CN1067057A - 不饱和的17β-取代的3-羧基甾族化合物的制备方法 - Google Patents

不饱和的17β-取代的3-羧基甾族化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的甾族5α-还原酶抑制剂 及其可药用的盐的制备方法。由于本发明化合物具 有5α-还原酶抑制作用，因此可用于治疗雄激素依赖 性疾病。

Description

本发明涉及制备不饱和的17β-取代的3-羧基甾族化合物的方法，含有这类化合物的药用组合物以及利用这类化合物对睾甾酮5α-还原酶的抑制作用而将其用作雄激素作用的抑制剂。
在某些与雄激素应答的组织中，睾甾酮主要是通过其5α-还原的代谢产物-二氢睾甾酮（DHT）-的介导而发挥作用（Bruchowsky  N.，Wilson  J.D.;J.Biol.Chem.243，5953，1968）。睾甾酮在5α-还原酶的催化下转化为二氢睾甾酮，并且如果5α-还原酶被抑制，则二氢睾甾酮的形成会减少，从而使得其特定的雄激素作用被减弱或被抑制。
5α-还原酶抑制剂可在医学上用于治疗雄激素过多症，如良性前列腺增生症和前列腺癌等某些前列腺疾病，以及粉刺、皮脂溢、女性多毛症和男性秃顶等某些皮肤、毛发疾病（Siiteri  P.K.，Wilson  J.D.，J.Clin  Invest.49，1737，1970;Price  V.H.，Arch.Dermatol.Ⅲ，1496，1975;Sandberg  A.A.，Urology  17，34，1981）。另外，5α-还原酶抑制剂可有助于乳腺癌的治疗，因为已知该肿瘤是由于雄激素的存在而恶化的。雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸及其甲酯（Voigt  and  Hsia，Endocrinology，92，1216（1973）;Canadian  Patent  №.970，692）是最早被叙述作为5α-还原酶抑制剂的甾类化合物之一。
已发现在延伸环中具有3-酮-4，5-二烯系统的两个5，10-开环甾族化合物是鼠附睾5α-还原酶的选择性抑制剂（Robaire  et  al.，J.Steroid  Biochem.8，307-310（1977））。
已报道（20R）-4-重氮-21-羟基-20-甲基-5α-孕烷-3-酮及其类似物是睾甾酮5α-还原酶的酶激活的抑制剂（Blohm  et  al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.95，273-80（1980）;United  States  Patent  4，317，817。通过将6-亚甲基引入底物型3-酮-δ-4-孕甾酮和雄甾酮，已制备出5α-还原酶的另一类酶等不可逆的抑制剂（Petrow  et  al.，Steroids  38，352-53（1981）;United  States  Patent  4，396，615）。
最近，也有将4-氮杂-甾族化合物用作甾族化合物5α-还原酶抑制剂的报道（Liang  et  al.，J.Steroid  Biochem.19，385-90（1983）;United  States  Patent  4，377，584  and  Published  European  Patent  Application  №.155，096）。
最后，已有报道将3-羧基甾族化合物的不饱和衍生物用作为对抗睾甾酮非竞争性的5α-还原酶抑制剂（Biorg.Chem.17，372-376（1989）;Eur.Pat.Appln.№.0289  327）。
本发明提供了具有如下结构式的不饱和的17β-取代的3-羧基甾族化合物新的衍生物：
Figure 921039190_IMG30
其中
Y为氧或硫;
R为下述基团
a）-OR4，其中R4为氢或C1-C6烷基;或
b） ，其中R5和R6各自独立地为氢或C1-C6烷基;或
c）
Figure 921039190_IMG32
，其中R7为氢或C1-C6烷基，且W为下述基团
（ⅰ）
Figure 921039190_IMG33
，其中R8为C1-C6烷基，C5-C6环烷基，C6-C9环烷基烷基，苯基或苄基;
（ⅱ）
Figure 921039190_IMG34
，其中R9为C1-C6烷基或C5-C6环烷基;或
（ⅲ）
Figure 921039190_IMG35
，其中R5和R6的定义同前;或
d）
Figure 921039190_IMG36
，其中R10和R11各自独立地为氢或C1-C6烷基，或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成五元或六元饱和杂单环（任意含有至少一个选自氧和氮的额外杂原子），n为2-4的整数;
R1为氢，C1-C6烷基，C5-C6环烷基，C6-C9环烷基烷基或芳基;
R2和R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C5-C0环烷基、C6-C9环烷基烷基和芳基，或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成五元或六元饱和杂单环（任意含有至少一个选自氧和氮的额外杂原子）;且符号（
Figure 921039190_IMG37
）代表单或双键，条件是当它为双键时5α位置的氢不存在。
本说明书的结构式中，点线（……）表示α-构型的取代基，即在环平面之下，楔线（
Figure 921039190_IMG38
）表示β-构型的取代基，即在环平面之上。
本发明也包括了式（Ⅰ）化合物的可药用的盐、式（Ⅰ）所有可能的异构体及其混合物。
式（Ⅰ）化合物的代谢产物及其代谢前体也在本发明的范围之内。
本说明书中，烷基和环烷基烷基中的烷基部分可为直链或支链烷基。
C1-C6烷基可以是例如甲基、乙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基或叔-丁基甲基（即新戊基）。
C5-C6环烷基为环戊基或环己基，优选环己基。
C6-C9环烷基烷基可以是例如环己基甲基。
芳基可以是例如苯基或苄基。
当R为如上所定义的-OR4基团时，R4为氢、甲基或乙基较好，最好为氢;
当R为如上所定义的
Figure 921039190_IMG39
基团时，R5和R6各自独立地为甲基或乙基较好。
当R为 基团时，R7为氢或甲基较好。
当W为 基团时，R8为甲基、乙基、丙基、正-丁基、叔-丁基、环己基甲基、苯基或苄基较好。
当W为 基团时，R9为甲基、乙基、异-丙基或环己基较好。
当W为 基团时，R5和R6各自独立地为甲基或乙基较好。
当R为
Figure 921039190_IMG44
基团时，R10和R11各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基较好，或当R10和R11与它们所连接的氮原子共同形成一如上所述的五元或六元饱和杂单环时，
Figure 921039190_IMG45
n为2，3较好。
R1为甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、环己基或环己基甲基较好。
R2和R3各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、环己基、环己基甲基或苯基较好，或当R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成上面所定义的五元或六元饱和杂单环时，
本发明化合物可药用的盐是与可药用的碱形成的盐，该碱可以是无机碱，例如碱金属（如钠或钾）、碱土金属（如钙或镁）、锌或铝的氢氧化物，或者是有机碱，例如脂族胺（如甲胺、二乙胺、三甲胺、乙胺）和杂环胺（如哌啶）。
本发明优选的一类本发明化合物是其中各基团定义如下的式（Ⅰ）化合物及其可药用的盐：
Y为氧或硫;
R为
-OH，-OCH3，-O CH2CH3，
Figure 921039190_IMG48
R1为甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、环己基;
基团 为：
Figure 921039190_IMG50
符号
Figure 921039190_IMG51
代表单或双键。
本发明优选的具体化合物的实例有：
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-叔-丁基-N-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-甲基-N-（N，N-二乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯;
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯;
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯;
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯;
17β-〔N-叔-丁基-N-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯;
17β-〔N-甲基-N-（N，N-二乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯;
N，N-二乙基17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-甲酰胺;
N，N-二乙基17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-甲酰胺;
N，N-二乙基17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-甲酰胺;
N，N-二乙基17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-甲酰胺;
N，N-二乙基17β-〔N-甲基-N-（N，N-二乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-甲酰胺;
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸乙酰氧基甲基酯;
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸新戊酰氧基甲基酯;
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基-氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸乙氧基羰氧基甲基酯;
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸（N，N-二乙基氨基甲酰基）甲基酯;
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸2-（N-吗啉代）乙基酯;
式（Ⅰ）化合物可通过如下方法制得：
A）在C1-C6烷基醇存在下，将式（Ⅱ）化合物
Figure 921039190_IMG52
（其中符号 为单或双键，且Y、R1、R2、R3的定义同上）与一氧化碳（CO）反应，从而得到式（Ⅰ）化合物（其中符号
Figure 921039190_IMG54
为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同前，且R为OR4基团，其中R4为C1-C6烷基）;或
B）在式（Ⅲ）胺存在情况下，使式（Ⅱ）化合物与一氧化碳反应
Figure 921039190_IMG55
（其中R5和R6的定义同上），从而得到式Ⅰ化合物（其中符号为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同前，R为基团
，其中R5或R6的定义同上）;或
C）将式（Ⅰ）化合物（其中符号
Figure 921039190_IMG57
为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同前，R为OR4基团，其中R4为氢）与式（Ⅳ）化合物反应，
（其中R7和W的定义同上，且X为卤原子），从而得到式（Ⅰ）化合物（其中符号
Figure 921039190_IMG59
为单键或双键，Y、R1、R2、R3的定义同上，R为
Figure 921039190_IMG60
基团，其中R7和W的定义同前）;或
D）将式（Ⅰ）化合物（其中符号
Figure 921039190_IMG61
为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同上，R为OR4基团，其中R4为氢）与式（Ⅴ）化合物反应，
（其中R10和R11的定义同前），从而得到式（Ⅰ）化合物（其中符号
Figure 921039190_IMG63
为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同前，R为
Figure 921039190_IMG64
基团，其中n、R10和R11的定义同前）;并根据需要，通过选择性水解将其中符号 为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同前且R为OR4基团（其中R4为C1-C6烷基）的式（Ⅰ）化合物转变为其中符号 为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同前且R为OR4基团（其中R4为氢）的相应式（Ⅰ）化合物，和/或根据需要，将式（Ⅰ）化合物转变为其盐，或将式（Ⅰ）化合物的盐转变为相应的游离化合物，和/或根据需要，将式（Ⅰ）化合物的异构体混合物分离成单一的异构体。
按照方法A所述，在C1-C6烷基醇存在下式（Ⅱ）化合物与一氧化碳的反应可按如下方法进行：即用有机碱（如三乙胺（TEA））、钯复合物（例如双（三苯膦）乙酸钯（Ⅱ）或双（三苯膦）氯化钯（Ⅱ））和C1-C4烷醇处理式（Ⅱ）化合物的合适有机溶剂溶液，优选二甲基甲酰胺（DMF）溶液。
也可通过分别加入膦（如三苯膦）和钯盐（如乙酸钯（Ⅱ）或氯化钯）而就地形成钯复合物。
然后将CO吹入反应混合物数分钟，并于0°-40℃在CO气球的CO气流下将其搅拌1-48小时。类似方法见之于Tetr.Lett26（8），1109-12（1985）。
方法B所述的式（Ⅱ）化合物与CO和式（Ⅲ）胺的反应可以按类似于上面的方法进行，所不同的是用式（Ⅲ）的胺代替烷基醇。
式（Ⅳ）和（Ⅴ）化合物中的卤原子X为氯、溴、碘较好，最好为氯或溴。
方法C）所述的式（Ⅰ）化合物与式（Ⅳ）化合物的反应可按下法进行：在碱〔如碱金属氢化物（优选氢化钠）或碱金属醇盐（优选甲醇钠、乙醇钠、叔-丁醇钾）或胺（优选吡啶或三乙胺）〕存在的情况下（当X不为碘时是在碱金属碘化物，优选碘化钠存在的情况下），于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈等溶剂中进行，反应温度为约0℃至室温，时间为约2-24小时，最好是在惰性环境，如氮气下进行。
方法D）所述的式（Ⅰ）化合物与式（Ⅴ）化合物的反应可在例如碱金属氢化物（优选氢化钠）、碱金属醇盐（优选甲醇钠、乙醇钠、叔-丁醇钾）或胺（优选吡啶或三乙胺）等碱存在的情况下（或者，当X不为碘时是在碱金属碘化物，优选碘化钠存在的情况下），于乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈等溶剂中进行，反应温度约为0°-80℃，时间为1-8小时。
可在碱金属氢氧化物（如氢氧化钾、氢氧化钠，优选氢氧化锂）浓的水溶液存在的情况下，于合适的溶剂（如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷）溶剂中，将其中符号
Figure 921039190_IMG67
为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同前且R为基团OR4（R4为C1-C6烷基）的式Ⅰ化合物转变为其中符号
Figure 921039190_IMG68
为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同前且R为基团OR4（其中R4为氢）的相应式（Ⅰ）化合物，其反应时间从几小时至几天，反应温度为0℃至溶剂的回流温度（并可选择在氮气惰性环境下进行）。
可采用常规方法将式（Ⅰ）化合物转变为其可药用的盐，以及从相应的盐获得游离化合物，和将式（Ⅰ）异构体的混合物分离成单一的异构体。
可按照如下方法，由式（Ⅵ）化合物
Figure 921039190_IMG69
（其中Y、R1、R2和R3的定义同前）制得式（Ⅱ）化合物（其中符号
Figure 921039190_IMG70
为单或双键，Y、R1、R2和R3的定义同前）：
在合适的有机质子供体（如叔-丁醇或苯胺）存在下，将式（Ⅵ）化合物溶于合适的有机溶剂（如四氢呋喃）中;然后向所得的混合物中加入还原金属胺溶液（如锂/液氨溶液），并将反应混合物于-100℃--30℃（优选约-78℃）搅拌约2-3小时。用有机锂清除剂（如溴苯或二溴乙烷，优选异戊二烯）终止反应后，真空除去溶剂，将固体残余物重新溶于有机溶剂（如四氢呋喃或乙醚），并用N-芳基三氟烷基硫酰亚胺（优选N-苯基三氟甲基硫酰亚胺）在-20°--30℃处理约2-24小时。
该方法已有报道，例如见Tetr.Lett.，1983，24，979-982。
由相应的式（Ⅵ）化合物（其中R1、R2和R3的定义同前，符号 为单键）可制得式（Ⅱ）化合物（其中符号 为双键，Y、R1、R2、R3的定义同前），例如，按照Synthesis438-440，1979中所述的方法，向含有上述式（Ⅵ）化合物和有机受阻碱（如2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶）的合适有机溶剂（如二氯甲烷）的溶液中加入三氟磺酸酐，优选三氟甲磺酸酐。
反过来，也可利用已知方法合成式（Ⅵ）化合物。例如，可通过以下所示的三种途径合成式（Ⅵ）化合物。
Figure 921039190_IMG71
按照反应（a），式（Ⅵ）化合物（其中Y、R1、R2、R3的定义同前，条件是R1和R2不为氢，而R3为氢）可由式（Ⅶ）化合物（其中Y的定义同前）与式（Ⅷ）碳二亚胺（其中R1和R2的定义同前）反应而制得。
按照反应（b），式（Ⅵ）化合物（其中R1的定义同前，条件是它不为氢，且Y、R2和R3的定义同前）可用式（Ⅹ）化合物（其中R1的定义同前，条件是它不为氢，且X为卤原子，如碘）对式（Ⅸ）化合物（其中R2和R3的定义同前）进行烷基化而制得。
按照反应（C），式（Ⅵ）化合物（其中R3为氢，且Y、R1、R2的定义同前）条件是R2不为氢）可由式（Ⅺ）化合物（其中R1的定义同前）与式（Ⅻ）化合物（其中R2和Y的定义同前，条件是R2不为氢）反应而制得。
将式（ⅩⅢ）化合物
Figure 921039190_IMG72
（其中A为用于形成酰胺和肽键的羧基官能团的任何合适的活化基团）与下面所述合适的试剂反应，可制得式（Ⅶ）（Y＝S）、式（Ⅸ）和式（Ⅺ）化合物。例如，合适的活化基团可为下列基团之一：
具体来说，可按照已知方法由式（ⅩⅢ）化合物制得其中Y为硫的式（Ⅶ）化合物。
其中的一个方法包括在室温、剧烈搅拌及二甲基硫代甲酰胺存在的情况下，将式（ⅩⅢ）化合物（其中A为氯）与气态硫化氢在CH2Cl2等溶剂中反应10分钟至数小时（Synthesis，671-2（1985））。
另一方法包括例如将式（ⅩⅢ）化合物（其中A为
Figure 921039190_IMG74
），即有S-2-吡啶基的硫代羧酸酯衍生物与过量的氢硫化钠-水合物反应。该反应是在约0°-50℃的温度下于例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等溶剂中进行约1-48小时。
按照合成硫代羧酸的文献所述的一般方法，也可合成其中Y为硫的式（Ⅶ）化合物，这类方法包括类似于Houben  Weyl，Bd  E  5，Pages  832-842或Duns  F.in  Barton  and  Ollis，Comprehensive  Organic  Chemistry，Vol.3  Pergamon  Press，Oxford，1979，Pages420-32中所述的方法。
上面所定义的式（Ⅸ）化合物可通过上面所定义的式（ⅩⅢ）化合物与式（ⅩⅣ）脲反应而制得，
Figure 921039190_IMG75
其中R2和R3的定义同上。
式（Ⅺ）化合物可通过式（ⅩⅢ）化合物与式（ⅩⅤ）胺反应制得，
其中R1的定义同上。
可利用熟知方法，由式（Ⅶ）化合物（其中Y为氧）制得式（ⅩⅢ）化合物。
式（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）、（Ⅶ）（其中Y为氧）、（Ⅷ）、（Ⅹ）、（Ⅻ）、（ⅩⅣ）和（ⅩⅤ）化合物均可从市场上买到，也可按已知方法从已知化合物制得。
本发明化合物专一性地抑制睾甾酮5α-还原酶，因此它可用于治疗雄激素依赖性疾病。例如，可按照下面所报道的试验方法测定出本发明化合物在体外对5α-还原酶的抑制作用。
利用来自人良性前列腺肥大组织匀浆的颗粒成分（含核、微粒体和线粒体）作为酶源。对5α-还原酶的抑制作用进行评估。
以140，000xg对前列腺匀浆进行离心，制备颗粒成分。所产生的沉淀洗涤数次后重新悬浮于缓冲液中，并按10mg蛋白/ml的等份试样于-80℃保存。
以0.5ml的终体积对5α-还原酶进行检测，0.5ml的终体积中含有1mM二硫苏糖醇、40mMTRIS-HCl缓冲液（PH5.5）、5mM NADPH、1μM〔4-14C〕睾甾酮、0.3mg前列腺颗粒成分的蛋白质及各种浓度的抑制剂。于37℃保温30分钟后。加入2.0ml乙醚终止反应，分离出有机相，在N2下蒸发并重新悬浮于乙酸乙酯中。利用氯仿、丙酮和正-己烷（2∶1∶2）作为展层剂系统，在硅胶F254薄板（Merck）上通过薄层色谱从该萃取物中分离出睾甾酮代谢物。对薄板上的放射活性进行扫描，并通过TLC-Analizer（Berthold）打印出的定量的标图进行分析，通过5α-还原的代谢产物（5α-二氢睾甾酮，3α-和3β-雄甾二醇）区域的14C-放射活性与睾甾酮和5α-还原的代谢产物区域的总放射活性的比较，计算出睾甾酮的5α-还原比率。
用抑制百分数对抑制剂浓度的对数作图，测定出还原对照50%5α-还原酶所需每一化合物的浓度（ID50）。例如，在上述试验中，已发现本发明的代表性化合物，即17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸在剂量为3nM时对人前列腺5α-还原酶产生50%的抑制作用。
鉴于以上所示的活性，可将本发明化合物用于在治疗上需要通过5α-还原酶抑制作用来降低雄激素作用的情况，例如良性前列腺肥大、前列腺和乳腺癌、以及某些皮肤-头发疾病（如粉刺、皮脂溢、女性多毛症和男性秃顶）。
该类化合物既可用于医药领域（如治疗前列腺肥大症），也可用于兽医领域。
本发明化合物的毒性极低，因此用于治疗时很安全。
本发明化合物可通过各种剂型给药，例如可以片剂、胶囊、糖衣或薄膜包衣片剂、液体溶液或悬浮剂的形式经口给药;以栓剂的形式直肠给药;非经胃肠道给药，例如肌内或静脉注射或输注;或局部给药，例如霜剂。
给药剂量取决于患者年龄、体重、病症及给药途径;例如，成人口服剂量为每剂约0.2-100mg，每日1-3次。
本发明包括由本发明化合物与可药用的赋形剂（它可为载体或稀释剂）所组成的药用组合物。含有本发明化合物的药用组合物通常是按以下常规方法制备并以药学上适用的形式给药。例如，固体口服剂型含有活性成分以及稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉;润滑剂，如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙、和/或聚乙二醇;粘结剂，如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮;解聚剂，如淀粉、藻酸、藻酸酯或羟基乙酸淀粉钠;泡腾混合物;染料;甜味剂;湿润剂;如卵磷脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸酯;以及一般来说用于药物配方中无毒且药理学上无活性的物质。该药物制剂可按已知方法，如通过混合制颗粒、制片、包糖衣或包薄膜衣制得。
用于口服的液体分散剂可以是例如糖浆剂、乳剂或悬浮剂。
糖浆剂中的载体可以是例如蔗糖，或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇;在给糖尿病患者服用的一特定糖浆剂中所含有的载体只能是不被代谢为葡萄糖的产物或是只有极少量被代谢为葡萄糖的产物（如山梨糖醇）。
悬浮剂和乳剂中所含有的载体可以是例如天然的树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯基醇。用于肌内注射的悬浮剂或溶液剂除含有活性成分外还可含有可药用的载体，如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二元醇（如丙二醇），并根据需要还可含有适量的利度卡因盐酸盐。
用于静脉注射或输注液的溶液剂中所含有的载体可以是例如无菌水，或它最好为无菌的含水等渗盐水溶液的形式。
栓剂除含有活性成分外还可含有可药用的载体，如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
用于局部给药配方中的载体可为常规载体。
本说明书中所用的术语“药用的”也包括“兽医用药”在内。
以下实施例在于说明而不是限定本发明。
实施例1
1-（3-氧代雄甾-4-烯-17β-羰基）-1，3-二异丙基脲〔（Ⅵ）：Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H〕
将N，N-二异丙基碳二亚胺（32.4ml）在5分钟内滴加至雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸（50g）在乙酸乙酯（1.5l）和三乙胺（33ml）的搅拌溶液中，并将反应混合物回流1小时。冷却后过滤，滤液用1N HCl、0.5N NaHCO3、盐水洗涤，用经无水硫酸钠干燥并浓缩至约150ml。冷却后析出该标题化合物，通过吸滤将其过滤，再用异丙醚洗涤，得到54g白色结晶状化合物（m.p.172-175℃），〔α〕D+89°（c＝1，DMF）。
按照类似方法可制得以下化合物：
1-（3-氧代雄甾-4-烯-17β-羰基）-1，3-二环己基脲（m.p.178-180℃），〔α〕D+77°（C＝1，DMF）和
1-（3-氧代雄甾-4-烯-17β-羰基）-1，3-二叔丁基脲（m.p.175-177℃），〔α〕D+53°（C＝0.5，DMF）
实施例2
1-（3-氧代雄甾-4-烯-17β-羰基）-1，3-二异丙基硫脲〔（Ⅵ）：Y＝S，R1＝ipr，R2＝ipr〕
用70%氢硫化钠-水合物（3.9g）处理2-吡啶基3-氧代雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸酯
〔（ⅩⅢ）
Figure 921039190_IMG76
〕（3.0g）的四氢呋喃（70ml）溶液，并将该混合物加热回流2小时。用1N盐酸酸化后，用二氯甲烷充分萃取该混合物。合并的有机萃取液用水洗涤至中性，经硫酸钠干燥并蒸发至干。再经硅胶快速层析（洗脱液∶二氯甲烷/丙酮95∶5）纯化，得到3.5g3-氧代雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸〔（Ⅶ）Y＝S〕。
NMR（CDCl3）δ：5.70（s，1H，H（4）），1.2（s，3H，CH3（19）），0.75（s，3H，CH3（18））.
MS（m/z）：332 M+.
299 M-.SH┐+（100%）
271 M-.COSH┐+
首先用三乙胺（1.6ml），然后用N，N′-二异丙基碳二亚胺（1.54ml）处理以上获得的硫代羧酸（2.54g）在乙酸乙酯（59ml）中的溶液，并将所得混合物于室温下搅拌5小时。所得反应混合物经硅胶柱直接层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯（90/10）洗脱，得到标题化合物（2.03g，用二氯甲烷/乙酸乙酯重结晶;m.p.180-183℃），〔α〕D+146°（C＝1，DMF）
NMR（CDCl3）δ：6.8（d，1H，NH），5.75（s，1H，H（4）），4.2-4.8（m，2H，NH-CH（CH3）2），1.3（2d，12H，4 isopropylic CH3），1.2（s，3H，CH3（19）），0.85（s，3H，CH3（18））.
MS（m/z）：458 M+.
357 M-S＝C＝N-CH（CH3）2 ┐+.
299 357-.NH-CH（CH3）2 ┐+（100%）
按照类似方法，可制得以下化合物：
1-（3-氧代雄甾-4-烯-17β-羰基）-1，3-二环己基硫脲（m.p.209-212℃）和
1-（3-氧代雄甾-4-烯-17β-羰基）-1，3-二叔丁基硫脲。
实施例3
3-｛〔（三氟甲基）磺酰基〕氧｝-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯〔（Ⅱ）Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H，
Figure 921039190_IMG77
为双键〕
于室温下将17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-4-烯-3-酮（6.0g）和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶（3.6g）的二氯甲烷（54ml）溶液维持在氮气惰性环境中搅拌，并在10分钟内滴加2.54ml三氟乙酸酐。
搅拌30分钟后，用二氯甲烷稀释反应混合物，并分别用碳酸氢钠饱和水溶液、1N  HCl、水洗涤该混合物，直到中性为止。经硫酸钠干燥。
所获得的泡沫状物经硅胶快速层析（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯，75∶25）纯化，得到4.6g标题化合物（m.p.135-140℃）。
NMR（CDCl3）δ：5.80（m，1H，H（4）），5.45（m，1H，H（6））
MS（m/z）：574 M+.，489 M-O＝C＝N-CH（CH3）2 ┐+.，
474 489-.CH3 ┐+，403 489-
.CO-NH-CH（CH3）2 ┐+，
356 489-.SO2CF3 ┐+（100%）
按照类似方法可制得以下化合物：
3-｛〔（三氟甲基）磺酰基〕氧｝-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯;
3-｛〔（三氟甲基）磺酰基〕氧｝-17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯;（m.p.140-145℃）;
3-｛〔（三氟甲基）磺酰基〕氧｝-17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯;
3-｛〔（三氟甲基）磺酰基〕氧｝-17β-〔N-叔-丁基-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯;（m.p.123-124℃）和
3-｛〔（三氟甲基）磺酰基〕氧｝-17β-〔N-甲基-N-（N，N-二乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯。
实施例4
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯〔（Ⅰ）：Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H，
Figure 921039190_IMG78
为双键，R＝OR4，R4＝CH3〕
向3-｛〔（三氟甲基）磺酰基〕氧｝-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯（4.6g）的二甲基甲酰胺（17ml）、甲醇（17ml）和三乙胺（2.23ml）溶液中加入双（三苯膦）乙酸钯（Ⅱ）（180mg）;用CO清洗该混合物5分钟，然后在CO（通过气球供给）环境中于室温搅拌过夜。然后加入乙酸乙酯，有机溶液用水洗涤至中性，经硫酸钠干燥后真空除去溶剂。粗产物再经硅胶快速层析（以75∶25的正己烷/乙酸乙酯为洗脱剂）纯化，得到3.5g标题化合物（m.p.150-155℃）。
NMR（CDCl3）δ：7.05（m，1H，H（4）），5.80（m，1H，H（6）），3.75（s，3H，COOCH3）
MS（m/z）：484 M+.，399 M-O＝C-N-CH（CH3）2 ┐+.，
384 399-.CH3 ┐+，367 399-CH3OH┐+.，
352 384-CH3OH┐+.
按照类似方法，可制得以下化合物：
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯;
17β-〔N-环己基-N-〔N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯（m.p.168-170℃）;
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯;
17β-〔N-叔-丁基-N-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯（m.p.110-115℃）和
17β-〔N-甲基-N-（N，N-二乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯。
实施例5
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸〔（Ⅰ）：Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H，
Figure 921039190_IMG79
为双键，R＝OR4，R4＝H〕
将17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯（3.29g）、甲醇（136ml）和氢氧化锂水溶液（1.424g，溶于36ml水）的混合物于室温下搅拌5天。真空蒸发甲醇后加入水，用1N  HCl酸化该混合物，并用二氯甲烷萃取;有机层用盐水和水洗涤至中性，经硫酸钠干燥后真空除去溶剂，得到的黄色固体经硅胶快速层析（洗脱剂：二氯甲烷/丙酮9∶1）纯化，得到1.66g白色固体，再将其用二氯甲烷/乙酸乙酯结晶（1.15g，m.p.173-175℃，分解）〔α〕D-132°（C＝1，CHCl3）。
NMR（CDCl3）δ：7.13（m，1H，H（4）），6.50（bm，1H，CONH），
5.82（m，1H，H（6）），4.48（m，1H， ），3.98（m，1H，CONH-CH（CH3）2），2.69（t，1H，CH（17α）），1.15-1.35（4d-12H，4isopropylic CH3），0.90（s，3H，CH3（19）），0.80（s，3H，CH3（18））.
MS（m/z）：385 M-O＝C＝N-CH（CH3）2 ┐+.（100%）
370 385-.CH3 ┐+
352 385-.CH3-H2O┐+
按照类似方法可制得以下化合物：
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸（m.p.125-130℃）;
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸（m.p.253-255℃，AcOEt）;〔α〕D-110°（C＝1，CHCl3）;
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-叔-丁基-N-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸（m.p.118-120℃），〔α〕D-134°（C＝0.5，DMF）和
17β-〔N-甲基-N-（N，N-二乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。
实施例6
N，N-二乙基氨基甲酰基17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基-氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-甲酰胺〔（Ⅰ）：Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H，（
Figure 921039190_IMG81
）为双键，R＝
Figure 921039190_IMG82
，R4＝R5＝Et〕
将3-｛〔（三氟甲基）磺酰基〕氧｝-17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯（574mg）、乙酸钯（6mg）、三苯膦（16mg）和二乙胺（4.2ml）在二甲基甲酰胺（4ml）中的混合物用一氧化碳清洗10分钟，然后于一氧化碳（通过气球供给）环境下于室温搅拌过夜。随后加入乙酸乙酯，用水洗涤有机溶液至中性，经硫酸钠干燥后真空除去溶剂。粗品经硅胶快速层析（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯60/40）纯化，得到310mg标题化合物。
按照类似方法可制得以下化合物：
N，N-二乙基17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-甲酰胺;
N，N-二乙基17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-甲酰胺;
N，N-二乙基17β-〔N-环己基-N-（N-环己基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-甲酰胺和
N，N-二乙基17β〔N-甲基-N-（N，N-二乙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-甲酰胺。
实施例7
2-（N-吗啉代）乙基17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸酯〔（Ⅰ）：Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H，
Figure 921039190_IMG83
为双键;R＝-O-（CH2）2-
Figure 921039190_IMG84
〕
向17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸（235mg）的二氯甲烷（2.5ml）溶液中缓慢加入4-（2-羟乙基）吗啉（7.4μl）和4-吡咯烷子基吡啶（3.7mg），接着加入二环己基碳二亚胺（124mg）。数分钟后透明溶液变得混浊。于室温下继续搅拌3小时，通过滤纸过滤混合物，用二氯甲烷洗涤固体;滤液蒸发至干，所得粗制的油状物（394mg）经硅胶快速层析（洗脱剂：二氯甲烷/丙酮8∶2）纯化，从而得到170mg标题化合物。
NMR（CDCl3）δ：7.00（m，1H，H（4）），6.50（bm，1H，CONH），5.78（m，1H，H（6）），4.48（m，1H，
Figure 921039190_IMG85
），4.27（m，2H，
Figure 921039190_IMG86
），3.98（m，1H，CONHCH（CH3）2），3.68（m，4H，
Figure 921039190_IMG87
），2.65（m，4H，
Figure 921039190_IMG88
），2.50（m，2H， ），1.35-1.15（4d，12H，4 isopropylic CH3），0.90（s，3H，CH3（19）），0.80（s，3H，CH3（18））.
MS（m/z）：583 M+.
498 M-O＝C＝N-CH（CH3）2）┐+.
Figure 921039190_IMG90
实施例8
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸乙酰氧基甲基酯〔（Ⅰ）：Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H，
Figure 921039190_IMG91
为双键，R＝-O-CH2O-COMe〕
将17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸（500mg）的无水二甲基甲酰胺（15ml）溶液维持在氮气环境下，并用冰浴冷却至约0℃。向其中加入氢化钠（47.8mg，于矿物油中的80%悬浮液），并将混合物于0℃搅拌1小时。滴加乙酸溴甲基酯（0.31ml），该溶液于室温下搅拌3小时。然后将混合物倒入冰-水，用甲苯（3×50ml）萃取;合并后的有机萃取液用水、盐水洗涤后经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到500mg粗品，再经硅胶快速层析（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯，65∶35）纯化，得到270mg标题化合物，为白色固体（m.p.183-185℃）。
元素分析：
计算值：C31H46N2O6C 68.61 H 8.54 N 5.16
实测值：C  68.34  H  8.76  N  5.08
NMR（CDCl3）δ：7.05（m，1H，H（4）），6.40（bm，1H，CONH），
5.80（m，1H，H（6）），5.75（s，2H，CH3COOCH2OCO-），
4.48（m，1H
Figure 921039190_IMG92
），3.98（m，1H，-CONHCH（CH3）2），2.08（s，3H，CH3CO），1.35-1.15（4d，12H，4 isopropylic CH3），0.90（s，3H，CH3（19）），0.80（s，1H，CH3（18））.
MS（m/z）：542 M+.
457 M-O＝C＝N-CH（CH3）2 ┐+.
367 M-O＝C＝N-CH（CH3）2-CH3COOCH2OH┐+.（100%）
352 367-.CH3 ┐+
按照类似方法并使用合适的起始物，可制备以下化合物：
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸新戊酰氧基甲基酯和
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基-氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸乙氧基羰氧基甲基酯。
实施例9
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸N，N-二乙基氨基甲酰基甲基酯〔（Ⅰ）：Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H，
Figure 921039190_IMG93
为双键，
Figure 921039190_IMG94
将17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸（480mg）的无水二甲基甲酰胺（13ml）溶液维持在氮气环境下，并用冰浴冷却至约0℃。向其中加入氢化钠（41.1mg，于矿物油中的80%悬浮液），并将混合物于0℃搅拌1小时。并于0℃加入N，N-二乙基-2-氯乙酰胺（409.8mg）和碘化钠（410.6mg）。混合物于室温下搅拌3小时。由于部分起始物仍未反应，所以向其中再加入N，N-二乙基-2-氯乙酰胺（132.9mg）和碘化物（136.8mg），并将混合物于室温下继续搅拌3小时。
将反应混合物倒入冰-水（250ml）中，并用甲苯（4×50ml）萃取;合并后的有机萃取液用三乙胺（1ml）处理后，用水（3×20ml）、0.1N硫代硫酸钠和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。
真空除去溶剂后，所得到的褐色油状物粗品（500mg）经硅胶快速层析（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯，40∶60）纯化，得到380mg浅黄色固体物质，与乙醚一起研磨后得到320mg标题化合物，为白色固体物质（m.p.103-105℃）。
元素分析：
计算值：C34H53N2O5C 69.95 H 9.15 N 7.20
实测值：C  69.42  H  9.41  N  7.03
NMR（CDCl3）δ：7.17（m，1H，H（4）），6.51（d，1H，CONH），5.85（m，1H，H（6）），4.80（s，1H，COOCH2CO），4.48（m，1H，
Figure 921039190_IMG95
），3.98（m，1H，CONHCH（CH（CH3）2），3.38（q，4H，2CH2CH3），1.35-1.15（4d，12H，4 isopropylic CH3），0.90（s，3H，CH3（19）），0.80（s，3H，CH3（18））.
MS（m/z）：498 M-O＝C＝N-CH（CH3）2 ┐+.
367 M-O＝C＝N-CH（CH3）2-Et2NCO-CH2OH┐+.（100%）
实施例10
1-（3-氧代雄甾-4-酮-17β-羰基）-3-叔丁基脲〔化合物（Ⅵ）：Y＝O，R1＝H，R2＝tBu，R3＝H〕
将草酰氯（0.72ml）滴加至3-氧代-雄甾-4-烯-17β-羧酸（284mg）的无水甲苯（6.0ml）混合液中。于室温下搅拌1.5小时后，真空除去挥发性物质，得到3-氧代雄甾-4-烯-17β-碳酰氯，为淡黄色固体残余物。向由此获得的酰氯的吡啶（4.1ml）溶液中加入固体叔丁基脲（105mg），搅拌2小时后将反应混合物倒入冰-水（60ml）中，并用二氯甲烷萃取;合并后的有机萃取液用1N盐酸、盐水和水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后剩下330mg褐色固体，再经硅胶快速层析（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯，50∶50）纯化，得到230mg标题化合物（m.p.210-217℃）
NMR（CDCl3）：8.5（s，1H，-CONH-），8.1（s，1H，-CONH-），5.7（m，1H，H（4）），1.35（s，9H，tBu），1.1（s，3H，CH3（19）），0.8（s，3H，CH3（18））.
按照类似方法并使用合适的起始物，可制得以下化合物：
（3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基）脲（m.p.242-245℃）和1-（3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基）-3-正丁基脲。
实施例11
1-（3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基）-3，3-二乙基脲〔化合物（Ⅵ）：Y＝O，R1＝H，R2＝R3＝Et〕
在氮气环境下将固体N，N-二乙基脲（110mg）加到氢化钾（275mg）和无水四氢呋喃（2ml）组成的悬浮液中。该混合物于室温下搅拌10分钟，然后回流2小时。冷却至室温后滴加溶于无水四氢呋喃（2ml）的酰氯（按照实例10的方法由95.0mg3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酸制得）。混合物于室温下搅拌2小时，减压除去挥发性物质，其残余物溶于乙酸乙酯和水。
用1N  HCl酸化后，分离出有机层，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机萃取液用水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。
所得粗品（180mg）经硅胶快速层析（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯75∶25）纯化，得到80mg标题化合物（m.p.187-190℃）。
NMR（CDCl3）：7.1（s，1H，-CONHCO-），5.7（m，1H，H（4）），3.3（q，4H，
Figure 921039190_IMG96
），1.15（t，6H，2 N-CH2CH3），1.1（s，3H，CH3（19）），0.8（s，3H，CH3（18））.
按照类似方法并利用合适的起始物，可制得1-（3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基）-3，3-二甲基脲。
实施例12
1-甲基-1-（3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基）-3，3-二乙基脲〔化合物（Ⅵ）：Y＝O，R1＝CH3，R2＝R3＝Et〕
于氮气环境下将固体N，N-二乙基脲（39mg）加至氢化钾（275mg）和无水四氢呋喃（2ml）组成的悬浮液中;混合物于室温搅拌10分钟，然后回流2小时。
冷却至室温后，将溶于无水四氢呋喃（9ml）的酰氯（按照实例10所述方法由95.0mg3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酸制得）在5分钟内滴加至其中。该混合物于室温搅拌1.5小时，并滴加甲基碘（0.168ml）。于室温搅拌1.5小时后，冷却至0℃，并缓慢加入水。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂，得到115mg黄色油状物粗品，再经硅胶快速层析（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯65∶35）纯化，得到52mg标题化合物（m.p.142-145℃）。
NMR（CDCl3）：5.7（m，1H，H（4）），3.3（q，4H，
Figure 921039190_IMG97
），2.98（s，3H，N-CH3），1.15（t，6H，2 N-CH2CH3），1.1（s，3H，CH3（19）），0.8（s，3H，CH3（18））.
按照类似方法并利用合适的起始物，可制得以下化合物：
1-乙基-1-（3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基）-3，3-二乙基脲;
1-甲基-1-（3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基）-3，3-二甲基脲;和
1-乙基-1-（3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基）-3，3-二甲基脲。
制剂实施例
按如下方式制备用于口服且每片含250mg活性物质的有标记的片剂
组成（10，000片）
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基2500g甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸
玉米淀粉  275g
滑石粉  187g
硬脂酸钙  38g
用4%（w/v）甲基纤维素水溶液将活性物质制成颗粒，向干燥的颗粒中加入其余成分的混合物，并将最终混合物压制成适当重量的片剂。

Claims (3)

1、制备下式(Ⅰ)化合物及其可药用的盐的方法
Figure 921039190_IMG2
其中
Y为氧或硫；
R为下述基团
a)-OR4，其中R4为氢或C1-C6烷基；或
b) ，其中R5和R6各自独立地为氢或C1-C6烷基；或
c) ，其中R7为氢或C1-C6烷基，且W为下述基团
(i)
Figure 921039190_IMG5
，其中R8为C1-C6烷基，C5-C6环烷基，C6-C9环烷基烷基，苯基或苄基；
(ii)
Figure 921039190_IMG6
，其中R9为C1-C6烷基或C5-C6环烷基；或
(iii)
Figure 921039190_IMG7
，其中R5和R6的定义同前；或
d)
Figure 921039190_IMG8
，其中R10和R11各自独立地为氢或C1-C6烷基，或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成五元或六元饱和杂单环(任意含有至少一个选自氧和氮的额外杂原子)，n为2-4的整数；
R1为氢，C1-C6烷基，C5-C6环烷基，C5-C6环烷基烷基或芳基；
R2和R3各自烷立地选自氢、C1-C6烷基、C5-C6环烷基、C6-C9环烷基烷基和芳基，或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成五元或六元饱和杂单环(任意含有至少一个选自氧和氮的额外杂原子)；且符号( )代表单或双键，条件是当它为双键时5α任置的氢不存在，该方法包括：
A)在C1-C6烷基醇存在下将式(Ⅱ)化合物
Figure 921039190_IMG10
(其中符号
Figure 921039190_IMG11
为单或双键，且Y、R1、R2、R3的定义同上)与一氧化碳(CO)反应，从而得到式(Ⅰ)化合物(其中符号为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同前，且R为OR4基团，其中R4为C1-C6烷基)；或
B)在式(Ⅲ)胺存在情况下使式(Ⅱ)化合物与一氧化碳反应
Figure 921039190_IMG12
(其中R5和R6的定义同上)，从而得到式Ⅰ化合物(其中符号
Figure 921039190_IMG13
为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同前，
R为基团
Figure 921039190_IMG14
，其中R5或R6的定义同上)；或
C)将式(Ⅰ)化合物(其中符号 为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同前，R为OR4基团，其中R4为氢)与式(Ⅳ)化合物反应，
Figure 921039190_IMG16
(其中R7和W的定义同上，且X为卤原子)，从而得到式(Ⅰ)化合物(其中符号
Figure 921039190_IMG17
为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同上，R为
Figure 921039190_IMG18
基团，其中R7和W的定义同前)；或
D)将式(Ⅰ)化合物(其中符号
Figure 921039190_IMG19
为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同上，R为OR4基团，其中R4为氢)与式(Ⅴ)化合物反应，
Figure 921039190_IMG20
(其中R10和R11的定义同前)，从而得到式(Ⅰ)化合物(其中符号
Figure 921039190_IMG21
为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同前，R为
Figure 921039190_IMG22
基团，其中N、R10和R11的定义同前)；并根据需要，通过选择性水解将其中符号 为单或双键Y、R1、R2、R3的定义同前且R为OR4基团(其中R4为C1-C6烷基)的式(Ⅰ)化合物转变为其中符号 为单或双键，Y、R1、R2、R3的定义同前且R为OR4基团(其中R4为氢)的相应式(Ⅰ)化合物，和/或根据需要，将式(Ⅰ)化合物转变为其盐或将式(Ⅰ)化合物的盐转变为相应的游离化合物，和/或根据需要，将式(Ⅰ)化合物的异物体混合物分离成单一的异构体。
2、根据权利要求1所述的制备式（Ⅰ）化合物及其可药用的盐的方法，其中
Y为氧或硫;
R为
OH，OCH3，O CH2CH3，
Figure 921039190_IMG26
R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基;
基团 为：
符号
Figure 921039190_IMG29
代表单键或双键，
3、根据权利要求1所述的制备式（Ⅰ）化合物及其可药用的盐（根据需要）的方法，该化合物系选自：
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-环己基-N-（N-环己基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-叔丁基-N-（N-叔-丁基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-异丙基-N-异丙基硫代氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸乙酰氧基甲基酯;
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸（N，N-二乙基氨基甲酰基）甲基酯;
17β-〔N-异丙基-N-（N-异丙基氨基甲酰基）氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸2-（N-吗啉代）乙基酯。
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