CN100340271C - 一种治疗糖尿病的降糖药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗糖尿病的降糖药物及其制备方法，是一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的植物药降糖药物及其制法。所述的降糖药物主要由以下组份和比例的原料药制成：肉桂∶荸荠＝0.8-1.2∶3.5-4.5。工艺过程包括如下步骤：1)制取肉桂细粉；2)提取肉桂挥发油；3)制取荸荠细粉；4)混合制粒装入胶囊或制成口服剂型。本发明的降糖药物具有降低血糖的确切疗效，配方新颖，质量可靠，服用方便，价格低廉，无明显副作用，为传统中药治疗糖尿病开辟了一条新途径。

Description

一种治疗糖尿病的降糖药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病的降糖药物及其制备方法，具体来说是一种用于治疗II型糖尿病的由植物原料药制成的降糖药物及其制备方法。

背景技术

糖尿病(Diadetes mellitus)是以持续高血糖为基本生化特征的一种综合症，严重地危害着人民的生命健康。我国属于世界上糖尿病低患病率国家，但我国人口多达13亿，拥有世界上最大的糖尿病患者人群。随着人民生活水平的提高，近10年来糖尿病增长很快，死亡率已上升至继肿瘤、心血管疾病之后的第三位。我国糖尿病患者中有90％以上为NIDDM(非胰岛素依赖型糖尿病，亦即II型糖尿病)，IDDM(胰岛素依赖型糖尿病，亦即I型糖尿病)不到10％。胰岛素的的问世给糖尿病人带来福音，但临床上仅限于I型糖尿病的治疗。II型糖尿病病程在10年以上者，有41.7％的病人使用磺脲药失败，需用胰岛素治疗。但目前我国II型糖尿病患者对使用胰岛素治疗存有偏见，认为胰岛素是激素，用了就撤不下来，需终身使用；基于这种偏见，使许多II型糖尿病患者长期得不到较好的治疗，并因此而加速了并发症的发生和发展。现有技术中的口服降糖西药均为化学合成品，长期使用都有一定的毒副作用。

基因治疗是高度集成的一项生物高技术，随着人类基因组计划(通过破译人体10个基因的全部核甘酸序列，搞清它的结构与功能)的实施和大批新基因的发现以及新技术的发展，预期在10-20年内，将会有重大突破，有望成为一种常规的治疗手段。目前已能成功导入一个胰岛素基因在体内分泌胰岛素，但是，导入的胰岛素基因如果整体分泌胰岛素而不受机体血糖和激素的调控，将会造成严重后果。所以，若对导入胰岛素基因的表达实现可控调节的问题得不到解决的话，是绝对不能用于临床治疗的。这些重大关键技术问题不可能旦夕间就会有重大突破，因此基因疗法目前还是可望而不可及。

国外植物药治疗糖尿病的进展：欧洲刺枸的果实、玉竹的根茎，日本樟牙茶，叙利亚枣的树叶，胡芦巴的种子，黑果越叶等组成的复方制剂等，均处于探索阶段。国内所见中药治疗糖尿病报道，虽能改善一定的临床症状，但降血糖的疗效不确切。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明的目的是提供一种植物原料药组方制成的降糖药物及其制备方法，本降糖药物组方独特，对II型糖尿病的治疗降糖效果明显，无毒副作用，原料易得，价格低廉，为中药、植物药治疗糖尿病开辟了一条新途径。

本发明的目的是这样实现的：本发明的治疗糖尿病的降糖药物，主要由下列重量比的原料药制成：肉桂∶荸荠＝0.8-1.2∶3.5-4.5。本药物的原料药的组成是发明人进行大量摸索与总结得出的，在上述用量比例范围内制成的降糖药物都具有较好的疗效。所述的降糖药物中原料药的用量为肉桂300g±15g，荸荠1200g±120g，淀粉或其它常规辅料适量，可制得1000粒降糖药物胶囊或1000份降糖药物口服剂型。本降糖药物的制备方法包括如下步骤：

1)取所需量肉桂粉碎，过100目筛，取筛下细粉，备用；

2)将上述筛余物置于减压回收罐中加8倍重量的水加热蒸馏1.5小时，收集馏液；再将上述馏液置入减压回收罐中控制加热温度在60℃-70℃，提取挥发油，备用；

3)取所需量荸荠，洗净，粉碎，加5倍重量的水，在20℃-40℃浸提2小时，过滤后留取滤液；将上述滤渣再用3倍重量的水，在20℃-40℃浸提1.5小时，过滤，合并两次滤液，并将上述合并滤液减压浓缩至相对密度为1.3的清膏，将此荸荠清膏干燥粉碎后过100目筛，取筛下细粉，备用；

4)将以上3步骤的备用物合并，加入适量淀粉或其它常规辅料，置于混合机中混合均匀，密闭24小时后，装入胶囊或分装为各种口服剂型。

本发明主药为肉桂(Cinnamomum cassia)，是国家卫生部批准的药食同源之中药，是一种常用的中药。辅药荸荠未入药典，不是中药中常用的组方药物，它只是一种人们日常食用的绿色食品，但具有相应的药理功能，本发明采用它并使其首次入药。下面，根据申请人对荸荠的了解，对其作简要介绍：

此处所述“荸荠”为莎草科植物荸荠的球茎。

荸荠学名——Eleocharis dulcis(Burm.f.)Trin.ex.Henschel也有的资料记载为Eleocharis tuberosa(Roxb.)Roem.et Schult。

荸荠英文名——Chinese water-chestnut也有的资料记载为Waternut Spikesedge。

荸荠植物学分类科名——莎草科(Cyperaceaea或Cyperaceae)。

莎草科荸荠属能形成地下球茎的栽培种，多年生浅水性草本植物。别名地栗、马蹄、乌芋、凫茈。其球茎质脆多汁，每100g新鲜球茎含水分74-85g、蛋白质0.8-1.5g、碳水化合物12.9-21.8g(其中淀粉占1/2)、及其他营养成分。可生食、炒食、煮食，也可加工罐藏和提取淀粉，有健胃、祛痰、解热的功效。原产中国南部和印度。中国栽培历史悠久，在中国两千年前的《尔雅》中称其为“芍、凫茈”。长江流域以南各省均有栽培，广西桂林、浙江余杭、江苏高邮、苏州、福建福州等地为著名产区，长江以北有少量栽培。朝鲜、日本、越南、印度、美国也有栽培。

本发明所采用的荸荠是指现有技术中作为食品使用的未进行深加工的植物荸荠的球茎，即所谓的新鲜荸荠。

本发明的组方依据：申请人在糖尿病临床研究中发现，糖尿病患者阴虚日久，损及阳气致湿邪(内滞)症在各期糖尿病中都具有普遍性。针对以上特点，申请人认为II型糖尿病的治疗重点应为治补肾阳，因此拟定了肉桂、荸荠为组方。方中肉桂为君药，味辛、甘、性大热，故现有技术中医治疗糖尿病一般不用肉桂，我们采用肉桂为主药，一则有温肾气，二则取其阴得阳助，泉源不竭之义，三则其药性温燥，“燥能胜湿”，用以驱逐深蕴于体内粘腻濡滞的湿邪。方中荸荠为臣药，味甘、微寒、消积凉血。一则用以清泄胃热、消除积滞，二则可防止肉桂辛散太过而损及津液，二药合用肾气得补，胃热得清，湿浊得除，因而能取得降低血糖的确切疗效。

本发明的降糖药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规口服剂型。如可以将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服；可将本原料药水煎口服；为了使原料药更好地发挥药效，还可对其制粉后的粗粒物进行提取挥发油......等等。但是，这些都不能用于限制本发明的保护范围。本发明的药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液等。

具体实施方式

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验包括药效学试验和毒性试验。

对本发明的药物进行的药效学试验(委托湖北省药品检验所进行)如下：

1、试验材料1)实验动物：昆明种小鼠，雌性，体重19-22g，动物合格证号——医动字第19-007。由湖北省医学实验动物中心提供。2)受试物：本申请人提供的降糖胶囊，批号——20020320；规格——0.35g/粒(相当生药1.5g)，由湖北省应城市人民医院提供。取上述降糖胶囊适量，用0.5％CMC-Na分别配制成105mg/ml的混悬液备用。3)阳性对照物：盐酸二甲双胍片，规格——0.25/片；批号——20040208；北京中惠药业有限公司生产。取盐酸二甲双胍片适量，用0.5％CMC-Na配制成16.5mg/ml的混悬液备用。4)造模试验：四氧嘧啶，批号——457046/1，由Fluka公司生产，临用前配制成9.0mg/ml的水溶液备用。5)检测仪器：超级血糖测定仪GT-1640，日本产。

2、方法与结果

1)造模：取上述小鼠50只，禁食24小时，取四氧嘧啶水溶液，按0.18g/kg(给药体积为20ml/kg)，腹腔注射给药，48小时后以超级血糖测定仪测定小鼠血糖值，以确定造模是否成功，同时记录各组小鼠造模48小时后体重。另取同一来源正常小鼠10只作为空白对照组，结果见表1

表1造模48小时后小鼠血糖值和体重(X±S)

组别	血糖值(mmol/L)	体重(g)
			空白对照组高剂量组低剂量组阳性对照组模型组	6.92±0.8323.87±2.68***23.10±3.12***22.41±2.56***23.82±3.77***	20.4±1.3518.2±1.99*18.2±1.14***17.7±1.25***17.7±0.99***

与空白组比较*p＜0.05  **p＜0.01  ***p＜0.001

以上结果表明，四氧嘧啶按0.18g/kg腹腔注射给药48小时，能造成小鼠血糖非常显著地提高，说明造模成功，同时能造成小鼠体重非常显著地降低。

2)分组与给药

取造模成功的小鼠40只，按血糖值高低分为4组，每组10只——降糖药物胶囊高剂量组(2.1g/kg)；降糖药物胶囊低剂量组(0.52g/kg)；阳性对照组；盐酸二甲双胍组(0.33g/kg)；模型组(0.5％CMC-Na)。每天灌胃给药一次，给药体积为20ml/kg，连续15天。在第10天和第15天给药后一小时，以超级血糖仪测定小鼠血糖值，结果见表2。观察动物精神及活动情况，并记录各组小鼠给药后体重变化，进行统计处理，结果见表3。

表2给药后小鼠血糖值(X±S)

组别	剂量(g/kg)	血糖测定值(mmol/L)
				10天	15天
		高剂量组(降糖药物胶囊)低剂量组(降糖药物胶囊)阳性对照组(盐酸二甲双胍)模型组(0.5％CMC-Na)	2.10.520.3320ml/kg			31.1±3.18*29.0±5.28*20.0±3.06***33.3±0.0	24.3±2.4***23.4±3.78***16.2±2.14***33.3±0.0

与阴性组比较*p＜0.05  **p＜0.01  ***p＜0.001

以上结果表明，造模成功后模型组小鼠血糖值持续升高，100％的小鼠显示值为33.3(该血糖仪最高值可显示33.3mmol/L)，本发明降糖药物胶囊和盐酸二甲双胍能抑制小鼠血糖值持续升高，其差别与模型组比较有显著及非常显著性意义。

表3降糖胶囊给药后小鼠体重(X±S)

组别	剂量(g/kg)	体重(g)
				10天	15天
		高剂量组(降糖药物胶囊)低剂量组(降糖药物胶囊)阳性对照组(盐酸二甲双胍)模型组(0.5％CMC-Na)	2.10.520.3320ml/kg			19.8±3.52*20.8±2.82*21.4±3.17***17.6±2.80	21.8±3.68***23.5±2.92***24.6±2.46***16.3±1.89

与阴性对照组比较*p＜0.05  **p＜0.01  ***p＜0.001

以上结果表明，造模后模型对照组小鼠体重持续下降，本发明的降糖药物胶囊及盐酸二甲双胍能使小鼠体重增加，其差别与模型对照组比较有显著及非常显著性意义。

结论：根据上述结果，可认为本发明的降糖药物胶囊在上述试验条件下具有较好的降低四氧嘧啶所致的小鼠高血糖作用并能使小鼠体重增加；同时观察到本发明降糖药物胶囊在给药后小鼠的精神、毛发与自主活动等方面与模型组比较也有明显的改善与区别。

对本发明的降糖药物进行的毒理学试验(委托湖北省药检所进行)如下：

1、试验目的

观察本发明降糖药物给小鼠灌胃给药后的急性毒性反应。

2、试验材料  1)动物：昆明小鼠，体重20±2g，雌雄各半，由湖北省医学试验动物中心提供，合格证号：鄂医动字19-083。2)供试品：本发明的降糖药物胶囊，批号为20020317，每粒含生药1.5g，由湖北省应城市人民医院提供。临用前用0.5％CMC-Na配制成含生药0.8g/ml的混悬液(最大可配制浓度)。

3、试验方法  根据试验设计，取上述小鼠20只，试验前禁食16h，饮水不限，按0.8ml/20g剂量灌胃给药，给药后立即观察动物反应情况，观察内容包括皮肤、粘膜、进食、呼吸、自主活动行为表现及死亡情况等，试验结束时称取体重，处死动物并进行尸检，异常器官进行病理组织学检查。

4、结果  小鼠灌胃给药后，动物活动减少，反应迟钝，30分钟后恢复，未见其他明显毒性反应，后持续观察4小时，未见动物皮肤、粘膜、进食、呼吸、自主活动行为表现异常；第3天死亡一只，观察至第七天，无死亡，存活动物体重正常增加。

5、结论  在上述试验条件下，本发明的降糖药物胶囊经小鼠灌胃给药，在观察期内，动物死亡1只，存活动物未见其他明显异常，未测出半数致死量，其最大给药量为24g/kg，相当于人临床最大用量的160倍。

附图1为本发明的降糖药物的一种制备工艺流程示意。

本降糖药物的鉴定试验

取本降糖药物2g，加乙醇10ml，密塞。冷浸40分钟，时时振摇，滤过，滤液作供试品溶液。另取桂皮醛对照品，加乙醇制成每1ml含1μg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典附录VIB)试验，吸取供试品溶液4-8μl，对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60-90℃)——醋酸乙酯(17∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以二硝基苯肼乙醇试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点。

本降糖药物的含量测定

参照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)进行本发明降糖药物产品含量测定。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水-磷酸(42∶58∶0.2)为流动相；检测波长280nm，理论塔板数按桂皮醛峰计算应不低于3000。

对照品溶液制备：精密称取桂皮醛对照品适量，加甲醇制成每1ml含8μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备，取装量差异项下的降糖药物混合均匀，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声40分钟，冷却至室温，用甲醇补足失去的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定：分别精密量取对照品溶液与供试溶液各10μl，注入液相色谱仪即得。本产品每粒胶囊或每份口服剂内含肉桂以桂皮醛(C₉H₈O)计，不得少于0.3mg。

本发明的技术突破主要体现在以下三个方面：

1、治法上的突破：传统中医治疗糖尿病一般以滋阴清热为主，而本组方主药肉桂味辛，甘，性大热，温补肾阳，故传统中医治疗糖尿病一般不用肉桂。本发明的申请人在糖尿病临床研究中发现，糖尿病患者阴虚日久损及阳气致湿邪(内滞)症在各期糖尿病中都具有普遍性，因此采用了治补肾阳的治疗方案。《金匮要略》论消渴病篇曰：“男子消渴，小便反多，以饮一斗，小便一斗，肾气丸主之。”根据这一原理，治疗消渴病(糖尿病)本发明采用了温补肾阳之法。

2、药物选择上的突破：传统中医治疗糖尿病一般不用肉桂，而我们不仅考虑到药物的传统性味，功能，主治，更考虑到依靠现代药理，毒理学研究的成果来选择用药，采用味辛大热的肉桂和味甘微寒、消积凉血的荸荠组方，制成纯天然的中药制剂，这两味药均属药食同源的绿色植物。

3、药物剂量与疗效上的突破：实验结果表明，低剂量组改善症状和降血糖作用明显。

本发明的降糖药物为纯中药制剂，无环境污染，原料廉价易得，具有降低血糖的确切疗效，组方新颖，质量可靠，服用方便，价格低廉，无明显毒副作用，为传统中药治疗糖尿病开辟了一条新途径。具有广阔的推广应用前景。也将产生十分积极的社会效益。

Claims (3)

1、一种治疗糖尿病的降糖药物，其特征在于：所述降糖药物的原料药是肉桂、荸荠，其重量比为：肉桂∶荸荠＝0.8-1.2∶3.5-4.5。

2、根据权利要求1所述的降糖药物，其中原料药的用量为肉桂300g±15g，荸荠1200g±120g，淀粉或其他常规辅料适量，可制得1000粒降糖药物胶囊或1000份降糖药物口服剂。

3、权利要求1或2所述的降糖药物的制备方法，它包括下列步骤：

1)、取所需量肉桂粉碎，过100目筛，取筛下细粉，备用；

2)、将上述筛余物置于减压回收罐中加8倍重量的水加热蒸馏1.5小时，收集馏液；再将上述馏液置入减压回收罐中，控制加热温度在60℃-70℃，提取挥发油，备用；

3)取所需量荸荠，洗净，粉碎，加5倍重量的水，在20℃-40℃浸提2小时，过滤，留取滤液；将上述滤渣再用3倍重量的水，在20℃-40℃浸提1.5小时，过滤，合并两次滤液；将上述合并滤液减压浓缩至相对密度为1.3的荸荠清膏，将此荸荠清膏干燥粉碎后过100目筛，取筛下细粉，备用；

4)将以上3步骤的备用物合并，加入适量淀粉或其它常规辅料，置于混合机中混合均匀，密闭24小时后，装入胶囊或分装为口服剂型。

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