CN1857605A - 治疗慢性酒精中毒性肝病的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗慢性酒精中毒性肝病的药物及其制备方法，它是以红花、人工牛黄、广角、麝香、丁香、檀香、石莲子、麦冬、木香、诃子、楝子、栀子、银朱、茵陈、五味子、甘草、胡莲为原料经风干后粉碎等预处理后，按比例配制，再经灭菌制成水丸或胶囊。经动物实验和临床实验证明，对于慢性酒精中毒性肝病治疗效果显著，且具有营养丰富，无苦涩感，服用方便，成本低廉等特点。

Description

治疗慢性酒精中毒性肝病的药物及其制备方法

技术领域    本发明涉及一种治疗慢性酒精中毒性肝病的药物。具体地说是以蒙药的草药为原料制备的成药。本发明还涉及该药的制备方法。

背景技术    慢性酒精中毒性肝病是由酒精毒性损害而致肝功能障碍的一类疾病。其主要表现是血液丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST)及γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)升高，血清白蛋白(ALB)含量降低，肝纤维化程度增强，肝细胞大量坏死，常伴有黄疸、高血脂征，患者非常痛苦，轻则影响工作和生活，重则危及患者的生命。

酒精滥用和酒精依赖已成当今世界上日益严重的公共卫生问题，特别是青少年饮酒更值得人们重视。我国酒类产量1984年为711.3万吨，2001年达到3067.87万吨，据对我国4大地区酒精情况调查表明，一般人群的饮酒率为59.5％，其中男性84.6％，女性29.4％。人均年饮酒量为3.6升纯酒精。大量实验证明酒精对肝脏有明显的毒性作用，引发慢性酒精性肝病的概率很高，如重度饮酒者中80％以上有一定程度的脂肪肝，10-35％可发展成酒精性肝炎，10-20％将发展成为肝硬化，其肝癌的发生率远远高于病毒性肝炎，慢性酒精性肝病已成为严重危害人民健康的常见病，多发病。我们民族地区饮酒率更高，慢性酒精性肝病已成为流行病，成为仅次于肝炎的第二大肝病病因，而且有逐年增长的趋势。因此，加强慢性酒精中毒性肝病的防治工作已成为当务之急。

尽管慢性酒精中毒性肝病的病因及诊断方法已经明确，可是，该病的治疗技术尚不成熟，特别缺乏疗效确切的药物。目前国内外对本病多采用非特异性抗炎药物，如糖皮质激素，己酮可可碱等，疗效不确切。也有采用胰岛素和胰高糖素，丙基硫氧嘧啶，抗氧化剂，秋水仙碱等药物，疗效甚微。一些似有前景的治疗措施，如抗TNF-抗体，分子吸附系统，特利加压素等，目前还存在许多问题，尚有待于进一步研究。

发明内容    本发明的目的在于提供一种能明显降低慢性酒精中毒性肝病患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST)及γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)的活力作用，可使血清白蛋白(ALB)含量增加，减轻肝纤维化程度，促进肝细胞再生，并有明显的退黄、降血脂作用，对慢性酒精中毒性肝病有显著疗效的药物。。

本发明的另一目的是提供该治疗慢性酒精中毒性肝病治疗药剂的制备方法。

实现上述目的技术方案是基于祖国医学对慢性酒精中毒性肝病及其合并症机理的认识及治疗原则，参考现代药理研究成就，从中蒙医药宝库中筛选出具有调整免疫，升高白蛋白，改善肝功能和维持有效血容量作用的原料药，制成药剂，通过活血化瘀，保护肝细胞，改善肝内循环加速血流，增加肝脏供血，增强能量代谢，促进肝细胞再生，清热解毒降脂，达到治疗慢性酒精中毒性肝病的作用。

本发明药物是由下列组分制成的：(用量为重量份)

红花15-35    人工牛黄2-8    广角10-20

麝香1-5      丁香10-25      檀香5-15

石莲子10-20   麦冬5-15       木香10-20

诃子5-15      川楝子5-15     栀子5-15

银朱5-15      茵陈5-15       五味子5-15

甘草5-15      胡莲10-25

制备本发明药物的配方优选重量(份)配比范围是：

红花23-27     人工牛黄3-6    广角12-18

麝香2-4       丁香12-18      白檀8-12

石莲子12-18   麦冬8-12       广木香12-18

诃子8-12      川楝子8-12     栀子8-12

银珠8-12      茵陈8-12       五味子8-12

甘草8-12      胡莲12-18

本发明药物的最佳重量(份)配比是：

红花25        人工牛黄5      广角15

麝香3         丁香15         白檀10

石莲子15      麦冬10         广木香15

诃子10        川楝子10       栀子10

银珠10        茵陈10         五味子10

甘草10        胡莲15

将上述各组分制成本发明药物的生产方法是：

将本组分药物风干加工粉碎成120目细度，充分混匀，进行灭菌处理10-30分钟即可得到治疗慢性酒精性中毒性肝病的散剂药品，再制作成水丸或胶囊。

本发明药物临床使用结果表明，有以下优点：

1、本发明选用药膳同源的天然蒙药为原料。各组分符合药政法规定，利用各味蒙药的综合作用治疗慢性酒精中毒性肝病，对人体无毒、无害。

2、本发明无须煎煮，无苦涩感，营养丰富，服用方便，符合国家食品卫生法规定。

3、本品可单独使用，亦可与其他药物合用。

4、本品质优价廉，对慢性酒精中毒性肝病有明显的治疗效果。

为表明本发明药物对慢性酒精性中毒性肝病的治疗效果，我们做了动物实验和临床药物实验。

一.动物实验

1.实验材料：原料药由内蒙古蒙药股份有限公司提供，并按照本发明的要求制成棕褐色粉末，用时以1％羧甲基纤维素钠配成所需浓度。实验用酒为红星牌56％度二锅头白酒，由北京酿酒总厂生产。对照用药采用哈尔滨华雨制药有限公司生产的护肝片。动物为Wistar大鼠，体重140-160g，雌雄各半，由长春高新医学动物研究中心提供。合格证号：医动字第10-5112。

2.实验方法：将120只大鼠随机分成6组，每组20只，即正常对照组(Normal)，模型对照组(Model)，药物组分小、中、大(2，4，8g生药·kg^-1)3个剂量组(MY)及护肝片阳性对照(3mgkg^-1)组(HGP)。除正常对照外，其余5组均参考国内外文献，模仿人类慢性酒精中毒情况，予大鼠平均每日灌食酒精量1.5ml/100g·d(56％)，平均每日计为7g/kg左右。于造型4周后，100只造型动物存活72只，根据血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平，参考性别、体重，再次分为5组，药物组每组14只，模型组16只。药物组每日灌胃给药1次，连续8周，正常对照组及模型组给予等量1％羧甲基纤维素钠，未次给药24小时后，各大鼠腹腔注射了3％戍巴比妥钠30mg.kg^-1麻醉，腹主动脉插管取血，分离血清备测。取肝左叶以10％甲醛溶液固定，做病理切片。

3.观测指标

生化指标检测：取各组血清，以全自动生化分析仪测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST)、γ谷氨酰转肽酶(γ-GT)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)及白蛋白与球蛋白的比值(A/G)。

病理组织学检查：采用HE染色、胶原染色，按1995年中日友好医院酒精性肝病病理组织分级分期标准进行。

统计学处理：实验数据以均数±标准差( X±-S)表示，统计分析采用组间比较t检验进行显著性分析。

4.实验结果

(1)对大鼠慢性酒精性肝损害血清酶含量的影响如下表：

组别		例数	AST(U·LZ-1)	ALT(U·L-1)	γ-GT(U·L-1)
						Normal		20	75.81±17.33	50.22±18.30	146.80±38.53s
Model		16	146.50±46.21d	96.67±29.23a	429.68±162.1a
						MY	2.0g	14	115.25±63.42	79.59±31.3a	358.32±123.60
4.0g	14	99.15±38.41b	66.10±28.30b	302.25±80.10b
					8.0g		14	83.26±32.25c	63.53±19.42c	277.53±82.47c
HGP 3mg·kg-1		14	91.28±40.30b	62.91±22.31c							270.02±93.87b

a：模型组与正常对造组比较P＜0.001；b：小剂量蒙药组与模型组比较p＜0.05 c：大剂量蒙药组与模型组比较p＜0.01。

结果对比显示，模型组与正常对照组比较，血清ALT、AST及γ-GT含量均明显升高，表明酒精对大鼠肝脏有明显的慢性损害。与模型组比较，蒙药组中大剂量组血清ALT、AST及γ-GT含量明显降低，提示蒙药方剂对大鼠慢性酒精中毒性肝损害有明显的保护作用。

(2)对大鼠慢性酒精性肝损害的血清蛋白含量的影响如下表：

组别		例数	PT(V·L-1)	ALB(V·L-1)	A/G
						Normal		20	77.62±8.76	61.57±6.47	0.81±0.097
Model		16	71.25±7.35	53.47±7.34a	0.71±0.083
						MY	2.0g	14	72.65±8.25	56.27±6.31	0.74±0.101
4.0g	14	75.47±9.82	58.87±9.48	0.75±0.113
					8.0g		14	76.31±6.65	59.93±4.19b	0.80±0.102
HGP 3mg·kg-1		14	73.53±4.23	57.86±4.19							0.78±0.115

结果观察显示，模型组与正常对照组比较，血清ALB明显下降(P＜0.05)，蒙药方剂大剂量组可使血清白蛋白明显增加，与模型组比较有显著性差异(P＜0.05)。

(3)对大鼠慢性酒精性肝损害肝组织病理影响

病理切片观察表明，正常对照组大鼠肝脏HE染色肝细胞多呈单核，肝板条索状以肝小叶中央静脉为中心呈放射状排列，胶原染色肝板间有少许极为纤细的网状纤维围绕肝窦，门脉区少有纤维分布，模型组大鼠HE染色见肝小叶失去正常结构，肝板排列紊乱，汇管区中度或显著性中性粒细胞浸润，小叶散在性坏死灶，气球样变及Mallory小体，胶原染色管显示汇管区大量胶原沉积，呈较宽的条索状纤维伸入肝小叶，或见相互直接的纤维隔，重新分割肝小叶，分期为1-3期。各治疗组大鼠仅见轻度汇管区炎症，少量碎屑样坏死及胶原染色显示纤维结缔组织增生程度减轻，与模型组比较有显著性差异(P＜0.05)。

二.临床实验

1.实验材料：原料药由内蒙古蒙药股份有限公司提供，并由该公司制剂室加工成水丸。护肝片由哈尔滨华雨制药有限公司生产。检测设备采用为日本OLYMPUS AU640全自动生化设备，试剂亦为该厂生产。

2.实验对象：治疗组为2004年来自动来我科就诊志愿者，共62例，其中男60例，女2例，平均年龄40.2±5.1岁。对照组60例，男59人，女1人，平均年龄39.2±4.7岁。全部病例经肝功、乙肝五项及B超等检查，排除病毒感染及其它类型肝病，符合慢性酒精中毒性肝病诊断标准。

3.实验方法：治疗组给予蒙药水蜜丸每次15粒，每日两次，口服，对照组以护肝片为主，给予护肝片每次4片，每日三次口服，肝泰乐及复合维生素B常规量口服。两组治疗期间均戒酒，不用其他降酶药及免疫增强剂，其它辅助治疗相同，疗程为30天。

4.症状观察：临床症状主要观察食欲不振、乏力、腹胀、肝区不适、恶心、厌油、乳腺发育等。蒙医证侯主要为胁肋疼痛、肝脾肿大、身黄目赤、脘闷腹胀、食欲不振、倦怠乏力、神疲懒言、口干而苦、恶心呕吐、反酸暖气、大便稀溏、小便秘结。B超及CT或MRI观察肝脾形态学改变情况。血液检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清白蛋白(ALB)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、总胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)等指标的改变情况。

5.疗效标准：显效：①症状消失；②肝脾肿大缩小或稳定不变；③肝功能(转氨酶等)恢复正常或基本正常。有效：①症状明显减轻；②肝脾肿大略有缩小或稳定不变；③肝功能明显好转，但未恢复正常；无效：未达到有效标准。

6.统计方法：实验数据均以 X±S表示，采用组间比较t检验进行显著性分析，计数资料采用X²检验，统计学处理采用SPSS11.5软件。

7实验结果

治疗组与对照组综合评定，治疗组显效率为84.92％，对照组显效率为33.33％，两者对比有显著性的差异(P＜0.05)。

                   治疗前后肝功能血脂变化统计表( x±s)

	治疗组(62例)		对照组(60例)
					治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
	ALT(U/L)	101.63±	44.4±17.35**	120.08±55.99					58.89±24.17**
AST(U/L)△△					197.07±	55.28±23.28**	198.62±71.82	80.24±31.22**
	r-GT(U/L)△△	194.47±	65.65±21.05**	273.86±12.86					101.49±
DBIL(μmol/L)					52.26±15.77	23.74±20.81**	61.81±27.49	28.27±12.18**
	DBIL(μmol/L)	22.92±7.18	7.71±5.48**	27.08±16.36					9.63±4.91**
ALB(g/L)△△					33.64±3.63	37.50±4.03**	34.11±2.45	36.91±2.31**
	CHO(mmol/L)△	5.66±0.64	5.22±1.06*	5.69±0.63					5.35±0.41*
TG(mmol/L)△					2.01±0.51	1.63±0.69*	1.87±0.55	1.56±0.42*

注：组内治疗前后比较：*表示P＜0.05，**GE FI P＜0.01。其余p＞0.05。治疗

级与对照组间比较△表示p＜0.05，△△表示p＜0.01。其余p＞0.05。

具体实施方式

组方：红花25g，人工牛黄5g，广角15g，麝香3g，丁香15g，白檀10g，石莲子15g，麦冬10g，广木香15g，诃子10g，楝子10g，栀子10g，银朱10g，茵陈10g，五味子10g，甘草10g，胡莲15g。

选药：红花，选花冠长，色红鲜艳者，检测红花甙(C₂₁H₂₂O₁₁)含量合格。人工牛黄，按标准选取。广角，取广角个或广角瓣均可，抽检碳酸钙、磷酸钙、犀牛酸、多肽化合物含量合格，也可用有效成分相近的水牛角代用。麝香，测麝香酮(C₁₆H₃₀O)含量，可用等含量人工麝香。丁香，丁香油酚(C₁₀H₁₂O₂)含量合格，也可用母丁香。白檀，取质坚香浓者，以檀香醇(C₁₆H₂₄O)含量为准，也可用相近含量的其他檀香或降香代替。石莲子，以棉子糖(C₁₆H₂₂O₁₆5H₂O)含量为准，可用近含量莲子，如建莲子、湘莲子、湖莲子、苦莲子替代。麦冬，亦称麦门冬，以块根肥大、柔韧质粘者为好。广木香，取形匀质实香浓，抽检挥发油含量达标者，亦可用其他木香类原料药替代。诃子，也称诃子肉，取坚实肉厚有光泽，诃子酸(C₄₁H₃₄O₂₇)含量达标品。川楝子，亦称楝实、练子、金铃子，取个大饱满，肉厚而软者，可用苦楝子代替。栀子，也叫枝子，选色红、体圆、子仁饱满品，可检D—甘露醇。银朱，用石亭脂与水银同罐炼成，可自备。茵陈，以质嫩茸密、绵软、清香为上品，可检测茵陈烯(C₁₂H₁₂)，茵陈酮(C₁₂H₁₂O)，绿原酸(C₁₆H₁₈O₉)之一，达标即可用。五味子，以粒大肉厚、色红光泽，显油润，脂肪油含量达30％以上者。甘草，选条粗皮红内黄者，甘草甜素、甘草酸、甘草黄素(C₂₁H₂₂O₉)、葡萄糖、苹果酸、天门冬酰胺均可检测。胡莲，即胡黄连，选条粗、断面灰黑，有花白点者入药。

炮制：将上述组方药材按蒙药加工方法，风干后粉碎至120目细粉，按配方比例混合的灭菌30分钟，制得散剂做成水丸150粒。

用法：

1.一般症状，一次15丸，日服两次，一个月为一个疗程。一个疗程进行一次血清检验。

2.重症宜用药量递增法，开始一次15丸，日服三次，如无不适反应三日后每次增至20丸，三日后增至25丸，依此递增，直至每次50丸。如有不适反应可适当减量。两周一个疗程，视情况进行血清检测。

Claims (7)

1、一种治疗慢性酒精中毒性肝病的药物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制成的药剂

红花15-35       人工牛黄2-8     广角10-20

麝香1-5         丁香10-25       檀香5-15

石莲子10-20     麦冬5-15        木香10-20

诃子5-15        川楝子5-15      栀子5-15

银朱5-15        茵陈5-15        五味子5-15

甘草5-15        胡莲10-25。

2、根据权利要求1所述的治疗慢性酒精中毒性肝病的药物，其特征在于：其中各原料的重量配比是：

红花23-27      人工牛黄3-6    广角12-18

麝香2-4        丁香12-18      白檀8-12

石莲子12-18    麦冬8-12       广木香12-18

诃子8-12       川楝子8-12     栀子8-12

银珠8-12       茵陈8-12       五味子8-12

甘草8-12       胡莲12-18。

3、根据权利要求1所述的治疗慢性酒精中毒性肝病的药物，其特征在于：其中各原料的重量配比是：

红花25     人工牛黄5    广角15

麝香3      丁香15       白檀10

石莲子15   麦冬10       广木香15

诃子10     川楝子10     栀子10

银朱10     茵陈10       五味子10

甘草10     胡莲15。

4、根据权利要求1、2或3所述的治疗慢性酒精中毒性肝病的药物，其特征在于：所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。

5、根据权利4所述的治疗慢性酒精中毒性肝病的药物，其特征在于：所说的药剂是散剂或水丸。

6、一种治疗慢性酒精中毒性肝病的药物的制备方法，其特征在于：将组方药物风干后粉碎成120目细粉，将上述的全部粉剂按所述比例混合后进行灭菌处理，制成散剂。

7、根据权利要求6所述的治疗慢性酒精中毒性肝病药物的制备方法，其特征在于：所说的灭菌时间为10-30分钟。