CN1085562A - 新的7β-取代-4-氮杂-5α-胆甾烷酮作5α-还原酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了新的7β-取代-4-氮杂-5α-胆甾
烷-3-酮和有关的化合物，作为5α-还原酶抑制
剂。
Description
本发明关于新的7β-取代-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮类和有关的化合物，及这些化合物用于作5α-还原酶抑制剂。
现有技术揭示了某些不希望的生理表现，比如普通粉刺、皮脂溢（性皮炎），妇女多毛症、男性型脱发和良性前列腺肥大，这些都是由于在新陈代谢系统中睾酮或类似雄性激素过量而导致的雄激素过多刺激作用的结果。早期试图提供化学治疗试剂对抗这种不希望的雄激素过多的结果，而导致了几种甾族化合物抗雄激素的发现，这些抗雄激素具有它们自己的不希望的激素活性。例如，雌激素不但对抗雄激素的效果，而且也有雌性化的效果。非甾族化合物抗雄激素也已开发了，如4′-硝基-3′-三氟甲基-异丁酰苯胺。参见Neri等Endo.Vol，91，No.2（1972）。然而，这些产品，虽然缺乏激素的效果，是外围的活动，与天然雄激素争夺受体位置，因而有一种趋势使一个雄性宿主雌性化或使一个雌性宿主的雄性胎儿雌性化。
在现有技术中现在知道：在一些目的器官中，雄激素活性的主要介质是5α-二氢睾酮并且通过睾酮-5α-还原酶作用在目的器官中就地形成。同时也知道睾（酮）-5α-还原酶的抑制剂将用来预防或减少雄激素过多的刺激作用的症状。
在现有技术中已经知道许多4-氮杂甾族化合物作为5α-还原酶抑制剂。如参见美国专利2227876，3239417，3264301和3285918;法国专利1465544;Doorenbos和Solomons，J.Pham.Sci.，62，4 pp638-640（1973）;Doorenbos和Brown.J.pharm，Sci.，60，8pp.1234-1235（1971）;和Doorenbos和Kim，J.Pharm.Sci.，63，4，pp.620-622（1974）。
另外，美国专利4377584，4220775，4859681，4760071和文章J.Med.Chem.27，p.1690-1701（1984）和J.Med.Chem.29，2998-2315（1986）（Rasmusson等著），美国专利4845104（Carlin等著），美国专利4732897（Cainelli等著）描述了4-氮杂-17β-取代-5α-雄甾烷-3-酮，据说它在治疗DHT-有关雄激素过多症是有用的。
然而，尽管在先前的现有技术中认为雄激素过多疾病是起因于一个单一的5α-还原酶，还有有关5α-还原酶同功酶存在于人和鼠中的报告。例如，在人类前列腺中，Bruchovsky等（参见J.Clin.Endocrinol.Metab.67，806-816，1988）和Hudson（参见J.Steroid Biochem.26，P349-353，1987）在基质和上皮部分发现不同的5α-还原酶活性。另外，Moore和Wilson描述了在pH5.5或在pH7-9中两类性质不同的带活性峰的人还原酶（参见J.Biol.Chem 251，19，P5895-5900，1976）。
最近，Andersson和Russell离析出编码鼠肝5α-还原酶（参见J.Biol.chem，264，pp.16249-55（1989）的CDNA.他们发现编码鼠肝和鼠前列腺还原酶的一个单一的mRNA。这个鼠基因的序列后来用于选择称为“5α-还原酶1”编码5α-还原酶人的前列腺CDNA.（参见proc.Nat 1.Acad.Sci.87.P.3640-3644，1990）。
更在最近，第二个人类前列腺还原酶（5α-还原酶2）已经在粗人类前列腺萃取物中发现的更丰富形式表示的特征克隆化（参见Nature 354，P.159-161，1991）。
而且，Jean O.Wilson的“雄激素综合症”-生物再生Vol.46P.168-173（1992）表明5α-还原酶1酶可以与头发毛囊相联系。
因此，现有技术表明人类中至少两个基因5α-还原酶和两类不同的5α-还原酶同功酶存在。这两种形式于前列腺组织中，此组织中，5α-还原酶2较丰富，和其它同功酶，5α-还原酶1深信在头皮组织中较丰富。
在治疗如良性前列腺增生（BPH）的雄激素过多疾病中，人们希望有一种药品存在，此药品有效地抵抗在前列腺中的酶1和2以大大抑制二氢testerone（DHT）产生。换句话说，人们希望有一种药品存在，此药品是高选择性的可抑制与酶5α-还原酶1有关的头皮用于治疗皮肤和头皮的疾病，例如粉刺和脱发。后一种药品也可与PROSCAR
（Finasteride）结合使用，在BPH治疗中，PROSCAR
对前列腺酶5α-还原酶2在结合治疗中具有高选择性。
本发明揭示了新颖的7β-取代-4-氮杂-5α-胆甾-3-酮化合物，该化合物对抑制甾族化合物5α-还原酶同功酶1和2是有用的，本发明化合物在选择抑制与头皮有关的5α-还原酶1和以口服、肠胃外的或局部治疗良性前列腺增生、粉刺，妇女多毛症，男性型脱发，雄激素脱发、前列腺类，以及预防和治疗前列腺癌方面双重抑制同功酶1和2特别有效。
根据本发明，这里提供下式新的7β-取代-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮化合物和其立体异构体及其药学上可接受的盐和酯
其中：
R选自氢，甲基或乙基;虚线a和b表示可以存在的双键，条件是当b存在，5α氢，Ha不存在，
Z可以是：
1）氧代
2）α-氢和β取代基，选自C1-C4烷基，C2-C4链烯基，CH2COOH，羟基，烯丙基、羧基、COOC1-C4烷基酯;OCONR1R2，其中R1和R2各自为氢、C1-C4烷基、苯基、苄基、，R1和R2与氮原子一起可以生成5-6元饱和杂环，此环任意地具有一个其它杂原子;
OC1-C4烷基，OC3-C6环烷基，-OCOCH3，卤素、羟基C1-C2烷基、卤素C1-C2烷基或三氟甲基，C3-C6环烷基;
3）＝CH-R′，其中R′是H，C1-C4烷基;
4）螺
其中R′是H，C1-C4烷基;
也揭示本发明化合物的制备方法，含有新化合物作活性成分的药物制剂，以及用新化合物和其药物制剂抑制雄激素过多所引起前列腺和头皮5α-还原酶疾病（如良性前列腺肥大）的方法。
17-取代基胆甾烷侧链是β-构型
这里所用的术语“C1-C4烷基”，意指包括如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
这里所用的术语“C2-C4链烷基”，意指包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯-1-基，1-丙烯-2-基，1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基等。
这里所用的术语“C3-C6环烷基”，意指包括环丙基、环丁基，环戊基、环己基。
这里所用的术语“卤素”，意指包括氟、氯、溴、碘。
这里所用的术语“OC1-C4烷基”，意指包括甲氧基、乙氧基、丙氧基，异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
这里所用的术语“OC3-C6环烷基”，意指包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。
Z的代表性例子是：其中α-取代基（虚线）是氢，β取代基（楔形）是如甲基、乙基、丙基、烯丙基、羧甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环戊氧基、乙酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氯甲基、氟甲基、氯甲基、羧基、N，N-二甲基氨基甲酸酯、羟甲基、甲氧基甲基等。
当Z是链烯基取代基，＝CH-R′时代表性例子包括：如＝CH2，＝CH-CH3，＝CH-CH2CH3等。
R1、R2和氮原子可形成杂环时，代表性的例子包括N-吗啉基，N-（4-甲基）哌嗪基、N-哌啶基等。
Z是螺取代基
时代表性的例如包括
包括
及其立体异构体等。
包括在本发明内的其中全部17-和7-取代基是β-构型的代表性和化合物是：
7-乙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
7-乙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮
7-乙基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
7-乙基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-羧甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
7-羧甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮
7-丙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
7-丙基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-丙基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
7-丙基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
7-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮
4，7-二甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
4，7-二甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
4，7-二甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3，7-二酮
7-乙酰氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
4-甲基-4-氮杂-胆甾烷-5-烯-3，7-二酮
7-羟基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-甲氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-羟甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-溴甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-氯甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-氟甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-羧基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-三氟甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
4-甲基-4-氮杂-胆甾-3，7-二酮
7，7-二甲氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-甲氧基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
7-甲氧基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-6-烯-3-酮
7-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾-5，7-二烯-3-酮
7-亚丙基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-（2-乙基）螺亚乙基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-甲基-5-氧代-A-降（nor）-3，5-断（Seco）-胆甾烷酸
7-乙基-5-氧代-A-降-3，5-断-胆甾烷酸
7-丙基-5-氧代-A-降-3，5-断-胆甾烷酸
7-正丁基-5-氧代-A-降-3，5-断-胆甾烷酸
7-叔丁基-5-氧代-A-降-3，5-断-胆甾烷酸
7-正戊基-5-氧代-A-降-3，5-断-胆甾烷酸
7-正己基-5-氧代-A-降-3，5-断-胆甾烷酸
本发明化合物可用下面流程图列出的方法进行制备。
总流程图（续）
总流程图（续）
总流程图（续）
7-β烷基系
Z是7β烷基如甲基、乙基、异丙基、烯丙基的本发明化合物，可以通过总流程图所述的方法进行制备。
从流程图中可以知道：在如乙腈存在下回流，通过叔丁基氧化氢和六羰基铬处理，把起始原料3-乙酰氧基-胆甾-5-烯Ⅰ（参见合成中的实施例1）氧化成相应的5-烯-7-酮Ⅱ。在0-23℃通过格利雅反应，使用如烷基镁氯化物，在如无水THF中，这里可以导入C1-C4烷基，指定的AlK如甲基，生成7-烷基-7-羟基加合物Ⅲ，然后在甲苯溶液中回流，用异丙醇铝和环己酮（奥盆诺尔氧化条件Oppenauer Oxidation Conditions）氧化Ⅲ，生成7-烷基-4，6-二烯-3-酮Ⅳ，然后在-78℃用锂、液氨、THF和甲苯通过如金属氨合物还原Ⅳ，用二溴乙烷和氯化铵骤冷该反应，选择性得到7-β-烷基-5-烯-3-酮Ⅴ，在下一个步骤中，在如THF回流下，通过用DBU（1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯）把△-5-双健异构化成4-烯，生成7-β-烷基-4-烯-3-酮Ⅵ。下面在80℃于叔丁醇中，用如高锰酸钾，高碘酸钠处理使A环开环，生成相应开环酸Ⅶ，在180℃于乙二醇中，用合适胺如甲胺盐酸化物和乙酸钠处理开环酸，得如4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮Ⅷ。在氢气氛中用如PtO2催化剂，把Ⅷ依次进行选择性还原以除去5-位双键，生成5α-氢化合物Ⅸ。在乙酸中，开环酸Ⅶ可以用乙酸铵类似处理，生成相应的N-H化合物X，然后在催化加氢中，用类似的PtO2处理X，生成相应的5α-4N-H化合物Ⅺ。类似地，开环酸的环A密封使用羟胺或肼，将得到相应△-5-4N-X化合物，其中-X是-OH或-NH2。饱和的4N-化合物阴离子（产生于用NaH处理的NH前体）与甲亚磺酸氯反应，可以生成相应4N-X化合物，其中-X-是-SCH3。因此式中R也可以是OH，-OH，-NH2或SCH3，
流程图A
流程图A（续）
流程图A（续）
流程图B
流程图B（续）
7-β-乙基-胆甾烷类似物
通过总流程图所叙述的同样类似方法，如流程图C和D中说明把7-乙基取代基导入到胆甾烷系中。
起始原料胆甾醇乙酸酯CA从市场上易得到（Aldrich）。这个化合物用类似的六羰基铬/叔丁基过氧化氢/乙腈氧化方法处理（由A.J.Pearson叙述在JCS Perkin Trans.1985，P267），得3-乙酰氧基-胆甾-5-烯-7-酮Ⅰ，然后该化合物与烷基格利雅试剂如氯化乙基镁反应，生成加合物2，产物2在Oppenauer条件下氧化，得二烯酮3，再经过金属-氨还原，得7β-乙基-5-烯-3-酮4。用DBU异构化4，得4-烯-3-酮5，然后氧化5打开环A，得开环酸6，该6可以用胺，如甲胺，处理，得闭环A的4-甲基-4-氮杂化合物7。7依次可以催化加氢，得7-乙基-5-α-4-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮8。
类似地，通过开环酸6与乙酸铵/乙酸处理，生成相应4-NH类似物9，然后再催化加氢，得7-β-乙基-5α-4-氮杂-胆甾烷-3-酮10。
用下面相同方法，但用氯化苯基镁 格利雅试剂，生成相应化合物50和51。
流程图C
流程图C（续）
流程图C（续）
7-羧甲基-胆甾烷系
通过相应的7-烯丙基生成7-羧基取代基。在流程图C中可以知道：把7-氧代-胆甾醇乙酸酯1与烯丙基格利雅试剂反应，生成加合物11，然后用oppenauer条件氧化，生成二烯酮12。金属-氨还原得5-烯类似物13，接着用DBU-催化双键异构化，生成14。将14依次于关键步骤中氧化，生成7-羧甲基开环酸15。用胺，如氨处理，生成4-氮杂衍生物16，然后还原16，生成胆甾烷17。用甲胺代替氨，可以得相应4-甲基类似物16和17。
流程图D
流程图D（续）
流程图E
流程图E（续）
7-丙基-胆甾烷系
7-丙基类似物的制备，开始用7-烯丙基-4-烯-3-酮14，用Wilkinson;催化剂加氢还原，生成丙基衍生物18，氧化得开环酸19，然后与胺，如甲胺，缩合，生成4-甲基类似物20，再还原20为 胆甾烷21，在流程图E中所述的用氨相应的处理导致相应的末取代4-氮杂22和胆甾烷23类似物
流程图F
流程图F（续）
流程图F（续）
流程图G
流程图G（续）
7-β-甲基胆甾烷系
用流程图A和B制备乙基衍生物所述的类似相同路线，制备7-β-甲基胆甾烷系。
用甲基格利雅试剂，生成加合物24，接着用oppenauer氧化，生成25，用金属-氨还原，生成26，双键异构化生成27，开环酸氧化生成28，用铵盐处理生成29，还原生成30，用甲胺进行相应处理，生成相应4-甲基-4-氮杂化合物31，还原31生成32。
流程图H
流程图H（续）
流程图I
7-β-乙酰氧基胆甾烷系
7β-乙酰氧基系的制备，通过1所述的六羰基铬，或通过实施例中所述的吡啶-重铬酸盐/叔丁基过氧化氢氧化的方法，将起始原料33氧化成5-烯-7-酮34进行的。接着贵金属，如铂、钌，催化还原34，得两种产品，被还原的7-氧代化合物35和7-β羟基化合物36，用乙酸酐酰化36，得7-β乙酰氧基化合物37。
流程图J
流程图J（续）
在胆甾烷系中的7-β醚的制备，是从7-β-醇（7-β羟基衍生物）而来，如流程图J所示：4-N-甲基-7-β醇36可以与如甲基碘和氢化钠于如二甲基甲酰胺中反应，生成相应甲基醚37。另一个C1-C4醚可以相同方法制得。
按照R.Gardi等所述类似甾族化合物方法，Steroids，1972，Vol 19，pp639-647，可以制得C3-C6环烷基醚。例如，36与1，1-二甲氧基-环己烷反应，生成烯醇醚38，然后通过钯催化加氢，将38还原成相应饱和化合物。
流程图K
流程图K（续）
流程图L
流程图M
7-卤代烷基系的制备，是通过流程图K所述的方法进行的。
在Hunsdiecker反应条件即汞金属盐的溴化下，对起始原料7-β-羧基45进行处理，得7-溴衍生物40。氯和碘衍生物基本上可以用同样方法进行。
卤代乙基化合物的制备，可以通过起始原料7-羧甲基类似物17与还原剂，如甲硼烷，反应，生成伯醇41。依次将41与三苯膦和四溴化碳反应，生成溴乙基衍生物42。
卤代甲基衍生物制备，开始用羧甲基衍生物17，在氧化脱羧作用/卤化条件下，用氯化物、溴化物或碘化物盐，将17用四乙酸铅处理，得如7-氯甲基类似物43。羧甲基化合物17用氟化剂（XeF2）处理，得7-氟甲基类似物44。
7-三氟甲基衍生物制备是由7-羧基衍生物45而来，通过常规Dast卤化条件用SF4，生成7-三氟甲基类似物46。
流程图N
流程图N7-亚甲基系。可以知道：Wittig反应，用如ph3pCH（CH2CH3）于7-氧化合物35上进行，生成7-（乙基）亚甲基化合物47。
接着将47用环丙基形成试剂、CH2I2和锌处理，生成乙基环丙基螺化合物48，为立体异构体混合物。
流程图O
流程图O说明1-烯-7-取代类似物的合成。例如，在室温将化合物30与DDQ、BSTFA（双-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺）和三氟甲基磺酸于甲苯中搅拌24小时，加入乙酰乙酸甲酯，将混合物回流24小时，用制备薄层色谱于硅胶上纯化，用3∶1氯仿/丙酮作洗脱液，得49。
相应地，本发明特别关于提供一种方法，通过口服、肠胃外或局部施用本发明新化合物，用以治疗雄激素脱发、普通粉刺、皮脂溢（性皮炎）、妇女多毛症及良性前列腺增生前列腺炎的雄激素过多症、预防和/或治疗前列腺癌。
本发明因此也关于提供一种适合局部、口服和肠胃外的药物制剂用于本发明的治疗的新方法中。
含有本发明化合物作活性成分用于治疗如良性前列腺肥大，前列腺炎和前列腺癌和其它雄激素过多症状的组合物，可以各种各样治疗剂量形式施药，以常规的载体作系统施用，如通过以片、胶囊、溶液或悬浮液形式的口服或注射服用。此产品的每日剂量可以在很宽的范围内变化，每个成年人每天从0.5到1000mg。该组合物最好提供有标记的片剂，含0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0和50.0mg活性成分，以对需要治疗的病人提供症状调节剂量。通常提供药物有效量的剂量水平从约0.002mg到大约50mg/体重公斤/日。优选范围是从约0.01mg到7mg/体重公斤/日。这些剂量大大低于该产品的毒性剂量。含本发明产品胶囊的制备，是通过本发明活性化合物与乳糖和硬脂酸镁、硬脂酸钙、淀粉、滑石或其它载体混合，并且把混合物装入胶囊中而得。片剂制备通过活性成分与常规片剂成分如磷酸钙、乳糖、玉米淀粉或硬脂酸镁混合而得。液体形式在合适有味的悬浮剂或分散剂如合成和天然树胶，比如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等中形成，也可以使用其它分散剂包括甘油等。对于肠胃外的施药，要用无菌的悬浮剂和溶液。当要静脉内施药时，通常可以使用含合适防腐剂的等渗制剂。
为了治疗雄激素脱发、普通粉刺、皮脂溢（性皮炎）、妇女多毛症，本发明化合物可以在药物组合物中施用，该药物组合物是活性化合物与药学上可接受的载体相结合，适用于局部施用。也可用于口服和肠胃外施用。这些局部药学组合物可以是适用于皮肤的乳膏、软膏、凝胶或烟雾剂制剂形式。含本发明化合物的这些局部药学组合物通常包括约0.1%到15%，优选约5%活性化合物，与约95%载体混合。
下面实施例说明本发明有代表性的实例，并不应该为对本发明范围或思想的限定。
引用的Rf值是在标准薄层色谱硅胶板上进行的。所用洗脱溶剂系统在Rf值后面的括号里标出。
质谱值列出为FAB，即快速原子轰击，质谱值报导为（M+1）分子离子峰，是分子量加一个原子质子单位。电子冲击（EI）质谱值报导为分子离子峰，在括号内标出，或者是（M）或者是（M+2）、分子量，MW或MW加两个原子单位。
核磁共振数据在400MHz于CDCl3取得，并且在每个实施例的结尾，列出每个化合物的特定质子值。偶合常数J以Hertz（Hz）列出。
实施例1
合成7-氧代-胆甾醇-3-乙酸酯（1）
胆甾醇乙酸酯（CA）在现有技术中为已知化合物，通过Pearson，上述在JCS Perkins文献所述的类似方法，氧化该化合物，生成已知的7-氧衍生物1。
实施例2
合成7-乙基-7-羟基-胆甾醇（2）
在0℃，向实施例1的1化合物5.0g（11.32mmol）的无水四氢呋喃溶液中，在5-10分钟内滴入56.6ml溴化乙基镁（1M）。室温搅拌反应混合物24小时，然后倾入氯化铵饱和水溶液中。真空除去THF溶剂，用乙酸乙酯提取水相，有机层用盐水洗涤、干燥，浓缩，得黄白色泡状物，Rf值是0.2（30%EtOAc/己烷）。质子NMR证明标题化合物2的给定的结构，标题化合物2不必纯化用于下一步骤。
实施例3
合成7-乙基-胆甾-4，6-二烯-3-酮（3）
将上述格利雅产品2，5.13g（11.9mmol）溶于50ml甲苯和环己酮中，真空蒸馏约40ml溶剂。向该溶液中，加入7.2g异丙醇铝，反应混合物回流过夜15小时。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，用酒石酸钠钾、盐水洗涤，真空下浓缩有机相，蒸出残留物蒸汽，残留物用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥，用硅胶色谱柱纯化，用5%EtOAc/己烷洗脱，得标题化合物3。Rf＝0.58（20%EtOAc/己烷）。质谱412（M+1）（FAB），计算值：411.9。
实施例4
合成7β-乙基-胆甾-5-烯-3-酮（4）
将449mg金属锂，以小块加到从实施例3所得的3.1g的3在46ml氨，10ml THF，10ml甲苯中的溶液。在-78℃搅拌兰色溶液2小时后，加入1，2-二溴乙烷的2ml THF溶液。在-78℃搅拌溶液10分钟后，加入2.1g氯化铵，搅拌混合物10分钟。氮气流下蒸发除去过量氨，用盐水稀释过量反应混合物，用乙酸乙酯提取，有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩得粗褐色粘稠液体4，以此用于实施例5。Rf＝0.70（20%EtOAc/己烷），质谱412（EI）;计算值MW412.70。
实施例5
合成7β-乙基-胆甾-4-烯-3-酮（5）
在氮气下，将1.1ml DBU（1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯）搅拌下加入由实施例4所得3.1g4的30ml THF溶液中。将该混合物回流1.5小时，冷却，用NH4Cl稀释。真空除去THF溶剂，残留物用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗有机层，干燥，减压浓缩，得粗粘稠油状物，用硅胶色谱法纯化标题化合物5，用10%EtOAc/己烷作洗脱液，质谱412（EI），计算值MW412.70，Rf＝0.6（20%EtOAc/己烷）。
实施例6
合成7-乙基-17β-（6-甲基-2-庚基）-5-氧代-A-降-3，5-开环雄甾烷-3-酸（6）
在80℃，向1.0g5和18ml叔丁醇溶液中，加入300mg碳酸钠和1.8ml水溶液，接着在15-20分钟内滴入2.74g高碘酸钠和20.3mg高锰酸钾混合物的15ml水溶液。在80℃，将反应混合物加热2小时，冷却，过滤，残留物用水洗，真空浓缩过滤液，用HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯提取，有机相用NaHSO3，盐水洗涤，干燥，浓缩，得粗产品6，质子NMR证明给定结构
快速原子轰击，得m/z分子离子434（M+2）;计算值：432.69。
实施例7
合成7-乙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮（7）
向500mg6的10ml乙二醇溶液中，加入1.3g乙酸钠和1.0g甲胺盐酸化物，在180℃搅拌反应混合物4小时后，冷却反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取，干燥，浓缩，得粗标题化合物7。质子NMR证明给定结构，Rf＝0.70（20%EtOAc/己烷）。质谱m/z离子（FAB）是429（M+2）。计算值，427.72
元素分析：C29H40NO
计算值：C，81.44;H，11.55;N，3.27
测定值：C，82.19;H，10.92;N，3.11
实施例8
合成7-乙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮
向实施例7所得180mg7的5ml乙酸溶液中，加入54mg二氧化铂，抽空所得混合物，用氢气冲洗。室温氢气下摇动反应物过夜，过滤，用EtOAc洗固体，合并EtOAc层用NaHCO3，盐水洗涤，干燥，浓缩，得标题化合物8。
用FAB进行质谱分析，得431（M+2）m/z离子，计算值429.74。
元素分析：C29H51NO
计算值：C，81.06;H，11.96;N，3.26
测定值：C，81.42;H，12.24;N，3.16
实施例9
合成7-乙基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮（9）
将开环酸6，0.5g，和乙酸铵0.5g于3.5ml乙酸中回流3小时。冷却反应混合物，加入水，用乙酸乙酯提取。有机层于硫酸钠上干燥，浓缩，得残留物，在硅胶柱上用10%EtOAc/己烷洗脱，得纯标题化合物9，mp.147-149℃。
质谱414（M+1），计算值：413.69，Rf＝0.45（30%EtOAc/己烷）
元素分析：C28H49NO，MW413.69
计算值：C，81.30;H，11.45;N，3.39
测定值：C，81.30;H，11.87;N，3.45
实施例10
合成7β-乙基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮（10）
用实施例8，9所述的一般类似方法，催化加氢得标题化合物10。用50%EtOAc∶己烷洗脱，于硅胶柱上进行色谱纯化，得纯产品，m.p.169-170℃。
元素分析：C28H49NO，MW＝415.17
计算值：C，80.90;H，11.88;N，3.37
测定值：C，81.02;H，12.57;N，3.47
质谱：416（M+1）
Rf＝0.30（30%EtOAc/己烷）
实施例11
合成7-烯丙基-3，7-二羟基-胆甾-5-烯（11）
用类似实施例2的一般格利雅方法，将溴化烯丙基镁与化合物1在无水THF中反应，得标题化合物11。质子NMR证明给定的结构。质谱.441（M+1），计算值440.71，Rf＝0.25（30%EtOAc/己烷）。
实施例12
合成7-烯丙基-胆甾-4，6-二烯-3-酮（12）
用类似实施例3的一般oppenauer氧化方法，将化合物11氧化。得标题化合物12。质子NMR证明给定的结构，质谱（FAB）423（M+1），计算值422.35。Rf＝0.78（30%EtOAc/己烷）。
实施例13
合成7-烯丙基-胆甾-5-烯-3-酮（13）
将化合物12进行类似于实施例4的金属-氨还原条件，得标题化合物13。
Rf＝0.5（5%EtOAc/己烷）。
实施例14
合成7-烯丙基-胆甾-4-烯-3-酮（14）
用实施例5一般DBU催化异构化条件的方法，将化合物13进行类似处理，得标题化合物14。
质谱.425（M+1）（FAB）。计算值：424.37
Rf＝0.45（5%EtOAc/己烷）
实施例15
合成7-丙基-胆甾-4-烯-3-酮（18）
1.0g7-烯丙基-烯酮14，5ml EtOAc和50mg氯化三苯膦铑（Wilkinson 催化剂）搅拌2小时（在氢气下）。将反应产品于25ml硅胶柱上过滤，蒸发至干，得相当纯的标题产品18，由质子NMR予以证明。
质谱427（M+1），计算值：426.39，Rf＝0.15（5%EtOAc/己烷）
实施例16
合成7-丙基-5-氧代-A-降-3，5-断-胆甾烷酸（19）
用实施例6氧化环A开裂的一般方法，将化合物18（7-丙基类似物）进行类似处理，得上面标题开环酸19，用质子NMR证明给定的结构。质谱447（M+1）（FAB）。计算值：446.38，Rf＝0.1（20%EtOAc/己烷）。
实施例17
合成7-丙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮（20）
用实施例7的一般方法，将化合物19用甲胺盐酸化物和乙酸钠在乙二醇中类似处理，得上面标题液体产品20。质子NMR证明给定的结构。质谱442（M+1）（FAB）。计算值：441.74C，H，N分析为C，H，N，O，0.2H2O，MW＝441.74;
计算值：C，80.91;H，11.63;N，3.15
测定值：C，81.00;H，12.06;N，2.93。
Rf＝0.3（20%EtOAc/己烷）。
实施例18
合成7-丙基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮（21）
用类似实施例8的一般方法，将化合物20于HOAC中进行催化加氢，生成标题液体化合物21。质子NMR证明给定的结构，质谱444（M+1）（FAB）C，H，N分析为C，H，N;
计算值：C，81.19;H，12.05;N，3.16;
MW＝443.41
测定值：C，80.78;H，12.06;N，3.22。
Rf＝0.17（20%EtOAc/己烷）。
实施例19
合成7-丙基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮（22）
用类似于实施例9的一般方法，将化合物19用乙酸铵在乙酸中处理，得标题化合物22。用EtOAc/Et2O重结晶，得白色结晶固体，m.p.91-94℃，C，H，N分析作为0.25H2O水合物;计算值MW 427.39。
计算值：C，80.59;H，11.54;N，3.24
测定值：C，80.59;H，11.69;N，2.36。
质谱：428（M+1）。
实施例20
合成7-丙基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮（23）
用类似于实施例8所述的一般方法，将化合物22催化加氢，得标题化合物23，m.p.65-68℃，分析C，H，N，作为0.25H2O水合物计算
计算值：C，80.21;H，11.95;N，3.23;
测定值：C，80.20;H，12.14;N，3.07;
质子NMR
质谱＝430（M+1）计算值MW429.40
Rf＝0.12（20%EtOAc/己烷）
实施例21
合成7-甲基-7-羟基-胆甾醇（24）
用类似于实施例1的格利雅方法，胆甾醇乙酸酯-7-酮1于标准格利雅条件下与溴化甲基镁反应，得标题化合物24固体，NMR证明给定的结构，质谱分析证明分子量。
实施例22
合成7-甲基-胆甾-4，6-二烯-3-酮（25）
用类似于实施例2的方法，将上面格利雅产品24进行oppenauer氧化条件，得标题化合物，7β-甲基-胆甾-4，6-二烯-3-酮25。
实施例23
合成7β-甲基-胆甾-5-烯-3-酮（26）
用类似于实施例4金属-氨还原的方法，将化合物25用锂在氨在/THF/甲苯中类似地处理，得标题化合物26。
实施例24
合成7β-甲基-胆甾-4-烯-3-酮（27）
用实施例5，DBU于THF中的一般异构化方法，将化合物26类似进行处理，得标题化合物27。
实施例25
合成7-甲基-17β-（2，6-二甲己基）-5-氧代-A-降-3，5-断雄甾烷-3-酸（28）
用实施例6氧化环A开裂的一般方法，将化合物27类似地处理，得上面标题开环酸28。质子NMR证明给定的结构。
实施例26
合成7-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮（29）
用实施例9的一般方法，将化合物28与氯化铵于乙酸中类似地进行处理，得上面标题产品29。
质谱m/z离子（FB）是400.2（M+1）（M+2）、计算值，399。
实施例27
合成7-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮（30）
用类似于实施例8的一般方法，将化合物29于HOAC中进行催化加氢，生成标题化合物30，用EI进行质谱分析，得m/z离子401，计算值401。
实施例28
合成7-甲基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3酮（31）
开环酸28，用类似于实施例7的方法处理，得纯标题化合物31。
质谱414（M+1）（FAB），计算值：413。
实施例29
合成7β-甲基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮（32）
用类似于实施例8所述的方法，将31化合物催化加氢，得标题化合物32。
在硅胶上进行色谱分析，用30%EtOAc/己烷洗脱，得纯产品。
质谱（EI）415，计算值，415。
实施例30
合成4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3，7-二酮（34）
将4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮（33）进行氧化，得标题化合物34，（参见US3，264，301by Doorenboos和J.org.Chem.1961，Vol26，p4548）在70℃，将化合物33与重铬酸吡啶鎓/叔丁基过氧化氢混合物于苯中加热3-4小时，得产品34。
实施例31
合成7β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮（37）
用类似于实施例8的方法，将化合物34加氢，得7-H类似物35和7β-醇36。在23℃，在吡啶，4-二甲基-氨基吡啶存在下，将化合物36与乙酸酐于二氯甲烷中进行乙酰作用24小时，得标题化合物37。
实施例32
合成7-β-甲基-4-氮杂-5α-胆甾-1-烯-3-酮（49）
向280mg（0.698mmol）30的4ml甲苯溶液中，加入178.8mg DDQ、0.7186mg BSTFA和8.163mg三氟甲磺酸，室温搅拌反应物24小时，加乙酰乙酸甲酯8.1mg，将反应物回流24小时，冷却内容物，用乙酸乙酯稀释，用碳酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液、盐水洗涤，于硫酸镁上干燥，浓缩得油状物。将粗化合物于制备TLC硅胶上纯化，用3∶1CHCl3/丙酮洗脱，得纯49，质子NMR证明给定的结构。
下面表列出每个化合物特定质子NMR值（400MHz于CDCl3中）。报导数据：s＝单峰，d＝双峰，m＝多重峰，J＝偶合常数，吸收值中δ单位，并说明C-18，C-19和C-21环角甲基质子，与分子的独特部分相关的质子。
用下面结构式给出4-氮杂甾族化合物的编号。
4-氮杂甾族化合物
表E
化合物 18-CH319-CH321-CH3其它
2 s 0.660 s 1.030 d0.940 6H s6.120
0.662 1.060 J=7 第二个异构体给予的值
3 s 0.755 s 1.061 d 0.915 4H and 6H s 5.61,
J=7 5.97
4 s 0.720 s 1.110 d 0.930 4CH2m 2.83 -
J=7 3.28
5 s 0.730 s 1.12 d 0.930 4H s 5.74
J=7
6 s 0.66 s 0.963 d 0.894
J=7
7 s 0.692 s 0.977 d 0.908 N-CH3s 3.153
J=7
8 s 0.690 s 0.830 d 0.900 N-CH3s 2.93
J=7
9 s 0.653 s 0.991 d 0.903 6H d 4.91 J=4
J=7
10 s 0.675 s 0.808 d 0.893 5H,m,2.97-
J=7 3.13
11 s 0.66 s 0.90 d 0.915 烯丙基H m(5.8-
J=7 5.94)
12 s 0.78 s 1.07 d 0.96 allylic H m(5.73-
J=7 5.85)
13 s 0.70 s 1.08 d 0.90 6H,s (5.23)
J=7
14 s 0.73 s 1.13 d 0.93 4H s 5.72
J=7
18 s 0.71 s 1.13 d 0.93 4H s 5.71
J=7
化合物 18-CH319-CH321-CH3其它
19 s 0.65 s 0.963 d 0.91
J=7
20 s 0.691 s 0.974 d 0.902 (6H)-d,4.92
J=7 (J=4)(N-CH3)s
3.16
21 s 0.665 s 0.795 d 0.883
J=7 (N-CH3)s 2.92
5H m(2.96-3.00)
22 s 0.680 s 1.01 d 0.890 (6H)d 4.86
J=7 J=4
23 s 0.680 s 0.808 d 0.884 5H m(3.0-3.1)
J=7
24 s,0.68, s,0.94, d 0.91 6H,s,5.19,5.21
0.69 1.04 J=7
25 s,0.76 s,1.07 d 0.92 4H,6H 5.59,5.92
J=7
27 s,0.70 s,1.15 d 0.92 7-CH3,d,1.04,
J=7 J=6.5 4H,s,5.71
28 s,0.69 s,1.12 d 0.92 7-CH3,d,0.96,
J=7 J=6.5
29 s,0.69 s,1.04 d 0.91 7-CH3,d,0.97,
J=7 J=6.5 6H,d,4.59,
J=3.0
30 s,0.67 s,0.835 d 0.91 7-CH3,d,1.00,
J=7 J=6.5 5H,dd,
J=3.3,12.63
31 s,0.69 s,1.00 d 0.95 7-CH3,d,1.05,
J=7 J=6.5 6H,d,
J=3.0
32 s,0.68 s,0.825 d 0.91, 7-CH3,d,1.05,
J=7H J=6.5 4-CH3,s,
3.92
化合物 18-CH319-CH321-CH3其它
33 s,0.69 s,1.23 d 0.91 C6-s,5.42
J=7 N-CH3,s,3.14
质谱
(EI)=413
49 s,0.69 s,0.90 d 0.915 C-7CH3,1.02,
J=7 d,J=6,C-2,1H,
5.79,dd J=2.5
J=9.1
50 s,0.62 s,1.01 d 0.86 C-5,1H,3.08,
J=7 dd J=3.87
J=12.9
C-7Ph,5H,m,
7.1-7.3
51 s,0.63 s,1.02 d 0.8 C-5,1-H,3.2,dd
J=7 J=5.88
J=10.5
C-7Ph,5H,m,
7.08-7.3
Claims (12)
1、下式化合物和其立体异构体及其药学上可接受的盐和酯
其中：
R选自氢、甲基或乙基；虚线a和b指可能存在的双键、条件是b存在时，5α氢、Ha不存在；
Z可以是：
1)氧代
2)α-氢和β-取代基，取代基选自C1-C4烷基，C2-C4链烯基、CH2COOH、羟基、羧基、COOC1-C4烷基酯；OCONR1R2，其中R1和R2各自为H，C1-C4烷基，苯基、苄基，R1和R2与氮原子在一起可以生成5-6元饱和杂环，此环任意地具有另一个其它杂原子；OC1-C4烷基、OC3-C6环烷基，-OCOCH3，卤素，羟基C1-C2烷基，卤素C1-C2烷基或三氟甲基；C3-C6环烷基；
3)=CH-R′其中R′是H，C1-C4烷基；
4)螺；
其中R′是H，C1-C4烷基。
2、按照权利要求1的化合物，其中双键α不存在，并具有如下结构式
3、按照权利要求1的化合物，其中双键α不存在，并具有如下结构式
4、按照权利要求1的化合物，其中双键α不存在，且R是甲基，并具有如下结构式
5、按照权利要求1的化合物，其中双键α存在，并具有如下结构式
6、按照权利要求1的化合物，其中Z是α-氢和β-取代基是C1-C4烷基，或C2-C4链烯基。
7、按照权利要求1的化合物是：
7-乙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
7-乙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮
7-乙基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
7-乙基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-羧甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
7-羧甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮
7-丙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
7-丙基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-丙基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
7-丙基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
7-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮
4，7-二甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
4，7-二甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-乙酰氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3，7-二酮
7-羟基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
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7-羧基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-三氟甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
4-甲基-4-氮杂-胆甾-3，7-二酮
7，7-二甲氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-甲氧基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮
7-甲氧基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-6-烯-3-酮
7-β-甲氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-α-甲氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-α-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮。
7-β-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮。
7-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5，7-二烯-3-酮
7-（乙基）外亚甲基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-（2-乙基）环丙基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮
7-甲基-5-氧代-A-降-3，5-断-胆甾烷酸
7-乙基-5-氧代-A-降-3，5-断-胆甾烷酸
7-丙基-5-氧代-A-降-3，5-断-胆甾烷酸
7-正-丁基-5-氧代-A-降-3，5-断-胆甾烷酸
7-叔丁基-5-氧代-A-降-3，5-断-胆甾烷酸
7-正戊基-5-氧代-A-降-3，5-断-胆甾烷酸
7-正己基-5-氧代-A-降-3，5-断-胆甾烷酸。
8、药物组合物包括在其药学上可接受的载体中的治疗有效量的权利要求1化合物。
9、在需要治疗的人宿主上，治疗良性前列腺肥大、粉刺、妇女多毛症、男性型脱发、雄激素脱发，前列腺炎，和/或预防前列腺癌的方法，包括向所述宿主施用治疗有效量的权利要求1所定义化合物的步骤。
10、按照权利要求9和方法，其中所述的化合物是5α-还原酶1的抑制剂。
11、按照权利要求9和方法，其中所述的化合物是5α-还原酶2的抑制剂。
12、按照权利要求9和方法，其中所述的化合物是5α-还原酶1和2两者的双重抑制剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |