CN100341503C - 1－甲基海因在制备止咳平喘去痰的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1-甲基海因在制备止咳平喘去痰的药物中的应用，属于化合物的药物新用途领域。制成的药物止咳平喘去痰作用显著。也可制成含有1-甲基海因的药物组合物，这种药物组合物可以是一种或多种天然或化学合成的活性成分，也可以是一种或多种中药材或其有效组分与1-甲基海因组成的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于化合物的药物新用途领域。
背景技术
海因类化合物是指含有各种取代基的五元杂环化合物，通式为：R1、R2可为多种烷基、烯基、芳基；R3、R4为羟烷基、缩水甘油基、氰烷基、胺烷基等。
它们最早是由Urech于1875年制出，海因的制备方法虽然早已问世，但一直未能引起人们的兴趣，直到六十年代，随着研究工作的逐渐深入，人们发现了许多海因类化合物的优良性能，海因及其衍生物的广泛用途才被人们所认识。由于其结构中存在多官能团以及有较大的反应活性，各种不同取代的海因及其衍生物有着广泛的应用，如医药、农药、化工和纺织等领域。
海因类化合物的药理作用主要表面在抗菌、抗炎、降低血糖、钠离子通道阻滞剂、抑制尿毒症毒素的产生等。
在海因类化合物中，1-甲基-2，4-咪唑二酮(1-methyl-2，4-imidazolidinedione)，产品名称1-甲基海因(1-methylhydantoin)，
分子式：C4H6O2N2，分子量：114，主要性质：无色结晶，易溶于水、氯仿，可溶于甲醇、乙醇，不溶于乙醚、石油醚。可通过化学合成方法获得，也可从林蛙油等中提取。
目前有文献报导表明：1-甲基海因(1-Methyl-hydantoin)类化合物可以作为抗炎制剂，是治疗炎症或免疫性疾病的有效成分，对于白细胞聚合素和ICAM都有拮抗作用。能有效的消除活性氧和自由基。
发明内容
本发明提供1-甲基海因在制备止咳平喘去痰的药物中的应用。制成的药物止咳平喘去痰作用显著。也可制成含有1-甲基海因的药物组合物，这种药物组合物可以是一种或多种天然或化学合成的活性成分，也可以是一种或多种中药材或其有效组分与1-甲基海因组成的药物组合物。
本发明用于制备止咳平喘去痰的药物时，其口服或非口服给药均是安全的。在口服情况下，其可以是任何常规形式给药，如缓释剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸、软胶囊、漂浮剂、口服液、悬浮液、糖浆、口腔含片、喷雾剂或气雾剂等。例如喷雾剂，本制剂是取1-甲基海因，加适量溶剂溶解，填充于特制的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出的制剂。粉雾剂，1-甲基海因粉雾剂采用的是吸入粉雾剂，即将1-甲基海因微粉化后，或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。气雾剂，取1-甲基海因，加适量溶剂溶解，或加入适量抛射剂，共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出的制剂。糖浆剂，取1-甲基海因，加新煮沸过水溶解，加入单糖浆；如直接加入蔗糖配制，则需煮沸，必要时滤过，并自滤器上添加适量新煮沸过的水即可。
当该药物非口服给药时，可采用任何常规形式，如注射剂：静脉注射、肌肉注射、软膏剂、吸入剂等。注射剂包括：注射液：本制剂是指将1-甲基海因制成的供注射人体内用的无菌溶液型注射液。可用于肌肉注射、静脉注射、静脉滴注等。注射用无菌粉末：是指将1-甲基海因制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末无菌块状物。可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。无菌粉末用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。
本发明制备止咳平喘去痰的药物是其与固体或液体的赋形剂一起构成的，这里使用的固体或液体赋形剂在本领域是众所周知的，下面举几个具体例子，固体制剂的赋形剂有乳糖、淀粉、浆糊精、碳酸钙、合成或天然硫酸铝、氯化镁、硬脂酸镁，碳酸氢钠、干燥酵母等；液体制剂的赋形剂有水、甘油、丙二醇、单糖浆、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等；软膏剂的赋形剂可以使用脂油，含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂蜡、木腊、液体石蜡、树脂、高级蜡等组合成的疏水剂或亲水剂。
本发明的剂量可以根据服用方式，病人的年龄和体重及病情严重程度和其它类似的因素而改变，口服量为：50～500mg/日·人，每日分一～三次服用；注射剂用量为10～100mg/人，每日一次。
本发明制成的药物止咳平喘去痰作用显著，药物效果是通过下列实验对1-甲基海因的药理作用进行研究的。采用小鼠氨水引咳试验，结果表明：1-甲基海因对小鼠氨水引发的咳嗽有显著的镇咳作用。小鼠酚红试验，结果表明：1-甲基海因对小鼠有显著的去痰作用。
1.实验材料
1.1药品及试剂：
麻黄提取液，长春中医学院中医药与生物研发中心自制，1-甲基海因，由吉林大学药学院提供。
蛤蟆油，由长春中医学院中药医与生物研发中心提供。
药品均根据试验要求在实验前配置以蒸馏水配成所需浓度的溶液。
1.2动物：
昆明种小白鼠，雌雄各半，体重18～22g；购自长春高新医学动物实验研究中心，动物合格证号：(吉)2003-0004。
1.3器材及仪器：
721型分光光度计，上海第三分析仪器厂。隔离湿气超声雾化器，辽宁省鞍山市电子医疗仪器厂，型号jsc-202，
2实验方法
2.1小鼠氨水引咳试验
取小鼠60只，雌雄各半，随机分成6组，每组10只，分别为生理盐水对照组，阳性麻黄对照组，蛤蟆油高剂量组，蛤蟆油低剂量组，1-甲基海因高剂量组，1-甲基海因低剂量组，各组按表1剂量分别灌胃给予相应药物，生理盐水对照组灌胃给予等体积生理盐水，每天给药1次，连续5天。末次给药后1h后进行试验。先将小鼠放入雾化箱中，在用隔离湿气超声雾化器将氨水雾化喷入雾化箱中10秒后，停止喷雾，观察记录2分钟内小鼠咳嗽的次数及潜伏期为观测指标。结果见表1。
2.2小鼠酚红试验
取小鼠60只，雌雄各半，随机分成6组，分组及给药剂量同上，见表2。每天灌胃给药1次，连续5天。末次给药后1h后，腹腔注射酚红(0.1ml/10g)30s后处死，分离气管，从甲状软骨至气管分叉处剪下，放入盛有2ml生理盐水试管内，加1mol NaOH 0.1ml显色，546nm测OD值，计算出酚红排出浓度。结果见表2。
3实验结果：
3.1小鼠氨水引咳试验
表1、小鼠氨水引咳试验
| 组别 | 剂量mg·kg-1 | 咳嗽潜伏期s | 咳嗽次数 | 咳嗽次数降低(％) |
| 空白对照组麻黄对照组蛤蟆油高剂量组蛤蟆油低剂量组1-甲基海因高剂量组1-甲基海因低剂量组 | 10002460123010050 | 22.7±3.150.2±16.4***62.6±11.5***63.6±12.1***65.8±5.5***52.2±9.2*** | 15.7±1.029.0±0.84**5.4±1.21***6.9±1.33***5.3±0.91***6.5±1.07*** | 42.765.656.166.258.6 |
注：***p＜0.001 **p＜0.01
结果表明，蛤蟆油及1-甲基海因对氨水所致小鼠咳嗽非常显著的抑制作用，能明显延长小鼠咳嗽潜伏期。所得数据应用SAS软件进行t检验，高、低剂量组P值均小于0.001。
3.2小鼠酚红试验
表2、小鼠酚红试验
| 组别 | 剂量mg·kg-1 | 酚红排出量μg | 排出量增加(％) |
| 空白对照组麻黄对照组蛤蟆油高剂量组蛤蟆油低剂量组1-甲基海因高剂量组1-甲基海因低剂量组 | 10002460123010050 | 0.94±0.352.07±0.53***1.65±0.46**1.66±0.76**2.38±0.81***1.90±0.58** | 120.275.576.6153.2102.1 |
注：***p＜0.001**p＜0.01
结果表明，蛤蟆油及1-甲基海因能明显促进酚红排出量，1-甲基海因高剂量组作用最强(p＜0.001)。
4讨论
1-甲基海因根据急性毒性试验情况，小鼠尾静脉注射LD50为156mg/kg，小鼠灌胃给药LD50为22.8g/kg(相当于成人每日用量的456倍)表明该药口服给药安全性较大，故进行相关药效学实验。
所得数据应用SAS软件进行t检验，结果表明，1-甲基海因对氨水所致小鼠咳嗽非常显著的抑制作用(p＜0.001)，同时能明显延长小鼠咳嗽潜伏期。高、低剂量组P值均小于0.001。1-甲基海因均能明显促进酚红排出量，去痰效果明显，以1-甲基海因高剂量组作用最强(p＜0.001)。
具体施方式
实施例1
处方量：1-甲基海因60g、HPMCE4CR84g、无水柠檬酸60g、乳糖145.3g、硬脂酸镁0.7g，共制成1000片。
制备方法：取1-甲基海因、HPMCE4CR、无水柠檬酸、乳糖和润滑剂，过100目筛，混合均匀，置压片机加料斗中，调节压力和填充量，压制成片，即得。
实施例2
处方量：1000片1-甲基海因缓释片片芯——1-甲基海因100g、甲基纤维素40g、羧甲基纤维索钠50g、乙基纤维素10g、氢化植物油50g、滑石粉3硬脂酸镁2g；3g羟丙基甲基纤维素加入85％乙醇至100ml制成薄膜包衣材料。
制备方法：按处方量取1-甲基海因、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、氢化植物油混合均匀，加入乙基纤维素的乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，65℃干燥，整粒，外加滑石粉、硬脂酸镁混匀，压片。用制备好的羟丙基甲基纤维素溶液包衣即得。
实施例3
处方组成：1-甲基海因片5000片，SMZ2kgTMP 0.4kg、低聚羟丙基纤维素0.15kg、内淀粉0.05kg、12％淀粉浆0.8kg。
制备方法：将原辅料干混20min，用12％淀粉浆0.8kg制软材，用16目尼龙网制粒，湿颗粒于70℃干燥，干颗粒加入硬脂酸镁后用14目网选粒，用由12mm平冲压片。
实施例4
处方组成：1-甲基海因片5000片，SMZ 2kg，TMP 0.4kg内淀粉0.3kg、4％淀粉浆1.25k。
制备方法：将原辅料干混20min，用4％淀粉浆1.25kg制软材。用18目尼龙网制粒，湿颗粒于70℃干燥，干颗粒加入硬脂酸镁后用16目网选粒，要求18目以上颗粒占80％左右。16～18目占20％左右用由12mm平冲压片，即得。
实施例5
取1-甲基海因100g，研细，加入淀粉100g，混匀，制粒，装入胶囊，即可。
实施例6
取1-甲基海因100g，研细，加入50g淀粉和50g滑石粉，混匀，装入胶囊，即可。
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1、1-甲基海因在制备止咳去痰的药物中的应用。
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