、式（１）の化合物またはその塩の製造に際する初期段階においては、 分子中で１以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防止することが必要 および／または望ましかっｔ二。

式（１）の化合物の製造で用いられる保護基は常法で用いてよい。例えば、’Ｐ ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ’　、Ｅｄ、Ｊ、Ｆ、曾、ＭｃＯｍｉｅ（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、１９７ ３）または’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ ｙｎｔｈｅｓｌｓ’、ＴｈｅｏｄｏｒａｗＧｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎνｆｌｅｙ　 ａｎｄ　５ｏｎｓ、１９８１）参照。

慣用的アミノ保護基には、例えばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニ ルメチル基のようなアラルキル基；Ｎ−ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブ トキシカルボニルのようなアシル基がある。このため、基Ｒ１およびＲ２のうち １以上が水素を表す一般式（１）の化合物は対応保護化合物の脱保護により製造 してもよい。

ヒドロキシ基は、例えばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル 基のようなアラルキル基、アセチルのようなアシル基、トリメチルシリルまたは ｔ−プチルジメチルシリル基のようなケイ素保護基であるいはテトラヒドロビラ ン誘導体として保護される。

存在するいかなる保護基の除去も慣用的操作により実施してよい。このため、ベ ンジルのようなアラルキル基は触媒（例えば、パラジウム炭）の存在下で水素付 加分解により開裂される一Ｎ−ベンジルオキシカルボニルのようなアシル基は例 えば酢酸中文化水素で加水分解によりまたは例えば触媒水素付加で還元により除 去される；ケイ素保護基は例えばフッ化物イオンとの処理によりまたは酸性条件 下で加水分解により除去される；テトラヒドロビラン基は酸性条件下で加水分解 により開裂される。

明らかなように、前記一般的プロセス　（Ａ）〜（Ｃ）のいずれにおいても、記 載されたように分子中のいかなる感受性基も保護しておくことが必要又は望まし いであろう。

このため、一般式（１）の保護誘導体またはその塩の脱保護を行う反応ステップ は前記プロセス　（Ａ）〜（Ｃ）の後に実施される。

このため、本発明の他の面によると、下記反応：（ｉ）保護基の除去；および （Ｉ＋）式（１）の化合物またはその塩からその薬学上許容される塩への変換 が必要および／または所望であればプロセス　（＾）〜（Ｃ）の後に適当な順序 で実施される。

本発明の化合物を塩、例えば酸付加塩として単離することが望まれる場合には、 これは一般式（１）の遊離塩基を適切な溶媒（例えば、水性エタノール）中にお いて適当な酸で、好ましくは相当量で、またはクレアチニン硫酸で処理すること により行える。

調製順序において最後の主要ステップとして用いられるだけでなく、本発明の化 合物の製造に関して前記された一般法は必要化合物の製造に際して中間段階で望 ましい基の導入に用いてもよい。したがって、このような多段階プロセスにおい て、反応条件が最終生成物で望まれる分子中に存（［する基に影響しないように 反応の順序が選択されるべきであることは明らかである。

スキーム■および１１て示された式（＋）の化合物および中間化合物（１１）〜 （Ｘｍは当業界の）；（法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により精製 してもよい。

ステロイド５α−レダクターゼインヒトロア・ソセイ酵素活性は良性前立腺肥大 （ＢＰＨ）患者の前立腺組織またはラット前立腺組織に由来するミクロソームを 用いて調べられる。前立腺ミクロソームは組織のホモゲナイズ、しかる後ホモゲ ネートの分画遠心により調製された。ミクロソーム抽出物は１１００ｎ［１，２ ，６，７−３Ｈ］　−テストステロン、１　ａ＋ＭＮ　Ａ　Ｄ　Ｐ　Ｈおよび様 々な量の式（１）の化合物、即ち試験化合物と共１こ３７℃で６０分間インキュ ベートされた。対応するインキュベートがコントロール研究として試験化合物な しで行われｔこ。

コントロールにおける対応変換と比較して試験化合物の存在下におけるテストス テロンからＤＨＴへの変換率力（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ） を用ｔ）で枚重・１線化学検出により評価された。ヒト前立腺およびう・ント組 織に由来したミクロソーム（こ関するｌ０５０値としてこのアッセイの結果は表 １で示されている。

表１ ５α−レタクターゼインビトロ阻害活性１つ　＋１千　十＋＋ ２０　＋＋＋　４＋４ ４１　ｎ１ ２ｎ１ ５３　＋＋＋　＋＋ ６４　”＋〒　＋＋ ＋　＋　＋−（ｌ　Ｑ　ｎＭ ＋＋　−１０−１００ｎＭ ＋　−１００−１０００ｎＭ ｎｔ−試験せず ステロイド５α−レダクターゼ阻害剤のインビボ評価ステロイド５α−レダクタ ーゼ阻害剤のインビボ活性は急性および慢性双方のラットモデルで調べられる。

急性モデルでは殺す０．５および４．５時間前に各々テストステロン（１ｍｇ） を皮下でおよび試験化合物（１０■ｇ／ｋｇ）をｐ、ｏ、で投与した去勢雄性ラ ットを利用する。血清および前立腺中におけるＤＨＴのレベルは、急性ラットモ デルでステロイド５α〜レダクターゼを阻害しうる試験化合物の能力を示すこと になる。既知のステロイド５α−レダクターゼ阻害剤もアッセイ法の一貫性を保 証するために並行して試験された。

慢性モデルにおいても、７日間にわたりテストステロン（２０μｇノラット）を 皮下でおよび試験化合物（０゜０１〜１０　ｍｇ／ｋｇ）をｐ、ｏ、で毎日投薬 された去勢雄性ラットを利用する。次いて動物は殺され、それらの前立腺が秤量 される。テストステロン刺激前立腺重量の減少が試験化合物の活性を明らかにし た。既知のステロイド５α−レダクターゼ阻害剤もアッセイ法の一貫性を保証す るために並行して試験された。

インビボにおいてヒトおよびラットステロイド５α−レダクターゼの間で報告さ れている挿着を考慮して、結果をラットおよびヒト酵素に対するインビトロ活性 の比較により調整した。これらの操作は、ラットモデルにおける予想される低下 効力を有する化合物についての薬物動態試験で支持された。

有用性 本発明のステロイド５α−レダクターゼ阻害剤は、アンドロゲン応答疾患、例え ば前立腺の良性および悪性疾患、特に良性前立腺肥大の治療に有用である。５α −レダクターゼの阻害剤に関するインビトロ、インビボラットとヒト臨床データ との相互関係に関して、５ｔｏｎｅｒ、Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂ１ｏｃｈｅ＋ｇ 、Ｍｏ１ｅｃ、Ｂｉｏｌ、、３７．３７５（１９９０）；Ｂｒｏｏｋｓ、ｅｔａ ｌ、、５ｔｅｒｏｊｄｓ、４７．１（１９８６）およびＲａｓｍｕｓｓｏｎ、Ｊ 、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２９，２２９８（１９８Ｇ）参照。それらは前立腺炎、 前立腺癌、皮膚のアンドロゲン媒介疾患、例えばざ店、多毛症および男性形禿頭 症の治療にも有用である。他のホルモン関連疾患、例えば多嚢胞性卵巣疾患もこ れらの阻害剤による治療に応答すると予想される。

５α−レダクターゼ阻害剤として有効であるために要求される式（１）の化合物 の量は勿論治療される個々の哺乳動物に応じて変わり、最終的には医学または獣 医学従事者の裁量に委ねられる。考慮されるべき因子には、治療される症状、投 与経路、処方の性質、哺乳動物の体重、表面積、年齢及び一般的状態と投与され る具体的化合物がある。しかしながら、適切な有効５α−レダクターゼ阻害用量 は約０．１〜約５０　ｍｇ／ｋｇ体重／日体重四日好ましくは約０．５〜約２０ 　ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。全１日量は単一用量、複数回用量として、例え ば１日２〜６回でまたは選択された期間にわたり静脈内注入により与えられる。

上記範囲より上または下の投薬量も本発明の範囲内であり、所望及び必要であれ ば個々の患者に投与される。

例えば、７５ｋｇ補乳動物の場合、用量範囲は約５０〜約１５００　ｍｇ／日で あり、典型的用量は約２００−８７日である。別々に複数回用量が示されたなら ば、治療は典型的には式（＋）の化合物５０−ｇで行われ、これが１日４回与え られる。

処方 医療用に関する本発明の処方物は、活性化合物、即ち式（１）の化合物、をその 許容されるキャリア及び場合により他の治療上活性な成分と共に含んでなる。キ ャリアは処方の他の成分と適合してその受容体にとり有害でないという意味で薬 学上許容されねばならない。

したがって、本発明によれば式（１）の化合物をその薬学上許容されるキャリア と共に含んでなる医薬処方物が更に提供される。

処方には経口、経直腸または非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適 したものがある。経口または非経口投与に適したものが好ましい。

処方は便宜上単位剤形で供与され、調剤業界で周知のいずれの方法で製造しても よい。すべての方法が活性化合物を１種以上の補助成分からなるキャリアと混合 するステップを含む。一般に、処方は活性化合物を液体キャリアまたは微細固体 キャリアと均一かつ完全に混合し、しかる後必要であれば製品を望ましい単位剤 形に成形することにより製造される。

経口投与に適した本発明の処方は、各々既定量の活性化合物を含有したカプセル 、カシェ剤、錠剤またはロゼンジのような独立Ｑｊ位；粉末または顆粒；水性液 体または非水性液体中の懸濁液または溶液、例えばシロップ、エリキシル、エマ ルジョンまたはドロート（ｄｒａｕｇｈｔ）として供与される。

錠剤は、場合によりＩＦＩ！以上の補助成分と共に圧縮または成形して造られる 。圧縮錠剤は、品温動形、例えば粉末または顆粒で活性成分を場合により補助成 分、例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混和して 適切な機械で圧縮することにより製造される。成形錠剤は粉末活性化合物といず れか適切なキャリアとの混合物を適切な機械で成形することにより造られる。

シロップまたは懸濁液は活性化合物を糖、例えばスクロースの濃水溶液に加える ことにより造られるが、それには補助成分も加えてよい。このような補助成分に は香味剤、糖の結晶化を遅延させる剤又は他成分の溶解度を増加させる剤、例え ばグリセロール又はソルビトールのような多価アルコールがある。

直腸投与用の処方は半割ベース用の慣用的なキャリア、例えばカカオ脂又はライ テップゾール（ＶＩＬｃｐｓｏｌ）Ｓ　５５〔ドイツ、ダイナマイト・ノベル・ ケミカル（ＤｙｎａｓｉｔｅＮｏｂｅｌ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の商標名〕と共に 半割として供与される。

経皮投与の場合、本発明による化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローション としであるいは経皮パッチとして処方される。このような組成物は、例えば適切 な増粘、ゲル化、乳化、安定化、分散、懸濁および／または着色剤を加えて水性 または油性ベースで処方される。

非経口投与に適した処方は、好ましくは受容体の血液と等張である活性化合物の 滅菌水性製剤からなることが都合よい。このような処方は、受容体の血液と等張 である式（＋）の化合物の薬学上および薬理学上許容される酸付加塩の溶液また は懸濁液からなることが適切である。

このため、このような処方は、便宜上、蒸留水、蒸留水または塩水中５％デキス トロースとこれらの溶媒中で適切な溶解度を有する式（１）の化合物の薬学上お よび薬理学上許容される酸付加塩、例えば塩酸塩、イソチオン酸塩およびメタン スルホン酸塩、好ましくは後者を含有する。有用な処方には、適切な溶媒との希 釈で前記非経口投与に適した溶液を与える、式（１）の化合物を含有した濃溶液 または固体物も含む。

前記成分に加えて、本発明の処方は医薬処方業界で利用される１種以上の任意補 助成分、例えば希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤 、懸濁剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等を更に含有してもよい。

例 下記例は本発明の詳細な説明するが、制限的に解釈されるべきでない。これらの 例で用いられる記号および取決めは現代の化学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ　ｏ ｒ　ｔｈｅ　Ａｌ１ｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｃｗｌｃａｌ　５ｏｃｌｃｔｙて用いら れるものと一致する。

Ａ、３β−アセトキシニチオン酸ジエチルアミド塩化メチレン（１５０ｍｌ）中 ３β−アセトキシニチオン！！ｔ（Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、５．８）　（２１，４６ｇ 、　６０ａｖｏｌ）の溶液に窒素下でトリエチルアミン（１６，６ｍｌ、１２０ 　ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１０分間攪拌し、しかる後０℃まで冷却する 。次いでＮ、Ｎ−ビス〔２−オキソ−３−オキサゾリジニル〕ホスホリン酸クロ リド（ＢＯＰ　−ＣＩ。

１５、　３　ｇ、　６０ｍ＋ｕｏｌ）およびジエチルアミン（６，８１，６６ｓ ｍｏｌ）を加え、反応液を一夜かけて室温まで加温する。次いでＩＮ　ＨＣｌ　 （１００１）の水溶液およびイソプロパツール（５０ｌｌＩ＋）を加え、混合液 を１０分間攪拌し、クロロホルム（５００ｍｌ）を加え、有機層をＩＮ　ＨＣＩ 、水および飽和水性ＮａＣ１で連続洗浄する。次いで溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し 、黄色固体物に濃縮し、これを酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、活性炭と共 に煮沸し、シリカゲルで濾過し、濃縮し、灰白色固体物として３β−アセトキシ ニチオン酸ジエチルアミドを得る：収Ｑ＝下記ステップに移行する上で十分な純 度の１６．６ｇ　（６７％） Ｂ、３β−ヒドロキシニチオン酸ジエチルアミド無水メタノール（２５Ｃ１＋１ ）中３β−アセトキシニチオン酸ジエチルアミド（１０，０３ｇ、２４膳−ｏｆ ）の溶液を無水炭酸カリウム（５，０ｇ）で処理し、窒素下で１時間加熱還流す る。メタノールをロータリー蒸発により除去し、固体物を酢酸エチル（３００ｍ ｌ）に溶解し、水および飽和水性ＮａＣ１で連続洗浄し、しかる後ＭｇＳＯ４で 乾燥し、濃縮し、シリカゲル（０〜２０％酢酸エチル）でフラッシュクロマトグ ラフィーに付し、白色固体物として３β−ヒドロキシニチオン酸ジエチルアミド を得る；収量：８．９５ｇ　（１００％）Ｃ，３β−トリイソプロピルシリルオ キシニチオン酸ジエチルアミド ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２５ｍ１）中３β−ヒドロキシニチオン酸ジエ チルアミド（８，９５ｇ、２４ＩＩｉｏｌ）の溶液にイミダゾール（４，１０ｇ 、　６０ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシリルクロリド（１０，３ｍｌ、４ ８Ｉｏｌ）を加え、反応液を６０℃に約５時間加熱する。

次いてＤ　Ｍ　Ｆをロータリー蒸発により除去し、ジエチルエーテル（１００１ ）を加え、溶液をＩＮ　ＨＣｌ、飽和水性ＮａＣ１て洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥 し、ロータリー蒸発により濃縮する。得られた濃縮物をシリカゲル（０〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）でフラッジュクロマトグラフィーに付し、白色泡状物と して３β−トリイソプロピルシリルオキシエチオン酸ジエチルアミドを得る。収 量：　１０．２８ｇ（８０％） Ｄ、塩化メチレン（４００ａ＋１）およびメタノール（３００ｍｌ）中バートＣ からの３β−トリイソプロピルシリルオキシエチオン酸ジエチルアミド（１０， ２８ｇ、１９■０１）の溶液を一７８℃まで冷却し、深青色が持続するまでオゾ ンで処理する。次いで反応液を室温まで加温し、濃縮し、シリカゲル（１５〜２ ５％酢酸エチル／ヘキサン）でフラツンユクロマトグラフイーに付し、白色泡状 物として式（■）のペルオキシ化合物（Ｒ、Ｒ、ＲおよびＹは水素、ＺはＣ０Ｎ Ｅｔ２である）を得る；収量・８．７０ｇ　（７４’、６）；　ＦＡＢ質量スペ クトルＭ　１（＋　６１０ Ｅ、上記パートＤて製造された化合物（８，７０ｇ、１４ｎｖｏｌ）をアセトン に溶解し、０℃で１５分間ジョーンズ試薬（１２１，３−２２Ｍ％　３９　ｍｍ ｏｌ）で処理する。

次いてイソプロパツール（２５ｍｌ）を加え、アセトンをロータリー蒸発により 除去し、酢酸エチル（１０Ｃ１＋Ｉ）を加え、溶液をＨ２Ｏおよび飽和水性Ｎａ Ｃ１で洗浄する。次いて溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル （１５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）でフラッシュクロマトグラフィーに付し 、白色固体物として式（Ｖｌ＋）の対応ケト酸化合物を得る；収Ｑ：４．０９ｇ （５０％）；ＦＡＢ質量スペクトルＭＨ”５７８Ｆ、塩化メチレン（５０ｍｌ） 中上比バートＥで製造された式（Ｖｌ＋）のケト酸化合物（３，５８ｇ、６．２ ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において無水ピリジン（１，５ｍ１）および塩化オキサ リル（１，６２ｍ１、ｌ　８．　６ｇｍｏｌ）で処理する。３０分間後に反応液 を最終的に高真空下で濃縮し、アセトン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｈ２０（７ｓ 　Ｉ　）中アジ化ナトリウム（２，０ｇ、　３１ｍｍｏｌ）で処理する。３０分 間後に反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＨＯ１飽和水性ＮａＣ１で 洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、白色泡状物として式（ｖｌｌｌ）の対応 アシルアジド化合物を得る；収量：　３．４５ｇ　（９２％）Ｇ、１７β−Ｎ、 Ｎ−ジエチルカルバモイル−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−６−アザア ンドロステ−５−エン 上記バートＦで製造された式（ｖｌｌｌ）のアシルアジド化合物（３，４５ｇ、 　５．　７ｍ５ｏｌ）をトルエン（４０１）に溶解し、３０分間還流下で加熱し 、濃縮し、触媒カリラムｔ−ブトキシドを含有したｔ−ブタノール（１００ｅｌ ）に溶解し、２０分間還流下で加熱する。室温まで冷却後、ジエチルエーテル（ ２００ｅｌ）を加え、有機層をＨ２０および飽和水性ＮａＣ＋で洗浄し、溶液を ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサ ン）でフラッシュクロマトグラフィーに付し、淡黄色固体物として１７β−Ｎ、 Ｎ−ジエチルカルバモイル−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−６−アザア ンドロステ−５−エン（式（１ｘ）の化合物）を得る；収量：　２．６６ｇ　（ ８１％）、ＦＡＢ質量スペクトルＭＨ”５３１ Ｈ８１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン −３−オン アセトニトリル（１００ｅｌ）中１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−３β −トリイソプロピルシリルオキシ−６−アザアンドロステ−５−エン（１，５１ ｇ、２゜８ｍ５ｏ１）の溶液を０℃において４８％水性ＨＦ（２０＋ｇｌ）で処 理し、反応液を室温まで加温し、２時間攪拌する。

次いで溶液を塩化メチレン（２００ｅｌ）で希釈し、Ｈ２０および飽和水性炭酸 水素塩で洗浄し、Ｍｇ５０４で乾燥し、灰白色固体物に濃縮する；収ｆａ１．０ ２ｇ粗製物（９６％）。アセトン（１００１）中この固体物（０゜４８ｇ５１． 　３ｍ１ｏｌ）の溶液をジョーンズ試薬（１１，３，２２Ｍ、３．　２＋ａａ＋ ｏｌ）で処理し、室温まで加温する。

次いでイソプロパツール（１０ｍｌ）を加え、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチ ル（７５ｍｌ）に溶解し、飽和水性炭酸水素塩で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、 濃縮し、灰白色固体物として１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザ アンドロステ−４−エン−３−オンを得る；収ｊｌ：　０．２２ｇ　（４６％） 。次いでこの物質をエーテルで摩砕し、純粋な白色固体物１７２Ｂを得る；　ｇ ＋、ｐ、２５３−２５８℃（分解）。分析計算値ＣＨＮＯ：Ｃ７２３３Ｂ　２　 ２ ４．１５．　Ｈ９，７４，Ｎ　７．５２．実測値：　Ｃ７３，８ｇ、　Ｈ９，７ ７；Ｎ７．４４ ＤＭＦ　（２腸ｌ）中１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンド ロステ− ４Ｂ，　０．　０　６　５ｉａｏｌ）の溶液に室温でＮａＨ（１６ｍｇ１８０％ 油分散物、０　、５　ｍｍｏｌ）と３０分間後にヨウ化メチル（５０βｇ１過剰 ）を加える。３０分間攪拌後に酢酸エチル（　３　０　ｍｌ）を加え、溶液をＨ ２０および飽和水性ＮａＣ　ｌで洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥し、濃縮し、シリカ ゲル（　１　０　０　９６酢酸工チル〜５％メタノール／クロロホルム）でフラ ッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体物として１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチル カルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロステ−４−エン−３ーオンを得る ；収ｆｆｉ：１９Ｂ（７６％）。次いでこの物質をヘキサン／塩化メチレンから 再結晶化して、純粋な白色固体物１　４　ｍｇヲ得’ｌ　；　ｉ．ｐ．１５ｇ− １５９℃。分析：１算値Ｃ２４Ｈ３８Ｎ　２　０　２：　Ｃ　７４．５７　；　 Ｈ　９．９１：Ｎ　７．２５．実Ａ？Ｊ値：Ｃ　７４．３８；　Ｈ　９．８４： Ｎ　７．１ＢＡ．３β−トリイソプロピルシリルオキシニチオン酸メチルエステ ル ＤＭＦ　（８００１）中３βーヒドロキシェチオン酸メチルエステル（Ｊ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｓ．、２７．１８９０（＋９８４））　（　５　１　６　ｇ　。

１、、５５ｆｆｉＯ＋）の懸濁液を５５℃に加熱し、イミダゾール（２６４ｇ、 ３．　８８ｎｏｌ）を激しく機械攪拌しながら加え、しかる後トリイソプロピル シリルクロリド（３６０ｇ、１．８７ｎｏｌ）を滴下する。反応液はトリイソプ ロピルシリルクロリドの約半分が加えられた後に均一になり、反応温度は約７０ ℃に上昇する。反応は１．５時間後にＴＬＣ　（３５％酢酸エチル／ヘキサン） によると完了しており、濃厚スラリーが生じてくる。次いで反応液を例１、パー トＣのように後処理し、ヘキサン／メタノールから結晶化１７、白色結晶固体物 として３β−トリイソプロピルンリルオキシエチオン酸メチルエステルを得る； 収量：　６６７ｇ　（８８％）　；　ｍ．ｐ．１２４−１２５℃。分析計算値Ｃ ３ｏＨ５２０　３Ｓ　ｉ　：　Ｃ　７３．７１；　Ｈ　１０．７２．実ａ？＋値 ：Ｃ７３、７９；　Ｈ　１０．７４ Ｂ．塩化メチレン（２ｇ）およびメタノール（８００ｅｌ）中パートＡからの３ β−トリイソプロピルシリルオキシニチオン酸メチルエステル 溶液を一７８℃まで冷却し、青色が持続するまでオゾンで処理する。式（ｖ）の ペルオキシ化合物を例１、パートＤのように単離し、ヘキサンから再結晶化して 、分析サンプルを得てもよい；　１１．ｐ．１１９−１２１℃。分析計算値ｃ３ １Ｈ５６０　７Ｓ　ｉ　：　Ｃ　８５．４５；　Ｈ　９．９２．実ＩＴＰＩ値： 　Ｃ　８５．３７；Ｈ　９．８Ｂ．Ｌかしながら、更に好都合には、反応液を窒 素気流下で一５０℃まで加温し、亜鉛末（８９ｇ，１．３６　１１０１）　Ｌか る後氷酢酸（１５０ｅｌ）を加える。次いで反応液を攪拌しながら室温まで加温 し、亜鉛を濾去し、溶液を水、飽和水性Ｎ　ａ　Ｃ　Ｉ　、飽和水性炭酸水素塩 で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥し、ロータリー蒸発により濃縮し、白色泡状物とし て式（ｖｌ）の粗製ケト−アルデヒドを得る；収量：　１　７６ｇ　（９９％） Ｃ，前記パートＢて製造された化合物（１７６ｇ，０。

３　４　ｍｏｌ）を例１、パートＥのようにジョーンズ試薬で酸化し、灰白色固 体物として弐ｍｌ）の対応ケト酸を得る；収量：１６３ｇ（８９％）。酢酸エチ ル／ヘキサンからの再結晶化で白色結晶固体物を得る；　ｓ．ｐ．１４３−１４ ５℃。

分析計算値Ｃ３ｏＨ５２０　６Ｓ　ｉ　：　Ｃ　６７、１２；　Ｈ　９．７Ｇ． 実測値：　ＣＣ７，２１；　Ｈ９，８０ Ｄ、１７β−カルボメトキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−６−アザ アンドロステ−５−エン上記で製造された式ｍｌ）のケト酸の一部（７７ｇ。

０、　１４＊ｏｌ）を例１、パートＦのようにアシルアジドに変換し、しかる後 トルエン（５００ｍｌ）に溶解し、５分間加熱還流し、５０℃に冷却し、シリカ ゲル（１５０ｇ）で処理する。反応液を一夜攪拌し、シリカゲルを濾去し、４： １酢酸エチル／メタノール（５００ｍｌ）で洗浄し、白色泡状物として１７β− カルボメトキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−６−アザアンドロステ −５−エン（式（１ｘ）の化合物）を得る；収量：６６ｇ（９４％）。シリカゲ ル（３０％酢酸エチル／ヘキサン）でフラッシュクロマトグラフィーにより白色 泡状物として分析サンプルを得る。分析計算値Ｃ２９Ｈ５□Ｎ　Ｏ３Ｓ　ｔ　： 　Ｃ７１，１１，ＨＬｏ、４９．　Ｎ　２．８１１ｉ、実測値：　Ｃ７１，０４ ，Ｈ１０゜５１、Ｎ２．８０ Ｅ、１７β−カルボメトキシ−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロス テ−４−エン−３−オン粗製１７β−カルボメトキシ−３β−トリイソプロピル シリルオキシ−６−アザアンドロステー５−エン（６６ｇ、０．１３５ｍｏｌ） をピリジン（５００１）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１５０ｇ、 ０．６９ｉ。

１）で処理し、−夜攪拌する。ピリジンをロータリー蒸発により除去し、テトラ ヒドロフラン（ＴＨＦ）中テトラブチルアンモニウムフルオリド（５０Ｃ１ｓｌ 、ＩＭ、０゜５ｍｏｌ）を慎重に加え、反応液を５分間加熱還流する。ＴＨＦを ロータリー蒸発により除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、水、 飽和水性ＮａＣ１で慎重に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。この物質を ＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解し、重クロム酸ピリジニウム（１５３ｇ、０．４１ ＊ｏｌ）で処理し、−夜攪拌する。反応液を水（７００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチ ル（２Ｘ５００會１）で抽出する。合わせた抽出液を水、５％水性Ｃｕ５Ｏ飽和 水性ＮａＣ１で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、４　′ 濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ジエチルエーテル／ヘキサ ン）に付し、灰白色泡状物として１７β−カルボメトキシ−６−ｔ−ブチルカル ボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オンを得る；収量：３７．５ｇ 　（６４％）、ＦＡＢ質量スペクトルＭＨ”４３２ Ｆ、１７β−カルボキシ−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ− ４−エン−３−オンジオキサン（１５０１）および水（１００ｍｌ）中バートＥ からの１７β−カルボメトキシ−６−ｔ−ブチルカルボキン−６−アザアンドロ ステ−４−エン−３−オン（１５，４ｇ、　３６■ｏｌ）の溶液をＬｌｏＨ−Ｎ ２０（３，３１ｇ、　７９ｍｍｏｌ）で処理し、水浴で一夜攪拌する。反応液を 飽和水性Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏ４（１５０ｍ　ｌ　）に注ぎ、塩化メチレン（３Ｘ　 １００ｇ１）で抽出し、抽出物を飽和水性ＮａＣ］で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥 し、１００ｍ１の容；まで濃縮する。この時点て結晶が生成し始め、２：１へキ サン／酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、混合液を摩砕し、室温まで冷却し、１７ β−カルボキシ−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン −３−オンを綿毛状白色粉末として集める；収量：９．４４ｇ　（６３％）　； 　Ｌｐ、２＋５−２１８℃０分析計算値Ｃ２４Ｈ３５Ｎｏ　−１／４Ｈ２０：　 Ｃ６８，３０；　Ｈ８，４８；Ｎ　３．３２．実ａ１値・ＣＢＢ、４５：　Ｈ８ ，４１；Ｎ　３．２８母液を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、シリカゲル で濾過し、シリカゲルを１＝１ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、溶出液を 濃縮して、回収された１７β−カルボメトキン−６−１−ブチルカルボキシ−６ −アザアンドロステ−４−エン−３−オンを得る：収量＝２゜６３ｇ　（１７％ ）。次いでシリカパッドを１＝９メタノール／塩化メチレン（２５０ｉ１）で洗 浄し、溶出液を濃縮し、得られた固体物を２：１ヘキサン／酢酸エチル（５０１ ）で摩砕し、０℃まで冷却し、１７β−カルボキシ−６−ｔ−ブチルカルボキシ −６−アザアンドロステ−４−エン−３−オンを白色粉末として集める；収量： ２．２５ｇ　（１５％）。回収された出発物質に基づく合計収率は９４％である 。

０．１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン− ３−オン パートＦからの１７β−カルボキシ−６−ｔ−ブチルカルボキン−６−アザアン ドロステ−４−エン−３−オン（２，０３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のサンプルを 例１、パートＡで記載されたようにｔ−ブチルアミンとカップリングさせて粗製 １７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザア ンドロステ−４−ｘ　＞、　−３−オンを得、これを塩化メチレン（３０ｉ＋Ｉ ）に溶解し、室温でトルフルオロ酢酸（４ｍｌ）で処理する。

３時間後に反応液を濃縮し、塩化メチレン（５０１）および飽和水性炭酸水素塩 （５０ｍｌ）を加え、各層を分離し、塩化メチレンを飽和水性ＮａＣ１で洗浄し 、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（Ｏ〜１０％メタノール／塩化メチ レジメチレンマトグラフィーに付し、白色固体物として１７β−Ｎ−ｔ−ブチル カルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オンを得る；収４１：　 １．０４ｇ　（５７％）。塩化メチレン／ヘキサンからの再結晶化で白色結晶固 体物として分析サンプルを得る；　ｍ、ｐ、１８［ｆ−１８９℃１分析計算値Ｃ ＨＮ０　・　３２３　３Ｂ　２　２ ／８Ｈ２０：　Ｃ７２，８３；　Ｈ９，７７；Ｎ　７．３８．実測値：Ｃ１２゜ ９５、　Ｈ９，８５，Ｎ　７．２２ 例４ １７β−（２−ピリジニルチオカルボニル）−６−アザアンドロステ−４−エン −３−オン（化合物４）例３、パートＦの１７β−カルボキシ−ｔ−ブチルカル ボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン（４８６Ｂ、１．１６１腸 ｏｆ）の溶液をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、室温においてトリフェニルホス フィン（４５８１ｇ、　１．７５−−ｏｆ）および二硫化ジビリジニル（３８５ ■ｇ、　１．　７５ｍｗｏｌ）で処理する。−夜攪拌後に反応液を酢酸エチル（ ’１００　ｍｌ）に注ぎ、飽和水性ＮａＨ３Ｏ４，２Ｎ　ＮａＯＨおよび水で洗 浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（６０％酢酸エチル／ヘキサン ）でクロマトグラフィーに付し、粗製１７β−（２−ピリジニルチオカルボニル ）−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オンを 得る。

この物質を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５１）で処 理し、２時間後に例３、バートＧのように後処理し、ジエチルエーテルで摩砕し 、淡黄色固体物として１７β−（２−ピリジニルチオカルボニル）−６−アザア ンドロステ−４−エン−３−オンを得る；収量：　１８１　ｍｇ　（４１９（＋ ）　；　ｍ、Ｉ）、１９０−２０２℃８分析計算値ＣＨＮ　ＯＳ−１／４Ｈ２０ ：Ｃ６９，４５；Ｈ７，４１；Ｎ　６．７５．Ｓ　７．７２．実測値＋　ＣＢ９ ．５５．　Ｈ７，３１，Ｎ　６．７アンドロステー４−エン−３−オン（化合物 ５）Ａ、１７β−ヒドロキシメチル−３β−ヒドロキシ−６−ｔ−ブチルカルボ キシ−６−アザアンドロステ−４−エン 塩化メチレン（７０ｍｌ）中例３、バートＥの１７β−カルボメトキシ−６−ｔ −ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン（２，３０ｇ 、５゜３３　＋ｕ＋ｏｌ）の溶液を一７８℃において水素化ジイソブチルアルミ ニウム（トルエン中１．５Ｍ、１５ｍ１．２２゜５　ｓ＊ｏｌ）で処理する。２ ０分間後に反応をメタノール（４１）で停止させ、塩化メチレン（１５０ｇ＋Ｉ ）を加え、２Ｎ　ＮａＯＨおよび水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、濃縮 し、下記ステップに移行する上で十分な純度の粗製１７β−ヒドロキシメチル− ３β−ヒドロキシ−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エ ンを得る；収ｆｆｉ：２．１６ｇ　（９９％）Ｂ、１７β−ホルミル−６−ｔ− ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン塩化メチレン（ ７１）中前記バートＡで製造された１７β−ヒドロキシメチル−３β−ヒドロキ シ−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン（１８２ｍｇ 、　０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で塩化メチレン（１２ｍｌ）申請製され たばかりのコリンズ試薬（ＣｒＯ・２ピリジン）に加える。１５分間後に溶媒を り一部からデカントし、タールを塩化メチレン（２Ｘ３０■ｌ）で摩砕し、合わ せた塩化メチレンを２Ｎ　ＮａＯＨ。

飽和水性ＮａＨ３Ｏ飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、Ｍ４　ゝ ｇＳＯで乾燥し、濃縮し、シリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）でクロマ トグラフィーに付し、下記ステップに移行する上で十分な純度の粗製１７β−ホ ルミル−６−ｔ−ブチルカルボキン−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オ ンを得る；収Ｑ：１２５餠ｇ（６９％）Ｃ８１７β−（１−ヒドロキシ−３−メ チルブチル）−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン− ３−オン ＴＨＦ（１０１）中前記パートＢで製造された１７β−ホルミルー６−ｔ−ブチ ルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン（５５０Ｂ、　１　 、　３７　ｔｓｖｒｏｆ）の溶液を０℃においてイソブチルマグネシウムプロミ ド（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、２．０ｍｌ、４．０ＩＩｌｏ１）で処理する 。２０分間後に反応を飽和水性ＮａＨ３Ｏ４で停止させ、酢酸エチル（２Ｘ４０ ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（５０％酢酸エチル ／ヘキサン）でクロマトグラフィーに付し、下記ステップに移行する上で十分な 純度の粗製１７β−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−ｔ−ブチルカ ルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オンを得る：収量：１６８ｍ ｇ（２６％）、ＦＡＢ質量スペクトルＭＨ４６０ Ｄ、１７β−（１−オキソ−３−メチルブチル）−６−アザアンドロステ−４− エン−３−オンＤＭＦ（１０ｍｌ）中前記バートＣで製造された１７β−（１− ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンド ロステ−４−エン−３−オン（１６０１１ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液を室 温において重クロム酸ピリジニウム（６５６ｍｇ、　１　、　７４−１０１）で 処理する。１０時間後に反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（２Ｘ５０＋ｇりで抽出 し、抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（４０％酢酸エチル／ヘ キサン）でクロマトグラフィーに付し、粗製１７β−（１・−オキソ−３−メチ ルブチル）−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３ −オンを得る；収量：１３５Ｂ（８５％）。この物質の一部（８１ｍｇ、０゜１ ８ｍ１ｏりを前記例４て記載されたようにトリフルオロ酢酸で処理し、ジエチル エーテル／ヘキサンから再結晶化後に白色結晶固体物として１７β−（１−オキ ソ−３−メチルブチル）−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オンを得る； 収量：５８ｍｇ（９２％）；露、ｐ、ＩＨ−１７１℃１分析計算値ＣＨＮｏ　・ 　１／４Ｈ２０：　Ｃ７６゜３０；　Ｈ９，８８，Ｎ　３．８７．実測値：　Ｃ ７Ｇ、４８．　Ｈ９，９３，Ｎ　３．８９ 一方、例３、パートＦの１７β−カルボキシ−６−ｔ−ブチルカルボキン−６− アザアンドロステ−４−エン−３−オン（２６ＯＬＩｇ、　０．　６２ｍｍｏｌ ）　（７）溶液をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（３ｃｑ）および触 媒ジメチルホルムアミドで処理し、０℃に冷却し、塩化チオニル（８０μＤ　ｓ 　１　、　１０ｇｍｏｌ）を加える。次いで反応液を室温まで加温し、１時間攪 拌する。次いで固体物を濾去し、溶液を濃縮し、得られた粗製酸クロリドをＴＨ Ｆ　（６ｍｌ）　Ｉ：溶解し、Ｃｕ　Ｌ　（１２０＋ｇｇ、　０．　６２ｍｍｏ ｌ）を加え、−７８℃まで冷却し、イソブチルマグネシウムプロミド（ジエチル エーテル中２．０Ｍ５０．５ｍｌ、１＋ｕ＋ｏｌ）で処理する。反応液を室温ま で加温し、３０分間攪拌し、前記バートｃのように後処理し、１７β−（１−オ キソ−３−メチルブチル）−６−アザアンドロステドロスチー１，４−ジエン− ３−オン（化合物６）Ａ、１７β−カルボメトキシ−６−ｔ−ブチルカルボキシ −６−アザアンドロステ−１，４−ジエン−３−オンジオキサン（５０ｍｌ）中 側３、バートＥで製造された１７β−カルボメトキシ−６−ｔ−ブチルカルボキ シ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン（２，００ｇ’ｂ　４．６３１ ｏｌ）の溶液を２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ ＤＤＱ、１．３７ｇ、　６．０２ｍ５ｏｆ）およびｐ−ニトロフェノール（１０ ｍｇ）で処理する。反応液を２時間加熱還流し、氷水（１５０１）に注ぎ、酢酸 エチル（３Ｘ　１００ｍ１）で抽出し、抽出液を飽和水性ＮａＨＳＯ２Ｎ　Ｎａ ＯＨ，飽和３ゝ 水性ＮａＣ１て洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（４０％酢酸 エチル／ヘキサン）でクロマトグラフィーに付し、下記ステップに移行する上で 十分な純度の黄褐色固体物として粗製１７β−カルボメトキシ−６−ｔ−ブチル カルボキシ−６−アザアンドロステ−１，４−ジエン−３−オンを得る；収ｊｉ ：１．５３ｇ（７６％） Ｂ、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−を−ブチルカルボキシ−６− アザアンドロステ−１，４−ジエン−３−オン バートＡで製造された粗製１７β−カルボメトキシ−６−ｔ−ブチルカルボキシ −６−アザアンドロステ−１゜４−ジエン−３−オン（１，５０ｇ、３．５０ｍ ｗｏｌ）を例３、バー１−Ｆのように加水分解し、しかる後側１、バートＡで記 載されたようにジエチルアミンとカップリングさせ、クロマトグラフィー（５０ ％酢酸エチル／ヘキサン）後に白色泡状物として１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカル バモイル−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−１，４−ジエン −３−オンを得る；収量：１．０７ｇ　（６５％）。分析計算値Ｃ２８Ｈ４２Ｎ ２０４：Ｃ７１，４５，Ｈ９，００，Ｎ　５．９５．実測値：　Ｃ７１，３８； 　Ｈ９，０７；Ｎ　５．９０ Ｃ，１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−１，４− ジエン−３〜オン上記バートＢで製造された１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモ イル−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−１，４−ジエン−３ −オン（１８８ｍｇ、０゜４００１ｏｌ）のサンプルを前記例４で記載されたよ うにトリフルオロ酢酸で処理し、ジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕後に淡黄色 固体物として１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ− １，４−ジエン−３−オンをｉする；収にｌ：９８＋ａｇ（６６％）；Ｉｌ、ｐ 。

〉２５０℃。分析＝１算値ＣＨＮ０　・　１／２Ｈ２０：Ｃ７２，７８，Ｈ９， ２９，Ｎ　７．３ｇ、実測値：　Ｃ７２，８９；　Ｈ９，２０：Ｎ　７．４３ ドロスチー１α、２α−シクロプロピル−４−エン−３−オン（化合物７） ジメチルスルホキシド（ＤＭＳｏ、４ｉｌ）中側６、バートＢて製造されたよう に製造された１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−ｔ−ブチルカルボキ ン−６−アザアンドロステ−１，４−ジエン−３−オン（５００ｆｆ１ｇ、　１ 　、　０６＋ｗｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中て水素化ナトリウム（ 油中６０％分散物；２３７１ｇ１５゜９３　ｍｃａｌ）と共に１時間攪拌したト リメチルスルホキソニウムヨーシト（１，３１ｇ、　５．　９３ｍｍｏｌ）の溶 液に加える。室温で一夜攪拌後に反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテル（２Ｘ ５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し 、白色泡状物に濃縮する：収量４１．１　ｍｇ　（８０％）。この物質を前記例 ４て記載されたようにトリフルオロ酢酸で処理し、ジエチルエーテル／ヘキサン から再結晶化後に淡黄色固体物として１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル− ６−アザアンドロステ−１α、２α−シクロプロピル−４−エン−３−オンを得 る；収Ｑ：１８６園ｇ（５７％）ニー。

ｐ、＞２５０℃。分析：Ｉ算値ＣＨＮＯ・　ｌ　／　４　Ｈ２０：Ｃ７４，０８ ；　Ｈ９，４５，Ｎ　７．２０．実測値：　Ｃ７４，０１、Ｈ９，４Ｔ　ＨＦ　 （３ｉｆ）中１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ− ４−エン−３−オン（化合物１）（１５２Ｂ、０．４０８Ｉｌｓｏｌ）の溶液を Ｎ−クロロスクシンイミド（１１０ＩＩｇ、　０．８２ｓｖｏｌ）で処理する。

室温で４時間後に反応を飽和水性Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ３で停止させ、水で希釈し、塩 化メチレン（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、濃縮し、ク ロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン中θ〜３０％ｉ−プロパツール ）に付し、黄色固体物として１７β−Ｎ、　Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−ア ザアンドロステ−４−クロロ−４−エン−３−オンを得る：収量：８１ｍｇ（４ Ｃｌ　−３／４Ｈ２０：　ＣＢＳ、７０；　Ｈ８，）５．Ｎ　６．６Ｂ、実測値 ：Ｃ６５，９１，Ｈ１１，９Ｂ、Ｎ　６．１４例９ １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−ブロモー ４−エン−３−オン（化合物９）この化合物は例８て記載されたようにＮ−ブロ モスクシンイミドとの処理により１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６− アザアンドロステ−４−エン−３−オン（化合物１）から製造され、白色粉末と して１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−ブｏ モー４−工＞−３−オンを得る；　１．ｐ、２０５−２０７℃。分析計算値Ｃ２ ３Ｈ３５Ｎ２０２Ｂｒ：Ｃ６１，１９；Ｈ７，８１；Ｎ　６．２１．実ｌｌｌ値 ：　Ｃ１ｌｉ１．１９．　Ｈ８，１５，Ｎ　５．９［ｉドロスチー４−ヨード− ４−エン−３−オン（化合物１ｐΩ− この化合物は例８で記載されたようにＮ−ヨードスクシンイミドとの処理により １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン−３ 〜オン（化合物１）から製造され、淡黄色結晶として１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチル カルバモイル−６−アザアンドロステ−４−ヨード−４−エン−３−オンを得る ；　ｍ、ｐ、１９５−１９７℃。分析計算値ＣＨＮ　０　１：Ｃ５５，４２；Ｈ ７，０ｇ、Ｎ　５．６２．実ｌｌｌ値：　Ｃ５５，４２；　Ｈ７，１Ｂ、Ｎ　５ ．５４例１１ ＬＬＬゴ組公コ圧ユヱ酉ユ土二（−＋’ｔＬ、−６−７ｆ７之Ａ、１７β−Ｎ、 Ｎ−ジエチルアミンくモイル−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロス テー４−ブロモ−４−エン−３−オン 無水Ｋ　Ｃｏ　（１０ｇ、　７４ｍｍｏｌ）を含有した塩化メチレン（１００ｍ ｌ）中〔例１、ノシートＡで記載されたように１７β−カルボン酸−６−ブチル カルボキシ−６−アザアンドロステ− ）Ｆ）およびジエチルアミンを力・ツブリングさせて製造された〕　１７β−Ｎ ，Ｎ−ジエチルカルレノくモイル−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンド ロステ−４−エン−３−オン（５．　２　０　ｇ，　１　１．　Ｏｓｖｏｌ）の 溶液を０℃において塩化メチレン（ＩＣｌ＋ｌ）に溶解された臭素（１．　７ｍ ｌ、３　３　■ｏｌ）て処理する。２時間後（こ混合液を水で希釈し、塩化メチ レン（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和水性Ｎ　ａ　３　０　３で洗浄し 、ＭｇＳ０４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（５０〜７０％酢酸エチル ／ヘキサン）に付し、白色固体物として１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル −６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−ブロモ−４−エン− ３−オンを得る：収量：　５．１８ｇ　（８５％）。酢酸エチルからの再結晶化 で分析サンプルを得る；　ｉ．ｐ．２１５−２１６℃（分解）。分析別算値Ｃ２ ８Ｈ４３Ｎ２０４Ｂｒ：Ｃ６０、９７．　Ｈ　７．８８；Ｎ　５．０８．実ＤＩ 値：　Ｃ　Ｇｏ．９８；　Ｈ　７．９２；Ｎ　５．０１ Ｂ．１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−メチ ル−４−エン−３ーオンＤＭＦ　（１．５ａ＋Ｉ）中パートＡで製造された１７ β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアン ドロステ−４−ブロモ−４−エン−３−オン（　２　５　０Ｂ，　０．　４　５ 　３ｍｍｏｌ）　、フェニルトリメチルスズ（３２０ｍｇ，　１．　３３■ｏｌ ）　、Ｐｄ，Ｃ　Ｉ　２（Ｐ　Ｐ　ｈ　３）　２（４　５ｍｇ）および塩化リチ ウム（　２　０　ｍｇ）の混合液を１４０℃で８時間加熱する。反応液を室温ま で冷却し、５Ｍ水性フッ化カリウム（５１）で反応停止させ、酢酸エチル（３ｘ ３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を５Ｍ水性フッ化カリウムで洗浄し、ＭｇＳ０４で 乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（２０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）に 付し、透明油状物として１７β−Ｎ，　Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−ｔ−ブ チルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−メチル−４−エン−３−オンを得 る；収量：２０４［（９３％）。この物質の一部（　１　８　１　ｍｇ，　０． 　３　７　２’＋ｍｏｌ）を前記例４で記載されたようにトリフルオロ酢酸で処 理し、クロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン中０〜３０％ｉ−プロ パツール）後に白色粉末として１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−６〜ア ザアンドロステ−４−メチル−４−ニンー３−オンを得る；収量＝７５■ｇ（５ ２％）−一。

ｐ．１１５−１１８℃。分析計算値ＣＨＮＯ　争　１／２ｉ−２４　３ｇ　２　 ２ プロパツール：　Ｃ　７３．５１．　Ｈ　１０．１６．　Ｎ　Ｏ．７２．実測値 ：Ｃ　７３．７９．　Ｈ　１０．２１．　Ｎ　６．７９例１２ １７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エチル− ４−エン−３−オン（化合物１Ｄ　Ｍ　Ｆ　（　１　、５　ｍｌ）中側１１、パ ートＡで製造された１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−ｔ−ブチルカ ルボキシ−６−アザアンドロステ−４−ブロモ−４−エン−３−オン（５１０ｍ ｇ，０．９２５−−０１）、ビニルトリブチルスズ（８００■ｇ，　２、５　２ ａ＋ｗｏｌ）　、Ｐ　ｄ　Ｃ１　（ＰＰｈ３）　２（７０ｍｇ）および塩化リチ ウム（５０　Ｉｌｇ）の混合液を１４０℃で４時間加熱する。反応液を室温まで 冷却し、５Ｍ水性フッ化カリウム（３１）で反応停止させ、酢酸エチル（２／３ ０ｍｌ）で抽出し、抽出液を５Ｍ水性フッ化カリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾 燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（２０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）に付 し、白色泡状物として１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−ｔ−ブチル カルボキシ−６−アザアンドロステ−４−ビニル−４−エン−３−オンを得る； 収Ｑ　二３９５ｍｇ　（８４％）。この物質の一部（１８０Ｂ、　０．　３５３ ｍ５ｏｌ）をｉ−プロパツールに溶解し、還流下で８時間にわたり２０％水酸化 パラジウム炭素（１００ｍｇ）およびシクロヘキセン（２１）で処理する。次い で反応液を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン ）に付し、非晶質固体物として１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−ｔ −ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エチル−４−エン−３−オン を得る；収Ｉｉ：１７３ｍｇ（９６％）　；　ｉ、り、１６３−１６５℃。この 物質の一部（１５７■ｇ、　０．　３０６ｎｍｏｌ）を前記例４で記載されたよ うにトリフルオロ酢酸で処理し、クロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキ サン中０〜５０％ｉ−プロパ／　−ル）後に白色粉末として１７β−Ｎ、Ｎ−ジ エチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エチル−４−エン−３−オン を得る。収量：８５ｍｇ（６７％）　；　ｍ、ｐ、１１２−１１６℃。分析計算 値ＣＨＮ０　・　３／８１−プロパノール：　Ｃ７４，１６；　Ｈ１０，２４， Ｎ　Ｇ、６２．実測値二０７４．１Ｇ、Ｈ１０，２８，Ｎ　１３７．３０ドロス チー４−シアノ−４−エン−３−オン（化合物１■ Ｄ　Ｍ　Ｆ　（２ｍｌ）中側１１、バートＡで製造された１７β−Ｎ、Ｎ−ジエ チルカルバモイル−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−ブ ロモ−４−エン−３−オン（３００ｍｇ、　０　、　５４４　ｍｍｏｌ）の溶液 を１４０℃で４時間にわたりシアン化第−銅（２９２ｍｇ、３゜２５ｍ■ｏｆ） で処理する。反応液を室温まで冷却し、水性５％シアン化ナトリウムで希釈し、 酢酸エチル（３Ｘ２０１）で抽出し、抽出液を飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン中 ０〜３０％ｉ−プロパツール）に付し、酢酸エチルから再結晶化し、黄褐色固体 物として１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４− シアノ−４−エン−３−オンを得る：収量：９４曙ｇ（４３％）；Ｉｌ、ｐ、＜ ２４０℃。分析計算値Ｃ，，４Ｈ３５Ｎ３０２Ｂ　ｒ　：　Ｃ７２，５１；　Ｈ ８，８７；　Ｎ　１０．５７、実測値：　Ｃ７２，２７，Ｈ８，９１、Ｎ　１０ ．５２ドロスチー４−ジメチルアミノメチレン−４−エン−３アセトニトリル（ ２ｍｌ）中１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４ −エン−３−オン（化合物１）（１６０ｉｇＳＯ，４３０ｏ＋ａ＋ｏｌ）　の溶 液を室温で４時間にわたりＮ、Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムヨーシト〔エ ンエンモザー塩（ＥｓｃｈｃｎｒＡｏｓｃｒ’ｓ　ｓａｔ　ｔ）、１６０　Ｂ、 屹　８６５　Ｉｌ＋ｍｏｌ）で処理する。反応液を飽和水性炭酸水素ナトリウム で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ３０＋ｎｌ）で抽出し、抽出液を飽和水性ＮａＣｌ で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４て乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（７０％酢 酸エチル／ヘキサン中３０％ｉ−プロパツール、しかる後２ｏ％アセトニトリル ／クロロホルム中１０％水酸化アンモニウム）に付し、白色固体物として１７β −Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−ジメチルアミノ メチレン−４−エン−３−オンを得る：収量：　１１０ｉｇ（６０％）　：ｍ、 ｐ、８４−８８℃。分析計算値ＣＨＮ　Ｏ−１／４Ｈ２０：Ｃ７１，９３；　Ｈ １０，１０、Ｎ　９．６８．実Δｐｊ値＋　Ｃ７２，１，８；　Ｈ１０，０５゜ 式（１）の化合物でＺ置換基としてアミドの製造に関して例１、バートＡまたは 例３、バートＧの操作；式（１）の化合物てＲ置換基の導入に関して例２の操作 ：式（１）の化合物でＺ置換基としてケトンの製造に関して例５の操作；式（１ ）の化合物でＲ３置換基の導入に関して例８および１１の操作；式（１）の化合 物の１．２位で不飽和またはシクロプロピル置換基の導入に関して例６、バート Ａまたは例７の操作に従い、下記化合物を製造する（一部のケースでは、簡単な 脱保護ステップがＲ４置換基に組み込まれている官能基を露出させる上で必要で あり、当業界で広く知られる方法が利用される）　（ｃｆ、Ｇｒｅｅｎ、”Ｐｒ ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ −、Ｗ＋Ｉｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８１）　。

融点：　２２３−２２５℃ 分析計算値Ｃ２６Ｈ４２Ｎ２ｏ３： Ｃ７２，５１，Ｈ９，８３，Ｎ　６．５１実測値：　Ｃ７２，６０；　Ｈ９，８ １；Ｎ　６．４３−アザアンドロステ−４−エン−３−オン（化合物１６）融点 ：　２５４−２５６℃ 分析計算値Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２ｏ２： Ｃ７４，５７，Ｈ９，９１，Ｎ　７．２５実測値：　Ｃ７４，３３，Ｈ９，９２ ；Ｎ　７．１７融点：　１４０−１５０℃ 分析計算値ＣＨＮ　Ｏ−ＨＯ： Ｃ７１，９１３，Ｈ９，Ｂ６．Ｎ　５．６０実測値：　Ｃ７２，１３；　Ｈ９， ８１；Ｎ　５．５７例１８ １７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル−６〜メＦＡＢ質量スペクトルＣ ２６Ｈ４２Ｎ２０２：４１４．６４実測値：　４１５　Ｍｌｌ” 例１９ １７β−Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン −３−オン（化合物１９）融点：　１９７−１９９℃ 分析計算値ＣＨＮＯ・　ｌ／２Ｈ２０：Ｃ７５，７６、Ｈ９，４３；Ｎ　ｅ、ｉ 。

実測値：　Ｃ７５，７９，Ｈ９，４３，Ｎ　［ｉ、０９例２０ １７β−Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロス テ−４−エン−３−オン（化合物２０） 融点：　２８２−２６４℃ 分析計算値Ｃ３ｏＨ４４Ｎ２０２： Ｃ７７，５４；　Ｈ９，５４，Ｎ　Ｇ、０３実測値：　Ｃ７７，４ｇ、　Ｈ９， ７０，Ｎ　５．９Ｂ融点＝２３０℃（分解） 分析計算値Ｃ２□Ｈ３□Ｎ　２０３　：Ｃ６９，９７；　Ｈ８，９５；Ｎ　７． ７７実測値：　Ｃ６９，８９，Ｈ９，００，Ｎ　７．８０例２２ １７β−Ｎ−ピペリジノカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン−３− オン（化合物２２）融点：　＜２８０℃ 分析計算値ＣＨＮＯ・　ｌ／２Ｈ２０：Ｃ７０，０２，Ｈ９，２０，Ｎ　１０． ６５実測値：　Ｃ７０，２５；　Ｈ９，２６；Ｎ　１０．３８例２３ １７β−Ｎ−モルホリノカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン−３− オン（化合物２３）励点：２７４℃（分解） 分析計算値Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２０３・Ｈ２Ｏ：Ｃ［ｉ８．２８．Ｈ８，９７；Ｎ　 ６．９２実測値：　ＣＢ８．０３．　Ｈ８，９７，Ｎ　Ｇ、７０融点：　２５４ −２５７℃（分解） 融点＝２３８℃（分解） 分析計算値Ｃ２ｏＨ２９ＮＯ３・ＣＦ　Ｃ０２Ｈ：Ｃ５９，３２，）（６，７９ ，Ｎ　３．１４実測値：　Ｃ５９，２９，Ｈ７，１３，Ｎ　３．４Ｂ融点：　４ ０−４６℃ ＥＳＩ質量スペクトルＣ２４Ｈ３７Ｎ０２：３７２，２９０３ＭＨ実測値、　３ ７２．２８９０ＭＩＩ 融点：　１５１−１５２℃ 分析計算値Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２０２： Ｃ７４，９Ｂ、Ｈ９，４４；Ｎ　７．２９実ｎｊ値：　Ｃ７４，８Ｂ、　Ｈ９， ４９，Ｎ　７．２８例２８ １７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−１，４−ジエン −３−オン（化合物２８）融点＋　１９６−１９８℃ 分析計算値ＣＨＮ　Ｏ−１／４Ｈ２０：Ｃ７２，７８，Ｈ９，２９，Ｎ　７．３ ８実測値：　Ｃ７２，８５，Ｈ９，２４，Ｎ　７．５５−アザアンドロステ−１ ，４−ジエン−３−オン（化合物２９） 融点＋　１７４−１７５℃ 分析計算値ＣＨＮ　Ｏ−１／２Ｈ２０：２４　３Ｂ　２　２ Ｃ７４，０９；　Ｈ９，４８；Ｎ　７．２０実測値：　Ｃ７３，７２，Ｈ９，６ Ｂ、Ｎ　６．８７融点・１８８℃（分解） 分析計算値ＣＨＮＯ・　ｌ／２Ｈ２０：Ｃ７Ｂ、ｌｌ；　Ｈ８，８１，Ｎ　６． ＋２実測値：　Ｃ７Ｂ、０３；　Ｈ９，０１；Ｎ　６．０９例３１ １７β−Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロス テ−１，４−ジエン−３−オン（化合物３１） 融点：　２４２−２４３℃ 分析計算値Ｃ３ｏＨ４□Ｎ２０゜： Ｃ７７，８Ｂ、　Ｈ９，１５；Ｎ　［ｉ、０６実測値：　Ｃ７７，３３；　Ｈ９ ，１２；Ｎ　５．９１融点＋　２１３−２１５℃ 分析計算値Ｃ２５Ｈ３８Ｎ２０２・　ｌ／４Ｈ２０：Ｃ７４，４９，Ｈ９，［ｉ ３；Ｎ　６．９５実Ｍｌ値：　Ｃ７４，４４；　Ｈ９，６２，Ｎ　Ｇ、８９融点 、１００℃以下で泡状物 分析計算値Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２０２・　１／２Ｈ２０：Ｃ７３，２４，Ｈ９，４８ ；Ｎ　７．１２実測値：　Ｃ７３，４７，Ｈ９，６３；Ｎ　７．１３例３４ １７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロステ−１ α、２α−シクロプロピル−４−エン−３−オン（化合物３４） 融点：　２２８−２３１℃ 分析計算値０２５Ｈ３ｇＮ２０２’ Ｃ７５，３３，Ｈ９，［、Ｎ　７．０３実測値：　Ｃ７５，１０，Ｈ９，［ｉ５ ．Ｎ　８．９３例３５ １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−エチル−６−アザアンドロステ− ４−エン−３−オン（化合物３融点：　１７４−１７６℃ 分析計算値Ｃ２５Ｈ４ｏＮ２０２： Ｃ７４，９５，Ｈ１０，０７，Ｎ　６．９９実測値：　Ｃ７４，６９，Ｈ１０， １２，Ｎ　８．９３例３６ １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−プロビル−６−アザアンドロステ −４−エン−３−オン（化ａ　物融点＋　１５８−１６０℃ 分析計算値Ｃ，２ＧＨ４□Ｎ２Ｏ２： Ｃｙ５．ａｔ；　ＨＬＱ、２１；　Ｎ　Ｂ、７６実、１ＩＦＩ値＋　Ｃ７５，１ ９；　Ｉ（１０，２３；　Ｎ　６．７２例３７ １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−ブチル−６−アザアンドロステ− ４−エン−３−オン（化合物３融点＋　１７０−１７２℃ 分析計算値Ｃ２□Ｈ４４Ｎ２０２； Ｃ７５，Ｇ５．　Ｈ１０，３５，Ｎ　６．５４実ＡＦＩ値：　Ｃ７５，４７，Ｈ １０，２７；　Ｎ　［ｉ、５４例３８ １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−へキシル−６−アザアンドロステ −４−エン−３−オン（化合物融点：　９４−９７℃ 分析計算値Ｃ２゜Ｈ４８Ｎ２０２・ Ｃ７６，２Ｂ、　Ｈ１０，５９，Ｎ　Ｇ、１４実測値　Ｃ７Ｂ、３４；　ＨｌＯ ，５８：Ｎ　６．１４ピル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン（化合 物３つ） 融点：　１６５−１６８℃ 分析計算値Ｃ２６Ｈ４２Ｎ２０２・　ｌ　／　２　Ｈ２０：Ｃ７３，７１；Ｈ９ ，９９，Ｎ　Ｏ，６１実川値：　Ｃ７３，９［ｉ；　Ｈｔｏ、ｏｏ；　Ｎ　６． ６９融点：　１９８−２０１　℃ 分析計算値ＣＨＮ　Ｏ−１／４Ｈ２０：Ｃ’ｙ４．ｇｅ；　Ｈ１０，３５；　Ｎ 　６．４７実測値：Ｃ・７４．８１．　Ｈ１０，２２；　Ｎ　Ｇ、４７融点：　 １１１０−１８２℃ 分析計算値Ｃ２７Ｈ４゜Ｎ２Ｏ２： Ｃ７４，４３，Ｈ９，９５，Ｎ　８．４３実測値：　Ｃ７４，６５，Ｈ９，８９ ，Ｎ　Ｇ、４ｇ６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン（化合物４融点：　 １４５−１４６℃ 分析計算値Ｃ２５Ｈ４ＯＮ２０２　’ Ｃフｓ、ｃｓ；　Ｈ９，７７；Ｎ　Ｇ、７９実ｎｊ値：　Ｃ７５，８１；　Ｈ９ ，８７；Ｎ　ｅ、ｅａ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン（化合物融 点：　１９３−１９４℃ 分析計算値Ｃ３ｏＨ４２Ｎ２０２： Ｃ７７，８ｇ、Ｈ９，１５，Ｎ　６．０５実測値：　Ｃ７７，７２，Ｈ９，１５ ，Ｎ　５．９８融点＋　２３７−２３８℃（分解） 分析計算値Ｃ２５Ｈ３８Ｎ２０２： Ｃ８９，７４，Ｈ８，９０；Ｎ　６．５１実測値：　Ｃ６９，５３；　Ｈ８，９ ５，Ｎ　６．５５分析計算値ＣＨＮ０　・　７／２Ｈ２０：ＣＢｏ、８０．　Ｈ ９，０３，Ｎ　５．４５実測値：　Ｃ６１，２０；　Ｈ８，０５；Ｎ　５．１０ 例４６ １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（３−プロピオン酸メチル）−６ −アザアンドロステ−４−エン−３−オン（化合物４６） ＦＡＢ質量スペクトルＣＨＮ　Ｏ：４５Ｂ、３３実測値：　４５９　Ｍｌｌ” 例４７ １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（４−酪１）−６−アザアンドロ ステ−４−エン−３−オン（化合物４７） 分析計算値ＣＨＮＯφＬｉ・３Ｈ２０：ＣＧ２．５３．　Ｈ９，１３；Ｎ　５． ４０実測値：　Ｃ８２，４２；　Ｈ８，２８，Ｎ　５．３３例４８ １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（５−吉融点：１８７℃（分解） 分析計算値ＣＨＮＯ・Ｌｉ・２Ｈ２０：Ｃ６５，３５；　Ｈ９，２１，Ｎ　５． ４４実測値：　Ｃ６４，８３，Ｈ８，８３，Ｎ　５．５３苧酸メチル）−６−ア ザアンドロステ−４−エン−３〜ＦＡＢ質；スペクトルＣＨＮ　Ｏ：４８Ｇ、３ ６２９　４Ｇ　２　４ 実測値：　４８７　Ｍｌｌ” 融点：１６３℃（分解） 分析計算値ＣＨＮＯ・Ｌｉ・　７／２Ｈ２０：ＣＧ２．４５．Ｈ８，４３，Ｈ５ ，０Ｂ実測値：　ＣＧ２．１ｌｉ８；　Ｈ９，４３，Ｎ　５．０４ＦＡＢ質量ス ペクトルＣ３１Ｈ５ｏＮ２０４：５１４．３９実測値：　５１５　Ｍｌｌ 融点：　１０８−１１０℃ 分析計算値Ｃ３４Ｈ４，Ｎ３０４・　１／２Ｈ２０：Ｃ７１，８０；　１（８， １５，Ｎ　７．３９実測値＋　Ｃ７１，９６；　Ｈ８，０５；Ｎ　７．４３融点 ：　１０５−１０７℃ 分析計算値Ｃ３５Ｈ４□Ｎ５ｏ４： Ｃ７３，２７，Ｈ８，２１ｉ、Ｎ　７．３２実ｉ’ｌｌｌ値：　Ｃ７３，０７； 　Ｈ８，２４，Ｎ　７．３３融点：　１０８−１１０℃ 分析計算値Ｃ２６Ｈ４゜Ｎ２ｏ３： Ｃ７２，５１；　Ｈ９，８３，Ｎ　Ｉｌｉ、５１実測値：　Ｃ７２，５８；　Ｈ ９，８８；Ｎ　Ｇ、４９アンドロステ−４−ブロモ−４−エン−３−オン（化合 物５５） 融点：　１８１−１８７℃（分解） 分析計算値Ｃ２９Ｈ４１Ｎ　２０２　Ｂ　ｒ　：Ｃｆｌｉ５．７ｆｉ；　Ｈ７， ８１；Ｂ　ｒ　１５．１０；　Ｎ　５．２９実測値：　Ｃ［ｉ５．５９；　Ｈ７ ，８２；Ｂ　ｒ　１５．００；　Ｎ　５．２３融点：　１６９−１７５℃（分解 ） 分析計算値Ｃ３ｏＨ４４Ｎ２０２： Ｃ７７，５３，Ｈ９，５５，Ｎ　Ｇ、０３実測値：　Ｃ７７，４２；　１（９， ８２，Ｎ　５．９Ｃ例５７ １７β−Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル−６−メチ融点：　１５０−１５５ ℃ 分析計算値ＣＨＮ　Ｏ−１／４Ｈ２０：３１　４Ｇ　２　２ Ｃ７５，［ｉ３．Ｈ９，７３，Ｎ　５．６９実測値：　Ｃ７５，３Ｇ、　Ｈ９， ３９；Ｎ　５．７１例５８ １７β−Ｎ−ジフェニルメチルカルバモイル−６−アザアンドロステル４−ニン ー３−オン（化合物５８）融点：　１９２−１９４℃ 分析計算値Ｃ３２Ｈ３８Ｎ２０２： Ｃ７９，６３，Ｈ７，９４，Ｎ　５．８０実測値・Ｃ７９，３８；　Ｈ７，９９ ；Ｎ　５．７２例５９ １７β−Ｎ−ジフェニルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン−３− オン（化合物５９）融点：１５４℃ 分析計算値ＣＨＮ　Ｏ−３／２Ｈ２０：Ｃ７５，１１，Ｈ７，９３；Ｎ　５．Ｂ ５実測値：　Ｃ７５，０２，Ｈ７，７９，Ｎ　５．５８イル−６−アザアンドロ ステ−４−エン−３−オン（化合物６０） 融点：１７９℃（分解） 分析計算値ＣＨＮ０　・　６１５Ｈ２０：Ｃ７２，Ｇ１．　Ｈ９，５８，Ｎ　６ ．２８実ＣＩ値：　Ｃ７２，５６；　Ｈ９，６８，Ｎ　８．４１６−アザアンド ロステ−４−エン−３−オン（化合物６融点：１８８℃（分解） 分析計算値ＣＨＮ０　・　３／２Ｈ２０：Ｃ７１，３１１ｉ、　Ｈ９，４４；Ｎ 　６．４０実測値：　Ｃ７１，５０，Ｈ９，１９；Ｎ　［ｉ、４２例６２ 融点＋　１１１ｉ８−１１３９℃ 分析計算値Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２０．： Ｃ７４，５７；　Ｈ９，９１，Ｎ　７．２５実測値：　Ｃ７４，４ｇ、　Ｈ９， ９３：Ｎ　７．２１例６３ １７β−Ｎ−チオモルホリノカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン− ３−オンｔｏ物６３）融点：　２７６−２７７℃ 分析計算値Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２０２Ｓ： ＣＢ８．Ｇ２；　Ｈ８，５１，Ｎ　Ｇ、９［ｉ実測値：　Ｃ６８，４Ｂ、　Ｈ８ ，５３；Ｎ　６．９５例６４ コアβ−（１−オキソ−３−メチルブチル）−６−アザアンドロステ−４−メチ ル−４−エン−３−オン（化合物６４） 融点＋　１８７−１８９℃ 分析計算値Ｃ２４Ｈ３７Ｎ２０２： Ｃ７７，５８；　Ｈ１０，０３，Ｎ　３．７６実川値：　Ｃ７７，２７；　Ｈ９ ，９６；　Ｎ　３．８３例６５ １７β−Ｎ−ベンジルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オ ン（化合物６５）融点：　１４９−１５０℃ 分析計算値ＣＨＮ　Ｏ−ＨＯ： ３２３Ｂ２２２ Ｃ７３，５５，Ｈ８，５５，Ｎ　［ｉ、６０実測値：　Ｃ７３，０１，Ｈ８，５ ０；Ｎ　８．４７例６６ １７β−（１−オキソ−３−メチルブチル）−６−アザアンドロステ−４−・ブ ロモ−４−エン−３−オン（化合物６６） 融点：　１９７−２００℃ 分析計算値Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２０２Ｂｒ−ｌ／２Ｈ２ｏ：ＣＢ２．０２；　Ｈ７， ９２，Ｎ　３．１４実測値：　Ｃｆｌｉｌ、９２．　Ｈ７，Ｂ４．Ｎ　３．１２ 融点：　２１０−２１３℃ 分析計算値ＣＨＮＯ・　ｌ／２Ｈ２０：Ｃ７９，０１，Ｈ７，４３；Ｎ　５．５ ８実Ｍ１値：　Ｃ７９，０１，Ｈ７，４９，Ｎ　５．６２融点：　１８０−１８ ２℃ 分析計算値ＣＨＮ　Ｏ−１／４Ｈ２０：Ｃ７４，１２，Ｈ９，９５，Ｎ　Ｇ、９ ２実測値：　Ｃ７４，３０，Ｈ１０，１３，Ｎ　６．８７例６９ １７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−メチル−６融点：　１２２−１２４ ℃ 分析計算値ＣＨＮ　Ｏ：４００．６１ 実測値＋　４０１　Ｍｌｌ” 例７０ １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−フルオロ −４−エン−３−オン（化合物ＦＡＢ質量スペクトルＣ２３Ｈ３５Ｎ　２０２　 Ｆ　：　３９０実ｎｊ値：　３９１　Ｍｌｌ” 例７１ １７β−Ｎ−１−リフェニルメチルカルシくモイル−６−アザアンドロステ−４ −エン−３−オン（化合物７１）融点：　１８１１ｉ−１９４℃ 分析計算値Ｃ３８Ｈ４゜Ｎ２Ｏ２・Ｈ２Ｏ：Ｃ７９，１３；　Ｈ７，Ｇ９；Ｎ　 ４．８１３実測値：　Ｃ７９，１８；　Ｈ７，６９；Ｎ　４．８６例７２ １７β−Ｎ−１−ナフチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン−３ −オン（化合物７２）融点４１９Ｂ−２０４℃ 分析計算値ＣＨＮ　Ｏ−１１／２Ｈ２０：Ｃ７４，１７；　Ｈ７，９４，Ｎ　５ ．９Ｂ実ｎｊ値：　Ｃ７４，３０，Ｈ７，７１；Ｎ　５．９［ｉ例７３ １７β−カルボー　（２−アダマンチル）オキシ−６−アザアンドロステ−４− エン−３−オン（化合物７３）トルエン（２０ｍｌ）中１７β−カルボキシ−６ −を一ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン（７６０ Ｂ、　１　、８２−ｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、ピリジン（２２５ｍｌ、 ２．　７８ｓｖｏｌ）および塩化チオニル（２００ｍｌ、２　、　７４　ｍ＋＊ ｏｌ）で処理する。０℃で１時間攪拌後、懸濁液を黄褐色固体物に濃縮し、固体 物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解する。得られた黄褐色溶液を２−アダマ ンタノール（３０１Ｂ、　１　、　９８ｉｍｏｌ）で処理する。−夜攪拌後、反 応液をジクロロメタンで希釈し、飽和水性硫酸水素ナトリウム、１０％水酸化ナ トリウムおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲ ル（０〜２％メタノール／クロロホルム勾配）クロマトグラフィーに付し、白色 泡状物として粗製１７β−カルボ−（２−アダマンチル）オキシ−６−ｔ−ブチ ルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン（９０７ｍｇ、９０ ％）を得る。

この物質の一部（８９６Ｂ、１．６２ｍ１ｏｌ）を前記例４で記載されたように トリフルオロ酢酸で処理し、酢酸エチルから再結晶化後に結晶固体物として１７ β−カルボー　（２−アダマンチル）オキシ−６−アザアンドロステ−４−エン −３−オンを得る；　ｍ、ｐ、＞２８０℃（分解）。分析計算値ＣＨＮｏ　−Ｈ Ｏ：Ｃ７４，Ｉｅ、Ｈ９，２３；Ｎ　２．９８．実測値：　Ｃ７３，９Ｂ、　Ｈ ９，２２；Ｎ　２．９７１７β−カルボー　（１−アダマンチル）オキシ−６− アザアンドロステ−４−エン−３−オンを１７β−カルボキシ−６−ｔ〜ブチル カルボキン−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オンおよび１−アダマンタ ノールから例７３で記載されたように製造し、淡黄色結晶固体物を得る：　ｗ、 ｐ、２７３−２７５℃。分析計算値Ｃ２９Ｈ４□Ｎ　Ｏ３・Ｈ２０：　Ｃ７４， １６；　Ｈ９，２３；Ｎ　２．９８．実測値：Ｃ７４゜１５；　Ｈ９，２３，Ｎ 　２．９５ テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中〔例１、バートＡで記載されたように１７β −カルボキシ−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン− ３−オン（例３、パートＦ）およびジエチルアミンをカップリングさせて製造さ れた〕　１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−ｔ−ブチルカルボキシ− ６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン（１，ＯＯｇ、２．１２＋ｅ■ｏｆ ）の溶液を一７８℃においてリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラ ン中２　ｅｑ）で処理し、ドライアイス−アセトン浴を取除くことにより１０分 間でわずかに加温し、−７８℃に再冷却し、過剰のヨウ化メチルで処理する。次 いで溶液を室温まで加温し、飽和水性Ｎａ　ＨＳ　Ｏ４に注ぎ、酢酸エチル（２ Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥 し、濃縮し、クロマトグラフィーに付し、１７β−Ｎ。

Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ −２（α、β）−メチル−４−ニンー３−オンを得る；収量５８２ｉｇ（５８％ ）。この物質を前記例４て記載されたようにトリフルオロ酢酸で処理し、塩化メ チレン／ヘキサンから再結晶化後に淡黄色結晶固体物として１７β−Ｎ、Ｎ−ジ エチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−２（α、β）−メチル−４−エン −３−オンを得る；　ｗ、ｐ、２４Ｂ−２５２℃（分解）。

分析計算値ＣＨＮ　Ｏ：（７４，５７；Ｈ９，９１；Ｎ　７、２５．実測値・Ｃ ７４，３１；　Ｈ９，８Ｂ、Ｎ　７．１θ例７６ １７β−１−（Ｅ）　−アクリリル（Ｎ、Ｎ−ジエチル）テトラヒドロフラン（ ２１）中Ｎ、Ｎ−ジエチルージエチルホスホノアセトアミド（１０８ｍｇ、０． ４３−１０１）の溶液を０℃においてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド （テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．４１震１．０　、４１１１ｓｏｌ）で処 理する。５分間後に、テトラヒドロフラン（３１）中（例５、バートＢで記載さ れたように製造された）１７β−ホルミル−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−ア ザアンドロステ−４−エン−３−オン（１５０−ｇ、０．　３７ｍｌ１ｏｌ）を 加え、反応を０℃で１０分間進行させてから、環境温度まで加温する。１５分間 後、反応液を水（０、５１）で反応停止させ、酢酸エチル（４０ｉｌ）で希釈し 、飽和水性Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏ４、飽和水性ＮａＣ１て洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥 し、濃縮し、シリカゲル（０〜３％メタノール／塩化メチレン）クロマトグラフ ィーに付し、黄色曲状物として１７β−１−（Ｅ）−アクリリル（Ｎ、Ｎ−ジエ チル）アミド−６−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アザアンドロステ−４−エン− ３−オンを得る；収量１５０ｍｇ（８２％）；ＦＡＢ質量スペクトルＭＨ”４９ ９゜この物質を前記例４で記載されたようにトリフルオロ酢酸で処理し、クロマ トグラフィーおよびアセトニトリルから結晶化後に灰白色固体物として１７β− １−（Ｅ）　−アクリリル（Ｎ、Ｎ−ジエチル）アミド−６−アザアンドロステ −４−エン−３−オンを得る；収量４２＋ｇｇ（３５％）　；　ｓ、ｐ、２３２ ℃（分解）。

分析計算値ＣＨＮ　Ｏ−７／４Ｈ２０：Ｃ６９，８１；Ｈ９，７３，Ｎ　６．５ １．実Δｔ１値：　Ｃ６９，９４，Ｈ９，４２；Ｎ　６．４９−ホモアンドロス テ−４−エン−３−オン（化合物７７）Ａ、無水トルエン（３０ｍｌ）中１７β −Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−アンドロステ−４−エン−３−オン（Ｒａｓ ｉｕｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ＋ｉ、、２７．１６９０（１ ９８４）；Ｉｄ、２９．２２９８（１９８６））　（２，００ｇ、　５．　３８ ｓｓｏｌ）の溶液に無水エチレングリコール（４ｍｌ）　、ｐ−トルエンスルホ ン酸（５０ｍｇ）を加え、溶液を水の共沸除去下で５時間加熱還流する。次いて 反応液を約１０１まで濃縮し、水（６０層１）に注ぎ、酢酸エチル（２Ｘ　１０ ０１）で抽出する。

合わせた酢酸エチルを飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、黄色固 体物に濃縮する。次いで固体物をジエチルエーテルで摩砕し、白色固体物として 式［（Ｘｌ）、経路２〕の対応ケタールを得る；収量１．３２ｇ（５９％　）。

Ｂ、上記の粗製生成物を前記例３、ステップＢで記載されたようにオゾンしかる 後亜鉛および酢酸で処理し、収率５５％で式（Ｘｌ＋）の対応アルデヒドを得る 。

Ｃ１上記の粗製アルデヒド（８，５０ｇ、１９ａ＋１ｏｌ）をＴＨＦ　（１６０ ｉｌ）に溶解し、−７８℃においてリチウムトリーｔ−ブトキシアルミニウムヒ ドリド（２３ｉｌ、１．７Ｍ、３９０１１１１０１）で処理する。３５分間後に 反応液を０℃マで加温し、２Ｎ　Ｎａ０Ｈ（１２ｉ１）で反応停止させ、セライ トで濾過し、濾液を飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、油状物に 濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（０〜６％メタノール／塩化メチレン ）により、次のステ・ンプに移行する上で十分な純度の透明油状物として式（Ｘ ｌｌ＋）の化合物を得る；収量：６．４ｇ　（７５％）、ＦＡＢ質量スペクトル ＭＨ＋４５０、２゜ Ｄ、塩化メチレン（４０１）中ステ・ツブＣで製造されｔこ粗製アルコール（２ ，０７ｇ、４．６ｍイ０１）の溶液をトリエチルアミン（０，７１０１，５，０ ９ａｉｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０，３８０ｉ１．４．９１ｇｍ ｏｆ）で処理し、反応液を３時間攪拌する。次も）で反応液を塩化メチレン（２ ５ｎｌ）で希釈し、水（１５ｉｌ）を加え、混合液を５分間攪拌し、各層を分離 し、飽和水性ＮａｃＩで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、油状物１こ濃縮する。次 いでこの粗製メンレートをジメチルホルムアミド（９５ｉｌ）に溶解し、８０℃ で１．５時間にわたりアジ化ナトリウム（８　３　０ｍｇ，　１　２．８１ｏｌ ）で処理する。

次いて反応液を水で希釈し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（３Ｘ７０ｍｌ ）で抽出する。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥 し、油状物に濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン）により 、次のステップに移行する上で十分な純度の透明油状物として式（Ｘ１■）の対 応化合物を得る；収Ｅｌ：　０．８４０ｇ　（３９％）。

Ｅ．１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルノくモイル−６−アザーＢーホモア・ンドロ ステー４ーエンー３ーオン上記パートＤからの粗製アジド（０．８４０ｇ，１。

７　６　■ｏｌ）をＴＨＦに溶解し、トリフェニルホスフィン（屹４６５ｇ，１ ．７７ｗｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流する。反応液を室温で一夜攪拌し、 水性ＨＣＩ（４Ｍ，２５１）およびＴＨＦ（１５ｉｌ）を加え、反応液を再度２ 時間還流する。次いで反応液を濃縮し、水性残渣を２Ｎ　ＮａＯＨで塩基性化し 、酢酸エチルおよびクロロホルム中１０％メタノールで抽出し、合わせた抽出液 を飽和水性ＮａＣ１て洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０　４で乾燥し、濃縮して、黄色固 体物を得る。フラッジュクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレン ）により、黄褐色固体物としてＸが一ＣＨ２ＣＨ２−である式（１）の対応化合 物；１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルノ（モイル−６−アザーＢーホモアンドロス テー４ーエン−３−オンを得る：収量：１８３ｍｇ（２６％）。酢酸エチル／ジ エチルエーテルからの再結晶化で桃色固体物として分析サンプルを得る；　ｓ、 ｐ、ＬＯＧ−１１０℃。分析計算値Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２０　・　１１３Ｈ２０二Ｃ ７３，４３，Ｈ９，９３；Ｎ　７．１４．実測鎖：Ｃ７３Ｊ５．Ｈ９，８ｇ、Ｎ 　［ｉ、９２（Ａ）経皮系−バッチ１０００枚用 成分　量 活性化合物　４００ｇ シリコーン液　４５０ｇ コロイド二酸化ケイ素　２５ｇ シリコーン液および活性化合物を一緒に混和し、コロイド二酸化ケイ素を加えて 粘性を増加させる。次いで物質を後でヒートシールされるポリマーラミネート中 に加えるが、これは下記から構成される：ポリエステル放出ライナー、シリコー ンまたはアクリル系ポリマーからなる皮膚接触粘着剤、ポリオレフィン（例えば ポリエチレン、ポリビニルアセテートまたはポリウレタン）であるコントロール 膜およびポリエステルマルチラミネートからなる不透過性バッキング。次いで得 られたラミネートンートを１０平方Ｃ１１パツチに裁断する。

（Ｂ）経口錠剤−錠剤１０００個用 活性化合物　５０ｇ デンプン　２０ｇ ステアリン酸マグネシウム　１ｇ 活性化合物およびデンプンを水で造粒し、乾燥させる。

ステアリン酸マグネシウムを乾燥顆粒に加え、混合物を十分にブレンドする。ブ レンドされた混合物を錠剤に圧縮する。

（Ｃ）半割−坐剤１０００個用 成分　量 活性化合物　２５ｇ テオブロミンナトリウムサリチレート　２５０ｇ５０ｇライテップゾール　５　 １７２５ｇ不活性成分を混和して溶融させる。次いで活性化合物を溶融混合物に 分配し、型に注ぎ、冷却する。

（Ｄ）注射−アンプル１０００本用 成分　量 活性化合物　５ｇ 緩衝剤　ｑ、ｓ。

プロピレングリコール　４００＋ｅｇ 注射用水　６００１ 活性化合物および緩衝剤を約５０℃でプロピレングリコールに溶解する。次いで 注射用水を攪拌下で加え、得られた溶液を濾過し、アンプル中に充填し、密封し 、オートクレーブで滅菌する。

（Ｅ）カプセル−カプセル１０００個用成分　量 活性化合物　５０ｇ ラクトース　４５０ｇ ステアリン酸マグネシウム　５ｇ 微細活性化合物をラクトースおよびステアリン酸マグネシウムと混和し、ゼラチ ンカプセル中に詰める。

１＋ｍｍ１Ａ　Ｎ＋　ＰＣＴ／ＵＳ　９２／１１１０９フロントページの続き （３１）優先権主張番号　９３０．１０１（３２）優先日　１９９２年８月１３ 日（３３）優先権主張国　米国（ＵＳ） （３１）優先権主張番号　０３１．３８１（３２）優先日　１９９２年１２月１ １日（３３）優先権主張国　米国（ＵＳ） （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。

ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ。

Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＡ。

（７２）発明者　ハフナー、カート　ディルアメリカ合衆国ノースカロライナ州 、ケリー、ヤングスフオード、コート、２０４（７２）発明者　マロネイ、パト リック　リードアメリカ合衆国ノースカロライナ州、ダラム、クロス、チンバー ズ、ドライブ、６１２（７２）発明者　アンドリュー、ロバート　カールアメリ カ合衆国ノースカロライナ州、ダラム、デンスベリー、コート、１０４

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式（１）の化合物およびその薬学上許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔上記式中 Ｒ１およびＲ２は ｉ）独立して水素または低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２が結合している炭 素間の結合は単または二重結合であるか、または ｉｉ）一緒になってシクロプロパン環を形成している−ＣＨ２−基であり、Ｒ１ およびＲ２が結合している炭素間の結合は単結合であり； Ｒ３は水素、場合により１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ａｌｋ １−Ｈ、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、ハロゲン、 −（Ａｌｋ１）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（Ａｌｋ１）ｎ−ＣＯ２Ｒ７・−（Ａｌｋ１） ｎ−Ａｒ１、−（Ａｌｋ１）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９、−（Ａｌｋ１）ｎ−ＮＲ８Ｒ９ 、（Ａｌｋ１）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−（Ａｌｋ１）ｎ−ＣＮ、−（Ａｌｋ１） −ＯＨ−（Ａｌｋ１）ｎ−またはＯＲ７あり； 上記において ＡＩｋ１は低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであり； ｎは０または１であり； ｒは０、１または２であり； Ｒ７は−Ａｌｋ１−Ｈ、−（Ａｌｋ１）ｎ−Ａｒ１または低級シクロアルキルで あり； Ｒ８およびＲ９は独立して水素、−Ａｌｋ１−Ｈまたは低級シクロアルキルであ り； Ａｒ１は炭素６〜１４の芳香族基であり；Ｒ４は水素、−ＡＩｋ１−Ｈ、低級シ クロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、−（Ａｌｋ１）ｎ−Ｓ（Ｏ ）ｒＲ７、−（Ａｌｋ１）ｎ−フタルイミジル、（Ａｌｋ１）、ＣＯ２Ｈ、−（ Ａｌｋ１）ｎ、ＣＯ２Ｒ７、−（Ａｌｋ１）ｎ−Ａｒ１、−（Ａｌｋ１）ｎ−Ｃ ＯＮＲ８Ｒ９、−（Ａｌｋ１）−ＮＲ８Ｒｇ、−（Ａｌｋ１）ｎ−ＯＨまたは− （ＡＩｋ１）ｎ−ＯＲ７であり； Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； 上記において Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素または低級アルキルであり ； ｐおよびｑは独立してＯまたは１であり；Ｙは水素であり； Ｚは（Ａｌｋ２）ｎ−ＣＯＲ５、−（Ａｌｋ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５、−（Ａｌｋ２ ）ｎ−ＣＯ−チオピリジニルまたは−（Ａｌｋ２）−ｎＣＯＮＲ１４Ｒ１５であ り；上記において ＡＩｋ２は（Ｃ１−１２）アルキレン、（Ｃ２−１２）アルケニレンまたは（Ｃ ２−１２）アルキニレンであり；Ｒ５は水素、−ＡＩｋ１−Ｈ、低級シクロアル キル、アダマンチル、ＮＲ１４Ｒ１５またはＡｒｌＮＲ１２Ｒ１３であり； Ｒ１４およびＲ１５は ａ）独立して水素、−ＡＩｋ２−Ｈ、低級シクロアルまたは ｂ）場合により１以上の低級アルキル基で置換され、結合している窒素と−緒に なって原子４〜８の下記ヘテロ環式基を形成している炭素原子である：▲数式、 化学式、表等があります▼ 上記において Ｈｅｔは−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＮＨ−または−Ｎ（−ＡｋＩ −Ｈ）−を表す；Ｒ６は水素またはメチルである） およびその薬学上許容される塩。
2. ２．下記式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）または（１Ｄ）の化合物：▲数式、化 学式、表等があります▼である、請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｚが−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、アダマンチルカルバモイル、ｔ−ブチル カルバモイル、オキソメチルブチル、メトキシメチルカルバモイル、ジメチルカ ルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジ−ｉ−プロピルカルバモイル、ジ−ｔ− ブチルカルバモイル、ピペラジノカルバモイル、モルホリノカルバモイル、２− メチルプロピルカルバモイル、ピリジニルチオカルボニル、ジフェニルメチルカ ルバモイル、トリフェニルメチルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル、ナフ チルカルバモイル、アントラシルカルバモイル、カルボアダマンチルオキシ、ア クリリルジエチルアミド、エキソノルボルニルメチルカルバモイル、エンドノル ボルニルカルバモイル、チオモルホリノカルバモイルまたはベンジルカルバモイ ルである、請求項１に記載の化合物。
4. ４．Ｒ４が水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチ ル、ｔ−ブチル、ヘキシル、３−ヒドロキシプロピル、プロベニル、メチレン− シクロプロピル、ベンジル、２−メトキシエチル、２−酢酸、３−プロピオン酸 、４−酪酸、５−吉草酸、６・ヘキサン酸、５−吉草酸メチル、６−ヘキサン酸 エチル、３−フタルイミジルプロピルまたは４−フタルイミジルブチルである、 請求項１に記載の化合物。
5. ５．Ｒ３が水素、メチル、エチル、シアノ、ヨード、プロモ、クロロおよびジメ チルアミノメチルである、請求項１に記載の化合物。
6. ６．１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン −３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−メチル６−アザアン ドロステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−ア ザアンドロステ−４−エン−３−オン、 １７β−（２−ピリジニルチオカルボニル）−６−アザアンドロステ−４−エン −３−オン、１７β−（１−オキソ−３−メチルブチル）−６−アザアンドロス テ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザア ンドロスタ−１、４−ジエン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイ ル−６−アザアンドロステ−１α、２α−シクロプロピル−４−エン−３−オン 、 １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−クロロ− ４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンド ロステ−４−ブロモ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモ イル−６−アザアンドロステ−４−ヨード−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、 Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−メチル−４−エン−３ −オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４− エチル−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−ア ザアンドロステ−４−シアノ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチル カルバモイル−６−アザアンドロステ−４−ジメチルアミノメチレン−４−エン −３−オン、 １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（３−ヒドロキンプロピル）−６ −アザアンドロステ−４−エン−３−オン、 １７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロステ−４ −エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル−６−アザア ンドロステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイ ル−６−メチル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ−１ −アダマンチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン、１ ７β−Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロステ −４−エン−３−オン、１７β−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル−６− アザアンドロステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ−ピベリジノカルバモイル −６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン、 １７β−Ｎ−モルホリノカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン−３− オン、 １７β−方ルポメトキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン、 １７β−カルボキシ−６−メチル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン 、 １７β−（１−オキソ−３−メチルブチル）−６−メチル−６−アザアンドロス テ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−メチル ６−アザアンドロステ−１、４−ジエン−３−オン、１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカ ルバモイル−６−アザアンドロステ−１、４−ジエン−３−オン、１７β−Ｎ− ｔ−ブチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロステ−１、４−ジエン −３−オン、１７β−Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル−６−アザアンドロス テ−１、４−ジエン−３−オン、１７β−Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル− ６−メチル−６−アザアンドロステ−１、４−ジエン−３−オン、 １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロステ− １α、２α−シクロプロピル−４−エン−３−オン、 １７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−１α、２α−シ クロプロピル−４−エン−３−オン、 １７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロステ−１ α、２α−シクロプロピル−４−エン−３−オン、 １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−エチル−６−アザアンドロステ− ４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−プロピル− ６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバ モイル−６−ブチル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ 、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−ヘキシル−６−アザアンドロステ−４−エン −３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−イソプロピル−６− アザアンドロステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイ ル−６−イソプチル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ 、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−メチレンシクロプロピル−６−アザアンドロ ステ−４−エン−３−オン、 １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アリル６−アザアンドロステ−４ −エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−ベンジル−６ −アザアンドロステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモ イル−６−（２−酢酸）−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン、１７β −Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（３−プロピオン酸）−６−アザアンド ロステ−４−エン−３−オン、 １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（３−プロピオン酸メチル）−６ −アザアンドロステ−４−エン−３−オン、 １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（４−酪酸）−６−アザアンドロ ステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（５ −吉草酸）−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジ エチルカルバモイル−６−（５−吉草酸メチル）−６−アザアンドロステ−４− エン−３−オン、 １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（６−ヘキサン酸）−６−アザア ンドロステ−４−エン−３−オン、 １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（６−ヘキサン酸エチル）−６− アザアンドロステ−４−エン３−オン、 １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（３−フタルイミジルプロピル） −６−アザアンドロステ−４エン−３−オン、 １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（４−フタルイミジルプロピル） −６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン、 １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−（２−メトキシエチル）−６−ア ザアンドロステ−４−エン−３−オン、 １７β−Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−プロ モ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル−６−ア ザアンドロステ−４−メチル−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ−１−アダマン チルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロステ−４−メチル−４−エン −３−オン、 １７β−Ｎ−ジフェニルメチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン −３−オン、１７β−Ｎ−ジフェニルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４ −エン−３−オン、 １７β−Ｎ−エキソ−２−ノルボルニルメチルカルバモイル−６−アザアンドロ ステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ−エンド−２−ノルボルニルカルバモイ ル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ−ブチルカルバモ イル−６−アザアンドロステ−４−メチル−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ− チオモルホリノカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン、 １７β−（１−オキソ−３−メチルブチル）−６−アザ７ンドロステ−４−メチ ル−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ−ベンジルカルバモイル−６−アザアンド ロステ−４−エン−３−オン、 １７β−（１−オキソ−３−メチルブチル）−６−アザアンドロステ−４−プロ モ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ−１−アントラシルカルバモイル−６−ア ザアンドロステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル −６−メチル６−アザアンドロステ−４−メチル−４−エン−３−オン、 １７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−６−メチル−６−アザアンドロステ−４ −メチル−４−エン−３−オン、 １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザアンドロステ−４−フルオロ −４−エン−３−オン、１７β−Ｎ−トリフェニルメチルカルバモイル−６−ア ザアンドロステ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ−１−ナフチルカルバモイル −６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン、 １７β−カルボ（２−アダマンチル）オキシ−６−アザアンドロステ−４−エン −３−オン、１７β−カルボ（１−アダマンチル）オキシ−６−アザアンドロス テ−４−エン−３−オン、１７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザァ ンドロステ−２（α、β）−メチル−４−エン−３−オン、 １７β−１−（Ｅ）−アクリリル（Ｎ、Ｎ−ジエチル）アミド−６−アザアンド ロステ−４−エン−３−オンまたは １７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−６−アザ−Ｂ−ホモアンドロステ−４ −エン−３−オンである、請求項１に記載の化合物。
7. ７．５α−テストステロンレダクターゼ酵素の阻害方法であって、 上記醇素を有効な５α−テストステロン阻害量の請求項１の化合物と接触させる ことからなる方法。
8. ８．哺乳動物におけるアンドロゲン応答または媒介疾患の治療方法であって、 上記哺乳動物に有効なアンドロゲン応答または媒介疾患量の請求項１の化合物を 投与することからなる方法。
9. ９．アンドロゲン応答または媒介疾患が良性前立腺肥大、前立腺癌、ざ瘡、男性 形禿頭症および多毛症である、請求項８に記載の方法。
10. １０．請求項１の化合物をその薬学上許容されるキャリア中に含んでなる、医薬 処方物。
11. １１．請求項１で記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される壇の 製造方法であって、（ａ）下足式（ＩＸ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中Ｊ−Ｏ−はヒドロキシまたは保護ヒドロキシ基である）を酸化剤と反 応させるか；または（ｂ）Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物の製造 では、下記式（ＸＩＶ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）を還元剤と反応させ； 必要および／または所望であれば、こうして得られた化合物を： （ｉ）得られた式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは保護誘導体を式（Ｉ）の 他の化合物に変換する、および／または （ｉｉ）保護基を除去する、および／または（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物または その壇をその薬学上許容される塩に変換する、 更に１以上の反応に付すことからなる方法。
12. １２．下記式（ＩＸ′′）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ′′）を、Ｒ４が水素である式（Ｉ） の化合物を与えるために適切な酸化剤と反応させ、請求項１１に記載の方法。
13. １３．酸化剤がジョーンズ試薬である、請求項１２に記載の方法。
14. １４．下記式（ＩＸ′′′）の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ Ｘ′′′）（上記式中Ｒ４はアシル基である）を、Ｒ４がアシルである式（Ｉ） の化合物を与えるために適切な酸化剤と反応させ、請求項１１に記載の方法。
15. １５．酸化剤が重クロム酸ピリジニウムである、請求項１４に記載の方法。
16. １６．式（ＸＩＶ）の化合物を、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である式（１）の化合物 を与えるためにトリフェニルホスフィンと反応させ、請求項１１に記載の方法。
17. １７．請求項１の化合物の製造方法であって、ａ．下記式（ＶＩＩＩ）の化合物 ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ６、ＪＯ、ＹおよびＺは式（Ｉ）の場合と同義である）を非プロトン性溶媒中 約９０〜約１８０℃範囲の温度で反応させて対応イソシアネートを得、しかる後 弱酸または立体障害強塩基の添加で下記式（ＩＸ）の対応化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）を得て； ｂ．式（ＩＸ）の化合物をアシル化剤で処理し、しかる後保護基を除去し、得ら れたアルコールを酸化剤で酸化する； ことからなる方法。
18. １８．弱酸がシリカゲル、酸化剤が重クロム酸ピリジニウムである、請求項１７ に記載の方法。
19. １９．下記式（ＩＥ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＥ）（上記式中Ｒ１およびＲ２は ｉ）独立して水素または低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２が結合している炭 素間の結合は単または二重結合であるカ、または ｉｉ）一緒になってシクロプロパン環を形成している−ＣＨ２−基であり、Ｒ１ およびＲ２が結合している炭素間の結合は単結合であり； Ｒ３ａは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級 アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素２〜６のアルカノイル、ハロ ゲン、−（ＣＨ２）ｎ・ＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ・Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎ・ ＣＯＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ・ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮまたは− （ＣＨ２）ｎ′ＯＲ７であり；上記において Ｒ７は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニルまたは低級ア ルキニルであり；Ｒ８およびＲ９は独立して水素、低級アルキル、低級シクロア ルキルまたは低級アルケニルであり；Ａｒは炭素６〜１２の芳香族基であり；ｎ ′は０または１〜５の整数であり； Ｒ４ａは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級 アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ フタルイミジル、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ・Ａｒ、−（ＣＨ ２）ｍＣＯＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９または−（ＣＨ２）ｎ′ＯＲ ７であり；上記において ｍは１〜５の整数であり； Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； 上記においてＲｍ、ＲＨ、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素または低級アルキ ルであり； ｐおよびｑは独立して０または１であり；Ｒｓａは低級アルキル、低級アルケニ ル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、チオピリジニル、アダマンチル、Ｎ Ｒ１４ａＲ１５ａまたはＡｒ−ＮＲ１２ａＲ１３ａであり；上記においてＲ１４ ａおよびＲ１５ａはｉ）独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア ルキニル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、アダマンチル、アリール、ベ ンジル、ジフェニルメチル、ノルボルニルであるか；またはｉｉ）結合して窒素 と一緒になって原子４〜８の下記ヘテロ環式基を形成している： ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記において ＨｅｔａはＯ、ＣＨ２ＮＨまたは−Ｎ（低級アル、キル）を表し、場合により１ 以上の低級アルキル基で置換されていてもよい； Ｒ６は水素またはメチルである〕 およびその薬学上許容される塩。
20. ２０．下記式（ＩＦ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中Ｒ１およびＲ２は ｉ）独立して水素または低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２が結合している炭 素間の結合は単または二重結合であるか、または ｉｉ）一緒になってシクロプロパン環を形成している−ＣＨ２−基であり、Ｒ１ およびＲ２が結合している炭素間の結合は単結合であり； Ｒ３ｂは素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級ア ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素２〜６のアルカノイル、ハロゲ ン、−（ＣＨ２）ｎ′ＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ′Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎ′Ｃ ＯＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ′ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ′ＣＮまたは−（ ＣＨ２）ｎ′ＯＲ７であり；上記において Ｒ７は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニルまたは低級ア ルキニルであり；Ｒ８およびＲ９は独立して水素、低級アルキル、低級シクロア ルキルまたは低級アルケニルであり；Ａｒは炭素６〜１２の芳香族基であり；ｎ ′はＯまたは１〜５の整数であり； ４ｂＲは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級 アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍフタルイミジル、 −ＣＨ２）ｎ′Ｃ０２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ′Ａｒ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ８ Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ′ＮＲ８Ｒ９または−（ＣＨ２）ｎ′ＯＲ７であり； 上記において ｍは１〜５の整数であり； Ｘａは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり： 上記において Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素または低級アルキルであり； ｐおよびｑは独立して０または１であり；５ｂＲは低級アルキル、低級アルケニ ル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、チオピリジニル、アダマンチル、Ｎ Ｒ１４ｂＲ１５ｂまたはＡｒ−ＮＲ１４ｂＲ１５ｂであり；上記において Ｒ１４ｂおよびＲ１５ｂは ｉ）独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シク ロアルキル、低級アルコキシ、アダマンチル、アリール、ベンジル、ジフェニル メチル、ノルボルニルであるか；またはｉｉ）結合している窒素と一緒になって 原子４〜８のヘテロ環式基を形成している： Ｒ６は水素またはメチルである） およびその薬学上許容される塩。
21. ２１．下記式（ＩＧ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＧ）（上記式中 Ｒ１およびＲ２は ｉ）独立して水素または低級アルキルであり、ＲおよびＲ２が結合している炭素 間の結合は単または二重結合であるか、または ｉｉ）一緒になってシクロプロパン環を形成している−ＣＨ２−基であり、Ｒ１ およびＲ２が結合している炭素間の結合は単結合であり； Ｒ３Ｃは水素であり； Ｒ４ｃは水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、炭素２〜 ６のアルカノイル、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１６・−（ＣＨ２）ｍＡｒａ、−（ ＣＨ２）ｎ′ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｎ・ＮＲ１７Ｒ１８または−（ ＣＨ２）ｎ′ＯＲ１６であり； 上記において Ｒ１６は水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり； Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素、低級アルキル、低級シクロアルキルまたは 低級アルケニルであり；Ａｒａは炭素６〜１２の芳香族基であり；ｎ′はＯまた は１〜５の整数であり； ｍは１〜５の整数であり； Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素または低級アルキルであるか、あるいは一緒 になってＲ１９およびＲ２０はカルボニル基（＝Ｏ）を形成している； Ｒ５ｃは低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ またはＮＲ２１Ｒ２２であり；上記において Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、低級アルキルまたは低級アルケニルである ） およびその薬学上許容される塩。