CN1211256A

CN1211256A - 用作睾酮5α-还原酶和C17～20裂解酶活性抑制剂的17β－环丙基(氨基/氧基)－4－氮杂甾族化合物

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Publication number: CN1211256A
Application number: CN97192283A
Authority: CN
Inventors: J·R·普里比史; C·A·盖茨; P·M·维恩特拉布
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1996-02-14
Filing date: 1997-01-09
Publication date: 1999-03-17
Also published as: NZ327041A; AU710208B2; WO1997030069A1; ES2178750T3; DE69713285D1; CA2244823A1; EP0880540B1; JP2000505444A; PT880540E; DE69713285T2; HUP9900955A2; IL125575A0; DK0880540T3; BR9708301A; EP0880540A1; AU1576797A; NO983724L; KR19990082543A; NO983724D0; ATE219100T1

Abstract

本发明涉及4－氮杂－17β－(环丙氧基)－雄－5α－雄烷－3－酮、4－氮杂－17β－(环丙氨基)－雄－4－烯－3－酮和相关的化合物,以及涉及掺入这些化合物的组合物;本发明还涉及C_17－20裂解酶、5α－还原酶和C_17α－羟化酶的抑制以及涉及在治疗由雄激素和雌激素介导的疾病中使用这些化合物,所述疾病包括良性前列腺增生症、雄激素介导的前列腺癌、雌激素介导的乳腺癌和DHT介导的疾病(如痤疮),所述疾病还包括涉及皮质醇合成过多的疾病,如Cushing综合症。治疗与雄激素有关的疾病还包括与已知雄激素受体拮抗剂(如氟硝丁酰胺)合并治疗。本发明化合物具有通式(Ⅰ)。

Description

用作睾酮5α-还原酶和C17-20-裂解酶活性抑制剂的17β-环丙基(氨基/氧基)-4-氮杂甾族化合物

在17β-碳原子位置具有两个碳侧链的甾族化合物中，酶甾族C_17,20裂解酶裂开17-20碳-碳键，形成重要的前体分子，从而得到睾酮、5α-二氢睾酮和雌激素(主要是雌酮和雌二醇)。抑制这种酶的化合物可被用于抑制所指前体的形成，因而可用于治疗各种雄激素和雌激素疾病。涉及这种酶抑制剂的治疗不局限于前体分子源，如目前已公知的各种器官切除术。例如尽管睾丸切除术会有效地降低性腺雄激素，但对肾上腺雄激素产生却没有显著的作用。进一步讲，与更换治疗法中不但影响特殊症状而且会造成影响一生的永久性内分泌缺陷的广谱治疗法相反，由于这种酶治疗法涉及被认为与疾病情况相应的瞬间激素失调，所以它更集中于治疗。

人们已进一步地知道，一些类型的乳腺癌与雌激素有关。现在已广泛采用肾上腺切除术、卵巢切除术和垂体切除术以及能够使癌症症状消退的非手术性技术。将雌激素生物合成酶抑制剂给予晚期乳腺癌患者明显地显示出其血浆雌二醇水平降低且治疗效果改善，至少与肾上腺切除术效果相同(Jean Van Wauve和Paul A.J.Janssen，医学化学杂志(Journal ofMedicinal Chemistry),32,10:2231-2239)。

前列腺癌或源于前列腺实质上皮的肿瘤组织疾病是男性最常见的恶性肿瘤之一，是所有恶性肿瘤中死亡率最高的特殊癌症之一。人们已经知道，激素治疗对转移性前列腺癌有效。据Cookson和Sarosdy报道，对所有的被试患者，雄激素失调治疗有效率可高达60％至80％(Cookson C.S.和Sarosdy M.F.,(南方医学杂志)South Med.J 87:1-6)。

更特别讲，C_17,20裂解酶抑制剂可用于治疗激素相关的前列腺癌、前列腺增生、男性化症、缺乏21-羟化酶的先天性肾上腺增生、多毛症、与激素有关的乳腺癌、与C_17,20裂解酶活性水平升高有关的多囊卵巢综合症，以及治疗其它肿瘤组织疾病，如子宫内膜癌、肝细胞癌和肾上腺癌。

存在于哺乳动物组织(包括皮肤、雄性生殖器和前列腺)中的酶甾族5α-还原酶催化睾酮(17β-羟基-雄-4-烯-3-酮)转变成二氢睾酮或DHT(17β-羟基-5α-雄-3-酮)。DHT是一种比睾酮更有的雄激素，在某些组织(特别是介导生长)中用作终器效应体。通过5α-还原酶的作用，DHT的形成可发生在某些组织本身中。在治疗与雄激素有关的疾病(包括良性前列腺增生和前列腺癌，包括与激素有关的癌症)中，抑制DHT是非常必须的。

特别是当DHT水平聚集超过一定量时，睾酮转变成DHT本身可与各种雄激素疾病有关。例如，皮肤中的高水平DHT可与痤疮的发病机理相关，包括普通痤疮。

具有抑制C_17-20-裂解酶和5α-还原酶能力的试剂不但可抑制DHT的生成，而且可抑制睾酮的形成。在抑制主要的雄激素甾族激素中，会增强这类化合物在治疗雄激素疾病中的使用。

在生物合成皮质醇中，酶C₁₇-羟化酶可催化甾族底物的C₁₇水合作用。由于C_17-20裂解酶和C₁₇-羟化酶是相同酶的不同活性位置，抑制其中一个位置通常可使得另一位置失效。皮质醇过量会导致以低钾血、代谢性碱中毒、烦渴、尿频、Cushing综合症和高血压疾病为特征的症状。因此通过C_17α-羟化酶抑制皮质醇合成对治疗这些疾病具有治疗作用。

本发明涉及4-氮杂-17-(环丙氧基)-雄-5c-雄烷-3-酮、4-氮杂-17-(环丙氨基)-雄-4-烯-3-酮以及相关的化合物，以及涉及掺入这些化合物的组合物。本发明还涉及这些化合物在治疗受到C_17-20裂解酶和/或5α-还原酶的影响的疾病中的用途，所述疾病包括雄激素和雌激素介导的疾病，如良性前列腺增生；DHT介导的疾病，如痤疮；与雌激素有关的乳腺癌和雄激素介导的前列腺癌。由于本发明化合物也可使C_17α-羟化酶的作用丧失，所以以皮质醇合成过多为特征的疾病也可以通过本发明化合物来治疗，例如低钾血、代谢性碱中毒、烦渴、尿频、Cushing综合症和高血压疾病。

在另一实施方案中，本发明化合物可以与提高治疗效果的其它有效治疗剂联合的方式进行给药。例如在治疗与雄激素有关的疾病(包括前列腺癌)中，一种公知的雄激素受体拮抗剂氟硝丁酰胺可与本发明化合物合并使用。

更具体地，本发明涉及下列通式的化合物及其可药用盐：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为卤素、苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；R³为卤素、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基或C_1-4烷基磺酰基；R⁴为H、C_1-4烷基或C_2-4链烯基；R⁵为H或C_1-4烷基；Z可为：

a)氧代；

b)(H)(H)或α-氢和选自下列基团的β-取代基：C_1-4烷基、C_2-4链烯基、羟基、C_1-4烷酰氧基、C_1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-4烷酰基和卤素；其中条件是：当

a)R²存在且不为氢时，则存在1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

图1说明了在PC-82裸鼠测定中，个体动物肿瘤体积对载体对照组的时间之间的关系。

图2说明了在PC-82裸鼠测定中，个体动物肿瘤体积对阉割组的时间之间的关系。

图3说明了在PC-82裸鼠测定中，个体动物肿瘤体积对给用化合物MDL 103432组的时间之间的关系。

图4说明了在PC-82裸鼠测定中，个体动物肿瘤体积对给用化合物MDL 105,831组的时间之间的关系。

图5说明了在PC-82裸鼠测定中，个体动物肿瘤体积对给用化合物MDL 15,910(氟硝丁酰胺)组的时间之间的关系。

图6说明了在Dunning H大鼠测定中，个体动物肿瘤体积对载体对照组的时间之间的关系。

图7说明了在Dunning H大鼠测定中，个体动物肿瘤体积对给用化合物MDL 105,831和MDL 15,910(氟硝丁酰胺)组的时间之间的关系。

图8说明了在Dunning H大鼠测定中，个体动物肿瘤体积对给用化合物MDL 105,831组的时间之间的关系。

图9说明了在Dunning H大鼠测定中，个体动物肿瘤体积对给用化合物MDL 15,910(氟硝丁酰胺)组的时间之间的关系。

图10说明了在Dunning H大鼠测定中，个体动物肿瘤体积对阉割组的时间之间的关系。

正如这里所使用，术语“C_1-4烷基”是指任何具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等等。

正如这里所使用，术语“C_2-4链烯基”是指任何具有2至4个碳原子的直链或支链烯烃基团，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁烯基等等。

正如这里所使用，术语“C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基或C_1-4烷基磺酰基”是指C_1-4烷基-Y-，其中C_1-4烷基如上定义，Y如路线G中所述，分别为S、SO或SO₂基团。“苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基”为以类似方式的定义，或Ph-S-、Ph-SO-或Ph-SO₂-。

正如这里所使用，术语“C_1-4烷酰氧基”是指最终产物分子的定义，该最终产物分子是对应甾族醇与具有1至4个碳原子的直链或支链不饱和羧酸的酯缩合产物。例如甲酰氧基、乙酰氧基、正丙酰氧基、异丙酰氧基、正丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基等等。所述“C_1-4烷酰氧基”如路线Ⅰ化合物49或路线J化合物56图示。

正如这里所使用，术语“C_1-4烷氧基羰基甲基”是指乙酸的如上定义的C_1-4烷基酯与甾族核的α-羰基碳上形成键合的取代基，如路线K所示。

正如这里所使用，术语“C_1-4烷氧基羰基”是指甲酸的如上定义的C_1-4烷基酯在甾族核的羰基碳上形成的键合的取代基，如路线L所示。

正如这里所使用，术语“C_1-4烷酰基”是指与甾族核的羰基碳键合的具有1至4个碳原子的酮，如路线M所示。例如乙酰基、异丙酰基、正丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基。

正如这里所使用，术语“卤素”是指氯、溴或碘取代基。

正如这里所使用，术语“可药用盐”是指能够形成适用作药物的无毒酸加成盐的任何有机或无机酸盐。能够形成适当盐的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸及酸性金属盐，如正磷酸一氢盐和硫酸氢钠。能够形成适当盐的有机酸的实例包括一-、二-和三羧酸，如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、谷氨酸、葡糖酸、甲酸和磺酸类，如甲磺酸和2-羟乙磺酸。适当的可药用盐例举在Berge,S.M.等人的药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)66:1,1(1977)中，该文献在此引作参考。这类盐可以水合形式或基本上无水形式存在。

正如这里所使用，术语“患者”是指温血动物，如哺乳动物，所示动物受到特殊疾病的折磨。这可清楚地理解，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人类均是所述术语范围内的动物实例。

正如这里所使用，术语“有效抑制剂量”是指在患者中可达到足以造成治疗作用的酶抑制效果的量。通过常规方法并观察模拟情况下得到的结果，作为本领域技术人员的诊断医生可容易地确定给用化合物的精确量。显著影响剂量的因素包括：药物剂量；动物品种，动物大小、年龄和一般健康状况；所涉及的特殊疾病，患病程度或牵连情况或疾病严重性；个体患者的反应程度；给用的特殊化合物；给药方式、给用制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案，伴随使用的治疗；以及其它相关的条件。也就是说，所使用的精确量可在很宽范围变化，例如可为每天每kg体重约0.625mg至200mg，优选每天每kg体重约0.5mg至100mg。

在本发明方法的应用中，尽管化合物是有效的并可单独给予，但活性成分优选地被掺入到含有药物载体的组合物中。术语“药物载体”是指用于形成给予的药物活性化合物剂型的已知药物赋形剂，它们在使用条件下基本上无毒且不会致敏。这些赋形剂的精确比例是由活性化合物的溶解性和化学性能、选择的给药途径以及标准药物实践所决定。也就是说，活性成分的比例可在约5％至约90％(重量)之间改变。

本发明药物组合物可以药物领域中公知的方法制备。可用作活性成分媒介物或介质的载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体材料。适宜的载体或赋形剂是本领域公知的。药物组合物可适用于经口、吸入、非肠道或局部使用，可以片剂、胶囊、气溶胶、吸入剂、栓剂、溶液、悬浮液、粉剂、糖浆等等形式进行给药。正如这里所使用，术语“药物载体”是指一种或多种赋形剂。

在制备本发明化合物的制剂中，应当注意保证有效抑制量的生物利用度，包括经口、非肠道和皮下给药途径。例如，有效的给药途径可包括皮下、肌内、静脉、经皮、经鼻、直肠等等，以及包括从植入体释放及将活性成分和/或组合物直接注入到组织或肿瘤位置。适宜的药物载体和制剂技术可参见标准教材，如《Remington药物科学》(Remington′sPharmacuetical Sciences),Mack出版公司，Easton Pennsylvania，该文献在此引作参考。

对于口服给药，化合物可与或不与惰性稀释剂或可食用载体一起制成固体或液体制剂，如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、粉剂、溶液、悬浮液或乳液。所述片剂、丸剂、胶囊、锭剂等也可含有一种或多种助剂：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻酸、Primogel^、玉米淀粉等等；润滑剂，如硬脂酸、硬脂酸镁或Sterotex^；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；以及调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或水果型调味剂。当剂量单位形式为胶囊时，它可含有液态载体，如聚乙二醇或脂肪油。所使用的物质必须是药物纯且在使用量内无毒。

对于非肠道给药，化合物可以化合物的可药用稀释剂的溶液或悬浮液的可注射剂量给药，所述溶液或悬浮液可含有无菌溶液形式的药物载体，如油包水，该溶液或悬浮液中可不加入表面活性剂和其它可药用赋形剂。在用于本发明制剂的油的实例包括石油、动物油、植物油或合成油，如花生油、豆油和矿物油。一般地，特别是对于注射溶液，水、生理盐水、葡萄糖水溶液和相关糖溶液和二元醇(如丙二醇)是优选的液态载体。非肠道制剂可包括安瓿、一次性注射器或由惰性玻璃或塑料制成的多剂量小瓶。

上述溶液或悬浮液也可包括一种或多种下列助剂：无菌稀释剂，如注射用水、生理盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。

化合物可按配制活性成份缓释的方法制成经皮贴片，储式注射剂或植入制剂。活性成份可压成丸状或小圆柱体并作为储式注射剂或植入剂皮下或肌内植入。植入剂可采用惰性材料如生物降解聚合物和合成的硅酮。有关适宜药物载体和配制技术的信息可见标准教材如Remington药物科学。

下列反应路线和叙述性文章描述了本发明各种化合物的制备。得到各个化合物的不同组合和变换对本领域技术人员来说是显而易见的。

路线A表示了以睾酮为起始原料合成本发明C₁₇-环丙基-5-烯甾族化合物的有效方法。利用强氧化剂处理睾酮或17β-羟基-雄-5(6)-烯-3-酮[1]，打开甾核A-环，得到相应的4-去甲-3,5-seco-酸[2]。例如，在降低温度下，在碳酸钾和叔丁醇水溶液中用高碘酸钠的高锰酸钾和于二氯甲烷中用甲醇臭氧是非常有效的。但应当注意保证不能发生过氧化，然后将C₁₇-羟基取代基转变成酮。

通过在存在铵酸加成盐和酸中回流，可将seco-酸[2]转变成相应的内酯或4-氮杂甾族化合物，例如通过在乙酸中的乙酸铵中回流。在酸性条件下，利用适当的烷胺或烷胺盐酸盐回流，可制得本发明相应的4-烷基-氮杂化合物。例如，为了制得所需的4-甲基-4-氮杂甾族化合物，可在存在乙酸条件下利用甲胺盐酸盐回流seco-酸[2]。在碱性水解条件下，可将酸加成酯[3]转变成相应的17-醇[4]，例如在乙醇的水合氢氧化钠中进行上述反应。为了有助于甾族底物的溶解性，可使用四氢呋喃(THF)。

通过在存在适当醚化催化剂和溶剂条件下与乙烯基醚进行醚化反应，可将17-醇[4]转变成乙烯基醚[5]，例如在存在氯仿或氮仿/叔丁基甲基醚下乙基乙烯基醚和乙酸汞进行上述反应。参见A.B.Charette等人，Tet.Lett.35(4),513-516(1994)。然后在典型的环丙化条件下，通过如在二氯甲烷中与叔丁基甲基醚、二乙基锌和二碘甲烷反应，可将乙烯基醚[5]转变成环丙基醚[6]。

路线B图示了制备本发明饱和B-环C₁₇-环丙基醚化合物的合成路线。在路线B选择A中，将5-烯C₁₇-酸酯[3]氢化成饱和酸酯[7]，然后水解成饱和17-醇[8]。典型的氢化条件包括在存在乙醇和5％钯-碳催化剂条件下与氢加热。水解条件类似于路线A所述的条件，于乙醇和四氢呋喃中的水合氢氧化钠中，溶剂应当选择成能够溶剂反应物。然而氢化和水解步骤可以互换，也就是说，在选择B条件下，直接通过水解酸酯[3]制得5(6)不饱和17-醇[4]，然后氢化得到饱和17-醇[8]。然后按照路线A中描述的方法，将17-醇[8]醚化并环丙化，得到17β-环丙醚[9]。对于R′定义中的“惰性取代基”，是指不受路线反应条件影响的取代基。

路线C说明了制备具有17-环丙氨基取代基的本发明化合物的有效合成方法。在足以打开甾核A-环的氧化条件下处理起始化合物睾酮[1]，得到相应的17-酮基-4-去甲-3,5-seco-酸[10]。该反应可以类似于路线A制备化合物所描述的方法进行。优选地，由于将C₁₇-羟基取代基氧化成C₁₇-酮是必须的，所以可使用路线A环裂解改进反应条件，例如在低温(-78℃)下于二氮甲烷和乙酸乙酯中吹入臭氧。使用非醇溶剂，从而保证不发生与新形成的seco-酸进行酯基转移反应。在应用类似于路线A相应反应的反应条件下，将seco-酸[10]转变成相应的17-酮基内酯或4-氮杂甾族化合物[11]，例如在存在乙酸铵和乙酸条件下回流进行该反应。利用类似方法制备4-烷基化合物，例如在酸性烷胺或酸性烷胺盐酸盐中回流进行该反应。如路线A所定义，为了得到5(6)-烯烃，通过在氯仿中与环丙胺反应，可将17-酮基内酯[11]转变成相应的17-环丙氨基化合物[12]。如果必须溶解甾族底物，可使用THF作为助溶剂。通过与适当还原剂如硼氢化钠反应，可将环丙亚胺[12]还原成相应的17-环丙胺。

本发明环丙氨基化合物也可通过路线C路线B制得。为了得到饱和17-羟基内酯[14]，可通过H₂气体与钯催化剂作用，优选氢化17-酮基内酯[11]。在4A分子筛存在下，可将17-醇[14]氧化成相应的17-酮(Ⅶ)(TPAP)和4-甲基吗啉N-氧化物(NMO)。通过上述路线A描述的类似方法，然后将17-酮[15]转变成相应的环丙亚胺[12]并还原得到17-环丙氨基化合物[13]

路线D说明了制备本发明1-卤代-Δ¹化合物的有效合成方法。合成可由饱和酸酯[7]开始，也可由路线B的中间体开始。正如已经公知，为了得到本发明1-卤代-Δ1-4-氮杂化合物，优选将酸酯[7]在Δ¹⁽²⁾位置脱氢，得到相应的1(2)-烯[16]，例如在二噁烷中与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)和双(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA)反应，参见Bhattacharya等人，美国化学杂志，1988,110,3318-3319。在选择A条件下，以类似于路线A中描述的方式，进行水解、乙烯化和环丙化，得到Δ¹⁽²⁾-烯-17-环丙醚[17]。在选择B下，17-环丙胺[17]可通过先在选择A下水解成17-醇，然后再以路线C途径B描述的方法进行氧化、环胺化并还原而制得。

通过在氢化钠中与苯基硫醇(苯硫酚)反应，可将化合物[17]转变成相应的1-苯基硫醚[18]。通过与N-溴-琥珀酰亚胺(NBS)和三氟化二乙基氨基硫(DAST)反应，可将硫醚[18]转变成1,2-卤代化合物[19]，参见Bohlmann,R.四面体通讯1994,35(1),85-88。然后通过与氢化三丁基锡和偶氮二异丁腈反应，将2-卤代取代基消去，得到所需的1-氟-Δ¹⁽²⁾化合物[20]。如果需要的话，可通过在钯上与H₂气体反应，氢化该化合物[20]，得到饱和1-氟化物[21]。

路线E图示了以1-苯基硫醚[18]为起始原料正如已经公知(其制备方法描述在路线D中)制备本发明1-苯基亚磺酰基和1-苯基磺酰基化合物的有效合成方法。例如，在氮气气氛下，于低温(-78℃)下将化合物18与3-氯过氧苯甲酸反应，可制得1-苯基亚磺酰基硫醚。根据与亚磺酰基硫醚类似的反应条件，制备1-苯基磺酰基硫醚，只是反应是在室温下进行，反应时间为16小时。

路线F表示了以4-氮杂-17-醇[14]为起始原料(其制备方法描述在路线C路线B中)制备本发明2α-卤代化合物。通过任何有效的方法将17-醇[14]首先转变成被保护的醚[14]，例如通过在二氯甲烷中与三甲基甲硅烷基氯反应。在惰性气氛于低温下，被保护醚[14]可通过与N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TMEDA)和所需的卤代甲硅烷基化试剂反应而制得。一旦卤化，为了接着转化17-取代基，可除去保护基团。例如，为了制备溴化物[25]，开始可使用于TMEDA和甲苯中的三甲基甲硅烷基碘和溴，然后使用于四氢呋喃(THF)中的氟化四丁铵(TBAF)。对应地，碘化物[26]可通过首先使用于TMEDA和甲苯中的三甲基甲硅烷基氯和碘，然后使用于THF中的TBAF而制得。然后2α-卤素[25]-[26]可如在路线C转变成相应的17β-环丙氨基化合物[27]-[28]，或如路线A转变成17β-环丙氧基化合物[27]-[28]。

路线G表示了以2α-碘-环丙醚或-环丙氨基化合物[28]为起始原料制备本发明2α-烷基-硫基/烷基-亚磺酰基/和烷基-磺酰基化合物的合成方法。正如已经公知，烷基硫醚[29]可通过在适当溶剂中与相应烷基硫醇的碱金属盐反应而制得。例如，甲基硫醚可通过在乙醇中使用硫代甲醇钠(甲基硫化钠；甲硫醇钠)而制得。然后亚砜[30]和砜[31]可按路线E制得。

路线H₁表示了以17β-羟基-雄-5-烯-3-醇3-乙酸酯[32]为起始原料制备本发明17β-烷基化合物的合成方法。在路线H₁中，化合物32首先由任何适当的保护剂保护，例如于二氯甲烷中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。然后通过公知的方法将保护的乙酸酯[33]进行C₇-氧化，生成7-酮[34]。例如通过在乙酸酐、乙酸和四氯化碳中与叔丁基铬酸盐反应，参见Pinto,A.等人，药物化学杂志1988,36(12),4689-4692。7-酮然后与适当的格利雅试剂反应而得到相应的7-烷基-7-醇[35]，例如7-乙基-7-醇可通过在THF中与氯化乙基镁反应而制成。例如7-芳基-7-醇可通过在THF中与4-溴甲苯基镁氯反应制得。

通过以适当的方式，使7-取代-7-醇[35]脱水而变成7-烷基二烯[36]，例如在存在甲苯和环己酮的条件下与异丙醇铝反应，参见Eastham,J.F.＆Teranihi,R.，有机合成，Coll.Vol.Ⅳ1963,192-195；Djerassi,C.有机反应1961,6,207-272。在公知条件下，二烯[36]可进行氢化和异构化，得到烯烃[37]；例如，在叔丁醇和甲苯中与无水氨和锂金属反应，参见Crabtree等人，有机合成1991,70,256-264；Caine等人，有机合成Coll.Vol.Ⅵ1988,51-55；Caine D.有机反应1976,23,1-258。

在路线H₂，通过适当的试剂将烯烃[37]异构化并脱甲硅烷基而生成4-烯-17-醇[38]，例如在回流温度下与1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯反应，然后冷却至室温，与氟化四丁铵反应。在路线A下，将化合物[38]氧化、内酰胺化并按路线A所述水解，得到4-氮杂-17-醇[39]，然后按路线A醚化并环丙化，得到相应的环丙基醚[40]。在途径B制备环丙胺[42]的过程中，17-醇[39]被氧化成酮[41]，然后如路线C途径B环胺化并还原。但环丙胺也可简单地以17-醇[38]为起始原料由下述较少的合成步骤制得：如路线C途径A进行氧化环的裂解、内酰胺化、环胺化和还原(路线H₂未示出)。

路线Ⅰ图示了由3β-乙酰氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雄-5-烯-7-酮[34]制备本发明7-羟基、7-氧代和7-烷酰氧基-17β-环丙醚化合物的合成方法。在适当的公知条件下，将化合物[34]缩酮化，例如在-78℃下于二氯甲烷中与1,2-双(三甲基甲硅烷氧基)乙烷和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯反应，得到7-缩酮3-乙酸酯[43]，参见Tsunoda,T.等人，四面体通讯，1980,21(14),1357-1358；Hwu,J.R.等人，有机化学杂志1987,52(2),188-191。如路线A将化合物[43]水解，接着氧化成3-酮[44]。氧化反应可在如类似于路线H₁中化合物[35]转变成[36]的条件下进行，也就是，在回流下于甲苯和环己酮存在条件下与异丙醇铝反应。如路线H₂，然后将3-酮[44]进行脱甲硅烷基/异构化、氧化、内酰胺化并水解，得到17-醇[45]。如路线A，将17-醇[45]醚化并环丙化，得到3,7-二氧代-17β-环丙醚[46]。

如选择A所示，环丙醚[46]可直接还原成7-醇[48]，或者如选择B所示，首先将其氢化成化合物[47]，接着还原。还原条件类似于先前路线中使用的条件，例如利用于乙醇和THF中的硼氢化钠。氢化反应也可以类似于先前(路线B)描述的方法进行，例如在存在氢气和钯催化剂的条件下加热。

通过与适当的烷基酸酐反应，可将环丙醚7-醇[48]酯化成烷基醇酯[49]；例如，为了制备丙酸的醇酯，将化合物[48]在吡啶中与丙酸酸酐反应，参见Baer,H.H.等人，加拿大化学杂志1991,69,1563-1574。

路线J说明了以17β-羟基-3,7-二酮[45](也是路线Ⅰ的中间体)为起始原料制备本发明7-氧代-、7-羟基-和7-烷氧基羰基-17-环丙胺化合物的方法。首先将化合物[45]进行去质子化，然后立即进行甲硅烷基化，制得被保护醚[50]。适当的条件包括如在-78℃下与二异丙基氨基化锂反应，再与三甲基甲硅烷基氯反应。然后以常规方法将被保护醚[50]进行脱氢及7-甲硅烷基化并水解。适当的反应条件包括如在-78℃下于THF中利用二异丙基氨基化锂处理，接着加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯。一旦进行反应产物的后处理，可在THF中利用乙酸酸解，得到17-醇-7-被保护醚[51]。然后如路线C途径B，将化合物[51]进行氧化、环胺化并还原，得到被保护环丙胺[52]。

当脱保护时，化合物[52]可得到3,7-二氧代环丙胺[53]，这种转变的适当条件包括如在惰性气氛下于THF中利用氟化四丁铵。如路线Ⅰ描述的类似方法，可制得路线中其余化合物[54]、[55]和[56]。

路线K图示了以化合物[50](也是路线J的中间体)为起始原料制备本发明7-烷氧基羰基甲基和7-羧甲基化合物的有效方法。将被保护7-酮[50]进行羧化，形成所示的烷基羰基氧基甲基二烯[57]。例如通过在THF和氢化钠中与膦酰基乙酸三乙酯反应，可制得甲基甲酸7-乙酯。以典型的方法，将二烯[57]进行脱甲硅烷基和氢化，得到17-醇[58]，例如在THF中利用氟化四丁铵处理。如选择A所示，可根据类似于路线A描述的方法将17-醇[58]转变成环丙醚[59]。或者，如选择B所示，可根据类似于路线B描述的方法将17-醇[58]转变成环丙醚[59]。然后以常规的方法(路线A)将化合物[59]碱解成7-乙醇酸[60]。

路线L图示了以乙醇酸7-烷基酯[58](也是路线K的中间体)为起始原料制备本发明7-烷氧基羰基和7-羧酸化合物的合成方法。以常规方法将羰基进行苯基化，例如在THF中与氯化苯基镁(4摩尔当量)反应，得到7-二苯基-甲基醇[61]。正如公知，该化合物[61]可进行脱烷基化反应，得到7-酸[62]，例如在水、二氯甲烷和乙酸中与三氧化铬(铬酸)反应，参见Riegal,B.等人，有机合成Coll.Vol.3,1955,234-236；Subramanium,C.S.等人，合成1978,468-469。正如公知，7-酸[62]可转变成烷基酯[63]，例如于二氯甲烷和乙醇中使用4-(二甲基氨基)-吡啶和1,3-二环己基碳化二亚胺。参见Neises,B.和Steglich,W.有机合成1984,63,183-187。正如前述，酯[63]可转变成环丙醚[64A](路线A)或环丙胺[64B](路线C)。接着以常规方法(如于水、乙醇和/或THF中的NaOH)将化合物[64]碱解成7-酸[65]。

路线M说明了以7-烷基酯[63]为起始原料制备本发明7α-酮化合物的方法。首先根据常规方法(如于乙醇中的氢化钠)将酮[63]还原成相应的醇并如路线H₁甲硅烷基化，得到被保护酯[66]。然后将酯[66]还原成7-甲基醇[67]。适当的还原条件包括如THF中的硼氢化锂，参见Jeanloz,R.W.＆Walker,E.碳水合物研究1967,4,504和Walker,E.R.H.化学会综述1976,5,23-50。然后将醇氧化成7-醛[68]。适当的氧化条件包括如先利用于二氯甲烷和碳酸氢钠中的4-羟基-TEMPO苯甲酸酯，再使用亚溴酸钠。参见Inokuchi,T.等人，有机化学杂志1990,55,462-466。将7-醛[68]烷基化生成α-酮醇[69]，再根据常规方法(分别为路线C和J)进行氧化并脱甲硅烷基，得到7-羟基-7-烷酮[70]。例如，为了制得1-丙酮，可在-78℃下顺序地在二氯甲烷中加入四氯化钛和四乙基铅，参见Yamamoto,T.和Tamada,J.T.美国化学社会杂志(J.Am.Chem.Soc.)1987,109,4395-4396。化合物[70]可制备成环丙醚(路线A选择A)或环丙胺[70]。在制备环丙胺中，7-烷酰基基团必须通过适当的方式保护，例如通过形成乙烯或2,2-二甲基丙烷缩酮，然后进行路线C选择B中的步骤，接着脱保护。正如公知，可分别通过借助酸性催化剂用乙二醇或2,2-二甲基-丙烷-1,3-二醇进行有效保护，并在小心使得对酸敏感的C₁₇-环丙胺的反应达到最小的酸性条件下进行脱保护。

路线N图示了以雄烯二酮(雄-4-烯-3,17-二酮)[72]为起始原料制备本发明C₁₆-链烯基和C₁₆-烷基化合物的有效合成方法。根据与路线C描述的类似方法处理化合物[72]，制得氮杂-雄烯二酮[11]。该二酮根据已知技术进行C₁₆-烷基化，得到16-链烯基二酮[73]。例如，为了制得16α-烯丙基二酮，可在0℃下于二氯甲烷溶剂中顺序地加入草酸二乙基酯和甲醇钠，接着在55℃下与甲基碘反应，最后利用甲醇钠处理。参见Carruthers,N.I.等人，有机化学杂志1992,57(3),961-965。正如前述，链烯基二酮[73]可转变成环丙醚(路线A)或环丙胺(路线C)，得到16-烯烃[74]。该16-烯烃可根据常规方法(路线B)进行氢化，得到16-烷[75]。

路线O₁图示了以脱氢异雄酮3-乙酸酯(3β-乙酰氧基-5-雄烯-17-酮)为起始原料制备本发明15-烷基化合物的第一部分合成方法。根据常规方法(路线Ⅰ)，将3-乙酰氧基-17-酮[76]在C₁₇位置进行缩酮化，得到17-缩酮[77]。缩酮[77]进行α-溴化得到16-溴化物[78]，适当的溴化条件包括如利用于无水THF中的过溴化吡啶鎓处理，再利用碘化钠处理，然后在水和吡啶中与硫代硫酸钠反应。然后，可将溴化物〔78〕脱氢并将17-位水解为15-烯-17-酮。典型的脱氢条件包括，例如，在二甲基亚砜中的叔丁醇钾。典型的水解条件包括，例如，对甲苯磺酸单水合物。此后，可将通过水解缩酮制备的酮以常规方式(路线H1)进行甲硅烷基化而获得甲硅烷基化的二烯〔79〕。按本领域已知的方法，可将甲硅烷基化的二烯〔79〕在C₁₅位选择性地烷基化而获得15-烷基甲硅烷基化的17-酮〔80〕。例如，为了产生15-乙基化合物，可将化合物〔79〕滴加到氯化乙基镁的乙醚液中，此醚预先用氯化亚铜的THF液进行过处理。甲硅烷基化的酮〔80〕可以常规方式脱去保护并氧化(分别为路线Ⅰ、路线H₁〔35〕到〔36〕)而获得烷基化的二酮〔81〕。烷基化的二酮〔81〕以常规方式(如，按路线C所述的方法)转化为断酸(seco acid)(环开裂)并闭环以获得氮杂二酮(82)。

路线O₂表示合成本发明15-烷基化合物的第二部分。氮杂-二酮〔82〕可按常规方式直接转化(途径B)为所需的环丙醚〔84A〕(选择A)或环丙胺(选择B)〔84B〕(分别为路线A和路线C)。另外，氮杂二酮可在常规条件下(路线N)氢化(途径A)而获得15-烷基-氮杂-雄甾烷〔83〕，它可按前面所述的方法转化为环丙基醚〔84〕或环丙胺〔84〕。

7-烷基化合物

本发明的7-烷基化合物可按照PCT申请PCT/US/04643(WO93/23420)和PCT/US/04743(WO93/23039)中所描述的类似方法来合成，其中所公开的内容引入本文供参考。7-链烯基、羧基和甲基羧基化合物

7-位上有链烯基、羧基或甲基羧基取代基的本发明的化合物可按照PCT申请PCT/US/04643(WO93/23420)和PCT/US/04743(WO93/23039)中所描述的类似方法来合成，其中所公开的内容引入本文供参考。2-卤化物

2-位上有卤原子取代基的本发明化合物可通过欧洲专利申请0473225A2(91-202135)所描述的方法来制备。其中所公开的内容引入本文供参考。2-卤代、R-硫代、R-亚磺酰基-、R-磺酰基

存在上述2-取代基的本发明的化合物可通过欧洲专利申请0473226A2(91-202135)所描述的类似方法来制备。其中所公开的内容引入本文供参考。Δ¹脱氢

美国专利5116983描述了在甲硅烷基化试剂二(三甲基甲硅烷基)三卤代乙酰胺、六甲基二甲硅烷或二(三甲基甲硅烷基)脲存在下通过DDQ来进行Δ¹脱氢，该文献中公开的内容引入本文供参考。15-烷基

具有15-烷基取代基的本发明化合物可按照PCT申请PCT/US94/02697(WO94/20114)中所描述的类似方法来合成，其中所公开的内容引入本文供参考。生物学方法和结果

下文采用下列缩写：

NADPH=氢化的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸

DMSO=二甲基亚砜

EDTA=乙二胺四乙酸

体外C_17,20裂解酶测定：使用来自睾丸组织的酶的微粒体制剂在体外试验化合物对cynomolgus猴C_17,20裂解酶的抑制作用。从麻醉动物中取出睾丸并在液氮中快速冷冻。按Schatzman等人在生化分析175,219-226(1988)中描述的方法分离微粒体。将被试验化合物溶于二甲基亚砜中并在0.05M磷酸钾缓冲液(pH7.4)中稀释，获得试验化合物的所需浓度，其量使得DMSO在总的测定体积中的浓度为0.1％v/v。测定包括总量为0.2mL的0.05M的磷酸钾缓冲液，pH7.4,NADPH再生系统(1mMNADPH,5mM葡萄糖-6-磷酸酯，1IU/mL葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶)，试验化合物、底物和微粒体蛋白质。测定对照组包括所有成分，包括二甲基亚砜，但不包括试验化合物。所有测定都进行重复。试验化合物用上文所述的20-62μg/mL的微粒体蛋白质、缓冲液和NADPH再生系统在34℃温度下培养0或40分钟。然后取出180μL的等分试样并通过将其加到7-〔³H〕-17α-羟基孕甾烯醇酮(每份测定物中含有11.2mci/mmole；0.2μCi)和未标记的17α-羟基孕甾烯醇酮(溶于DMSO中，在最终测定混合物中DMSO的浓度为2.5％v/v)和磷酸盐缓冲液而获得每份测定物中0.05μM(=Km)的最终底物浓度并在34℃温度下培养6分钟来测定酶的活性。每一次测定都通过加入5mL氯仿∶甲醇(2∶1)来终止。此时也加入代表底物和产物(17α-羟基孕甾烯醇酮、脱氢表雄甾酮和雄甾-5-烯-3β,17β-二醇)的载体类固醇和0.8mL的蒸馏的去离子水。通过Moore和Wilson(酶分子学方法eds.O.Malley,B.W.和Hardman,J.G.36,1975,pp.466-474)的方法提取甾类。用氮气蒸发含有甾类的有机相，残余物溶于18％的四氢呋喃(v/V)己烷溶液中并用18-22％的四氢呋喃(v/v)己烷梯度液通过Si60(5μm)柱(250×4mm)的HPLC分离甾类。使用RadiomaticModel HS或Model A515Flo-One检测器测量甾类的放射活性峰。

每个测定物的酶活性由底物到产物的百分转化率来计算，并且，所得结果用对照的抑制百分数来表示。获得下列结果，其中所示的值为重复测定的平均值：

表1

体外C_17,20裂解酶的抑制作用

化合物	浓度(μM)	预培养时间(分钟)	抑制作用％
化合物	浓度(μM)	预培养时间(分钟)	抑制作用％	MDL103,129	10	040	77.384.3
	1	040	40.746.9	MDL103,129	10	040	77.384.3
	1	040	40.746.9		0.1	040	6.418.3
MDL103,432	10	040	68.380.2		0.1	040	6.418.3
MDL103,432	10	040	68.380.2		1	040	33.054.2
	0.1	040	23.420.2		1	040	33.054.2
	0.1	040	23.420.2	MDL103,496	10	040	39.287.7
	1	040	29.062.2	MDL103,496	10	040	39.287.7
	1	040	29.062.2		0.1	040	5.026.6
MDL104,313	10	040	63.670.2		0.1	040	5.026.6
MDL104,313	10	040	63.670.2		1	040	23.839.9
	0.1	040	-18.4-8.7		1	040	23.839.9
	0.1	040	-18.4-8.7	MDL105,831	10	040	69.6100
	1	0	26.0	MDL105,831	10	040	69.6100
	1	0	26.0			40	53.8
	0.1	040	11.424.6			40	53.8

符号说明：MDL 103,129=17β-环丙氧基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮MDL 103,432=17β-环丙氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮MDL 103,496=17β-环丙氧基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮MDL 103,313=17β-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮MDL 105,831=17β-环丙基氨基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮

体外5α-还原酶测定：使用来自实验室动物前列腺组织的5α-还原酶的微粒体制剂测定本发明化合物作为类固醇5α-还原酶抑制剂的活性。具体来说，从cynomolgus猴前列腺组织中分离微粒体。样品使用前测定微粒体制剂中的蛋白质浓度。cynomolgus猴前列腺5α-还原酶活性的各个测定物中包含0.1M磷酸钾-柠檬酸钠缓冲液，pH5.6、1.0％(w/v)牛血清白蛋白、1.0mL EDTA钠、4μg的微粒体蛋白质、1.0mMNADPH、5.0mM葡萄糖-6-磷酸酯、1IU/mL葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶、〔1,2-³H〕-睾丸酮(0.15μCi)加未标记的睾丸酮到0.015μM(在多组测定中，Km=0.015μM到0.091μM)和试验化合物，该试验化合物被溶于DMSO中，随后在0.1M的磷酸钾-柠檬酸钠缓冲液(pH5.6)中稀释而产生0.1％(v/v)DMSO的最终测定浓度。在对照测定物中，使用相同的缓冲液和DMSO但不使用试验化合物。由含有除酶之外所有成分的测定物来确定本底放射活性。测定进行两次。在37℃温度下，预培养微粒体、0.1M磷酸钾-柠檬酸钠缓冲液，pH5.6和试验化合物。预培养0或40分钟后取出180μL的等分试样并加到20mL悬浮在含有10％(v/v)DMSO的0.1M磷酸钾-柠檬酸钠缓冲液，pH5.6中的睾丸酮底物中。在37℃温度下于dubnoff振荡培养器中培养10分钟后，测定剩余的酶的活性。

通过加入5mLCHCl₃∶甲醇(2∶1)和0.9mL水来终止反应。2.5μg分别以睾丸酮、二氢睾丸酮和3,17-雄甾烷二醇的形式加入起载体作用的类固醇。然后按照Moore和Wilson(Methods in Enzymol.,O.Malley,B.W.和Hardman,J.G.eds.36,1975,pp.466-474)的方法提取类固醇代谢物，使用氮气蒸发含有类固醇的有机相，残余物溶于3％(v/v)异丙醇的己烷液。然后，使用3％-7.5％异丙醇的己烷梯度液及75％(v/v)异丙醇的已烷液的常液条件通过在LiCrosorbDIOL衍生的硅胶柱(10μm；4×250mm)上的正相HPLC分离类固醇。使用Packard Radiomatic modelHS Flo-One检测器测量类固醇放射活性峰。使用cynomolgus猴5α-还原酶按上述方法试验化合物时，获得下列结果：

表2

体外5α-还原酶抑制结果

化合物	浓度(μM)	预培养时间(分钟)	抑制％
化合物	浓度(μM)	预培养时间(分钟)	抑制％	MDL103,432	10	040	99.499.4
	1	040	98.799.3	MDL103,432	10	040	99.499.4
	1	040	98.799.3		0.1	040	78.780.0
MDL1 03,496	10	040	99.699.4		0.1	040	78.780.0
MDL1 03,496	10	040	99.699.4		1	040	86.286.7
	0.1	040	24.629.5		1	040	86.286.7

注：表中的值为二次试验的平均值，化学名称见表1。

对C_17,20裂解酶的体内抑制作用：试验MDL103,432对大鼠和先天无胸腺小鼠睾丸裂解酶的体内抑制作用。将来自Harlan实验室，Indianapolis,IN，的雄性Copenhagen大鼠和雄性无胸腺裸鼠按重量分成5-6组。每个大鼠的平均体重为100-140g而每个小鼠为18-35g。口服给药之前，将动物禁食过夜。通过使用玻璃Teflon研磨型匀浆器在卵磷脂载体中微粒化来制备试验化合物。用卵磷脂使化合物增容以便每100g动物给予0.5mL。口服给予大鼠和裸鼠载体(对照组)或载体和试验化合物。也可皮下给予大鼠在卵磷脂中的化合物或仅给卵磷脂。每组由5-6只动物组成。在给药后的特定时间，用二氧化碳气体麻醉动物，通过颈部拉脱处死动物切除睾丸，去除被膜并称重组织。将2体积(w/v)0.05M的磷酸钾缓冲液，pH7.2加到置于冰上的大鼠睾丸组织中并将11体积(w/v)的相同缓冲液加到小鼠的睾丸组织中。然后，使用安装有紧密研磨装置的Dounce匀浆器冲击20次来使组织均化。均化的组织依次在800×G和10000×G的转速下各离心15分钟。倾出上清液、保存并在冰上保持冷冻。裂解酶活性测定物包含与上文相同的缓冲液和NADPH，也含有120μL的10000×G上清液，该上清液被稀释3倍使得在最终测定体积中产生5倍稀释液。保留的测定成分在20℃温度下平衡5分钟后，加入底物、羟基孕酮和1,3-〔³H〕-17α-羟基孕酮(40-57mCi/mmole；0.18μCi/每次测定中)到最终浓度为0.1μM(=Km)。总测定体积为200μL。在20℃温度下，测定活性20秒。

除了将10000×g上清液在磷酸盐缓冲液中稀释12倍并且在测定物中使用60μL而使上清液最终为40倍的稀释液外，通过与上述大鼠酶分析相同的方法测定裸鼠睾丸裂解酶。底物浓度为0.04μM(Km=0.03μM)，并且测定物在15℃下培养30秒。

除了起载体作用的类固醇为17α-羟基孕酮、雄甾-4-烯-二酮和睾丸酮之外，按上文所述方法终止、提取和测定测定物。使用氮气蒸发含有类固醇的有机相，残余物溶于18％四氢呋喃(v/V)的己烷液中，并且通过使用20％(v/v)四氢呋喃(THF)的己烷液20分钟然后上升到60％THF(v/v)11分钟在Si60(5μm)柱(250×4mm)的HPLC上分离类固醇底物、17α-羟基睾酮和产物(AED,TEST)。试验化合物的活性用相对于对照组的抑制百分数来表示并且是各组处理动物的平均值。

使用上述方法，口服后4小时时，MDL103,432抑制裸鼠睾丸C_{17, 20}裂解酶的活性在30mg/kg时为88％，在100mg/kg时为96％。下表显示MDL103,432对大鼠睾丸C_17,20裂解酶的抑制活性：

表3体内抑制C_17,20裂解酶的结果

剂量	时间(小时)	给药途径	抑制百分数
剂量	时间(小时)	给药途径	抑制百分数	50mg/kg	4	口服	66.4
50mg/kg	24	口服	52.7	50mg/kg	4	口服	66.4
50mg/kg	24	口服	52.7	50mg/kg	4	皮下	32.9
50mg/kg	24	皮下	40.7	50mg/kg	4	皮下	32.9

体内数据Dunning H肿瘤

按J.T.Isaacs＆D.S.Coffey，癌症研究41:6070-5075(1981)；W.J.Ellis＆J.T.Issacs，癌症研究45:6041-6050(1985)；T.W.Redding＆A.V.Schally,The Prostate 6:219-232(1985)和P.E.Juniewicz等The Prostate 18:105-115(1991)描述的方法，从HARLAN-SPRAGUE-DAWLEYInc.(Indianapolis,IN)处获得雄性Copenhagen大鼠，分别饲养在悬浮的金属笼中并提供实验室咀嚼食物(Purina 5001丸，Purina Mills,St.Louis,MO)和随意饮用的去离子水。用戊巴比妥钠麻醉大鼠并剪去背部区域的毛发。将供体Copenhagen大鼠的肿瘤切成10mm³的片断并皮下植入制备的背部区域(每个大鼠一处)。

按肿瘤的大小选择(植入后105天)治疗组的动物。用戊巴比妥钠麻醉10只动物并双侧阉割。剩余动物按平均组肿瘤大小被指定为治疗组(每组10只)。在整个研究期间，使动物保持分离。试验化合物被制成含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的卵磷脂载体(L-α-磷脂酰胆碱型XV-E)的溶液或悬浮液。所有治疗都通过以每天2cc/kg灌胃(口服)进行。在35天内，每7天记录肿瘤大小和大鼠体重。最后治疗后24小时，通过二氧化碳使动物死亡，取出肿瘤、前列腺、精液囊和睾丸并称重。在表4中，测定治疗开始后35天中校正组肿瘤的平均生长情况。通过首先去除那些数据上相对于治疗组的其它动物来说明显不相称的动物来确定校正的值。当实际上这些肿瘤是大鼠的肉瘤，并且这种现象在所有化合物治疗动物中都观察到，相信这种不相称的生长对该模型是一种限制。从计算的校正的值中消除的动物在图6中是动物8、9、10；在图7中是动物18、19和20；在图8中是动物27、28、29和30；并且在图9中是动物37、39和40。图10中阉割的对照组存在不同的问题。相信在整个组中观察到的不同的肿瘤体积归因于研究开始时的不同的大小。因为平均方差显然不归因于阉割本身的作用因素，所以，从校正的平均值中去除动物47、48、49和50。当然，动物47在治疗期中死亡。

表4显示平均每日生长速度，是在35天和0天由校正的平均肿瘤大小测量的，对MDL105831和氟他胺(MDL15910)(一种已知的雄性激素受体拮抗剂)进行了比较。MDL105831显示具有与氟他胺类似的肿瘤抑制特性，当采用组合治疗时添加氟他胺。

表4

在Dunning H大鼠中的肿瘤生长(mm³)

治疗组	天数						Δv/Δt(35-0天)
	天数							0	7	16	21	29	35
	载体对照	327.83	594.75	898.67	1143.17	1556.33		0	7	16	21	29	35	1735.67	40.22 mm³/天
阉割对照	载体对照	327.83	594.75	898.67	1143.17	1556.33	330.17	429.58	508.50	501.00	450.83	220.33	-3.14 mm³/天	1735.67	40.22 mm³/天
阉割对照	MDL105831＆MDL15910	326.57	439.38	489.00	606.43	773.00	330.17	429.58	508.50	501.00	450.83	220.33	-3.14 mm³/天	750.43	12.11 mm³/天
MDL105831	MDL105831＆MDL15910	326.57	439.38	489.00	606.43	773.00	328.40	389.90	497.20	759.40	1135.80	1041.60	20.38 mm³/天	750.43	12.11 mm³/天
MDL105831	MDL15910	317.00	604.64	877.86	851.29	1313.57	328.40	389.90	497.20	759.40	1135.80	1041.60	20.38 mm³/天	1214.57	25.64 mm³/天

符号说明：MDL 105,831=17β-环丙基氨基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮(15mg/kg/天，口服)MDL15910=N-(3-三氟甲基-4-硝基-苯基)-异丁基酰胺(50mg/kg/天，口服)裸鼠中的PC-82肿瘤：

按van Steenbrugge,G.J.等，J.Urol 131:812-817(1984)；vanSteenbrugge G.J.等,The Prostate 11:195-210(1987)和Redding,T.W.等，癌症研究52,2538-2544(1982)描述的方法，从harlan-sprague-Dawley处获得雄性裸鼠(Hsd：无胸腺，Nude-nu)。将小鼠饲养在灭菌的微型分离器中并喂给高压灭菌的ABLE咀嚼食物(PurinaMills,Inc.,St.Louis,MO)和随意饮用的去离子水。首先用戊巴比妥钠麻醉供给肿瘤的小鼠并通过颈部拉脱处死动物。然后，切除肿瘤并放置在含有冰冷的Hanks平衡的盐溶液的佩特里细菌培养皿中。将肿瘤切成10mm³的植入片断。首先将接受的动物用50mg/kg戊巴比妥麻醉、然后使用套针将肿瘤片断植入背部区域(每个小鼠一块)。将动物分成两个对照组(一组仅使用载体而另一组为阉割组)和治疗组，其中n为每组中的动物数。

按肿瘤的大小选择治疗组的动物。试验化合物被制成剂量为10cc/kg体积的含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的卵磷脂载体(L-α-磷脂酰胆碱型XV-E)溶液或悬浮液。通过每周灌胃(口服)7天，将动物治疗42天。最后治疗后24小时，通过二氧化碳使动物死亡，取出肿瘤并称重。在研究期间，每周称重小鼠并触摸小鼠的肿瘤。在表5中，测定治疗开始后28天中校正组肿瘤的平均生长情况。通过首先去除那些数据上相对于治疗组的其它动物来说明显不相称的动物来确定校正的值。相信这种肿瘤的生长是由肿瘤转化为非雄激素依赖性的肉瘤产生的并且绝大多数使受试动物在肿瘤期结束前死亡。表5中计算校正平均数前去除了下列：图1中是动物4和44；在图2中是动物10、38和42；在图3中是动物39；在图4中是动物8、9和49；图5中是动物37和40和41。

表5说明用4-氮杂-17β-(环丙氧基)-5α-雄甾烷-3-酮(MDL103432；50mg/kg B.I.D)、4-氮杂-17β-(环丙基氨基)-5α-雄甾-5-烯-3-酮(MDL105831；50mg/kg B.I.D.)和氟他胺(MDL15910；15mg/kg B.I.D.)(一种已知的雄性激素受体拮抗剂)治疗动物肿瘤的平均生长情况。各试验化合物组相对于载体和阉割对照组的平均率与雄激素的体内抑制作用是一致。

表5在雄性裸鼠中PC-82人肿瘤的生长(mm³)

治疗组	天数						Δv/Δt(35-7天)
	天数							-4	7	15	21	28	35
	载体对照	142.0	245.2	281.9	413.4	505.9		-4	7	15	21	28	35	604.1	12.82mm³/天
阉割对照	载体对照	142.0	245.2	281.9	413.4	505.9	135.9	164.7	165.9	174.9	165.5	199.9	1.26mm³/天	604.1	12.82mm³/天
阉割对照	MDL103432	122.2	180.2	220.2	288.2	385.9	135.9	164.7	165.9	174.9	165.5	199.9	1.26mm³/天	427.4	8.83mm³/天
MDL105831	MDL103432	122.2	180.2	220.2	288.2	385.9	124.9	188.3	254.3	304.3	530.7	531.1	12.24mm³/天	427.4	8.83mm³/天
MDL105831	MDL15910	138.7	222.7	262.9	319.7	563.4	124.9	188.3	254.3	304.3	530.7	531.1	12.24mm³/天	479.3	9.16mm³/天

下列实施例用于更好地说明本发明特定化合物的合成并且不应该看作以任何方式限定本发明。

除非另有说明，在下列实施例中，“室温”是指18℃-23℃，任何提到的“过夜”都是指14-18小时并且溶质(soluted reagents)是在水溶液中。也使用下式缩写：

盐水=饱和氯化钠(NaCl)水溶液

THF=四氢呋喃 NaHCO₃=碳酸氢钠

EtOAc=乙酸乙酯 CH₂Cl₂=二氯甲烷

MgSO₄=硫酸镁醚=乙醚(CH₃CH₂)₂O

HOAc=乙酸 NH₄Cl=氯化铵

Na₂SO₃=亚硫酸钠

实施例1

17β-环丙氧基-4-氮杂-雄甾-5(6)-烯-3-酮

实施例1A

17β-羟基-5-氧-4-去甲-3,5-断(seco)-雄甾-3-羧酸

按照与Milewich,L.＆Axettad,L.，有机合成，全集卷6,1988,690-91所描述的类似方法，将睾酮(UPJOHN,9.16297g,31.772mmol)溶解在1000mL3-颈圆底烧瓶中的叔丁醇(300mL)中。加入碳酸钾(K₂CO₃)的水(75mL)溶液并将溶液搅拌直至完全溶解。反应烧瓶上安装有500mL的滴液漏斗，该滴液漏斗中装有偏高碘酸钠(NaIO₄,ALDRICH,40.9249g,191.34mmol)的水(350mL)溶液的。该反应烧瓶上也安装有另一125mL滴液漏斗，该滴液漏斗中装有高锰酸钾(FLUKA,KMnO₄,0.80424g,5.089mmol)的水(50ml)溶液。

将大约50mL偏高碘酸钠溶液和大约5mL高锰酸钾溶液通过各自的进料口加到反应混合物中。用30分钟的时间滴加剩余的各溶液。滴加结束后，将反应混合物再搅拌90分钟。随后，通过缓慢加入亚硫酸氢钾(K₂S₂O₅,BAKER,23.70107g,106.603mmol)将反应终止并搅拌5小时。

然后，将反应混合物通过硅藻土助滤剂过滤并在室温下放置过夜。

将滤液在减压下(45mmHg,70℃)浓缩至大约250mL并转移到500mL分液漏斗中。将浓缩物用10％硫酸(H₂SO₄,26mL)酸化并用乙醚提取(3×200mL)。将合并的醚提取物用100mL乙醚洗涤，然后倾入10％硫酸(300mL)中以便将产物沉淀出来。

将沉淀物用二氯甲烷(CH₂Cl₂)提取(4×200L)，将有机相合并并用盐水(100mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干，达到白色固体。将该物质从丙酮(大约50mL)中重结晶过夜，通过过滤收集，在已烷(30mL)中洗涤并在减压下(0.3mmHg，室温)干燥4.5小时，得到17β-羟基-5-氧-4-去甲-3,5-断(seco)-雄甾烷-3-甲酸(6.1247g)。该化合物具有下列结构：

或者，可按照下列方法制备4-去甲-3,5-断-酸。将睾酮(9.1863g)溶解在CH₂Cl₂(70ml)中并用甲醇(100mL)稀释。将溶液在氮气下冷却至-78℃。将臭氧气泡通入该冷却的溶液中25分钟，然后溶液变成绿色。将反应容器的空间用氮气清洗，升温至室温并将溶剂蒸发。将残渣溶解在乙醚(200mL)中，用10％氢氧化钠(NaOH,50mL)提取3次，洗涤并将有机相合并，再用乙醚(50mL)洗涤并用10％硫酸(H₂SO₄,200mL)酸化。将酸化的溶液用CH₂Cl₂(4×50mL)提取并将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发得到粗品的白色泡沫物。

将粗品溶解在热丙酮(100mL，大约50℃)中并浓缩(大约40mL)。收集当冷却时形成的无色结晶并分析纯度，得到17β-羟基-5-氧-4-去甲-3,5-断(seco)-雄甾烷-3-羧酸。

实施例1B

17β-乙酰氧基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮

按照与Kobyashi M.＆Mitsuhashi,H.，药物化学杂志，1973,21(5),1069-1075中所公开的类似方法，将上述制备的断-酸(4.0249g,13.051mmol)和10.26g乙酸胺(NH₄OAc,EM SCIENCE,10.26g,133.1mmol)溶解在HOAc(130mL)中并在氮气下加热至回流温度。回流5天后，将反应混合物冷却至室温，然后倾入水(800mL)中。通过过滤收集得到的沉淀并在减压(0.3mmHg)和室温下干燥过夜。

通过将沉淀加到煮沸的乙醇(350mL)中，浓缩(180mL)并干燥(减压，室温)，将其从乙醇中重结晶，得到17β-乙酰氧基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮并符合下面化学式：

实施例1C

17β-羟基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮

将实施例1B制备的17β-乙基羧酸酯(0.9259g,2.793mmol)溶解在60mL温热的乙醇/四氢呋喃(1∶1)中，加入6M氢氧化钠(NaOH,10.0mL,60mmol)并将反应在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物用盐水(100mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机相用盐水(50mL)和氯化铵(NH₄Cl)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗品。将粗品从乙醇中重结晶，得到无色结晶(0.3132g,1.0822mmol)，即17β-羟基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮。将母液浓缩并重复上述重结晶过程以便得到第二批结晶(0.3945g,1.363mmol)。

实施例1D

17β-乙烯氧基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮

将实施例1C制备的17β-醇(2.20g,7.77mmol)与氯仿(CHCl₃,30mmol)和乙基乙烯基醚(CH₂CHOC₂H₅,40mL)一起制成浆状物。将醋酸汞(ALDRICH,Hg(OOCCH₃)₂,2.4869g,7.804mmol)加到反应容器中，然后用氮气清洗并在氮气环境下加热回流。回流14.5小时后，当反应物成暗棕色和均匀相时，将反应用乙酸(HOAc₃,0.20mL,0.21g,3.49mmol)终止并在室温下再搅拌2.5小时。将反应混合物倾入5％氢氧化钠(50mL)和己烷(150mL)中，将两层分离并将有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用碳酸钾(K₂CO₃)干燥，过滤并蒸发，得到17β-乙烯氧基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮(5.033g)。该化合物具有下列结构：

实施例1E

17β-环丙氧基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮

按照与Charette等在四面体通讯，1994,35(4),513-16中所描述的类似方法，在氮气下，将乙烯醚(7.77mmol)溶解在氯仿(CHCl₃)中。加入叔丁基甲基醚(CH₃OC(CH₃)₃,20mL)，形成灰白色沉淀。将溶液在氮气下冷却至0℃。将二乙基锌((CH₃CH₂)₂Zn,ALDRICH,24.0mL,26.4mmol,1.1M的甲苯溶液)加到该乙烯醚淤浆中，使沉淀部分溶解。将该淤浆在0℃下搅拌10分钟并用15分钟的时间分次加入二碘甲烷(CH₂I₂,ALDRICH,2.20mL,7.32g,27.3mmol)，然后将该淤浆在0℃和氮气下连续搅拌。加入另一部分氯仿(CHCl₃,40mL)，并在0℃下连续搅拌至总反应时间6小时。将反应混合物倾入120mL饱和NH₄Cl溶液中并用EtOAc(200mL)提取。将有机相用盐水(2×100mL)提取，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗品，通过在二氧化硅(SiO₂,Rf0.29)上闪式色谱层析并用乙酸乙酯/二氯甲烷/已烷(25％EtOAc/25％CH₂Cl₂/50％己烷)洗脱，将其纯化，得到17β-环丙氧基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮(1.3002mmol,17％产率)。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ8.78(br s,1H),4.93(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),3.45(t,J=8.4Hz,1H),3.26-3.35(m,1H),2.42-2.51(m,2H),1.85-2.21(m,4H),1.37-1.69(m,7H),1.10(s,

部分遮蔽,3H),0.94-1.36(m,4H),0.79(s,3H),0.40-0.60(m,4H)；¹³C NMR(75Mz,CDCl₃)δ169.9,139.9,103.3,88.9,52.3,51.2,48.0,42.5,37.1,34.0,31.5,31.4,29.2,28.3,27.8,23.2,20.5,18.6,11.6,6.1,5.8；IR(KBr)3435(br),2967(m),1669(s)cm^-1；MS(电子碰撞m/e计算for C₂₁H₃₂NO₂:(330.243305),实测(330.242958)；329(母体),314,288,272(基线),244,230,176,162,138,135,108.

该化合物具有下列结构：

实施例2

17β-环丙氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

实施例2A

17β-乙酰氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

将17β-乙酰氧基-4-氮杂-5α-雄甾5(6)-烯-3-酮(10.0404g,30.2814mmol)和钯/碳催化剂(ENGELHARD,1.2642g,5％Pd/碳)加到500mL帕尔瓶中。将反应容器用氮气清洗并加入乙醇(250mL)。然后，将反应容器中填充氢气至60p.s.i.并在机械搅拌下加热至60℃。当温度升高时，反应容器的压力增加，但当与甾族化合物反应时，反应容器的压力降低。通过用高压贮气罐(ballast tank)定期加入气体直至氢气压恒定(大约90-100小时)来保持氢气压在大约60p.s.i.。当反应结束后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土，用乙酸(70mL)洗涤，浓缩并过滤至干得到粗品。将粗品通过溶解在煮沸的溶剂(400mL)中并浓缩，从乙醇(150mL)中重结晶。收集无色结晶，在减压(0.4mmHg)和室温下干燥过夜并分析纯度，得到17β-乙酰氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。产率25.08mmol,83％。该化合物具有下列结构：

实施例2B

17β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

将实施例2A制备的17β-乙酰氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(2.6533g,7.9559mmol)溶解在温热的乙醇(100mL)中。加入浓氢氧化钠(6M,50mL)并将反应在室温下搅拌。90分钟后，通过将反应混合物用盐水(200mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)提取来处理反应物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到17β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。

实施例2C

17β-乙烯氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

按照Ireland等在有机合成，Coll.Vol.Ⅵ,1988,298-301中所报道的类似方法，将4-氮杂-17β-乙烯氧基-雄甾烷-3-酮(0.5297g,1.817mmol)与CH₂Cl₂(15ml)和乙基乙烯基醚(CH₃CH₂OCHCH₂,ALDRICH,11.13g,156.8mmol)一起制成淤浆。加入醋酸汞(Hg(OOCCH₃)₂,ALDRICH,0.6030g,1.8922mmol)并在氮气下加热回流

39小时。加入冰醋酸(HOOCCH₃,EM,0.050mL,0.053g,0.873mmol)并将反应混合物冷却至室温，同时搅拌过夜。将反应物通过倾入5％氢氧化钠(15mL)水溶液和己烷(40mL)中进行处理。将两层分离并将有机相用盐水(2×24mL)洗涤。将合并的有机相洗涤，过滤并蒸发，得到17β乙烯氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(1.0581g)，不必进一步确定其特性，将其立即用于下列步骤中。

实施例2D

17β-环丙氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

将实施例2C制备的4-氮杂-17β-乙烯氧基-5α-雄甾烷-3-酮(1.817mmol)溶解在CH₂Cl₂(12mL)和甲基叔丁基醚(12mL)助溶剂系统中并在定期下冷却至0℃。加入二乙基锌((CH₃CH₂)₂Zn),然后用2分钟的时间分次加入二碘甲烷(CH₂I₂,ALDRICH,1.80mL,5.96g,22.3mmol)。将该混合物在0℃和氮气下搅拌6.25小时。将反应用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)终止并用EtOAc(100mL)提取。将合并的有机相用盐水(2×50mL)提取，用MgSO₄干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到标题化合物的粗品。通过闪式色谱层析(SiO₂,50％EtOAc/50％CH₂Cl₂)将粗品纯化并收集含馏分的产物，得到纯品17β-环丙氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(0.4223g,1.2739mmol，产率：70％)。m.p.237.5-238.5℃(丙酮)。R_F 0.16(50∶50 CH₂Cl₂∶EtOAc)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.70(br s,1H),3.43(t,J=8.4Hz,1H),3.24-3.33(m,1H),3.04(dd,J=12.1,3.6Hz,1H),2.35-2.43(m,2H),1.92-2.05(m,1H),1.82-1.90(m,2H),1.71(dd,J=12.9,2.9Hz,1H),1.10-1.59(m,11H),0.90(s,3H),0.85-1.03(m,部分遮蔽,2H),0.76(s,3H),0.41-0.59(m,4H)；¹³C NMR(75MHz,DMSO-d⁶)δ170.1,88.3,59.7,51.9,50.7,50.0,42.3,37.0,35.0,34.4,32.9,28.7,28.4,27.5,26.2,22.8,20.3,11.7,11.1,5.8,5.6；IR(KBr)3434(br),3194(m),1672(s)cm^-1；MS(电子碰撞m/e calc＇d for C₂₁H₃₄NO₂:332.258955,实测332.257883；331(母体),315,288,274(基线),191,163,124,112.该产物具有下列结构：

实施例317β-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮

实施例3A17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5(6)-烯-3-酮

将实施例1A制备或通过其它方法得到的17β-羟基-5-氧-4-去甲-3,5-断-雄甾-3-羧酸(3.1856g,10.329)与甲胺盐酸盐(CH₃NH₂HCl,ALDRICH,7.4847g,110.9mmol)和HOAc(80mL)一起制成淤浆并在氮气下加热回流。6天后，将反应物冷却至室温并将反应物浓缩(33mm Hg,55℃)，得到粘稠的淤浆。将该淤浆溶解在EtOAc(100mL)中，并将有机相用水(2×50mL)、NaHCO₃水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将产物用MgSO₄干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到粗品，将其通过闪式色谱层析(SiO₂,25％EtOAc/25％CH₂Cl₂/25％己烷)纯化，得到17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5(6)-烯-3-酮(3.3373g,9.763mmol)。产率：95％。

该化合物具有下列结构：

实施例3B

17β-羟基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5(6)-烯-3-酮

将17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5(6)-烯-3-酮(3.373g,9.763mmol)溶解在乙醇(50mL)中。加入浓氢氧化钠(6M,25.0mL)并将反应物在室温下搅拌4.5小时。将反应物在盐水(10.0mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将两层分离并将有机层用盐水(2×100mL)、饱和NH4Cl溶液(100mL)洗涤，用MgSo4干燥，过滤并蒸发，得到粗品的黄色固体。通过将其溶解在甲醇中并蒸发直至形成大结晶来进行纯化。将该结晶用丙酮洗涤并在减压下(0.3mm Hg)干燥过夜，得到具有非常好纯度的17β-羟基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5(6)-烯-3-酮(1.8119g,5.9712mmol)。产率：61％。m.p.188℃-192℃。

实施例3C4-甲基-17β-乙烯氧基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮

将17β-羟基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5(6)-烯-3-酮(0.9278g,3.0576mmol)溶解在CH₂Cl₂中，往其中加入乙基乙烯基醚(CH₃CH₂CHCH₂,ALDRICH,20.0mL,15.08g,209.1mmol)同时搅拌。加入醋酸汞(Hg(OCCH₃)₂)并将反应物在氮气下加热回流。24.5小时后，将反应物冷却至室温，并加入HOAc(1.00mL,1.06g,17.46mmol)。15.5小时后，将反应混合物倾入己烷(100mL)和10％氢氧化钠的混合物中。将该容器充分混合，然后将两相分离并将有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到4-甲基-17β-乙烯氧基-4-氮杂-5α-雄甾5(6)-烯-3-酮(1.3829g)，它符合结构：

实施例3D17β-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-5(6)-烯-3

-酮

将实施例3C制备的乙烯基醚(4-甲基-17β-乙烯氧基-4-氮杂-5α-雄甾5(6)-烯-3-酮，3.05mmol)溶解在CH₂Cl₂(20mL)和叔丁基甲基醚(20mL)的混合物中并在氮气下冷却至0℃。加入二乙基锌((CH₃CH₂)₂Zn,ALDRICH,20.0mL,1.1M的甲苯溶液，22.0mmol)，然后分次加入二碘甲烷(CH₂I₂,ALDRICH,1.80mL,5.96g,22.3mmol)。6.5小时后，将反应物如下处理，首先用饱和NH₄CO(50mL)将反应终止，然后将反应物用EtOAc(100mL)提取。将有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到粗品。将粗品通过闪式色谱层析(SiO₂,25％EtOAc/25％CH₂Cl₂/50％己烷)纯化，得到4-甲基-17β-环丙氧基-4-氮杂-5α-雄甾-5(6)-烯-3-酮(0.4095g,1.1921mmol)，进一步分析表明，它包含少量杂质。R_F 0.48(50∶25∶25-己烷∶CH₂Cl₂∶EtOAc)¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 5.04(br d,J=3.6Hz,1H),3.46(t,J=8.4Hz,1H),3.27-3.35(m,1H),3.12(s,3H),2.53(br AB q,J=3.6Hz,2H),2.24(dt,J=16.8,5.0Hz,1H),1.87-2.09(m,3H),1.40-1.73(m,6H),1.06(s,3H),0.98-1.34(m,部分遮蔽

,5H),0.79(s,3H),0.42-0.61(m,4H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ168.1,144.0,104.1,88.7,52.2,51.0,48.8,42.3,37.1,35.2,31.5,30.9,30.6,30.1,28.7,27.7,2 3.1,20.4,18.6,11.5,6.0,5.7；IR(KBr)3437(br),1676(s),16 47(s)cm^-1；MS(电子碰撞)m/e 343(母体),328,302,286(基线),270,244,190,176,152,135,124.

实施例4

17β-环丙氧基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮

实施例4A

17β-乙酰氧基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮

按照Bhattacharya,A.等在美国化学会志,1988,110,3318-3319中所描述的类似方法，将17β-乙酰氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(0.7687g,2.3049mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ,ALDRICH,0.5461g,2.4056mmol)溶解在1,4-二噁烷(15.0mL)中。加入二(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA,ALDRICH,2.60mL,2.52g,9.79mmol)，并将混合物在室温下搅拌60分钟。将反应物加热回流18小时，冷却至室温并将溶剂蒸发。将残渣溶解在EtOAc(50mL)中，用5％氢氧化钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到粗品。将粗品通过闪式色谱层析(SiO₂,50％EtOAc/50％CH₂Cl₂)纯化，得到具有良好纯度的17β-乙酰氧基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(0.6102g,1.8409mmol)。产率：80％。该化合物具有下列结构式：

实施例4B

17β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮

将17β-乙酰氧基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(0.500g,1.508mmol)溶解在温热的乙醇(20mL)中。加入6M氢氧化钠(10mL)并将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物用EtOAc(50mL)稀释，用盐水(3×100mL)提取，并用MgSO₄干燥，得到17β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(0.4570g)和少量杂质。反应产物不必进一步纯化即可用于下一步合成中。

实施例4C

17β-乙烯氧基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮

按类似于实施例1D,2C,3C和Ireland,R.E.等人，有机合成，Coll.Vol.Ⅵ,1988,298-301中所述的方法，将17β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(1.508mmol)，乙基乙烯醚(CH₃CH₂OCHCH₂,ACDRICH,9.80g,135.9mmol)和醋酸汞(HgCOAc)₂,ACDRICH,0.5101g,1.6007mmol,在CHCl₂中反应66小时。用乙酸(EM0.346g,5.76mmol)中止反应并再搅拌1小时。用10％氢氧化钠(25ml)稀释反应，用盐水(2×25ml)提取，过滤，干燥，得到定量产率的17β-乙烯氧基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(0.6906g)，其不必进一步纯化直接用于下一步。

实施例4E

17β-环丙氧基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮

按照与实施例1E,2D和3D类似的方法，将17β-乙烯氧基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(1.508mmol)，叔丁基甲基醚(10mL)，二乙基锌(ALDRICH,1.1M的甲苯溶液，10.00mL,11.00mmol)和二碘甲烷(CH₂I₂,ALDRICH,0.900mL,2.99g,11.17mmol)一起反应，其中CH₂I₂分次用5分钟的时间加入。2.5小时后，将反应物放置室温，并在14小时后如下处理，用饱和NH₄Cl(50mL)将反应终止，用EtOAc(75mL)提取并用盐水(70mL)洗涤。将该产物通过用50％EtOAc/50％CH₂Cl₂洗脱来纯化，得到具有良好纯度的17β-环丙氧基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(0.2246g,0.6816mmol)。产率：45％。R_F 0.41(50∶50-CH₂Cl₂∶EtOAc).¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.79(d,J=10.0Hz,1H),6.62(br s,1H),5.80(dd,J=9.9,2.2Hz,1H),3.45(t,J=8.4Hz,1H),3.25-3.34(m,2H),1.92-2.05(m,2H),1.31-1.77(m,8H),1.13-1.30(m,3H),0.97(s,3H),0.90-1.07(m,部分遮蔽,2H),0.77(s,3H),0.41-0.59(m,4H).¹³C NMR(75Mhz,CDCl₃)δ166.8,150.9,122.8,88.7,59.5,52.3,50.5,47.6,42.8,39.2,37.2,35.0,28.9,27.8,25.6,23.1,20.8,11.9,11.8,6.0,5.8.IR(KBr)3425(br),3200(m),1682(s)cm^-1；MS(电子碰撞)m/e计算for C₂₁H₃₂NO₂:330.243305,实测330.243780；329(母体),314,286,272(基线),256,228,190,163,148,122,110.该产物具有下列结构：

实施例517β-环丙基氨基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮

实施例5A

5,17-氧基-4-去甲-3,5-断-雄甾烷-3-羧酸

将睾酮(8.7813g,30.45mmol)溶解在CH₂Cl₂(50mL)和甲醇(10mL)的混合物中并在氮气下冷却至-78℃同时搅拌。将臭氧气泡通入反应物中同时保持温度并搅拌3小时。注意，30分钟后，反应物颜色变成蓝色。将反应物缓慢地放置室温，同时用氮气代替臭氧。将溶剂蒸发并将残渣溶解在乙醚(200mL)中并用10％氢氧化钠(3×50mL)提取，注意放出气体。将碱性相合并并再次用乙醚(50mL)提取。将溶液用10％硫酸(H₂SO₄,200mL)酸化并用CH₂Cl₂(5×50mL)提取。将有机相合并并用盐水(50mL)提取，用MgSO₄干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到5,17-氧基-4-去甲-3,5-断-雄甾烷-3-羧酸结晶(8.14g)。

实施例5B

4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3,17-二酮

将实施例5A制备的断酸(8.14g,25.56mmol)溶解在HOAc(100mL)。加入乙酸胺(NH₄OOCCH₃,15.6931g,203.6mmol)并在氮气下将反应混合物加热至回流。69小时后，将反应物冷却至室温并倾入冰水(700mL)中，因此分离出焦油状物。将该溶液用盐水(200mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)提取。将有机相合并并用盐水(2×200mL)、用水(3×200mL)和用饱和NaHCO₃(2×100mL)提取。将提取物用MgSO₄干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到标题化合物的粗品。将该产物从乙醇中重结晶，得到4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3,17-二酮和痕量C17-醋酸盐(1.0859g,3.778mmol)。将母液第二次结晶，得到额外化合物(0.5431g)。总产率：21％。所需要的产物具有下列结构：

实施例5C

17β-环丙基氨基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮

将4-氮杂-雄甾-5(6)-烯-3,17-二酮(0.53g,1.844mmol)溶解在氯仿(CHCl₃,10.0mL)中，加入环丙胺((CH₂)₂CHNH₂,ALDRICH,4.12g,72.15mmol)，并在氮气下将反应混合物加热至回流。15小时后，将反应物冷却至室温，分析表明该反应物按化学计算量转化为环丙基亚胺。加入硼氢化钠(NaBH4,LAPHA,0.3574g,0.4475mmol)的乙醇(21mL)溶液并将该反应物在室温和氮气下搅拌。21小时后，将反应物如下处理，用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×40mL)，盐水(40mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到标题化合物的粗品。将粗品通过闪式色谱层析(10.5”,5.25g,SiO₂；首先用25％EtOAc/25％CH₂Cl₂/50％己烷，再用15％iPrOH/×85％×25％CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到纯度极好的17β-环丙基氨基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮(0.4948g,1.5063mmol)。产率：82％。R_F 0.42(15∶85-iPrOH∶CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.22(br s,1H),4.93-4.97(m,1H),2.67(t,J=8.5Hz,1H),2.42-2.51(m,2H),1.86-2.22(m,5H),1.40-1.70(m,7H),1.04-1.40(m部分遮蔽,5H),0.73(s,3H),0.28-0.44(m,7H),1.09(s,3H),1.04-1.40(m部分遮蔽,5H),0.73(s,3H),0.28-0.44(m,4H).¹³C NMR(75 MHz,DMSO-d⁶)δ167.7,140.7,101.0,68.7,52.8,47.8,42.1,37.2,33.5,31.2,31.1,29.6,29.0,28.9,28.2,23.3,20.2,18.4,11.6,6.9,6.3.IR(KBr)3429(br),3202(m),1669(s)cm^-1.MS(电子碰撞)m/e 328(母体),313,299(基线),271,256,243,228,204,162,137,108.该产物具有下列结构：

实施例6

17β-环丙基氨基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

实施例6A

5,17-二氧基-4-去甲-3,5-断-雄甾烷-3-羧酸

将雄甾-4-烯-3,17-二酮(10.000g,34.914mmol)溶解在CH₂Cl₂(100mL)和EtOAc(100mL)的混合物中并在氮气下将溶液冷却至-78℃。通过多孔粗玻璃(coarse glass frit)将臭氧气泡通入溶液表面下直至反应混合物变成深蓝色。然后向-78℃的反应混合物中喷射无水氮气直至蓝色消失。将溶液温热至室温并减压除掉溶剂。将残渣溶解在乙醚(250mL)中并将产物用10％氢氧化钠(3×25mL)提取。将合并的碱性提取物用新鲜的乙醚(100mL)提取，然后用10％硫酸(H₂SO₄,100mL)酸化。将酸性溶液用CH₂Cl₂(4×50mL)提取。将合并的CH₂Cl₂提取物用盐水(50mL)洗涤一次，用MgSO₄干燥，过滤并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物。

实施例6B

4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3,17-二酮

在惰性气体环境下，将实施例6A制备的5,17-氧基-4-去甲-3,5-断-雄甾烷-3-羧酸(9.000g,29.373mmol)和乙酸胺(NH₄OAc；22.58g,292.9mmol)在HOAc(75mL)中成浆并加热至回流。3天后，将反应混合物冷却至室温，然后倾入冰水(700mL)中。通过过滤收集产生的沉淀，空气干燥，并从乙醇中重结晶，得到标题化合物。

实施例6C

17β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

在惰性气体环境下，将4-氮杂-雄甾-5(6)-烯-3,17-二酮(7.000g,24.356mmol)(见实施例6B)和5％钯/碳催化剂(0.750g,0.352mmol Pd)放入500mL的帕尔瓶中。将醋酸(100mL)加到该反应容器中，然后通入氢气至60p.s.i.。将氢化反应物加热至60℃并用帕尔振荡器搅拌。3天后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩至大约25mL，然后倾入冰水(300mL)中。然后，通过过滤收集沉淀并从乙醇中重结晶，得到标题化合物。

实施例6D

4-氮杂-5α-雄甾烷-3,17-二酮

将实施例6C制备的或通过其它方法得到的17β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮(6.000g,20.590mmol)溶解在CH₂Cl₂(200mL)中并通过加入粉末状4分子筛(ALDRICH23,366-8,12.00g)。然后相继加入4-甲基吗啉N-氧化物(5.000g,42.680mmol)和过钌酸(Ⅶ)(perruthenate)四丙铵(0.400g,1.138mmol)。在惰性气体和室温下搅拌反应物。大约3天后，将反应溶液通过硅胶(1∶1EtOAc/CH₂Cl₂)过滤，并小心地通过闪式色谱层析(1∶1 EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到4-氮杂-5α-雄甾-3,17-二酮。

实施例6E

17β-环丙基氨基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

将实施例6D制备的4-氮杂-5α-雄甾烷-3,17-二酮(3.000g,10.366mmol)溶解在氯仿(CHCl₃)(50mL)中，加入环丙胺(25.00mL,360.8mmol)并在氮气环境和搅拌下，将反应物加热至回流。20小时后，将反应混合物放冷至室温并加入硼氢化钠(NaBH₄；4.000g,105.7mmol)的乙醇(100mL)溶液。将反应混合物再搅拌5小时，然后用EtOAc(200mL)稀释。将稀释的溶液用水(2×200mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机溶液用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残渣通过闪式色谱层析(首先用1∶1∶2 EtOAc/CH₂Cl₂/己烷，再用15∶85iPrOH/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到具有极好纯度的标题化合物。

实施例71-氟-17β-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

实施例7A

17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

在惰性气体环境下，将实施例3A制备的或通过其它方法得到的17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5(6)-烯-3-酮(20.000g,57.890mmol)和5％钯/碳催化剂(2.000g,0.940mmol)放入500mL的帕尔瓶中。将醋酸(150mL)加到该反应容器中，然后通入氢气至60p.s.i.。在60℃和搅拌下开始氢化反应。3天后，将反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩至大约50mL。在搅拌下，将浓缩的产物溶液倾入冰水(800mL)中。通过过滤收集得到的沉淀并从乙醇中重结晶，得到标题化合物。

实施例7B17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1(2)-烯-3

-酮

将实施例7A制备的或通过其它方法得到的17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮杂-雄甾烷-3-酮(18.000g,52.098mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌溶解在1,4-二噁烷(200ml)中。将二(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(136.0mL,512.0mmol)小心地加到二噁烷溶液中，同时保持惰性环境。在室温下搅拌60分钟后，将反应混合物加热回流。持续回流8小时，然后将反应物冷却至室温。将反应溶剂减压除掉并将残渣溶解在EtOAc(500mL)中。将有机溶液用5％氢氧化钠(400mL)和盐水(400mL)洗涤，然后用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将反应产物进一步通过闪式色谱层析(1∶1 EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到标题化合物。

实施例7C17β-羟基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮

将实施例7B制备的17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮(15.000g,43.673mmol)溶解在乙醇(100mL)和THF(100mL)混合物中。向该乙醇溶液中加入6M氢氧化钠(100mL)，然后，将该反应混合物在室温下搅拌7小时。然后，将反应混合物用EtOAc(600mL)稀释并用盐水(3×400mL)提取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干，得到纯度足够下一步合成用的粗品。

实施例7D17β-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1(2)-烯-3

-酮

将实施例7C制备的17β-羟基-4-氮杂-4-甲基-雄甾-1-烯-3-酮(12.000g,39.552mmol)溶解在CH₂CH₂(200mL)和乙基乙烯基醚(200mL,2.091mol)混合物中。将醋酸汞(Ⅱ)(Hg(OAc)₂,13.500g,42.362mmol)加到该反应混合物中，然后在惰性气体下加热回流。3天后，将反应溶液冷却至室温并加入醋酸(8.00mL,139.7mmol)。将酸化的该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后，用己烷(500mL)稀释。将有机溶液用10％氢氧化钠(300mL)和盐水(2×200mL)提取，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干，得到17β-乙烯氧基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-1-烯-3-酮，该化合物在下列合成中不必进一步纯化即可使用。

将前面制备的17β-乙烯氧基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-1-烯-3-酮(8.000g,24.279mmol)溶解在CH₂CH₂(100mL)和甲基叔丁基醚(100mL)混合物中，然后在氮气环境下冷却至0℃。在搅拌下，将二乙基锌溶液(1.1M的甲苯溶液，145mL,159.5mmol)加到该甾类化合物的溶液中，然后小心地滴加CH₂I₂(13.00mL,161.4mmol)。将0℃下的反应混合物搅拌2.5小时，然后用14小时的时间升温至室温。将反应用饱和NH₄Cl水溶液(300mL)终止并用EtOAc(500mL)提取，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将粗品通过闪式色谱层析(1∶1EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到标题化合物。

实施例7E17β-环丙氧基-4-甲基-1-苯基硫代-4-氮杂-5α-雄甾烷-

3-酮

在惰性气体环境下，将氢化钠(50％矿物油的分散体，0.580g,12.08mmol)用己烷(3×25mL)洗涤以便除掉矿物油。小心地加入无水四氢呋喃(THF,50mL)同时保持惰性环境。在搅拌下，用30分钟的时间缓慢地滴加苯硫酚(1.230mL,11.98mmol)，同时放出气体。加完后，将THF溶液加热回流30分钟，然后放冷至室温。用20分钟的时间，向搅拌下的苯硫氧化物匀浆中分次加入17β-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-1-烯-3-酮(4.000g,11.645mmol)的THF(50mL)溶液。加完后，在惰性环境下，将反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后加热至回流。回流2小时后，将反应物冷却至室温并小心地倾入冰水(500mL)中。然后将反应混合物用EtOAc(3×500mL)提取，将合并的有机相用盐水(2×250mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。通过闪式色谱层析(1∶1∶2 EtOAc/CH₂Cl₂/己烷)纯化，得到标题化合物。该化合物具有下列结构：

实施例7F2-溴-17β-环丙氧基-1-氟-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-

1-烯-3-酮

按照Bohlman,R.在四面体通讯1994,35(1),85-88中所描述的类似方法，在0℃下，制备17β-环丙氧基-4-甲基-1-苯基硫代-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(3.000g,6.613mmol)的CH₂Cl₂(100mL)溶液。在惰性环境下，相继加入N-溴琥珀酰亚胺(2.360g,13.259mmol)和二乙氨基硫三氟化物(0.880mL,6.661mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌4.5小时，然后倾入饱和NaHCO₃水溶液(50mL)中并用CH₂Cl₂(3×50mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将产物通过闪式色谱层析(1∶1EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到2-溴-17β-环丙氧基-1-氟-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。

实施例7G17β-环丙氧基-1-氟-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-

3-酮

按照Bohlman,R.在四面体通讯1994,35(1),85-88中所描述的类似方法，将2-溴-17β-环丙氧基-1-氟-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(1.000g,2.270mmol)在甲苯(40mL)中浆化。在氮气下，将三丁基锡氢化物(0.680mL,2.528mmol)和偶氮二异丁腈(0.0750g,0.457mmol)加到该甲苯淤浆中，并将反应物在搅拌下加热至80℃，3小时后，将反应物冷却至室温并通过硅胶(1∶1 EtOAc/CH₂Cl₂)。将洗脱液浓缩并通过闪式色谱层析(1∶1 EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到标题化合物。

实施例7H17β-环丙氧基-1-氟-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

按照Kitazume T.等在有机化学要志1989 54,5630-5632中所描述的类似方法，将17β-环丙氧基-1-氟-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(0.250g,0.692mmol)和10％Pd/C催化剂(0.0250g,0.0235mmol)放入烧瓶中，然后用氮气冲洗该烧瓶。加入乙醇(10mL)并将该容器中通入氢气(1大气压)。超声辐射30小时(32Khz,35W)后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并蒸发至干。将残渣通过闪式色谱层析(1∶1 EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到标题化合物：

实施例81-苯基亚磺酰基/苯基磺酰基-17β-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-

5α-雄甾烷-3-酮

实施例8A17β-环丙氧基-1-苯基亚磺酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾

烷-3-酮

将实施例7F制备的或其它方法得到的17β-环丙氧基-4-甲基-1β-苯基硫代-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(3.000g,6.613mmol)溶解在CH₂Cl₂(100mL)中并在氮气惰性环境下冷却至-78℃。加入3-氯过氧苯甲酸(55％，在水和3-氯苯甲酸中；2.250g,7.171mmol)并将反应物在-78℃下搅拌3小时同时保持氮气环境，然后用饱和Na₂SO₃水溶液(100mL)终止反应。将有机相分离并用1M NaOH(3×25mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将残渣通过闪式色谱层析(1∶1 EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到标题化合物。

实施例8B17β-环丙氧基-1-苯基磺酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷

-3-酮

在氮气下，将17β-环丙氧基-1-苯基亚磺酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(2.000g,4.260mmol)溶解在CH₂Cl₂(70mL)中。将3-氯过氧苯甲酸(55％，在水和3-氯苯甲酸中；1.500g,4.781mmol)加到该溶液中。在氮气下搅拌16小时后，用饱和Na₂SO₃水溶液(70mL)终止反应。将有机相分离并用1M NaOH(3×25mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将残渣通过闪式色谱层析纯化，得到标题化合物，该化合物具有下列结构：

实施例91-氟-环丙基氨基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

实施例9A17β-环丙基氨基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1(2)-烯-

3-酮

如实施例6D所述，将17β-羟基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮(从实施例7C或其它方法得到)在C₁₇位氧化(17-酮)。然后，按照实施例6E所描述的类似的方法，将C₁₇环胺化(cyclomaminated)为标题化合物。

实施例9B、9C、9D、9E

17β-环丙基氨基-4-甲基-1-苯基硫代-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

2-溴-17β-环丙基氨基-1-氟-4-甲基-4-氮杂-5α-雄

甾-1(2)-烯-3-酮

17β-环丙基氨基-1-氟-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾1(2)

-烯-3-酮

17β-环丙基氨基-1-氟-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

分别按照实施例7E-H中所描述的类似方法，将17β-环丙基氨基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮反应，得到相应的标题化合物。

实施例10

1-苯基硫代/苯基亚磺酰基/苯基磺酰基-4-甲基-环丙基氨基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

实施例10A、10B

17β-环丙基氨基-4-甲基-1-苯基亚磺酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

17β-环丙基氨基-4-甲基-1-苯基磺酰基-4-氮杂-5α-雄

甾烷-3-酮

分别按照实施例8A和8B中所描述的类似的方法，将实施例9B或其它方法得到的17β-环丙基氨基-4-甲基-1-苯基硫代-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮反应，得到相应的标题化合物。

实施例11

2-卤代/甲基硫代/甲基亚磺酰基/甲基磺酰基-17β-环丙氧基-4-

氮杂-5α-雄甾-3-酮

实施例11A

17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

在氮气和搅拌下，将实施例2B制备或通过其它方法得到的17β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(20.000g,68.634mmol)的CH₂Cl₂(500mL)液加到三甲基甲硅烷氯(TMSCl)(18.00mL,141.83mmol)。用30分钟的时间分次加入三乙胺(20,00mL,143.49mmol)。在氮气下剧烈搅拌48小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液蒸发至干并重新溶解在乙醚(500mL)中。将该乙醚溶液通过硅藻土过滤并减压浓缩，得到标题化合物。

实施例11B

17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

在含甲苯(100mL)的溶液中，制备由实施例11A得到的17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(10.000g,27.517mmol)。在氮气下，加入N,N,N’,N’-四甲基乙二胺((CH₃)₂NCH₂CH₂N(CH₃)₂,TMEDA,12.50mL,82.824mmol)。将该溶液冷却至-37℃并滴加四甲基甲硅烷碘(TMSI,3.95mL,27.76mmol)。将得到的淤浆搅拌5分钟，然后滴加溴(7.00mL,135.87mmol)。将搅拌下的反应混合物升温至20℃，然后将其倾入饱和亚硫酸钠溶液(Na₂SO₃,100mL)中。将该两相混合物用EtOAc(100mL)提取，并将有机相合并，用Na₂SO₃(100mL)洗涤两次，然后用盐水(2×100mL)洗涤。将该物质用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将残渣再溶解在THF(100mL)中，将氟化四丁铵溶液(1M，在THF中；28.00mL,28.00mmol)加到该THF溶液中，然后，将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后，将该反应混合物倾入饱和NH₄Cl(100mL)水溶液中并用EtOAc(3×200mL)提取。将该有机提取物合并，用盐水(150mL)洗涤两次，用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将该粗品通过闪式色谱层析(1∶1EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到纯度足够下一步合成用的标题化合物。

实施例11C

17β-环丙基氧基-3α-溴-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

按照实施例7D中所报道的类似的方法，将17β-羟基-2α-溴-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮酯化并环丙烷化，得到标题化合物。

实施例11D

17β-羟基-2-碘-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

将实施例11A制备的或通过其它方法得到的17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(10.000g,27.517mmol)溶解在甲苯(100mL)中并在氮气下加入N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(12.50mL,82.824mmol)。将该溶液冷却至-37℃并迅速滴加四甲基甲硅烷氯(7.35mL,57.91mmol)。将得到的淤浆搅拌5分钟，然后一次加入碘(10.00g,39.40mmol)。将该混合物升温至20℃，然后将其倾入饱和亚硫酸钠溶液(Na₂SO₃,100mL)中。将得到的该两相混合物用EtOAc(100mL)提取，将有机相合并，用饱和亚硫酸钠水溶液(Na₂SO₃,100mL)和盐水(100mL)洗涤两次，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将残渣再溶解在THF(100mL)中，加入氟化四丁铵溶液(1M，在THF中；28.00mL,28.00mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后，将该反应物倾入饱和NH₄Cl(100mL)水溶液中并用EtOAc(3×200mL)提取。将该合并的有机提取物用盐水(2×150mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将该粗品通过闪式色谱层析(1∶1 EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到的纯度足够下一步合成用的标题化合物。

实施例11E

17β-环丙基氧基-2α-碘-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

按照实施例7D中所描述的类似的方法，将17β-羟基-2-碘-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮进行处理，得到标题化合物。

实施例11F

17β-环丙基氧基-2α-甲硫基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

将实施例11E制备的或通过其它方法得到的17β-环丙基氧基-2α-碘-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(2.5000g,5.470mmol)在乙醇(50mL)中浆化，并将该混合物在惰性环境下加热至回流。20小时后，将反应溶液放冷至室温并倾入饱和NH₄Cl水溶液(200mL)中。将该溶液用EtOAc(200mL)提取，将有机提取液合并，用盐水(2×150mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将残渣通过闪式色谱层析(1∶1 EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到纯度足够下一步合成用的标题化合物。该化合物具有下列结构：

实施例11G-11H

17β-环丙基氧基-2α-甲基亚磺酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

17β-环丙基氧基-2α-甲基磺酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

分别按照实施例8A和8B中所描述的类似的方法，将17β-环丙基氧基-2α-甲硫基-4氮杂-5α-雄甾烷-3-酮反应，得到相应的标题化合物。

实施例12

2α-卤代/甲硫基/甲基亚磺酰基/甲基磺酰基-17β-环丙基氨基-4

-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

实施例12A

17β-环丙基氨基-2α-碘-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

按照实施例6D中所描述的类似的方法，将实施例11D制备的或通过其它方法得到的17β-羟基-2α-碘-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮氧化，得到2α-碘-4-氮杂-5α-雄甾烷-3,17-二酮(二酮)。然后将该二酮转化为17-环丙基亚胺，随后用实施例6E中所描述的类似的方法将其转化为标题化合物。

实施例12B

17β-环丙基氨基-2α-甲硫基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮17β-环丙基氨基-2α-甲基亚磺酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

17β-环丙基氨基-2α-甲基磺酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

分别按照实施例11F、11G和11H中所描述的类似的方法，将实施例12A或其它方法得到的17β-环丙基氨基-2α-碘-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮反应，得到相应的标题化合物。

实施例12C

17β-环丙基氨基-2α-溴-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

按照实施例6D中所描述的类似的方法，将实施例11B制备的或其它方法得到的17β-环丙基氨基-2α-溴-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮氧化，得到2α-溴-4-氮杂-5α-雄甾烷-3,17-二酮(二酮)。然后将该二酮转化为17-环丙基亚胺，随后用实施例5E中所描述的类似的方法将其转化为标题化合物。

实施例13

4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

实施例13A

17β-羟基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

在实施例6C中所描述的类似的条件下，将实施例3B制备的或其它方法得到的17β-羟基-4-甲基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮氢化，得到标题化合物。

实施例13B

17β-环丙基氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

按照实施例7D中所描述的类似的方法，将实施例13A制备的或其它方法得到的4-甲基-17β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮酯化并环丙烷化，得到标题化合物。

实施例13C

17β-环丙基氨基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

如实施例6D所述，将实施例13A制备的或其它方法得到的17β-羟基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮氧化为4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-3,17-二酮(二酮)。然后如实施例6E所述，将该二酮环胺化得到标题化合物。

实施例14

2α-卤代/甲硫基/甲基亚磺酰基/甲基磺酰基-4-甲基-17β-环丙

基氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

实施例14A

4-甲基-17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3

-酮

如实施例11A中所述，将实施例13A制备的或通过其它方法得到的17β-羟基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮甲硅烷基化，得到标题化合物。

实施例14B2α-溴-17β-环丙基氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

分别按照实施例11B和11C中所描述的类似的方法，将实施例14A或其它方法得到的4-甲基-17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮溴化和环丙烷化，得到标题化合物。

实施例14C2α-碘-17β-环丙基氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-

3-酮

分别按照实施例11D和11E中所描述的类似的方法，将实施例14A制备的或其它方法得到的4-甲基-17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮碘化和环丙烷化，得到标题化合物。

实施例14D、14E和14F

17β-环丙基氧基-4-甲基-2α-甲硫基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

17β-环丙基氧基-4-甲基-2α-甲基亚磺酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

17β-环丙基氧基-4-甲基-2α-甲基磺酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

分别如实施例11F、11G和11H中所述，将实施例14C或其它方法得到的2α-碘-17β-环丙基氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮反应，得到上述相应的标题化合物。

实施例15

2α-卤代/甲硫基/甲基亚磺酰基/甲基磺酰基-4-甲基-17β-环丙

基氨基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

实施例15A

2α-碘-17β-环丙基氨基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-

3-酮

分别如实施例6D-6E中所述，将2α-碘-17β-羟基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮氧化和环胺化，得到标题化合物。

实施例15B、15C和15D

17β-环丙基氨基-4-甲基-2α-甲硫基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

17β-环丙基氨基-4-甲基-2α-甲基亚磺酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

17β-环丙基氨基-4-甲基-2α-甲基磺酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

分别按照实施例11F、11G和11H中所描述的方法，将2α-碘-17β-环丙基氨基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮反应，得到上述相应的标题化合物。

实施例15E2α-溴-17β-环丙基氨基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3

-酮

如实施例1中所述，将实施例14A制备的2α-溴-17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮水解，得到2α-溴-17β-羟基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(17-醇)。然后分别如实施例6D-6E所述，将该17-醇氧化和环胺化.得到标题化合物。

实施例167β-乙基-17β-环丙基氧基-4-氮杂-雄甾5(6)-烯-3-酮

实施例16A3β-羟基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾5〔6〕-烯-3

β-醋酸酯

在氮气下，将用硼氢化钠处理3β-乙酰氧基-雄甾5〔6〕-烯-17-酮(从LADRICH获得，39,008-9)得到的3β,17β-二羟基-雄甾5〔6〕-烯-3-醋酸酯(50.000g,150.38mmol)与叔丁基二甲基甲硅烷氯(30.000g,199.0mmol)溶解在CH₂Cl₂(225mL)中。将二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,33.00mL,220.7mmol)滴加到该CH₂Cl₂溶液中，同时用冰浴保持温度低于回流温度。在室温下搅拌72小时后，将反应溶液用EtOAc(800mL)稀释并用饱和NH₄Cl水溶液(3×200mL)、盐水(200mL)、饱和NaHCO₃(200mL)提取，然后再用盐水(200mL)提取。将合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到纯度足够下一步合成的标题化合物。

实施例16B3β-乙酰氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾5(6)-烯-7

-酮

按照Pinto等在药物化学杂志1988 36(12)4689-4692中，和Kutney T.,Gletus,C.在甾类1966,791),67-78中所描述的方法，将3β-羟基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾5〔6〕-烯-3-醋酸酯(60.000g,134.3mmol)溶解在四氮化碳(CCl₄,250mL)中。将乙酸酐(38.00mL,402.7mmol)、乙酸(100.0mL,1746.8mmol)和叔丁基铬酸酯相继加到该CCl₄溶液中，然后将其在惰性环境下加热至回流温度。29小时后，将反应物冷却至0℃并倾入搅拌下的草酸(70.000g,777.4mmol)水(700mL)溶液中。将另一部分草酸(54.000g,599.7mmol)加到该两相混合物中并连续搅拌4小时，同时将溶液温热至室温。加入水(750mL)并将该两相混合物用CH₂Cl₂(800mL)提取三次。将合并的有机相用水(2×1000mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将粗品从乙醇中重结晶，得到纯度足够下一步合成用的标题化合物。

实施例16C17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7-乙基-雄甾-5-烯-3β-7

-醇

在惰性环境下，将3β-乙酰氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5〔6〕-烯-7-酮(40.000g,86.821mmol)溶解在THF(500mL)中。用60分钟的时间，将氯化乙基镁(2.0M，在THF中；90.0mL,180.0mmol)分次加到该甾类化合物中。加完后，将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后加热回流。回流16小时后，将Grignard反应混合物冷却至室温，然后倾入饱和NH₄Cl水溶液(500mL)中。将反应产物用EtOAc(3×500mL)提取并将合并的提取液用饱和NaHCO₃水溶液(3×500mL)和盐水(500mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干，得到非对映异构体混合物粗品，该粗品不必进一步纯化即可用于下一步中。

实施例16D7-乙基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-4,6-二烯-3

-酮

按照Eastham,j.＆Teranishi,R.，在有机合成Coll Vol.Ⅳ,1963,192-195中和Dierassi C.,在有机反应1951,6,207-272中所描述的类似的方法，将实施例16C制备的17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7-乙基-雄甾-5-烯-3β,7-醇(35.000g,71.324mmol)溶解在甲苯(700mL)和环己酮(200mL)中。向该甲苯溶液中滴加异丙醇铝(10.000g,48.960mmol)的甲苯(150mL)溶液。在惰性环境下，将反应混合物加热回流。大约30分钟后，或当反应体积减少到原来的大约.5后，加入酒石酸钾钠四水合物〔KNa(CHO-)₂(CH₂H)₂-4H₂O,150mL〕并将反应物在剧烈搅拌下回流30分钟。然后将该两相混合物冷却至室温并将两层分离。将水相用CH₂Cl₂提取3次并将合并的有机相用盐水(2×100mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残渣从乙醇中重结晶，得到标题化合物。

实施例16E17β-乙基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-3-酮

按照Crabtree,S.，在有机合成1991,70,256-264中；Caine,D.等在有机合成Coll,Vol.Vi-1988,51-55中和Caine,D.在有机反应-1976,23,1-258中所描述的类似的方法，在-78℃惰性环境下，向无水液态氨(3.00mL)中分次加入锂金属(0.950g,136.9mmol)。在-78℃下搅拌20分钟或直至锂溶解，将实施例16D制备的或通过其它方法得到的7-乙基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-4,6-二烯-3-酮在叔丁醇(5.70mL,60.45mmol)和甲苯(50mL)中的溶液用60分钟的时间滴加到蓝色氨溶液中同时保持温度在-78℃。加完后，将该氨溶液再搅拌15分钟，然后用固体NH₄Cl(15.00g,180.4mmol)终止反应。将氨在无水氮气流下从反应混合物中蒸发同时将反应容器温热至室温。将得到的甲苯淤浆用EtOAc(300mL)稀释，用水(200mL)洗涤再用盐水(2×200mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将残渣从乙醇中重结晶，得到标题化合物。

实施例16F

17β-乙基-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮

将实施例16E制备的或通过其它方法得到的17β-乙基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-3-酮(15.000g,34.824mmol)溶解在THF(100mL)中。向该溶液中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0.]十一碳-7-烯(1.20mL,8.024mmol)并将反应混合物在氮气下加热回流。1小时后，将反应混合物冷却至室温并加入氟化四丁基铵(1.0M，在THF中；36.0mL,36.00mmol)。在室温搅拌下，用90分钟的时间进行脱甲硅烷基反应。然后，将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释并用饱和NH₄Cl水溶液(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干，将得到的残渣从乙醇中重结晶，得到标题化合物。

实施例16G

7β-乙基-17β-羟基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮

如实施例6A所述，将7β-乙基-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮(10.000g,34.914mmol)转化为17β-羟基-17β-乙基-5-氧-4-去甲-3,5-断-雄甾烷-3-羧酸(断酸)，然后用实施例6B中所报道的类似的方法，将该断酸转化为β-内酰胺。然后，按照实施例7C中所报道的类似的方法，将该β-内酰胺水解为17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮。

实施例16H17β-环丙基氧基-7β-乙基-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-3-

酮

如实施例7D所述，将上述实施例16G制备的17β-羟基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮醚化和环丙烷化，得到标题化合物。

实施例1717β-环丙基(氧基/氨基)-7β-乙基-4-氮杂-5α-雄甾-〔1

(2)-烯/烷]-3-酮

实施例17A

17β-乙酰氧基-7β-乙基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

按照实施例6C所描述的类似的方法，将实施例16G第二段制备的17β-乙酰氧基-7β-乙基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮氢化，得到标题化合物。

实施例17B

17β-环丙基氧基-7β-乙基-4-氮杂-雄甾烷-3-酮

如实施例7C所述，将实施例17A制备的17β-乙酰氧基-7β-乙基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮水解，然后如实施例7D所述醚化和环丙烷化，得到标题化合物。

实施例17C17β-羟基-7β-乙基-4-氮杂-5α-雄甾-1(2)-烯-3-

酮

如实施例7B所述，将实施例17A制备的17β-乙酰氧基-7β-乙基-5α-雄甾烷-3-酮脱氢，得到17β-乙酰氧基-7β-乙基-4-氮杂-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮，然后如实施例7C所述水解，得到标题化合物。

实施例17D17β-环丙基氧基-7β-乙基-4-氮杂-5α-雄甾1(2)-烯-

3-酮

如实施例7D所述，将实施例17C制备的17β-羟基-7β-乙基-4-氮杂-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮醚化和环丙烷化，得到标题化合物。

实施例17E

17β-环丙基氨基-7β-乙基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

如实施例6D所述，将实施例17C制备的17β-羟基-7β-乙基-4-氮杂-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮在C17位氧化，然后如实施例6E所述环胺化，得到标题化合物。

实施例17F

17β-环丙基氨基-7β-乙基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

如实施例7B所述，将实施例17A制备的17β-乙酰氧基-7β-乙基-5α-雄甾烷-3-酮水解，然后如实施例6D所述在C17位氧化，然后如实施例6E所述环胺化，得到标题化合物。

实施例18

17β-环丙基氧基-4-氮杂-雄甾-3,7-二酮

实施例18A7,7-亚乙基二氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-

烯-3-醇3-乙酸酯

按照Tsunoda T.等在四面体通讯1980,21(14),1357-1358中,Hwa等在有机化学杂志1987,52(2),188-191中所描述的类似的方法，在-78℃下，制备从实施例16B或其它方法得到的3β-乙酰氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-7-酮(40.000g,86.821mmol)和1,2-二(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(23.00mL,93.81mmol)的CH₂Cl₂(300mL)溶液。在惰性环境下，加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.20mL,1.035mmol)，将反应物搅拌3小时，加入吡啶(2.00mL,24.73mmol)并将搅拌的混合物升温至室温。将有机溶液倾入饱和的NaHCO₃水溶液(300mL)中并将得到的两相溶液用EtOAc(3×300mL)提取。将合并的有机提取液用盐水(200mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将残渣通过闪式色谱层析(1∶4EtOAc/已烷)纯化，得到7,7-亚乙基二氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-3-醇3-乙酸酯。

实施例18B

17β-羟基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,7-二酮

按照实施例7C中所描述的类似的方法，将实施例18A得到的7,7-亚乙基二氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-3-醇3-乙酸酯水解为7,7-亚乙基二氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-3-醇，按照实施例7D中所描述的方法，将其氧化为7,7-亚乙基二氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-3-酮，然后按照实施例16F中所描述的类似的方法，将其异构化并脱甲硅烷基，得到7,7-亚乙基二氧基-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮。

如实施例6A所述，将7,7-亚乙基二氧基-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮氧化为7,7-亚乙基二氧基-17β-羟基-5-氧-4-去甲-3,5-断-雄甾烷3-羧酸(断-酸)。按照实施例6B中所描述的类似的方法，将断-酸转化为17β-羟基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,17-二酮(β-内酰胺)。在实施例7C所描述的类似的条件下，将该β-内酰胺水解，得到17β-羟基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,7-二酮。

实施例18C

17β-环丙基氧基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,17-二酮

按照实施例7D中所描述的类似的方法，将从实施例18A或其它方法得到的17β-羟基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,17-二酮环丙烷化，得到标题化合物。

实施例18D

17β-环丙基氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3,7-二酮

在实施例17H所描述的类似的条件下，将从实施例18C或其它方法得到的17β-环丙基氧基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,17-二酮氢化，得到标题化合物。

实施例19

17β-环丙基氨基-4-氮杂-雄甾-5-二烯-3,7-二酮

实施例19A17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-三甲基甲硅烷基-4-氮杂-雄甾-5

-烯-3,7-二酮

在-78℃下，制备从实施例18A或其它方法得到的17β-羟基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,7-二酮(40.000g,131.84 mmol)的无水THF(300mL)溶液。在惰性环境下加入二异丙基酰胺锂溶液(2.0M，在庚烷/THF/乙基苯中；135.0mL,270.0mmol)并在-78℃和搅拌下，用60分钟的时间进行脱保质子反应。加入三甲基甲硅烷基氯(35.00mL,275.8mmol)，并再连续搅拌15分钟，然后将溶液升温至室温。再搅拌2小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液蒸发至干。将残渣溶解在乙醚(500mL)中并将溶剂蒸发掉，得到标题化合物。

实施例19B7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-17β-环丙基氨基-4-氮杂-雄甾-

5,7-二烯-3-酮

按照Hart,J.W.等在化学会志通讯-1979,156-157中所描述的方法，在-78℃下，制备从实施例19A中得到的17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-三甲基甲硅烷基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,7-二酮(40.000g,92.644mmol)在THF(300mL)和六甲基磷酰胺(30.0mL,172.4mmol)混合物中的溶液并在惰性环境下，将其与二异丙基酰胺锂(2.0M，在庚烷/THF/乙基苯中；50.0mL,100.0mmol)反应。在-78℃搅拌下，用60分钟的时间进行脱质子化。通过套管将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(17.00g,112.8mmol)的THF(50mL)溶液介导到该甾类化合物的溶液中，并将反应物再搅拌30分钟，然后升温至室温。在室温下搅拌20小时后，通过小心地加入饱和NH₄Cl(300mL)水溶液终止反应。将两相混合物用EtOAc(3×400mL)提取并将合并的有机层用水(3×300mL)和盐水(300mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-三甲基甲硅烷基氧基-17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮杂-雄甾-5,7-二烯-3-酮(残渣)。

将该残渣溶解在THF(200mL)中并用乙酸(200mL)和水(25mL)的混合物处理。将反应物在室温下再搅拌60分钟，然后用EtOAc(800mL)稀释并用盐水(2×300mL)、水(4×300mL)、饱和NaHCO₃(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机溶液用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残渣通过闪式色谱层析(1∶1∶2/EtOAc/CH₂Cl₂/己烷)纯化，得到7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-17β-羟基-4-氮杂-雄甾-5,7-二烯-3-酮(17-醇)。

用实施例6D中所描述的条件，将该17-醇氧化为7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-氮杂-雄甾-5,7-二烯-3,17-二酮，然后，在实施例6E中所描述的类似的条件下，将其转化为17β-环丙基氨基-7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-氮杂-雄甾-5,7-二烯-3-酮。

实施例19C

17β-环丙基氨基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,7-二酮

在氮气下，将实施例19B或通过其它方法得到的17β-环丙基氨基-7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-氮杂-雄甾-5,7-二烯-3-酮(5.000g,10.947mmol)溶解在THF(50mL)中，并将氟化四丁基铵(1.0M，在THF中；12.00mL,12.00mmol)加到该溶液中。将反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后用水(200mL)将反应终止。将粗品溶液用EtOAc(2×200mL)提取，并将合并的有机提取液用盐水(3×200mL)洗涤。将有机溶液用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将得到的残渣通过闪式色谱层析(1∶1EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到标题化合物。

实施例19D

17β-环丙基氨基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3,7-二酮

按照实施例7H中所描述的类似的方法，将从实施例19C或其它方法得到的17β-环丙基氨基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,7-二酮氢化，得到标题化合物。

实施例20

4-氮杂-17β-羟基/7-氧-雄甾烯

实施例20A

17β-环丙基氧基-7β-羟基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮

将溶解在THF(25mL)和乙醇(25mL)混合物中的、实施例18B或其它方法得到的17β-环丙基氧基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,7-二酮(1.000g,2.9115mmol)加到硼氢化钠(NaBH₄；1.000g,26.43mmol)的乙醇(50mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌5小时。然后，将反应溶液用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(NaCl；3×100mL)洗涤。将有机溶液用MgSO₄干燥，过滤，浓缩并通过闪式色谱层析(1∶1EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到标题化合物。

实施例20B、20C和20D

17β-环丙基氧基-7β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

17β-环丙基氨基-7β-羟基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮

17β-环丙基氨基-7β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

按照实施例20A中所描述的类似的方法，通过将分别从实施例18C、19C和19D中得到的7-氧基化合物的C₇碳选择性氧化为17β-环丙基氧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3,7-二酮、17β-环丙基氨基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,7-二酮和17β-环丙基氨基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3,7-二酮得到上述7-羟基甾类化合物。

实施例21

4-氮杂-7β-羧基-雄甾烷

实施例21A7β-乙氧基羰基甲基-17β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

制备氢化钠(50％，在矿物油中；7.000g,145.8mmol)在THF(200mL)中的溶液，并将该溶液用己烷(3×30mL)洗涤。在氮气下小心地加入乙酸三乙基磷(triethyl phosphonoacetate)(28.7mL,144.7mmol)用60分钟的时间形成阴离子。加入17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-三甲基甲硅烷基-雄甾-5-烯-3,7-二酮(32.406g,72.347mmol)的THF溶液，然后在氮气和室温下搅拌6小时。然后，加入EtOAc(500mL)并将反应物用盐水(3×400mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-三甲基甲硅烷基-7-乙氧基羰基亚甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮(二烯二硅烷)。

将上述制备的二烯二硅烷再溶解在THF(300mL)中并用氟化四丁基铵(1.0M在THF中；35.0mL,35.0mmol)处理。在室温搅拌下，用20分钟的时间进行脱甲硅烷基反应。然后，将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释并用盐水(3×400mL)洗涤。将粗品溶液用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将粗品通过闪式色谱层析(1∶1EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到17β-羟基-4-三甲基甲硅烷基-7-乙氧基羰基亚甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮E和Z异构体的混合物(二烯)。然后，按照实施例7H中所描述的类似的方法，将该二烯氢化，得到7β-乙氧基羰基甲基-17β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。该化合物具有下列结构：

实施例21B17β-环丙基氧基-7-乙氧基羰基甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3

-酮

按照实施例7D中所描述的类似的方法，将实施例21A得到的7-乙氧基羰基甲基-17β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮醚化和环丙烷化，得到标题化合物。

实施例21C17β-环丙基氧基-4-氮杂-3-氧-5α-雄甾烷7β-乙酸酸

按照实施例7C中所描述的类似的方法，将17β-环丙基氧基-7-乙氧基羰基甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮在C7位选择性地水解，得到标题化合物。

实施例2217β-环丙基氧基-7β-乙氧基羰基/羧基-4-氮杂-5α-雄甾烷-

3-酮

实施例22A17β-羟基-7β-(二苯基羟基甲基)-4-氮杂-5α-雄甾烷-3

-酮

将实施例21A制备的17β-羟基-7β-乙氧基羰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(10.000g,26.489mmol)溶解在THF(200mL)中并在氮气和搅拌下，小心地向该溶液中加入氯化苯基镁(2.0M，在THF中；55.0mL,110.0mmol)同时用冰浴保持反应物溶液的温度低于回流温度。加入Grignard试剂后，将反应化合物搅拌3小时，然后在氮气和剧烈搅拌下加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过小心地加入饱和NH₄Cl水溶液(300mL)将反应终止。将粗品淤浆用EtOAc(3×300mL)提取。将合并的有机提取液用盐水(200mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将残渣通过闪式色谱层析(15∶85异丙醇/CH₂Cl₂)纯化，得到标题化合物。

实施例22B

3,17-二氧-4-氮杂-5α-雄甾烷7β羧酸

按照Riegel,B.等在有机合成Coll.Vol.3,1955,234-236中和Subramaniam,C.S.等在合成1978,468-469中所报道的类似的方法，将实施例22A制备的17β-羟基-7β-(二苯基羟基甲基)-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(8.000g,16.890mmol)溶解在CH₂Cl₂(60mL)和乙酸(60mL)的混合物中，然后在室温下，用三氧化铬(铬酸，CrO3；8.500g,85.01mmol)在水(6.0mL)和乙酸(40mL)混合物中的溶液处理。将反应混合物搅拌20分钟，然后加入乙酸酐(34.0mL,360.3mmol)。在搅拌下将反应物溶液加热至刚刚回流。回流20分钟后，通过小心地加入甲醇(50mL)将反应终止，然后冷却至室温并浓缩至大约75mL。将浓缩的溶液倾入冰水(500mL)中并将得到的沉淀通过过滤收集。将固体从乙醇中重结晶，得到标题化合物。

实施例22C

7β-乙氧基羰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3,17-二酮

按照Neises,B.和Steglich,W.,在有机合成1984,63,183-187中所报道的类似的方法，在氮气下，将实施例22C制备的3,17-二氧-4-氮杂-5α-雄甾烷7β-羧酸(3.000g,8.998mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(1.100g,9.004mmol)溶解在CH₂Cl₂(50mL)和乙醇(50mL)的混合物中。向该甾类化合物溶液中加入1,3-二环己烷碳化二亚胺(2.000g,9.693mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应物溶液通过硅藻土过滤以便除掉可能沉淀的任何二环已基脲。将滤液蒸发至干并通过闪式色谱层析(1∶1EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到标题化合物。该混合物具有下列结构：

实施例22D17β-环丙基氧基-7β-乙氧基羰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-

酮

按照实施例20A中所报道的类似的方法，将实施例22C或通过其它方法得到的7β-乙氧基羰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3,17-二酮还原为17β-羟基-7β-乙氧基羰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，然后按照实施例7D中的方法，将其醚化和环丙烷化，得到标题化合物。

实施例22E17β-环丙基氧基-3-氧-4-氮杂-5α-雄甾烷7β-羧酸

按照实施例7C的方法，将实施例22D或通过其它方法得到的17β-环丙基氧基-7β-乙氧基羰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮水解，得到标题化合物。

实施例23A17β-环丙基氧基-7β-丙氧基羰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-

酮

按照Baer,H.等在加拿大化学杂志1991,69,1563-1574中所报道的类似的方法，将实施例20A或通过其它方法得到的17β-环丙基氧基-7β-羟基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮(1.000g,2.895mmol)溶解在吡啶(20mL)中。加入丙酸酐(20.0mL,156.0mmol)，并将该混合物在氮气和室温下搅拌12小时。在反应结束后，将该溶液用CH₂Cl₂(150mL)稀释并用水(2×100mL)、饱和NaHCO₃(2×100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。然后，将有机相用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将残渣通过闪式色谱层析(1∶1EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到标题化合物。

实施例23B17β-环丙基氧基-7β-丙氧基羰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-

酮

按照实施例23A中所描述的类似的方法，将实施例20B或通过其它方法得到的17β-环丙基氧基-7β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-3-酮通过酯基转移转化为标题化合物。

实施例24A17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7β-羟甲基-4-叔丁基二甲基甲

硅烷基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

如实施例20A所述，将实施例22C制备或通过其它方法得到的17β-乙氧基羰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3,17-二酮还原，得到7β-乙氧基羰基-17β-羟基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(17-醇)。然后，如实施例16A所述，将该17-醇甲硅烷基化，得到17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7β-乙氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(保护的醇)。

按照Jeanloz,R.W.＆Walker,E.在碳水化合物研究1967,4,504，和Walker,E.在化学会志综述1976,5,23-50中所描述的类似的方法，将上述合成的保护醇(3.000g,5.0674mmol)溶解在THF(50mL)中并在惰性环境下加入硼氢化锂溶液(2.0M,在THF中；5.50mL,11.0mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并用盐水(3×100mL)洗涤。将有机溶液用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将残渣通过闪式色谱层析(1∶1∶2EtOAc/CH₂Cl₂/己烷)纯化，得到17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7β-羟甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。

实施例24B17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-氧

-4-氮杂-5α-雄甾烷-7β-甲醛

按照Inokuchi,T.等在有机化学杂志1990,55,462-466中所描述的类似的方法，将实施例24A制备的17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7β-羟甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(2.000g,3.6365mmol)和4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基苯甲酸盐(4-羟基TEMPO苯甲酸盐；0.0250g,0.0905mmol)溶解在CH₂Cl₂(70mL)中并与饱和NaHCO₃(120mL)合并。将两相溶液冷却至0℃并在剧烈搅拌下加入亚溴酸钠(NaBrO₂,1.700g,12.602mmol)。加完后，将反应混合物升温至室温，并再搅拌3小时。通过滴加乙醇(1.00mL,17.04mmol)将反应停止，然后将两相分离。将水相用CH₂Cl₂(2×50mL)提取并将合并的有机层用盐水(2×75mL)洗涤。将有机溶液用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将残渣通过闪式色谱层析(1∶1∶2EtOAc/CH₂Cl₂/己烷)纯化，得到标题化合物。

实施例24C7β-(1-羟丙基)-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-叔丁基

二甲硅烷基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

按照Yamamoto,Y＆Tamada,J.在美国化学会志1987,109,4395-4396中所描述的方法，将实施例24B或通过其它方法得到的17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-氧-4-氮杂-5α-雄甾烷-7β-甲醛(1.000g,1.8250mmol)溶解在CH₂Cl₂中并冷却至-78℃。相继加入四氯化钛(TiCl₄；1.0M，在CH₂Cl₂中；2.20mL,2.20mmol)和四乙基铅(Et₄Pb；0.700mL,3.5775mmol)。然后，用30分钟的时间，将反应混合物逐渐升温至-30℃。当温度达到-30℃时，用甲醇(10mL)和饱和NaHCO₃水溶液(2×50mL)将反应终止。将粗品溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释并用饱和NaHCO₃水溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。将有机溶液用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱层析(1∶1∶2EtOAc/CH₂Cl₂/己烷)将残渣纯化，得到标题化合物的C₇-α-非对映异构体混合物。

实施例24D7β-(1-氧丙基)-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

如实施例6D所述方法，将实施例24C制备的7β-(1-羟丙基)-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮氧化，得到标题化合物。

实施例24E17β-环丙基氧基-7β-(1-氧丙基)-4-氮杂-5α-雄甾烷-

3-酮

如实施例19C所述，将实施例24D制备的7β-(1-氧丙基)-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮脱甲硅烷基并如实施例7D所述醚化和环丙烷化，得到标题化合物。该化合物具有下列结构：

实施例25A17β-乙酰氧基-7β-对-甲苯基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮

在惰性环境下，制备镁屑(2.500g,102.8mmol)在THF(50mL)中的淤浆，然后加入4-溴甲苯(0.50mL,4.063mmol)。Grignard反应开始后，用60分钟的时间滴加4-溴甲苯(10.75mL,87.363mmol)的THF(100mL)溶液同时用水浴保持反应温度低于回流温度。加入溴化物溶液后，将Grignard溶液在室温下再搅拌14小时，然后加入实施例16B制备的或通过其它方法得到的3β-乙酰氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-7-酮(40.000g,86.821mmol)的THF(500mL)溶液同时保持惰性环境。该滴加过程在室温下用24小时的时间完成。然后将反应物倾入饱和NH₄Cl水溶液(500mL)中，将产物提取到EtOAc(3×500mL)中，用饱和NaHCO₃水溶液(3×500mL)和盐水(500mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7-对-甲苯基-雄甾-5-烯-7,3β-二醇非对映异构体的粗品混合物(非对映体)。

如实施例16D所述，将上述制备的非对映异构体混合物氧化，得到17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7β-对-甲苯基-雄甾-4,6-二烯-3β-酮，然后如实施例16E所述将其还原(氢化)，得到17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7β-对-甲苯基-雄甾-5-烯-3-酮(C₅-烯)。如实施例16F所述，将C5-烯异构化和脱甲硅烷基，得到实施例6A所述的17β-羟基-5-氧-7β-对-甲苯基-4-去甲-3,5-断-雄甾-3-羧酸(断-酸)。然后将该断酸转化为17β-乙酰氧基-7β-对-甲苯基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮。

实施例25B17β-环丙基氧基-7β-对-甲苯基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-

酮

如实施例7C所述，将实施例26A制备的17β-乙酰氧基-7β-对-甲苯基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮水解，得到相应的17-醇并如实施例7D所述，将该化合物醚化和环丙烷化，得到标题化合物。

实施例26A17β-羟基-7β-对-甲苯基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮

如实施例6C所述，将17β-乙酰氧基-7β-对-甲苯基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮氢化，得到7β-乙酰氧基-17β-对-甲苯基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，然后如实施例7C所述水解，得到标题化合物。

实施例26B17β-环丙基氧基-7β-对-甲苯基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-

酮

如实施例7D所述，将实施例26A制备的17β-羟基-7β-对-甲苯基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮醚化和环丙烷化，得到标题化合物。

实施例26C17β-环丙基氨基-7β-对-甲苯基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-

酮

分别如实施例6D和6E所述，将实施例26A制备的17β-羟基-7β-对-甲苯基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮在C₁₇位氧化和环胺化，得到标题化合物。

实施例27

16β-丙基-4-氮杂-雄甾烯

实施例27A16β-(2-丙烯-l-基)-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,17-二酮

如实施例16A所述，将雄甾-4-烯-3,17-二酮氧化为5-氧-4-去甲-3,5-断-雄甾烷-5,17-二酮(-断-酸)。将该-断-酸与氯化甲铵(19.5000g,288.80mmol)一起混合在乙酸(75mL)中并在惰性环境下加热回流。3天后，将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(EtOAc,500mL)稀释。将该有机溶液用水(3×200mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后用硫酸镁(MgSO₄)干燥，过滤，浓缩并通过闪式色谱层析(1∶1∶2EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到4-甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,17-二酮(氮杂-二酮)。

按照N.I.等在有机化学杂志1992,57(3),961-965中所描述的类似的方法，将闪式制备的氮杂-二酮(3.000g,9.9529mmol)溶解在CH₂Cl₂(50mL)中并相继加入草酸二乙酯(1.5mL,11.04mmol)和甲醇钠(0.750g,13.88mmol)。在0℃和搅拌下，将该反应混合物搅拌60分钟并再次加入甲醇钠(0.100g,1.851mmol)。将反应混合物再搅拌30分钟并第三次加入甲醇钠(0.100g,1.851mmol)和另一份草酸二乙酯(0.30mL,2.209mmol)。将反应物溶液升温至室温并在氮气下搅拌16小时。然后将溶液蒸发至干并溶解在丙酮(50mL)中。将丙酮溶液转移到100mL AceGlass^压力管中并用碘甲烷(3.50mL,56.22mmol)处理。将该压力管密封并加热至55℃22小时。然后，将压力管冷却至0℃并小心地排气。将溶剂和试剂蒸发并在0℃下将残渣混合在甲醇(50mL)中，将甲醇钠溶液(25％，在甲醇中；2.25mL,10.14mmol)加到该冷却的甾类化合物的甲醇淤浆中。在0℃下搅拌90分钟后，在搅拌下，将碱性甲醇淤浆倾入0℃0.5M乙酸溶液(25.0mL)中，并通过过滤收集得到的沉淀。将产物通过闪式色谱层析纯化，得到4-甲基-16β-(2-丙烯-1-基)-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,17-二酮。

实施例27B17β-环丙基氨基-4-甲基-16β-(2-丙烯-1-基)-4-氮杂

-雄甾-5-烯-3-酮

如实施例6E所述，将实施例27A制备的4-甲基-16β-(2-丙烯基)-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,17-二酮环胺化，得到标题化合物。该化合物具有下列结构：

实施例27C17β-环丙基氨基-4-甲基-16β-(2-丙烯-1-基)-4-氮杂

-5α-雄甾烷-3-酮

在氮气下，将实施例27B或通过其它方法得到的17β-环丙基氨基-4-甲基-16β-(2-丙烯-1-基)-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮(0.500g,1.293mmol)和钯催化剂(5％Pd/C；0.1000g,0.940mmol)放入500mL帕尔瓶中。将乙醇(100mL)加到该反应容器中，并将H₂通入瓶中至60p.s.i.中。在60℃帕尔装置中，在搅拌下进行氢化反应。5天后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液蒸发至干。通过闪式色谱层析(1∶1∶2EtOAc/CH₂Cl₂/己烷)纯化，得到标题化合物。

实施例27D17β-环丙基氧基-4-甲基-16β-(2-丙烯-1-基)-4-氮杂

-雄甾-5-烯-3-酮

如实施例20A中所述，将实施例27A制备的或通过其它方法得到的4-甲基-16β-(2-丙烯-1-基)-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-3,17-二酮还原得到C₁₇-醇，然后如实施例7D所述醚化和环丙烷化，得到标题化合物。

实施例27E17β-环丙基氧基-4-甲基-16β-(1-丙基)-4-氮杂-雄甾-

5-烯-3-酮

如实施例27C所述，将实施例27D制备的或通过其它方法得到的17β-环丙基氧基-4-甲基-16β-(2-丙烯-1-基)-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮还原得到标题化合物。

实施例2815β-乙基-17β-环丙基氨基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-

3-酮

实施例28A16α-溴-17,17-亚乙基二氧基-雄甾-5-烯-3β-醇3-乙酸

酯

如实施例18A所述，将3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮(脱氢异雄甾酮3-乙酸酯，ALDRICH 39,008-9)缩酮化，得到17,17-亚乙基二氧基-雄甾-5-烯-3β-醇3-乙酸酯(C₁₇-缩酮)。将该C₁₇-缩酮溶解在无水THF(150mL)溶液中，并在惰性环境下，加入溴化吡啶鎓过溴化物(ALDRICH 21,469-8,C₅H₅NH⁺Br₃ ^-；88.000g,275.138mmol)的无水THF(150mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用NaI(70.000g,467.01mmol)处理。将反应溶液再搅拌30分钟，然后用在水(150mL)和吡啶(35.0mL,432.7mmol)的混合物中的硫代硫酸钠(NaS₂O₃,95.000g,600.85mmol)混合物处理。将得到的溶液在室温下再搅拌3小时。然后将反应混合物用水(300mL)稀释并将THF减压蒸发。通过过滤收集形成的沉淀并用乙醇重结晶，得到标题化合物。

实施例28B17,17-亚乙基二氧基-雄甾-5,15(16)-二烯-3β-醇

在惰性环境下，将实施例28A制备的16α-溴-17,17-亚乙基二氧基-雄甾-5-烯-3β-醇3-乙酸酯(50.000g,110.28mmol)溶解在二甲基亚砜(DMSO；500mL)中并将该溶液温热至45℃。22小时后，将反应物在乙醚(2000mL)和水(750mL)之间分配。分层并将乙醚溶液用盐水(2×500mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。将残渣用乙醇-水重结晶，得到标题化合物。

实施例28C3β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5,15(16)-二烯-17-

酮

将实施例28B或其它方法制备的17,17-亚乙基二氧基-雄甾-5,15(16)-二烯-3β-醇溶解在丙酮(500mL)和水(60mL)中并将该溶液冷却至0℃。向该0℃溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.000g,5.257mmol)。将该0℃反应混合物搅拌5小时，然后在4℃下贮存16小时。将冷却的反应溶液用水(300mL)稀释并将丙酮减压蒸发。将得到的含水淤浆用EtOAc(2×300mL)提取并将合并的有机相用饱和NaHCO₃(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残渣通过闪式色谱层析(1∶1EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到3-羟基-雄甾-5,15(16)-二烯-17-酮(C₃-醇)。

如实施例16A所述，将上述制备的C₃-醇甲硅烷基化，得到标题化合物。

实施例28D

15β-乙基-雄甾-4-烯-3,17-二酮

在氮气下，将氯化亚铜(CuCl,0.7611g,7.689mmol)在THF中浆化，然后用干冰/四氯乙烯浴冷却至-22℃。将氯化乙基镁溶液(2.00M，在乙醚中122.0ml,44.0mmol)加到该冷却的氯化亚铜淤浆中并将该暗溶液搅拌90分钟。通过聚乙烯管，将3β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾5,15-二烯-17-酮(从实施例28C中得到)的THF(50mL)溶液用10分钟的时间滴加到有机金属溶液中，然后用THF(20mL)冲洗。将反应混合物在-22℃下搅拌2小时，用30分钟的时间升温至室温，然后加入饱和NH₄Cl水溶液(50mL)。将该两相混合物用EtOAc(2×40mL)提取并将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。通过闪式色谱层析纯化，得到15β-乙基-3β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-17-酮，如实施例19C所述，将其脱保护，得到相应的3-醇，然后如实施例16D所述，将其氧化，得到标题化合物，该化合物具有下列结构式：

实施例28E

15β-乙基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,17-二酮

如实施例6A所述，将实施例28D或通过其它方法得到的15β-乙基-雄甾-4-烯-3,17-二酮氧化为15β-乙基-5,17-二氧-4-去甲-3,5-断-雄甾烷-3-羧酸(断-酸)，然后如实施例6B所述，将其转化为15β-乙基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,17-二酮。

实施例28F15β-乙基-17β-环丙基氨基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮

如实施例6E所述，将15β-乙基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,17-二酮环胺化，得到标题化合物。

实施例2915-乙基-17β-环丙基氧基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮

实施侧29A

15β-乙基-17β-羟基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮

如实施例20A所述，将15β-乙基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3,17-二酮还原，得到标题化合物。

实施例29B15β-乙基-17β-环丙基氧基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮

如实施例7D所述，将上述29A制备的15β-乙基-17β-羟基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮醚化和环丙烷化，得到标题化合物。

实施例29C15β-乙基-17β-环丙基氧基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮

按实施例27C所述的方法氢化15β-乙基-17β-羟基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮并按实施例7D所述的方法醚化和环丙烷化，得到标题化合物。

Claims

1、一种具有以下通式的化合物及其可药用盐：其中：A为O或NH；R¹为H或C₁-₄烷基；R²为H、卤素、苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；R³为H、卤素、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基或C_1-4磺酰基；R⁴为H、C_1-4烷基或C_2-4链烯基；R⁵为H或C_1-4烷基；Z可为：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c)

意指可以是也可以不是双键。

2、权利要求1的具有以下通式的化合物及其可药用盐：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或卤素；R³为H或卤素；且Z为(H)(H)或α-氢和选自下列基团的β-取代基：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。

3、权利要求2的具有以下通式的化合物及其可药用盐：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

4、权利要求3的具有下式的化合物及其可药用盐：

5、权利要求3的具有下式的化合物及其可药用盐：

6、权利要求3的具有下式的化合物及其可药用盐：

7、权利要求3的具有下式的化合物及其可药用盐：

8、权利要求3的具有下式的化合物及其可药用盐：

9、具有C_17-20裂解酶和5α-还原酶活性的药物组合物，其含有药用载体和有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H、卤素、苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；R³为H、卤素、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基或C_1-4磺酰基；R⁴为H、C_1-4烷基或C_2-4链烯基；R⁵为H或C_1-4烷基；Z可为：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c)

意指可以是也可以不是双键。

10、权利要求10的具有C_17-20裂解酶和5α-还原酶活性的药物组合物，其含有药用载体和有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

11、权利要求10的具有C_17-20裂解酶和5α-还原酶活性的药物组合物，其含有药用载体和有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

12、抑制C_17-20裂解酶和5α-还原酶的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c)

意指可以是也可以不是双键。

13、权利要求12的抑制C_17-20裂解酶和5α-还原酶的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或卤素；R³为H或卤素；且Z为(H)(H)或α-氢和选自下列基团的β-取代基：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。

14、权利要求13的抑制C_17-20裂解酶和5α-还原酶的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

15、权利要求14的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

16、权利要求14的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

17、权利要求14的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

18、权利要求14的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

19、权利要求14的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

20、抑制C17-20裂解酶的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H、卤素、苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；R³为H、卤素、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基或C_1-4磺酰基；R⁴为H、C_1-4烷基或C_2-4链烯基；R⁵为H或C_1-4烷基；Z可为：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c) 意指可以是也可以不是双键。

21、权利要求20的抑制C_17-20裂解酶的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

22、权利要求21的抑制C_17-20裂解酶的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

23、权利要求22的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

24、权利要求22的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

25、权利要求22的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

26、权利要求22的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

27、权利要求22的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

28、抑制5α-还原酶的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H、卤素、苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；R³为H、卤素、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基或C_1-4磺酰基；R⁴为H、C_1-4烷基或C_2-4链烯基；R⁵为H或C_1-4烷基；Z可为：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c)

意指可以是也可以不是双键。

29、权利要求28的抑制5α-还原酶的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或卤素；R³为H或卤素；且Z为(H)(H)或α-氢和选自下列基团的β-取代基：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。

30、权利要求29的抑制5α-还原酶的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

31、权利要求30的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

32、权利要求30的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

33、治疗雄激素依赖性疾病的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c)

意指可以是也可以不是双键。

34、权利要求33的治疗雄激素依赖性疾病的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或卤素；R³为H或卤素；且Z为(H)(H)或α-氢和选自下列基团的β-取代基：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。

35、权利要求34的治疗雄激素依赖性疾病的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

36、权利要求35的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

37、权利要求35的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

38、治疗多囊卵巢疾病的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H、卤素、苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；R³为H、卤素、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基或C_1-4磺酰基；R⁴为H、C_1-4烷基或C_2-4链烯基；R⁵为H或C_1-4烷基；Z可为：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c) 意指可以是也可以不是双键。

39、权利要求38的治疗多囊卵巢疾病的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

40、权利要求39的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

41、权利要求40的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

42、权利要求40的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

43、一种治疗良性前列腺增生的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c)

意指可以是也可以不是双键。

44、权利要求43的治疗良性前列腺增生的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或卤素；R³为H或卤素；且Z为(H)(H)或α-氢和选自下列基团的β-取代基：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。

45、权利要求44的治疗良性前列腺增生的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

46、权利要求45的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

47、权利要求45的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

48、一种治疗前列腺癌的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H、卤素、苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；R²为H、卤素、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基或C_1-4磺酰基；R⁴为H、C_1-4烷基或C_2-4链烯基；R⁵为H或C_1-4烷基；Z可为：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c) 意指可以是也可以不是双键。

49、权利要求48的治疗前列腺癌的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

50、权利要求49的治疗前列腺癌的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

51、权利要求50的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

52、权利要求50的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

53、一种治疗DHT-介导的疾病的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c)

意指可以是也可以不是双键。

54、权利要求53的治疗DHT-介导的疾病的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

55、权利要求54的治疗DHT-介导的疾病的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

56、权利要求55的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

57、权利要求55的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

58、一种治疗痤疮的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c)

意指可以是也可以不是双键。

59、权利要求58的治疗痤疮的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

60、权利要求59的治疗痤疮的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

61、权利要求60的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

62、权利要求60的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

63、一种治疗雌激素介导的或雌激素依赖性疾病的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H、卤素、苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；R³为H、卤素、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基或C_1-4磺酰基；R⁴为H、C_1-4烷基或C_2-4链烯基；R⁵为H或C_1-4烷基；Z可为：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c) 意指可以是也可以不是双键。

64、权利要求63的治疗雌激素介导的或雌激素依赖性疾病的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

65、权利要求64的治疗雌激素介导的或雌激素依赖性疾病的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

66、权利要求65的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

67、权利要求65的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

68、一种治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c)

意指可以是也可以不是双键。

69、权利要求68的治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

70、权利要求69的治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

71、权利要求70的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

72、权利要求70的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

73、一种抑制C₁₇-羟基酶的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c) 意指可以是也可以不是双键。

74、权利要求73的抑制C₁₇-羟基酶的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

75、权利要求74的抑制C₁₇-羟基酶的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

76、权利要求75的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

77、权利要求75的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

78、一种治疗库欣综合征的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c) 意指可以是也可以不是双键。

79、权利要求78的治疗库欣综合征的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或卤素；R³为H或卤素；且Z为(H)(H)或α-氢和选自下列基团的β-取代基：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。

80、权利要求79的治疗库欣综合征的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：

其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H或氟。

81、权利要求80的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

82、权利要求80的方法，其中给予的化合物具有下式结构：

83、一种治疗雄激素依赖性疾病的方法，该方法包括给予需要进行治疗的患者有效抑制量的下式化合物及其可药用盐：其中：A为O或NH；R¹为H或C_1-4烷基；R²为H、卤素、苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；R³为H、卤素、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基或C_1-4磺酰基；R⁴为H、C_1-4烷基或C_2-4链烯基；R⁵为H或C_1-4烷基；Z可为：

a)氧代；

a)R²存在且不为氢时，则存在一1,2-双键；

b)Z为氧代时，则不存在6,7-双键。

c)