CN1231670A - 7α－(ξ－氨基烷基)－雌三烯、其制备方法、含有7α－(ξ－氨基烷基)－雌三烯的药剂及其用于制备药物的应用 - Google Patents

7α－(ξ－氨基烷基)－雌三烯、其制备方法、含有7α－(ξ－氨基烷基)－雌三烯的药剂及其用于制备药物的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1231670A
CN1231670A CN97198245A CN97198245A CN1231670A CN 1231670 A CN1231670 A CN 1231670A CN 97198245 A CN97198245 A CN 97198245A CN 97198245 A CN97198245 A CN 97198245A CN 1231670 A CN1231670 A CN 1231670A
Authority
CN
China
Prior art keywords
female
amyl group
triolefins
methyl
amyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN97198245A
Other languages
English (en)
Inventor
R·博尔曼
D·比特尔
J·海因德尔
N·海因里奇
H·霍夫梅斯特
H·库泽尔
G·萨尔
C·赫格勒－哈图格
R·里切特尼
Y·尼什诺
K·帕尔兹克
M·施尼德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of CN1231670A publication Critical patent/CN1231670A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明说明了通式(Ⅰ)的取代的7α－(ξ－氨基烷基)－雌三烯,其中,侧链SK为部分通式(Ⅱ)的一个残基,其中m为4,5或6,n为0,1或2,x为0,1或2,A为一个氢原子或一个C1－5－烷基,B和D分别为一个氢原子,或者A和B共同为一个烷基－(CH2)p－,其p=2,3,4或5,和D为一个氢原子,或者A和D共同为一个烷基－(CH2)q－,其q=2,3或4,和B为一个氢原子,和E为一个未取代的或一至五次氟代的乙基残基,或者侧链中的末端取代基－(CH2)3－E被一个任选取代的芳基—或杂芳基残基所替代,后者直接或通过一个单－、双—或三甲基连接于硫原子,R3为一个氢原子、一个带有至多8个碳原子的烃基或部分通式R3’－C(O)－的残基,其中R3’为一个氢原子或带有至多8个碳原子的烃基或一个苯基,R11为一个氢原子、一个卤素原子或一个硝基氧基－O－NO2,R14,R15α,R15β,R16α和R16β分别为一个氢原子或R14和R15α为一个附加键或一个亚甲基桥,或R15β为一个甲基和R15α为一个氢原子,或R15α和R15β分别为一个甲基,或R15β和R16β共同为一个亚甲基桥,或R16α或R16β为一个卤素原子或R16α和R16β共同为一个次甲基,其余的取代基R14,R15α，R15β,R16α和R16β分别为一个氢原子,R17’于α－或β－位,为一个氢原子、一个C1－5－烷基、C2－5－链烯基或C2－5－链炔基或一个三氟甲基,和R17”为一个氢原子或部分通式R17”’－C(O)－的残基,其中R17”’为一个氢原子或一个带有至多8个碳原子的基,或者,如果R17’位于α－位,则R17’与R14共同为一个桥亚乙基,附加条件是:如果A和B不是共同为－(CH2)p－或A和D不是共同为－(CH2)q－，那么取代基R11,R14,R15α,R15β，R16α和R16β中至少一个不为氢原子。本发明还涉及其与有机和无机酸生成的生理耐受性加成盐。这些新的化合物为具有很强的抗雌激素作用的化合物。本发明化合物一方面为单纯的抗雌激素,或者另一方面为所谓的部分拮抗剂,也即兼具部分雌激素作用的抗雌激素。根据其作用范围,这些新的化合物最适合于制备药物,用于肿瘤治疗和激素替代治疗。

Description

7α-(ξ-氨基烷基)-雌三烯、其制备方法、含有7α-(ξ-氨基烷基) -雌三烯的药剂及其用于制备药物的应用
本发明涉及通式Ⅰ的取代的7α-(ξ-氨基烷基)-雌三烯及其与有机和无机酸生成的生理耐受性加成盐
Figure A9719824500091
其中侧链SK为部分通式的一个残基
Figure A9719824500092
在此m为4,5或6，
n为0,1或2，
x为0,1或2，
A为一个氢原子或一个C1-5-烷基
B和D分别为一个氢原子，或者
A和B共同为一个烷基-(CH2)p-，其p=2,3,4或5，和D为一个氢
原子，或者
A和D共同为一个烷基-(CH2)q-，其q=2,3或4，和B为一个氢原
子，和
E为一个未取代的或一至五次氟代的乙基残基，或者
侧链中的末端取代基-(CH2)3-E被一个任选取代的芳基-或杂芳基
残基所替代，它直接地或通过一个单-、双-或三亚甲基连接于硫
原子上，R3为一个氢原子、一个带有至多8个碳原子的烃基或部分通式R3’-C(O)-的残基，其中R3’为一个氢原子或带有至多8个碳原子的烃基或一个苯基，R11为一个氢原子、一个卤素原子或一个硝基氧基-O-NO2,R14,R15α,R15β,R16α和R16β分别为一个氢原子或R14和R15α为一个附加键或一个亚甲基桥，或R15β为一个甲基和R15α为一个氢原子，或R15α和R15β分别为一个甲基，或R15β和R16β共同为一个亚甲基桥，或R16α或R16β为一个卤素原子或R16α和R16β共同为一个次甲基和其余的取代基R14,R15α,R15β,R16α和R16β分别为一个氢原子，R17’于α-或β-位，为一个氢原子、一个C1-5-烷基、C2-5-链烯基或C2-5-炔基或一个三氟甲基和R17”为一个氢原子或部分通式R17-C(O)-的残基，其中R17为一个氢原子或一个带有至多8个碳原子的烃基，或者，如果R17’位于α-位，则R17’与R14共同为一个桥亚乙基，附加条件是：如果A和B不是共同为-(CH2)p-或A和D不是共同为-(CH2)q-，那么取代基R11,R14,R15α,R15β,R16α和R16β中至少一个不为氢原子。
此外本发明还涉及含有通式Ⅰ的化合物及其与有机和无机酸生成的生理耐受加成盐的药物制剂，以及其用于制备药物的应用。
在通式Ⅰ化合物中，优选将侧链中的氮原子通过5个亚甲基与类固醇骨架的碳原子7分开。
如果A为带有至多5个碳原子的一个烷基，则它为一个甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、异丁基-、叔丁基-、戊基-、异戊基-、或新戊基；A优选为甲基。
指数n可以为数值0,1或2，在此如果A为一个氢原子或带有至多5个碳原子的一个烷基，则优选n为1，以使氮原子和硫原子被3个亚甲基分离。
氮原子可以为一个4-7元或5-7元的杂环的组成成份，后者于2-或3-位被侧链-(CH2)n-SOx-(CH2)3-E的残基取代。
优选A和B共同为一个三亚甲基，这就是说，它们与氮原子及其相邻的碳原子一起，共同构成一个于2-位被取代的吡咯烷环。
在最后一种情况下优选n为0和x为0。
侧链中的硫原子可以作为简单的硫桥(硫化物根)、作为砜或亚砜存在。优选硫化物根。
作为残基E考虑未被取代的或一至五次氟代的乙基残基；E优选为全氟代残基。
如果侧链中的末端取代基-(CH2)3-E被一个任选取代的芳基-或杂芳基残基取代，它直接地或通过一个单-、双-或三亚甲基与硫原子连接，则芳基残基优选为一个苯基残基；在杂芳基残基的情况下则优选一个2-呋喃基-或2-噻吩基残基。作为该芳基-或杂芳基残基的取代基，例如可以为一个五氟乙基-或三氟甲基，优选为一个三氟甲基，而它又优选在苯基残基的4-位上。2-呋喃基-或2-噻吩基残基优选通过一个亚甲基与硫原子分开。
对于3-氧原子上的取代基R3，则首先为一个氢原子。但是也可以将羟基用直链或支链的、饱和或不饱和的带有至多8个碳原子的烃基醚化，例如被一个甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、异丁基-、叔丁基-、戊基-、异戊基-、新戊基-、庚基-、己基-或辛基残基醚化；或者将羟基用一个芳基残基R3’-C(O)-酯化，其中R3’为一个氢原子或一个带有至多8个碳原子的烃基或一个苯基残基。
取代基R11可为一个氢原子、一个卤素原子(F,Cl,Br,I)或一个硝基氧基；优选为氟原子。
如果R11为一个氢原子、或者A和B不是共同为-(CH2)p-、或者A和D不是共同为-(CH2)q-，则D-环被14,15-双键、14α,15α-桥亚甲基-、15β-甲基、15,15-二甲基、15β,16β-桥亚甲基-、16α-或16β-卤素，在此尤其是被16α-氟、16-次甲基或14α,17α-桥亚乙基取代。优选15β-甲基或16α-氟原子。
R17’可以在α-或β-位。
在C1-5-烷基的情况下，它为一个甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、异丁基-、叔丁基-、戊基-、异戊基-或新戊基。C2-5-链烯基例如为乙烯基-或烯丙基残基。C2-5-炔基的示范代表是乙炔基-和丙炔基残基。
如果R17’是α-位，则尤其是一个氢原子、一个甲基-或三氟甲基，或一个与R14共同构成的桥亚乙基。
如果R17’是β-位，则首先为一个氢原子和一个甲基。
尤其优选这样一些通式Ⅰ化合物，其中其侧链SK或者为部分通式-(CH2)5-N(CH3)-(CH2)3-SOx-(CH2)3-C2F5的一个残基，其x=0,1或2，或者为-(CH2)5-N(A)-(CHB)-CH2-S-(CH2)3-C2F5的一个残基，其A+B=-(CH2)3-。在后者情况下该化合物优选具有17α-氢原子。
为了生成酸加成盐，合适的有无机和有机酸，它们是专业人员在生成生理耐受盐时已知的。作为与酸的加成盐，尤其是氢氯化物和甲磺酸盐。
按照本发明，特别优选以下化合物：
1．14,17-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
2．14,17-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
3．3,17β-双乙酸基-14α,17α-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯
4．14,17-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
5．17α-三氟甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
6．15β,16β-桥亚甲基-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
7．15β,16β-桥亚甲基-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
8．15β,16β-桥亚甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
9．15β,16β-桥亚甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-5醇
10．15β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
11．15β,17α-二甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
12．11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
13．11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
14．11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
15．16α-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
16．16α-氟-17β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
17．16α-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
18．16α-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
19．16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,1 7β-二醇
20．16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,1 7α-二醇
21．16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
22．16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
23．7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-3,17β-二醇
24．7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-3,17β-二醇
25．7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-3,17β-二醇
26．7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
27．7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
28．17α-甲基-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
29．11β-氟-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
30．11β-硝基氧基-7α-(9-[4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基]-壬基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
31．11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
32．11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
33．11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
34．7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
35．7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
36．11β-氟-17α-甲基-7oα-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
37．11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
38．11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
39．11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-乙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
40．11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
41．11β-氟-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
42．11β-氟-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
43．11β-氟-7α-(5-{[N-3-(呋喃-2-基甲基硫代)-丙基]-N-甲基-氨基}-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
44．11β-氟-7α-(5-{N-甲基-[N-3-(噻吩-2-基甲基硫代)-丙基]-氨基}-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
45．11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
46．11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
47．11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
48．11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
49．11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
50．11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
通式Ⅰ化合物为具有很强抗雌激素作用的化合物。
本发明化合物一方面为单纯的抗雌激素,或者另一方面为所谓的部分拮抗剂,也即兼具部分雌激素作用的抗雌激素,如他莫昔芬或拉罗昔芬(Raloxifen)。但是本发明化合物中的雌激素协同作用无水地明显低于他莫昔芬。与他莫昔芬相反,在通式Ⅰ的部分拮抗作用中,其雌激素协同作用具有组织选择性。尤其是在骨骼、心循环系统中和中枢神经系统中出现协同作用。然而在子宫内不会出现协同作用。
已经对具抗雌激素特性化合物、即阻止雌激素作用的化合物有众多描述。
与本发明通式Ⅰ化合物结构上最为接近的化合物见于EP-A0138504中说明的类固醇-衍生物,其中尤其是7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)-n-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(EP-A0138504,58页,倒数第二个化合物)。该化合物目前临床应用于激素依赖性的肿瘤(乳腺肿瘤),为当今这一类的类固醇-衍生物中最著名的化合物,也即具有最强抗雌激素作用的化合物。
某些性激素类固醇-抑制剂具有一个类固醇基础骨架,该骨架具有一个7α-侧链、同时于14,15或16位具有至少另外一个取代基,含有这些性激素类固醇-抑制剂的药物制剂为EP-A 0 376 576的发明内容,同样也是被引用为最接近的现有技术。
WO 93/10741公开了很多各种各样的化合物，也即类固醇来源的化合物和带有2-苯基吲哚-基础骨架的化合物,它们具有抗雌激素作用和或抑制雌激素合成过程。
EP-AS 0 384 842和0 629 635中说明了其它一些携带11β-苯基残基的类固醇抗雌激素。
本发明化合物为抗雌激素,与已经提及的7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)-n-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇相比，它具有更强的抗雌激素作用。
按照本申请书的通式Ⅰ化合物，与由EP-A0138504和EP-A0367576已知的类固醇-衍生物相比较，其特征是其类固醇-骨架的碳原子7上的新型侧链。该结构改进致使化合物具有特别强的抗雌激素作用，正如转活化试验所验证的那样。
与EP-A0138504的化合物相比较，通式Ⅰ化合物的不同之处还在于碳原子11上的和或D-环上的取代(以下情况例外：A和B共同为-(CH2)p-，或A和D共同为-(CH2)q-)。与EP-A0367576的化合物相比较，通式Ⅰ化合物可以在碳原子11和/或在D-环中携带相同的或不同的取代基。
通过对通式Ⅰ的某些定义进行放弃性声明，从其范围中排除了在先公开的DEP19622457中说明的化合物。
通过转活化测定试验测定本发明化合物的抗雌激素作用[Demirpence E.,Duchesne M.-J.,Badiα E.,Gagne D.和Pons M.:MVLN细胞：一种生物发光物MCF-7-衍生的细胞谱系，用于研究雌激素活性模式；甾族化合物分子生物学杂志，46卷，第3期，355-364(1993)，以及Berry M.,Metzger D.Chambon P.：细胞类型中雌激素受体的二种激活域的作用和抗雌激素4-羟基他莫昔芬对促进因子组织的依赖性协同活性(Role of the two activating domains of the estrogenreceptor in the cell-type and promoter-context dependentagonistic activity of the anti-estrogen 4-hydroxytamoxifen):EMBO杂志，9卷，2811-2818(1990)]。
希拉-细胞可以与人类雌激素受体-表达媒介物(HEGO)暂时性转录，而Vit-TK-CAT通讯基因和MVLN-细胞可以与通讯基因Vit-TK-LUC稳定地转录。在0.1nM雌二醇存在的条件下测定雌激素作用强度。
新的化合物的IC50-值在毫微摩尔的范围内。希拉-细胞谱系以及MVLN-细胞谱系对于实施例12,15,18,25,29,31和36的化合物以及对于7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)-n-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇给出以下IC50-值(按照上面给定的文献材料进行试验)：
化合物                        IC50-值[nM]
                         希拉-细胞    MVLN-细胞
实施例12                  0.06           2.4
实施例15                  0.06           1.4
实施例18                  0.05           0.13
实施例25                  0.06           0.15
实施例29                  0.13           0.2
实施例31                  0.1            0.2
实施例36                  0.05           0.4参考物：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇    0.5            6.0
在活体试验中同样地显示本发明化合物相对于7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇的优越性。进行以下说明的试验。1．在幼大鼠上进行子宫生长试验，口服(抗雌激素作用试验)2．肿瘤试验：对激素依赖性乳腺肿瘤的抗肿瘤作用
DMBA*-在大鼠上诱发的乳腺肿瘤
*=二甲基苯并蒽1．在幼大鼠上进行子宫生长试验(抗雌激素作用)方法原理
应用雌激素后，啮齿目动物的反应是子宫体重减轻(既有增生又有水潴留)。通过同时应用抗雌激素作用化合物，依据剂量的大小可以抑制其生长。试验过程动物：
试验开始时幼雌性大鼠重量为35-45g，每个剂量5-6个动物。物质的剂型和用药：
口服用药，将物质溶于1份乙醇(E)中，然后用9份花生油(EOE)充满。试验材料：
在治疗试验前，为了使之适应环境，使从母体中新生出的幼鼠喂养-天，并且立即在动物笼子内用饲料喂养。然后联合应用0.5μg雌二醇苯甲酸盐(EB)进行每天一次共3天的治疗。将EB一直进行皮下(s.c.)用药，而测试物质口服用药(p.o.)。在最后一次用药后24小时称量动物体重、处死并取出子宫。称量解剖子宫的湿重量(无内容物)。对照
阴性对照：载色剂(E/EOE),0.2ml/动物/日
阳性对照：0.5μgEB/0.1ml/动物/日评估
由相对器官重量(mg/100g体重)对每组动物测出平均值及标准偏差(X+SD)，以及通过Dunnett-试验(p＜0.05)测出相对于对照组(EB)的显著性差异。用一套程序(以％)计算出相对于EB-对照组的抑制作用。通过协方差分析和回归分析方法，测得受测物质的相对作用效果。
    实施例化合物 0.1mg/kg口服％抑制     IC50
    12     91     0.01
    15     33     0.24
    18     16     ＞0.30
    29     80     0.01
    31     71     0.04
    36     62     0.03
参比ZM 182 780     8     0.39
该结果表明，在分别口服用药后，通式Ⅰ化合物相对于比较化合物7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)-n-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇具有强许多的抗雌激素作用。
本发明化合物具有口服用药后更加良好的生物可用性。2．肿瘤试验
DMBA*-试验模型对大鼠肿瘤生长的影响(DMBA-肿瘤模型)
*9,10-二甲基-1,2-苯并蒽生物基础
大鼠由DMBA-诱发的乳腺肿瘤的生长仍然继续依赖性于雌激素和催乳激素。有效的抗雌激素抗孕激素和芳香酶抑制剂抑制肿瘤生长。具有抗促性腺和雄激素特性的物质同样地具有肿瘤抑制作用。动物材料
45-47天的雌性大鼠(斯普拉道来氏大鼠,饲养者ZIH或Moellergard)，每组8-10只动物。试验准备：
动物一次性口服用药10mg DMBA。接着对动物每周一次触诊检查肿瘤生长情况。DMBA-治疗后6-10周，每只动物生长约1-10个肿瘤。每周一次用滑动卡尺测定肿瘤大小。当至少一个肿块达到一定大小(150mm2肿瘤面积)时，切除动物卵巢并开始用受测物质治疗动物。治疗每日进行，共约28天(具体过程参见试验计划)。继续每周一次测量肿瘤大小。评估
治疗开始前测量每只动物的肿瘤总大小(前值)。然后对每组动物计算出相对于起始值的肿瘤大小改变百分数的平均值。此外还测得每组动物的百分比，其肿瘤(1)完全退化(完全退化)，部分退化(部分退化)，(3)未改变以及(4)继续增大(增大)。
所测得的数值通过Dunnett-试验测定显著性差异并图解表示。试验结果
以口服剂量为3mg/kg/日用药时，11β-氟-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(实施例29化合物)抑制肿瘤生长的作用明显强于口服剂量为10mg/kg/日的7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇,后者在该剂量下与完整的对照组比较仅有微小的作用。卵巢切除后肿瘤完全退化(图1)。
该化合物对激素依赖性肿瘤细胞的生长具有抑制作用,尤其是抑制雌激素-依赖性人类乳腺肿瘤细胞(MCF-7)的生长。在乳腺癌-细胞谱系中,新化合物的抗增生活性比7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇更强。
在本发明范围内,作为纯抗雌激素的是这些通式Ⅰ化合物,它们在后面的活体试验中对雌激素作用没有或仅仅只有微小的协同作用(约10％雌二醇的作用)。
雌激素的部分作用同样地通过转活化试验来测定。希拉细胞与人类雌激素受体-表达媒介物(HEGO)和通讯基因rPR-TK-CAT转录。该通讯基因含有TK-CAT基因前的家兔黄体酮受体基因的“雌激素应答单元”(+698/+729-区)(Savouret J.F.,Bailly A.,Misrahi M.,RauchC.,Redeuilh G.,Chauchereau A.,Milgrom E.,在黄体酮受体基因的调节中激素应答单元的表征。EMBO杂志,10,1875-1883(1991))。
   在1μM的浓度下测定雌激素作用强度。
    实施例化合物     rPR-TK-促进因子的活化[％雌二醇]*
    12     -11
    15     -25
    18     -24
    25     -21
    29     10
    31     -5
    36     -6
    参比ZM 182780     -15
*负值表示通讯基因活性的抑制作用低于对照组的数值。
本发明化合物，尤其是当它为单纯抗雌激素时，适合于治疗雌激素-依赖性疾病，例如乳腺癌(他莫昔芬-抗药性乳腺癌的二线治疗；用于替代他莫昔芬的辅助性治疗)，子宫内膜癌、前列腺增生、无排卵性不孕症和黑素瘤。通式Ⅰ的单纯抗雌激素此外还可以作为EP346014B1中说明的产物的组成成份应用，这些产物含有雌激素和单纯的抗雌激素，并且可以同时地、序列地或者分开地应用于选择性雌激素治疗绝经期或绝经后妇女。通式Ⅰ化合物，尤其是当它们为单纯的抗雌激素时，可以用于与抗孕激素(竞争性黄体酮拮抗剂)一起治疗激素依赖性肿瘤(EP310542A)。
可以应用通式Ⅰ化合物的其它症状是：男性脱发，一种弥漫性脱发、因化学治疗引起的脱发以及妇女多毛症(Hye-Sun Oh和RobertC.Smart，美国国家科学院院报，93(1996)12525-12530)。
此外通式Ⅰ化合物还可以用于制备药物，治疗内膜异位症和子宫内膜癌。
此外还可以应用通式Ⅰ化合物用于制备药物，用于男性和女性节育(男性节育：DE-A195108620)。
那些具有组织选择性雌激素部分作用的通式Ⅰ化合物，首先可以用于预防和治疗骨质疏松，用于绝经期前、绝经期间和绝经期后替代治疗的药物制备(Black，L.J.,Sato,M.,Rowley,E.R.,Magee,D.E.,Bekele,A.,Williams,D.C.,Cullinan,G.J.,Bendele,R.,Kauffman,R.F.,Bensch,W.R.,Frolik,C.A.,Termine,J.D.和Bryant,H.U.：拉罗昔芬[LY 139481 HCl]预防骨质疏松和减少血清胆固醇而不引起卵巢切除术后大鼠体内的子宫增生肥大；临床研究杂志93:63-69,1994)。雌激素的部分作用仅仅在所希望的靶器官出现。
本发明还涉及含有至少一种通式Ⅰ化合物(或其与有机和无机酸生成的生理耐受加成盐)的药物制剂，涉及这些化合物用于制备药物的应用，尤其是治疗雌激素依赖性疾病和肿瘤的药物，以及涉及这些化合物用于制备激素替代治疗(HRT)药物的应用。
本发明化合物和酸加成盐适合于制备药物成份和制剂。这些药物成份和制剂含有的活性物质为一种或多种本发明化合物或其酸加成盐，任选与其它药物学或制药学活性物质混合。按照已知的方式制备药物，可以应用已知的和通常的制药学佐剂以及其它的常用载体物质和稀释剂。
作为这些载体物质和佐剂，考虑例如以下文献材料推荐和说明的用于药剂学、美容术和界面领域的佐剂：乌尔曼(Ullmans)工业化学百科全书，4卷(1953)，1-39页；制药科学杂志，52卷(1963),91以及往后8页；H.v.Czetsch-Lindenwald，药剂学和界面领域的佐剂；制药学工业手册第2册，1961,72以往后各页；H.P.Fiedler博士，药剂学佐剂辞典，美容术和界面领域Cantor两合公司，伍滕伯格的Aulendorf,1971。化合物可以口服或经胃肠外用药，例如腹膜内、肌内、皮下或经皮用药。还可以将化合物植入进组织内。化合物的用药剂量可以在很大的范围内变动而包括任一有效作用剂量。根据所治疗疾病状态和用药方式的不同，化合物用药剂量可为每日0.1-25mg/kg体重，优选0.5-5mg/kg体重。对人类该剂量相当于每日5-1250mg的剂量。优选人类每日剂量为50-200mg。尤其适于肿瘤治疗。
口服用药考虑胶囊、丸剂、片剂、糖衣丸剂等等。剂量单位除含有活性物质意外，还可以含有制药学耐受的载体物质，例如淀粉、糖、山梨醇、明胶、平滑剂、硅酸、滑石粉等等。用于口服用药的各个剂量单位例如可以含有5-500mg活性物质。
为了获得较高的生物可利用性，可以将化合物构型为环糊精笼形物。在此将化合物与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物转化(PCT/EP95/02656)。
为了经胃肠外用药，可以将化合物溶于或悬浮于生理耐受的稀释剂中。作为稀释剂经常应用油，可以添加或者不添加溶剂增溶剂、表面活性物质、悬浮剂或乳化剂。可应用的油例如橄榄油、花生油、棉花油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
化合物还可以长效注射剂或植入剂的形式应用，其剂型可以缓慢释放有效物质。
植入剂可以含有惰性材料例如可生物分解的聚合物、或者合成硅酮例如硅酮橡胶。此外活性物质还可以处理成例如膏药，用于经皮用药。
本发明化合物的制备如以下说明。以下实施例进一步说明本发明。通过与实施例的说明相同的处理方式，应用与实施例的说明相同的试剂，可以获得通式Ⅰ的所有化合物。酯类的皂化和游离羟基的酯化和醚化反应，分别按照有机化学的现有方法进行。注意酯化的和游离的3-和17-羟基具有各不相同的反应活性，使3,17-二酯选择性地于3-位裂解，且3-羟基-17-酰氧基-化合物可以有针对性地于3-位继续官能化；同样好的方法是，将3,17-二羟基化合物选择性地仅仅在3-位酯化或醚化，然后针对性地在17-位导入另外一个已经位于3-位的残基。
通式Ⅰ化合物的酸加成盐同样地可以按照可行的方法由通式Ⅰ化合物制备。
以下实施例进一步说明本发明：
实施例1
14,17-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-(5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮
在70ml无水四氢呋喃中,将15.1g镁-碎屑与175.6g溶于600ml无水四氢呋喃中的1-溴-5-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基戊烷[四面体通讯23,1982,40,4147-4150]转化成格利雅试剂。将此溶液冷却至-20℃，在氮气流下，在此溶液中添加59g铜(Ⅰ)-碘化物，接着在50小时内滴加50g溶于300ml无水四氢呋喃中的雌-4,6-二烯-3,7-二酮[甾类化合物第1卷，1963,233-249]。为了完成分离，滴加37.5ml醋酸，用醋酸稀释反应混合液，用饱和氯化铵、水和碳酸氢钠溶液洗涤和干燥。蒸发浓缩后获得的剩余物经过硅胶色谱分离。得35.4g 7α-(5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮。[α]22 D=+52.8°(c=0.535％，于氯仿中)b)7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮
将125.4g 7α-(5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮于625ml甲醇和347ml水中的溶液，在50℃下与694ml醋酸搅拌2.5小时。在60℃下真空中蒸发浓缩后，得94.1g粗产物7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮。c)7α-(5-乙酸基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮
将94g粗产物7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮于620ml吡啶中的溶液缓慢与310ml乙酐混合，并且在25℃下搅拌2小时。然后在冰冷却下与116ml水缓慢混合，用3升二乙醚稀释，将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤后干燥和蒸发。将剩余物经过硅胶色谱分离，得84.4g油状7α-(5-乙酸基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮。d)7α-(5-乙酸基戊基)-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
80℃浴温下，在82.3g 7α-(5-乙酸基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮于936ml乙腈中的溶液中添加17.8g溴化锂和92.83g溴化铜(Ⅱ)。在80℃浴池温度下静置10分钟后将反应液冷却，用醋酸萃取3次，用水和碳酸氢钠溶液洗涤然后干燥。将蒸发浓缩后所得剩余物经过硅胶色谱分离，得60.4g油状7α-(5-乙酸基戊基)-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。e)3-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将60.4g 7α-(5-乙酸基戊基)-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于300ml吡啶中的溶液在室温下与150ml乙酐搅拌1小时。然后用冰/水/盐酸-混合液沉淀，用醋酸乙酯吸收，用碳酸氢钠溶液以及盐水中性洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。得63.9g油状3-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。f)3-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-17,17-乙二氧基-雌-1,3,5(10)-三烯
在50℃浴池温度下，将63.9g 3-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于460ml二氯甲烷中的溶液，与460ml 1,2-亚乙二醇、155ml三甲基原甲酸酯和1.2g对-甲苯磺酸搅拌3小时。然后用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和经过己烷/醋酸乙酯硅胶色谱分离。得63.2g油状3-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-17,17-乙二氧基-雌-1,3,5(10)-三烯。g)3-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-16α-溴-17,17-乙二氧基-雌-1,3,5(10)-三烯
将63.2g 3-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-17,17-乙二氧基-雌-1,3,5(10)-三烯于630ml四氢呋喃中的溶液在0℃下与61.7g吡啶溴化氢过溴化物分成等份分批地混合。然后添加15g硫化钠于70ml水中的溶液，用醋酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩。得74.1g油状3-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-16α-溴-17,17-乙二氧基-雌-1,3,5(10)-三烯。h)17,17-乙二氧基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-l,3,5(10),15-四烯-3-醇
将74.1g 3-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-16α-溴-17,17-乙二氧基-雌-1,3,5(10)-三烯于740ml二甲基亚砜和74ml甲醇中的溶液，与74g氢氧化钾在85℃浴池温度下搅拌7.5小时。然后用冰/水/盐酸沉淀，用醋酸乙酯吸收，中性洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用己烷/醋酸乙酯作硅胶色谱分离。得36.12g泡沫状纯净17,17-乙二氧基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-3-醇。i)3-羟基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮
将36.12g 17,17-乙二氧基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-3-醇于958ml丙酮和111ml水中的溶液，与2.76g对-甲苯磺酸在室温下搅拌2小时。然后在真空中浓缩至1/3容积，用醋酸乙酯吸收，中性洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。得31.7g晶状物质3-羟基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮，熔点为194-196℃。j)3,17-二乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-1,3,5(10),14,16-五烯
将11.0g 3-羟基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮于330ml醋酐中的溶液，与4.6g对-甲苯磺酸在室温下搅拌4小时。然后用吡啶/水/盐酸沉淀，用醋酸乙酯吸收，用碳酸氢钠-以及盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用己烷/醋酸乙酯硅胶色谱分离。得11.1g油状3,17-二乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-1,3,5(10),14,16-五烯。k)3,17β-二乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-14α,17α-桥亚乙基-雌-1,3,5(10)-三烯
将11.0g 3,17-二乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-1,3,5(10),14,16-五烯于120ml粗笨中，在300巴压力和175℃下用乙烯处理6.5天。然后用醋酸乙酯吸收，用碳酸氢钠-以及盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用己烷/醋酸乙酯硅胶色谱分离。得8.4g泡沫状3,17-二乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-14α,17α-桥亚乙基-雌-1,3,5(10)-三烯。1)3,17β-二乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-14α,17α-桥亚乙基-雌-1,3,5(10)-三烯
将8.4g 3,17β-二乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-14α,17α-桥亚乙基-雌-1,3,5(10)-三烯于200ml醋酸乙酯中的溶液，与1.5g载于活性炭上的钯(10％)室温下氢气氛中振荡1小时。然后过C盐吸收，用醋酸乙酯再洗涤，真空中浓缩和用已烷/醋酸乙酯硅胶色谱分离。得6.0g泡沫状3,17β-二乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-14α,17α-桥亚乙基-雌-1,3,5(10)-三烯。m)14α,17α-桥亚乙基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将6.0g 3,17β-二乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-14α,17α-桥亚乙基-雌-1,3,5(10)-三烯于100ml 1摩尔的氢氧化钾溶液中的溶液，室温下静置7.5小时。然后添加至1摩尔的盐酸中，用醋酸乙酯萃取3次，用碳酸氢钠-以及盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩并于丙酮/己烷中重结晶。得4.57g无色晶状体14α,17α-桥亚乙基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点为63-65℃。n)3-苄氧基-14α,17α-桥亚乙基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇
将4.5g 14α,17α-桥亚乙基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于90ml乙腈中的溶液，与1.91g碳酸钾和1.53ml苄基溴在80℃浴池温度下搅拌6.5小时。然后真空中浓缩至1/3容积，添加至水中，用醋酸乙酯萃取3次，中性洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/丙酮硅胶色谱分离。得4.8g泡沫状3-苄氧基-14α,17α-桥亚乙基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇。o)3-苄氧基-14α,17α-桥亚乙基-7α-(5-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇
将4.8g 3-苄氧基-14α,17α-桥亚乙基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇于50ml吡啶中的溶液，在0℃下与3.63g甲苯磺酸酐搅拌4小时。然后用醋酸乙酯稀释，用2摩尔盐酸萃取。中性洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用己烷/醋酸乙酯硅胶色谱分离。得4.75g泡沫状3-苄氧基-14α,17α-桥亚乙基-7α-(5-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇。p)3-苄氧基-14α,17α-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇
将4.7g 3-苄氧基-14α,17α-桥亚乙基-7α-(5-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇于100ml二甲基甲酰胺中的溶液，与2.7g甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基]-胺在80℃浴池温度下搅拌4小时。然后添加至水中，用醋酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得3.8g油状3-苄氧基-14α,17α-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇。q)14α,17α-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将3.7g 3-苄氧基-14α,17α-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇于65ml二氯甲烷中的溶液，在0℃下与2.1ml苯胺搅拌5分钟，与2.75g无水氯化铝混合并在0℃下搅拌3.5小时。然后与饱和的酒石酸钠钾水溶液混合，然后添加至水中，用二氯甲烷萃取3次，中性洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。得2.85g纯净的晶状体14α,17α-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点为63-67℃，[α]22 D=+19.4°(c=0.505％于氯仿中)。
实施例2
14,17-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将1.0g 14α,17α-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于37.5ml甲醇和1.78ml水中的溶液，与381mg高碘酸在室温下搅拌5小时。然后添加至水中，用二氯甲烷萃取3次，中性洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。得粗产物，将其用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得514.3mg纯净晶状体14,17-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点为84-86℃；[α]22 D=+13.0°(c=0.5％于氯仿中)。
实施例3
3,17β-双乙酸基-14α,17α-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯
将600mg 14α,17α-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于2ml吡啶和1ml乙酐中的溶液，与5mg二甲基氨基吡啶在室温下搅拌4.5小时。然后用醋酸乙酯稀释，用水和盐酸洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。得680mg油状3,17β-双乙酸基-14α,17α-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯。
实施例4
14,17-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将650mg 3,17β-双乙酸基-14α,17α-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯于15ml冰醋酸中的溶液与1.5g过硼酸钠四水合物在室温下搅拌3小时。然后添加至水中，用二氯甲烷萃取3次，中性洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩，吸收至10ml 0.2摩尔甲醇制氢氧化钾溶液中，室温下搅拌24小时，添加至水中，用二氯甲烷萃取3次，中性洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩，悬浮于20ml醋酸乙酯中，与10ml氯化锡(Ⅱ)混合，室温下搅拌4小时，用醋酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用己烷/醋酸乙酯硅胶色谱分离。得300mg纯净晶状体14,17-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点为55-58℃；[α]22 D=+19.4°(c=0.51％于氯仿中)。
实施例5
17α-三氟甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)17β-乙酸基-7α-(5-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基戊基)-雌-4-烯-3-酮
将22.9g镁-碎屑与261g1-溴-5-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基戊烷[四面体通讯23,1982,40,4147-4150]溶于250ml无水THF中，在200ml无水THF中转化成格利雅试剂。将此溶液冷却至-20℃后，在氮气流下添加92.9g碘化铜(Ⅰ)，接着在1小时内点滴添加73.5g 17β-乙酸基雌-4,6-二烯-3-酮[美国化学学会会志，80,1958,2596-2597]溶于300ml无水THF中的溶液。为了完成分离，点滴添加61.2ml醋酸，将反应混合液用醋酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液、水和碳酸氢钠溶液洗涤和干燥。蒸发浓缩后所获得的剩余物用硅胶色谱分离。得48g17β-乙酸基-7α-(5-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基戊基)-雌-4-烯-3-酮。b)17β-乙酸基-7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3-酮
将48g 17β-乙酸基-7α-(5-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基戊基)-雌-4-烯-3-酮于350ml甲醇中的溶液，与35ml 8容积％的硫酸室温下静置30分钟。将溶液用二乙醚稀释，用水中性洗涤，干燥。蒸发浓缩后得37.7g油状17β-乙酸基-7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3-酮。c)17β-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-4-烯-3-酮
将37.7g 17β-乙酸基-7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3-酮于160ml吡啶中的溶液，与80ml乙酐缓慢混合，并在25℃下搅拌16小时。然后用醋酸乙酯稀释，将有机相用碳酸氢钠洗涤后干燥和蒸发浓缩。将剩余物用硅胶色谱分离，得26.6g油状17β-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-4-烯-3-酮，[α]22 D=+20.0°(c=0.51％于氯仿中)。d)17β-乙酸基-7c-(5-乙酸基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇
将26.6g 17β-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-4-烯-3-酮于260ml乙酐中的溶液加热至80℃,30分钟内搅拌下向此溶液中点滴添加5.18g溴化锂和26.73g溴化铜(Ⅱ)于260ml乙酐中的溶液。在添加结束后，将反应混合液冷却，用二乙醚稀释，用水和碳酸氢钠溶液洗涤和干燥。将蒸发浓缩后所获得的剩余物用硅胶色谱分离，得21.3g 17β-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。[α]22 D=+28.9°(c=0.535％于氯仿中)。e)17β-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯
将21.3g 17β-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇于213ml四氢呋喃中的溶液，与21.3ml 3,4-二氢-2H-吡喃和1.065g对-甲苯磺酸在室温下静置8小时。将反应液与3ml吡啶混合，然后用二乙醚稀释，用水洗涤和干燥。将蒸发浓缩后所获得的剩余物用硅胶色谱分离，得24.3g油状”β-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯。[α]22 D=+31.5°(c=0.535％于氯仿中)。f)17β-乙酸基-7α-(5-羟基戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯
将10.2g 17β-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯于205ml甲醇中的溶液，与33.7ml氢氧化钠溶液在15℃下搅拌45分钟。然后用二乙醚稀释，用水洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。得5.6g 17β-乙酸基-7α-(5-羟基戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯。[α]22 D=+32.2°(c=0.505％于氯仿中)。g)17β-乙酸基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-(5-对-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯
将5.5g 17β-乙酸基-7α-(5-羟基戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯于47m1吡啶中的溶液，与5.5g对-甲苯磺酸酐在室温下静置45分钟。接着将反应液在冰浴中冷却，与4ml水混合和再搅拌45分钟。然后用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥和蒸发浓缩。得8.2g油状17β-乙酸基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-(5-对-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯。h)17β-乙酸基-7α-(5-甲基氨基戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯
在一个压力管中，在冰冷却下，将6.3g甲基胺冷凝至8.2g 17β-乙酸基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-(5-对甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯于8ml四氢呋喃中的溶液中。然后将密闭的压力管在60℃下加热6小时。冷却后在真空中蒸发浓缩至干燥，将剩余物用硅胶色谱分离。得5.1g油状17β-乙酸基-7α-(5-甲基氨基戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯。[α]22 D=+29.7°(c=0.535％于氯仿中)。i)17β-乙酸基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基-硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯
将1.64g 17β-乙酸基-7α-(5-甲基氨基戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯于25ml无水7ml DMF中的溶液，与159mg 80％氢化钠溶液在氮气氛中室温下搅拌2小时。然后点滴添加1.43g 3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基硫化物于7ml无水DMF中的溶液，接着在80℃温度下再搅拌22小时。然后将反应液用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥，蒸发浓缩和将剩余物用硅胶色谱分离。得820mg油状17β-乙酸基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基-硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯。[α]22 D=+21.5°(c=0.51％于氯仿中)。j)7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇
将790mg 17β-乙酸基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯于8ml甲醇和3mlTHF中的溶液，与430mg碳酸钾室温下搅拌13小时。将反应液用二乙醚稀释，用水洗涤，干燥和蒸发浓缩。得750mg粗产物7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇。k)7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将750mg 7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇于28ml甲醇和2.8ml水中的溶液，与350mg草酸在室温下搅拌17小时。然后用醋酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥和蒸发浓缩。将剩余物用硅胶色谱分离，得640mg油状7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。[α]22 D=+24.0°(c=0.515％于氯仿中)。1)7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将900mg 7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇于30ml甲苯和9.6ml环己酮中的溶液，与900mg异丙醇铝于16ml甲苯中的溶液混合，并且在缓慢蒸馏加热30分钟。然后将反应液用醋酸乙酯稀释，用20％酒石酸钠钾洗涤，干燥和蒸发浓缩。将剩余物用己烷/醋酸乙酯硅胶色谱分离。得715mg油状7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。m)17α-三氟甲基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇
将500mg 7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(参见Ausw.-专利实施例2a)于5ml无水四氢呋喃中的溶液，在0℃的浴池温度下，与0.27ml(三氟甲基)-三甲基甲硅烷混合。接着缓慢点滴添加0.2ml 1.1摩尔氟代四丁基铵溶液，并且搅拌45分钟，再次添加1ml 1.1摩尔氟代四丁基铵溶液，并且继续搅拌30分钟。然后用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得285mg油状17α-三氟甲基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇。n)17α-三氟甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将280mg 17α-三氟甲基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇于5.6ml甲醇和0.56ml水中的溶液，与140mg草酸室温下搅拌18小时。然后用醋酸乙酯稀释，用碳酸氢钠和水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得215mg油状17α-三氟甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
实施例6
15β,16β-桥亚甲基-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)3-苄氧基-17,17-乙二氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯
将32.7g17,17-乙二氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-3-醇(参见实施例1h)于327ml二甲基甲酰胺中的溶液，室温下与5.73g氢氧化锂混合，然后与15.1ml苄基溴60℃温度下搅拌2小时。然后用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得32.8g 3-苄氧基-17,17-乙二氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯。b)3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮
将32.8g 3-苄氧基-17,17-乙二氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯于328ml丙酮和32.8ml水中的溶液，室温下与1.033g对-甲苯磺酸搅拌2小时。然后用二乙醚稀释，用碳酸氢钠和水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/丙酮硅胶色谱分离。得25.4g 3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮。c)3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-15β,16β-桥亚甲基-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮
在65ml二甲基亚砜中，将2.861g碘化三甲基氧化锍与345mg 80％氢化钠在室温下转化2小时。在此溶液中添加4.44g 3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮，并且在室温下搅拌45分钟。将沉淀的残渣滤去并且用水洗涤。将残渣用醋酸乙酯吸收，用水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用己烷/丙酮硅胶色谱分离。得2.8g 3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-15β,16β-桥亚甲基-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮。[α]22 D=+13.1°(c=0.525％于氯仿中)。d)3-苄氧基-15β,16β-桥亚甲基-7α-(5-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮
将2.5g 3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-15β,16β-桥亚甲基-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮于25ml吡啶中的溶液，室温下与对-甲苯磺酸酐混合，并且静置30分钟，在冰冷却下与1ml水混合和继续静置45分钟。然后用二乙醚稀释，用水洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。得3.4g粗产物3-苄氧基-15β,16β-桥亚甲基-7α-(5-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮。e)3-苄氧基-15β,16β-桥亚甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮
在3.4g粗产物3-苄氧基-15β,16β-桥亚甲基-7α-(5-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮于34ml二甲基甲酰胺中的溶液中，添加2.1g甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基]-胺于1ml二甲基甲酰胺中的溶液，并且在100℃温度下搅拌3.5小时。然后用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得2.6g油状3-苄氧基-15β,16β-桥亚甲基--7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮。f)15β,16β-桥亚甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮
将2.3g 3-苄氧基-15β,16β-桥亚甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮于53ml二氯甲烷中的溶液，在0℃浴池温度下，与1.12ml N,N-二甲基苯胺和1.64g氯化铝(无水)搅拌4.5小时。然后用醋酸乙酯稀释，用30％酒石酸钠钾溶液和水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得1.52g油状15β,16β-桥亚甲基--7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮。[α]22 D=-2.5°(c=0.505％于氯仿中)。g)15β,16β-桥亚甲基-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
在515mg 15β,16β-桥亚甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮于10ml四氢呋喃中的溶液中，在0℃浴池温度下，点滴加入1.8ml 3摩尔的溴化甲基镁溶液，并且在室温下搅拌2小时。然后用醋酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液和水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得395mg油状15β,16β-桥亚甲基-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。[α]22 D=-5.1°(c=0.52％于氯仿中)。
实施例7
15β,16β-桥亚甲基-17c-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将115mg 15β,16β-桥亚甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇(参见实施例6)于5ml甲醇中的溶液，在室温下与80mg高碘酸钠搅拌3小时。然后用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得65mg油状15β,16β-桥亚甲基--17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。[α]22 D=-13.3°(c=0.27％于氯仿中)。
实施例8
15β,16β-桥亚甲基--7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将500mg 15β,16β-桥亚甲基--7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮(参见实施例6f)于10ml甲醇和1ml水中的溶液，在室温下与100mg硼氢化钠搅拌3小时。然后用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得340mg油状15β,16β-桥亚甲基--7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。[α]22 D=+11.9°(c=0.52％于氯仿中)。
实施例9
15β,16β-桥亚甲基--7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将100mg 15β,16β-桥亚甲基--7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(参见实施例8)于5ml甲醇中的溶液，在室温下与80mg高碘酸钠搅拌3小时。然后用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得70mg油状15β,16β-桥亚甲基--7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。[α]22 D=+12.2°(c=0.515％于氯仿中)。
实施例10
15β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-15β-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
在经过冰冷却的11.9ml 3摩尔的溴化甲基镁溶液于68ml四氢呋喃中的溶液中，在氮气氛下添加5.35g碘化铜(Ⅰ)。接着点滴添加4.26g3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮(参见实施例6b)于50ml四氢呋喃中的溶液，并且在0℃浴池温度下搅拌30分钟。然后用饱和氯化铵溶液分解过剩的试剂，用醋酸乙酯稀释，用氯化铵溶液和水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用己烷/丙酮硅胶色谱分离。得3.6g油状3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-15β-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。[α]22 D=+66.4°(c=0.515％于氯仿中)。b)3-苄氧基-15β-甲基-7α-(5-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
正如实施例6d中说明的方法，将3.6g 3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-15β-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮的溶液甲苯磺酰化。得4.9g粗产物3-苄氧基-15β-甲基-7α-(5-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。c)3-苄氧基-15β-甲基-7α-(5-N-甲基氨基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
在冷却下，将3.8g甲基胺冷凝至反应器内的4.9g 3-苄氧基-15β-甲基-7α-(5-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于30ml四氢呋喃中的溶液中，将封闭的反应器在80℃下加热5.5小时，冷却，然和打开。然后用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/甲醇/1％三乙胺硅胶色谱分离。得3.15g油状3-苄氧基-15β-甲基-7α-(5-N-甲基氨基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。d)3-苄氧基-15β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将3.15g 3-苄氧基-15β-甲基-7α-(5-N-甲基氨基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于31.5ml无水二甲基甲酰胺中的溶液，与228mg80％氢化钠溶液混合，并且在室温下搅拌5小时，与2.6g 3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基硫化物于2ml无水二甲基甲酰胺中混合，并且在80℃温度下搅拌24小时。然后用醋酸乙酯稀释，用碳酸氢钠和水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得3.1g油状3-苄氧基-15β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。e)3-羟基-15β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将3.1g 3-苄氧基-15β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮的溶液，按照实施例6f说明的方法脱苄基化。得830mg油状3-羟基-15β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。f)15β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将460mg 3-羟基-15β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮的溶液,按照实施例8说明的方法还原。得200mg油状15β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。[α]22 D=+4.5°(c=0.51％于氯仿中)。
实施例11
15β,17α-二甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
在15ml四氢呋喃中，将1.44g干燥的铈(Ⅲ)氯化物在室温下搅拌2小时，在冰冷却下与3.75ml 3摩尔的溴化甲基镁溶液混合，在冷却下搅拌15分钟和室温下搅拌30分钟，点滴添加650mg 3-羟基-153-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(参见实施例10e)于7ml四氢呋喃中的溶液，室温下搅拌2小时，用与饱和的氯化铵溶液过量的试剂分解。然后用醋酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液和水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得145mg油状15β,17α-二甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。[α]22 D=-7.3°(c=0.505％于氯仿中)。
实施例12
11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮
在5.0g 11α-羟基-雌-4-烯-3,17-二酮于100ml甲苯和7.3ml 1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一-7-烯的溶液中，在0℃的温度下点滴添加4.6ml全氟丁烷-1-磺酸氯化物。30分钟后，用醋酸乙酯洗涤，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥和真空中浓缩。将粗产物用己烷-醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离后，得3.8g 11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮，熔点为173-174 ℃。b)11β-氟-3-甲氧基-雌-3,5-二烯-17-酮
将7.8g 11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮于40ml 2,2-二甲氧基丙烷中的溶液，与780mg吡啶鎓-甲苯-4-磺酸盐在80℃下搅拌5小时。接着添加1.5ml三乙胺，用醋酸乙酯洗涤，用饱和氯化钠溶液洗涤。由甲醇中结晶后，得5.3g 11β-氟-3-甲氧基-雌-3,5-二烯-17-酮，熔点为173℃。c)11β-氟-雌-4,6-二烯-3,17-二酮
在5.0g 11β-氟-3-甲氧基-雌-3,5-二烯-17-酮于50ml DMF中的溶液中，在0℃下，先后添加5ml 10％乙酸钠溶液和分成等份分批地添加2.5g 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。30分钟后添加2.3g亚硫酸钠、和2.5g溴化锂以及2.0g碳酸锂，并且在100℃下搅拌2小时。将反应混合液搅拌至冰水中。将沉淀的产物吸滤，溶解于醋酸乙酯中，用水洗涤，干燥和真空中浓缩。由醋酸乙酯结晶后，得3.6g 11β-氟-雌-4,6-二烯-3,17-二酮，熔点为198℃。d)11β-氟-7α-(5-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮
将7.9g镁于40ml THF中的溶液，在氮气氛下与95.3g 1-溴-5-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基戊烷[四面体通讯1982,4147-4150]于260mlTHF中的溶液转化成格利雅试剂。-30℃下，添加32g碘化铜(工)，接着点滴方式添加29g 11β-氟-雌-4,6-二烯-3,17-二酮于290ml,THF中的溶液。反应结束后与20.4ml冰醋酸混合，并且将反应混合液搅拌至冰水中。将沉淀的产物吸滤，溶解于醋酸乙酯中，用水中性洗涤和干燥。将粗产物用己烷-醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离后，得23.9g泡末状11β-氟-7α-(5-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮。e)11β-氟-7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮
将23.1g 11β-氟-7α-(5-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮于115ml THF和水中的溶液，在50℃下与128ml冰醋酸搅拌。将反应混合液在真空中浓缩，吸收至醋酸乙酯中，用水洗涤和干燥。得20.4g泡末状11β-氟-7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮。f)7α-(5-乙酸基戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮
将20g 11β-氟-7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮于100ml吡啶中的溶液，在25℃下与50ml乙酐反应2小时。接着在0℃下添加5ml水，并且搅拌45分钟。用醋酸乙酯萃取，用2N硫酸洗涤至无吡啶，再先后用饱和碳酸氢钠溶液和水调成中性。干燥和真空中浓缩后，将粗产物用己烷-醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离。得17g 7α-(5-乙酸基戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮，熔点为78.4℃。g)7α-(5-乙酸基戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
在16.5g 7α-(5-乙酸基戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮于190ml乙腈中的溶液中，在80℃下添加18.6g溴化铜(Ⅱ)和3.6g溴化锂。15分钟后，将反应混合液搅拌至含有碳酸氢钠的冰水中。将沉淀的产物吸滤，溶解于醋酸乙酯中，用水洗涤，干燥和真空中浓缩。将粗产物用己烷-醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离后，得8.5g泡末状7α-(5-乙酸基戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。h)7α-(5-乙酸基戊基)-11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将8.2g 7α-(5-乙酸基戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于86ml THF中的溶液，在室温下与8.6ml 3,4-二氢-2H-吡喃和820mg对甲苯磺酸水合物搅拌。接着添加0.5ml三乙胺，用醋酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥和真空中浓缩。将粗产物用己烷-醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离后，得7.8g泡末状7α-(5-乙酸基戊基)-11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。i)11β-氟-7α-(5-乙酸基戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将7.4g 7α-(5-乙酸基戊基)-11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于370ml甲醇和37ml水中的溶液，室温下与1.8g碳酸钾搅拌。3小时后，将反应混合液添加至冰水中。将沉淀的产物吸滤，溶解于醋酸乙酯中，用水中性洗涤，干燥和真空中浓缩。得7.0g泡末状11β-氟-7α-(5-乙酸基戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。j)11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-(5对-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将6.7g 11β-氟-7α-(5-羟基戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于70ml吡啶中的溶液，室温下与6.0g对-甲苯磺酸酐搅拌3小时。将溶液用醋酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥和真空中浓缩。将粗产物用己烷-醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离。得5.7g泡末状11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-(5-对甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。k)11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将2.0g 11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-(5-对-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于44ml TMF中的溶液，在80℃温度下与1.2g甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基]-胺搅拌。6.5小时后，将反应混合液与水混合。用醋酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，和真空中浓缩。将粗产物用二氯甲烷-甲醇作梯度硅胶色谱分离后，得1.3g油状11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。l)11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇
在0℃下，在2.0g 11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于17ml THF、10m]乙醇和4.2ml水中的溶液中，分成等份分批地添加350mg硼氢化钠溶液。30分钟后将反应混合液搅拌至冰水中，用醋酸萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并真空中浓缩。得到1.7g泡末状粗产物11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇。m)11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将1.6g 11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇于20ml甲醇和2ml水中的溶液，与1.0g草酸搅拌。3小时后将反应混合液添加至冰水中。用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥和真空中浓缩。将粗产物用二氯甲烷-甲醇作梯度硅胶色谱分离后，得1.1g 11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点为95℃。
实施例13
11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将580mg 11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于24ml甲醇和1.1ml水中的溶液，在室温下与350mg高碘酸钠搅拌。1.5小时后用二氯甲烷稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥和真空中浓缩。将粗产物用二氯甲烷-甲醇作梯度硅胶色谱分离。得287mg 11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点为87℃。
实施例14
11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将2.0g 11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-(5-对甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于40ml DMF中的溶液，在80℃下与2.1g甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基]-胺搅拌。7小时后将反应混合液添加至冰水中，用醋酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥和真空中浓缩。将粗产物用二氯甲烷-甲醇作梯度硅胶色谱分离后，得1.1g油状11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。b)11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇
将1.5g 11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，在0℃下，在13ml THF、7.5ml乙醇和3.2ml水的混合液中，分成等份分批地与270mg硼氢化钠混合。90分钟后添加水，用醋酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥和真空中浓缩。得1.5g粗产物11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇。c)11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
室温下，将1.4g 11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇，在18ml甲醇和1.8ml水中与900mg草酸搅拌。4小时后将反应混合液搅拌至冰水中。将沉淀的产物吸收至二氯甲烷中，用水洗涤，干燥和真空中浓缩。将粗产物用二氯甲烷-甲醇作梯度硅胶色谱分离后，得325mg 11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点为70℃。
实施例15
16α-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-(5-氯戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮
将11.6g镁-碎屑悬浮于150ml无水四氢呋喃中，用58.8ml1-溴-5-氯-戊烷在40ml无水四氢呋喃中制备格利雅试剂。室温下搅拌30分钟，用另外的100ml无水四氢呋喃稀释，冷却至-70℃。然后在-65至-70℃的内温下，点滴添加3.04g溴化铜(Ⅰ)-二甲基硫化物-复合物于72ml 1,3-二甲基四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)和150ml四氢呋喃中的溶液。接着在2.5小时内，添加50g雌-4,6-二烯-3,17-二酮(甾族化合物1卷，1963,223)和75ml三甲基氯硅烷于700ml无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合液在冷却浴池中在搅拌下缓慢加热至室温，在第二天早上用48ml醋酸在冰冷却下酸化处理，搅拌15分钟后与醋酸乙酯混合。将有机相用饱和氯化铵溶液萃取3次，将水相用醋酸乙酯萃取，接着将合并的有机相用重碳酸钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥和真空中浓缩。将53g剩余物用己烷/二氯甲烷和醋酸乙酯硅胶色谱分离，收率为35g 7α-(5-氯戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮。
通过室温下将8.66g三苯基膦与85ml四氯化碳和30ml乙腈反应3.5小时，可以由8.05g 7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮(实施例1b)获得同样的产物。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢盐溶液和用饱和盐水振荡，用硫酸钠干燥和真空中蒸发浓缩。将剩余物用二氯甲烷和醋酸乙酯硅胶色谱分离，得4.08g 7α-(5-氯戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮，[α]22 D=+68°(c=0.5％于氯仿中)。b)7α-(5-氯戊基)-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将18.96g 7α-(5-氯戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮溶解于350ml无水乙腈中，在惰性气体气氛中、80℃下，与4.36g溴化锂和22.5g溴化铜(Ⅱ)于390ml无水乙腈中的溶液混合。继续搅拌5分钟，将混合液在冰浴池中冷却，然后与水和醋酸乙酯混合。将有机相与饱和重碳酸钠、水相与醋酸乙酯、合并有机相与饱和盐水振荡，用硫酸钠干燥和真空中蒸发浓缩。将19.1g粗产物用己烷和醋酸乙酯硅胶色谱分离，得10.0g油状7α-(5-氯戊基)-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，它可以用己烷/二氯甲烷结晶。熔点为143.5℃，[α]22 D=+112°(c=0.5％于氯仿中)。c)双-3,17-三甲基甲硅烷基氧基-7α-(5-氯戊基)-雌-1,3,5(10),16-四烯
将5.65g 7α-(5-氯戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇-17-酮、9ml三乙胺和9ml三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯，溶解于75ml苯中，在回流下加热2小时。冷却后用己烷稀释，将上部相用饱和重碳酸钠溶液和用饱和盐水振荡，用硫酸钠干燥和真空中蒸发浓缩，得油状双-3,17-三甲基甲硅烷基氧基-7α-(5-氯戊基)-雌-1,3,5(10),16-四烯。d)7α-(5-氯戊基)-16α-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇-17-酮
将前面实验中的产物溶解于150ml无水二氯甲烷中，与14.2g N-氟代苯磺酰亚胺混合。室温下搅拌2小时后添加50ml 8％硫酸，继续剧烈搅拌3小时，然后分离相。将水相2次用二氯甲烷振荡、将有机相先后用饱和重碳酸钠-和盐水振荡，用硫酸钠干燥和真空中蒸发浓缩。将15.3g粗产物用二氯甲烷/二异丙基醚硅胶色谱分离，得2.92g油状7α-(5-氯戊基)-16α-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇-17-酮。该物质可以由二异丙基醚结晶，熔点为176℃，[α]22 D=+114°(c=0.5％于氯仿中)。e)7α-(5-氯戊基)-16α-氟-17α-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将3.0g 7α-(5-氯戊基)-16α-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇-17-酮在惰性气体气氛下溶解于300ml无水甲苯中，然后与3份每份各20ml1.5摩尔的甲基锂和溴化锂于乙醚中的溶液，室温下以15分钟的时间间隔进行混合。另外30分钟后，冰冷却下将反应混合物搅拌下加入到半饱和的氯化铵溶液中，用8％硫酸酸化，用醋酸乙酯萃取。将合并的有机相与氯化钠溶液振荡，用硫酸钠干燥和真空中蒸发浓缩。将3.2g粗产物用己烷和甲基-叔丁基醚硅胶色谱分离。该1.21g极性分馏物为7α-(5-氯戊基)-16α-氟-17α-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，它可以由二异丙基醚/己烷结晶，熔点为70℃,[α]22 D=+7°(c=0.5％于氯仿中)。f)16α-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将40.8mg 7α-(5-氯戊基)-16α-氟-17α-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇溶解于0.5ml二甲基甲酰胺中，添加58mg 3-(N-甲基氨基)-丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基-硫化物和13mg碘化锂的溶液，然后在100℃下惰性气体气氛中加热17小时。冷却后将混合液与醋酸乙酯混合，先后与饱和碳酸氢钠溶液和盐水充分振荡，用硫酸钠干燥和将溶液真空中蒸馏滤去。将剩余物用醋酸乙酯/甲醇硅胶色谱分离，收率25mg油状16α-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
实施例16
16α-氟-17β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
作为实施例15e)的非极性产物，产生0.48g 7α-(5-氯戊基)-16α-氟-17β-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17α-二醇。通过由二异丙基醚/己烷结晶，得晶状物质，其熔点为65℃,[α]22 D=+5°(c=0.5％于氯仿中)。
将41mg该晶状体按照实施例15f)说明的方法转化，得23mg 16α-氟-17β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
实施例17
16α-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
按照实施例2说明的方法，通过用过碘酸钠氧化72mg 16α-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，得38mg 16α-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
实施例18
16α-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
按照实施例15f)说明的方法，将40.8mg 7α-(5-氯戊基)-16α-氟-17α-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于二甲基甲酰胺中的溶液，与70mg 3-(N-甲基氨基)-丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基砜转化。在完成分离处理后，得21mg油状16α-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
实施例19
16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-(5-氯戊基)-16α-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇和7α-(5-氯戊基)-16α-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17α-二醇
将392mg 7α-(5-氯戊基)-16α-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇-17-酮，实施例15d)，溶解于2ml无水四氢呋喃中，在冷却下在冰浴池中添加1.1ml 1摩尔的三-叔丁氧基氢化锂铝于四氢呋喃中的溶液。0℃温度下搅拌30分钟，然后与水和8％硫酸混合直至呈弱酸反应，然后用醋酸乙酯萃取3次。将有机相用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥和真空中蒸发浓缩。将粗产物用己烷/醋酸乙酯硅胶色谱分离，得118mg7α-(5-氯戊基)-16α-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇和138mg7α-(5-氯戊基)-16α-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17α-二醇，二者均为固态泡末状。b)16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
通过按照实施例15f)说明的方法，将100mg 7α-(5-氯戊基)-16α-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，与3-(N-甲基氨基)-丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基-硫化物转化，得83mg 16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为固态泡末状。
实施例20
16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17α-二醇
按照相同的方法，由100mg 7α-(5-氯戊基)-16α-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17α-二醇得75mg 16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17α-二醇，为泡末状。
实施例21
16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
按照实施例17所说明的方法，通过将85mg 16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇用高碘酸钠氧化，得47mg 16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡末状。
实施例22
16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
按照实施例15f)所说明的方法，将65mg 7α-5-(氯戊基)-16α-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇与90mg 3-(N-甲基氨基)-丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基砜转化，得53mg油状16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
实施例23
7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-3,17β-二醇a)7α-(5-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮
在34ml无水四氢呋喃中，将8.9g镁碎屑与溶解于110ml四氢呋喃中的103g1-溴-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基戊烷转化，生成格利雅试剂。在-70至-65℃温度下，在此溶液中添加2.5g溴化铜(Ⅰ)-二甲基硫化物-复合物、和60ml 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮和70ml四氢呋喃的混合液，将所获得的悬浮液在-70℃温度下、在氩气氛中继续搅拌30分钟。
接着在-70至-65℃温度下，点滴添加50g雌-4,6-二烯-3,17-二酮[甾族化合物1卷，1963,233-249]于730ml无水四氢呋喃和62.7ml氯代三甲基甲硅烷中的溶液，将混合液在-70℃温度下搅拌过夜。为了完成分离，将反应混合液在15℃温度下与48ml冰醋酸混合，在此温度下搅拌15分钟后，注入至饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯的混合液中。将有机相分离，先后用饱和氯化铵溶液和饱和碳酸氢钠溶液以及饱和盐水中性洗涤，经过硫酸钠干燥和浓缩。
将剩余物用二氯甲烷/丙酮硅胶色谱分离。得47g黄色油状7α-(5-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基戊基)-雌-}烯-3,17-二酮。[α]22 D=+62.2°(c=0.545％于氯仿中)。b)3-羟基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮
按照实施例1b-1i说明的方法，将62.7g 7α-(5-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮转化成15.8g 3-羟基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮。c)3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮
将2.85g 3-羟基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮于57ml丙酮中的溶液与3,25g碳酸铯和1.14ml溴苄混合，将混合物在回流下加热1小时。将反应混合物浓缩，将剩余物与水混合，用乙酸乙酯振摇，将有机相经过硫酸钠干燥和浓缩。将剩余物用己烷/乙酸乙酯硅胶色谱分离。得3.12g泡末状3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮。d)17-乙酸基-7α-(5-羟基戊基)-3-苄氧基-雌-1,3,5(10),14,16-五烯
将6.12g 3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),15-四烯-17-酮于717ml乙腈中的溶液，室温下与920mg对甲苯磺酸搅拌1小时。将反应混合液按照实施例1j说明的方法处理，将产物用己烷/乙酸乙酯硅胶色谱分离。得4.6g油状17-乙酸基-7α-(5-羟基戊基)-3-苄氧基-雌-1,3,5(10),14,16-五烯。e)7α-(5-乙酸基戊基)-3-苄氧基-雌-1,3,5(10),14-四烯-17β-醇
在4.58g 17-乙酸基-7α-(5-乙酸基戊基)-3-苄氧基-雌-1,3,5(10),14,16-五烯于26.8ml四氢呋喃和161ml乙醇中的溶液中，点滴添加1.25g硼氢化钠于90ml乙醇和18ml水中的溶液，将混合液搅拌1小时。将反应混合液与4ml醋酸混合，浓缩和将剩余物吸收至乙酸乙酯中。将有机相用碳酸氢钠洗涤，经过硫酸钠干燥和浓缩。将剩余物用己烷/乙酸乙酯硅胶色谱分离。得2.16g泡末状7α-(5-乙酸基戊基)-3-苄氧基-雌-1,3,5(10),14-四烯-17β-醇。f)3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),14-四烯-17β-醇
将2.16g 7α-(5-乙酸基戊基)-3-苄氧基-雌-1,3,5(10),14-四烯-17β-醇，与38ml 1N的甲醇制氢氧化钾溶液室温下皂化过夜。将反应混合液注入冰冷的饱和盐水中，将沉淀物吸滤，吸收至二氯甲烷中，用饱和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和浓缩。得1.86g泡末状3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),14-四烯-17β-醇。g)3-苄氧基-7α-(5-甲苯磺酰氧基戊基)-雌-1,3,5(10),14-四烯-17β-醇
在实施例1o的条件下，将3.03g 3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10),14-四烯-17β-醇与2.31g对甲苯磺酸酐于58ml吡啶中的溶液转化，完成分离后硅胶色谱分离。得3g泡末状3-苄氧基-7α-(5-甲苯磺酰氧基戊基)-雌-1,3,5(10),14-四烯-17β-醇。h)3-苄氧基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-17β-醇
在950mg碳酸钾和230mg碘化钾存在的条件下，在80℃浴池温度下，将2g 3-苄氧基-7α-(5-甲苯磺酰氧基戊基)-雌-1,3,5(10),14-四烯-17β-醇于28ml乙基甲基酮中的溶液，与1.77g N-甲基-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基-胺搅拌5小时。将反应混合液注入盐水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和浓缩。将剩余物用己烷/乙酸乙酯硅胶色谱分离。得1.93g树脂样3-苄氧基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-17β-醇，[α]22 D=+47.3°(c=0.505％于氯仿中)。i)7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-3,17β-二醇
室温下，在850mg 3-苄氧基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-17β-醇于10.2ml甲苯中的溶液中，点滴添加10.2ml 1.2摩尔的二异丁基氢化铝于甲苯中的溶液，将混合液在120℃浴池温度下加热5小时。将反应混合液在搅拌下和氩气氛中点滴加入饱和盐水和2N硫酸的混合液中，用乙酸乙酯萃取3次，将有机相用2N硫酸洗涤2次和用饱和盐水洗涤3次，经过硫酸钠干燥和浓缩。将剩余物用己烷/乙酸乙酯/0-30％甲醇硅胶色谱分离。得670mg泡末状7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-3,17β-二醇，[α]22 D=+43°(c=0.520％于氯仿/甲醇中)。
实施例24
7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-3,17β-二醇
在实施例2的条件下，将400mg 7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-3,17β-二醇，与177mg高碘酸钠转化，完成分离，将粗产物用乙酸乙酯/甲醇硅胶色谱分离。得287mg标题化合物，为泡末状。[α]22 D=+30.7°(c=0.530于氯仿/甲醇中)。
实施例25
7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-3,17β-二醇a)3-苄基氧基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-17-醇
在实施例23h的条件下，将1g 3-苄氧基-7α-(5-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10),14-四烯-17β-醇，与990mg N-甲基-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基胺转化，完成分离，将粗产物用乙酸乙酯/甲醇硅胶色谱分离。得960mg油状3-苄基氧基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-17-醇。[α]22 D=+48.5°(c=0.535于氯仿中)。b)7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-3,17β-二醇
将100mg 3-苄基氧基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-17-醇于1ml二氯甲烷中的溶液，在冰冷却下与0.2ml二甲基苯胺和73mg氯化铝混合，并且在此温度下搅拌1小时。将反应混合物注入1N盐酸中，用乙酸乙酯振荡，用碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和浓缩。将粗产物用二氯甲烷/0-10％甲醇色谱分离。得74mg标题化合物，为泡末状。[α]22 D=+36°(c=0.525于氯仿/甲醇中)。
实施例26
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-(5-乙酸基戊基)-3-苄氧基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将6.5g 7α-(5-乙酸基戊基)-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(实施例1d)于65ml二甲基甲酰胺中的溶液，与3.3ml氯苄、8.7g碳酸铯和400mg碘化钠混合，并且在室温下搅拌过夜。将反应混合液注入水中，用乙酸乙酯振荡，将有机相用饱和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和浓缩。将剩余物用己烷/乙酸乙酯硅胶色谱分离。得7.26g油状7α-(5-乙酸基戊基)-3-苄氧基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。b)3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将7.26g 7α-(5-乙酸基戊基)-3-苄氧基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于80ml甲醇和3ml四氢呋喃中的溶液，室温下与22.2ml 2N的氢氧化钠溶液进行皂化反应过夜。将反应液注入2N盐酸中，用乙酸乙酯充分振荡，将有机相用饱和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和浓缩。得6.7g泡末状3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。c)3-苄氧基-7α-(5-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
在实施例1o的条件下，将6.5g 3-苄氧基-7α-(5-羟基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯，与7.14g对-甲苯磺酸酐转化，完成分离后，用己烷/乙酸乙酯硅胶色谱分离。得7.45g泡末状3-苄氧基-7α-(5-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。[α]22 D=+80.6°(c=0.620于氯仿中)。d)3-苄氧基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
在实施例23h的条件下，将4.58g 3-苄氧基-7α-(5-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮与3.17g(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡啶转化，完成分离后，将粗产物用己烷/乙酸乙酯硅胶色谱分离。得3.9g油状3-苄氧基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。[α]22 D=+32.5°(c=0.117于氯仿中)。e)3-羟基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
在实施例6f的条件下，将2.05g 3-苄氧基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮脱苄基化。得1.25g油状3-羟基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。[α]22 D=+22.7°(c=0.475于氯仿中)。f)7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
在实施例8的条件下，将500mg 3-羟基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮还原。得325mg标题化合物，为油状。[α]22 D=+8.7°(c=0.510于甲醇中)。
实施例27
7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
与实施例26d-f中说明的方法相同，由2.3g 3-苄氧基-7α-(5-甲苯磺酰基氧基戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(实施例26c)和1.6g(2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷，得612mg标题化合物，为油状。
实施例28
17α-甲基-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-(5-氯戊基)-17α-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将5.21g无水氯化铈(Ⅲ)于53.2ml四氢呋喃中的悬浮液，室温下搅拌2小时，在0℃下点滴加入至甲基溴化镁溶液(3M于二乙醚中)中，将混合液在0℃温度下搅拌30分钟和在室温下搅拌15分钟。接着添加1g 7α-(5-氯戊基)-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-二酮(实施例15b)于24ml四氢呋喃中的溶液，并且在室温下继续搅拌30分钟。将反应混合液注入至冰冷的饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯振荡，将有机相经过硫酸钠干燥和浓缩。将剩余物用己烷/乙酸乙酯硅胶色谱分离。得753mg泡末状7α-(5-氯戊基)-17α-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。[α]22 D=+27.3°(c=0.515于氯仿中)。b)7α-(5-碘戊基)-17α-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将735mg 7α-(5-氯戊基)-17α-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于4ml乙基甲基酮中的溶液，与5.6g碘化钠混合，并且在80℃浴池温度下加热17小时。将反应混合液注入水中，与乙酸乙酯振荡，将有机相用饱和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和浓缩。得834mg泡末状7α-(5-碘戊基)-17α-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。[α]22 D=+20.2°(c=0.500于氯仿中)。c)17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将453mg 7α-(5-碘戊基)-17α-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇和390mg(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷于8ml N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液，在80℃浴池温度下加热4小时。将冷却的反应混合液注入饱和的碳酸氢钠溶液中，与乙酸乙酯振荡，将有机相用饱和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和浓缩。将剩余物用二氯甲烷/乙酸乙酯硅胶色谱分离。得413mg泡末状标题化合物。[α]22 D=-25.8°(c=0.500于氯仿中)。
实施例29
11β-氟-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-(5-氯戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮
将78.7g 11β-氟-7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮(实施例12e)于1.4升四氯化碳和475ml乙腈中的溶液，室温下与71g三苯基膦搅拌8.5小时。然后用水、碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用己烷/醋酸乙酯硅胶色谱分离。得48.0g晶状体7α-(5-氯戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮，熔点为51-53℃，[α]22 D=+78.5°(c=0.5％于氯仿中)。b)7α-(5-氯戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
在80℃浴池温度下，在47g 7α-(5-氯戊基)-11β-氟-雌-}烯-3,17-二酮于470ml乙腈中的溶液中，点滴加入10.34g溴化锂和53.2g溴化铜(Ⅱ)于280ml乙腈中的溶液。在加入20ml后，等待溶液褪色，然后将剩余的溶液在12分钟内添加完毕，并且在80℃浴池温度下继续搅拌5分钟。然后冷却至0℃，与碳酸氢钠溶液混合，加入至水中，用醋酸乙酯萃取4次，中性洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和己烷/醋酸乙酯硅胶色谱分离。得25.3g 7α-(5-氯戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。[α]22 D=+115.4°(c=0.5％于氯仿中)。c)11β-氟-3-羟基-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将785.9mg 7α-(5-氯戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于7ml N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液，与535.5mg碘化锂和520mg(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷混合，在100℃浴池温度下搅拌2.5小时。然后加入至水中，用二乙醚萃取3次，中性洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得525mg纯净11β-氟-3-羟基-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。[α]22 D=+29.3°(c=0.5％于氯仿中)。d)11β-氟-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将500mg 11β-氟-3-羟基-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，溶解于5ml四氢呋喃、2.75ml乙醇以及1.1ml水中，在0℃浴池温度下添加100mg硼氢化钠，以及室温下搅拌0.5小时。然后加入至水中，用醋酸乙酯萃取3次，用饱和盐水中性洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得441.3mg晶状体11β-氟-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点为174-176℃。[α]22 D=-14.9°(c=0.5％于吡啶中)。
实施例30
11β-硝基氧基-7α-(9-[4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基]-壬基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)3,17β-二乙酰基氧基-7α-(9-[4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基]-壬基)-雌-1,3,5(10)-三烯
将6.28g 7α-(9-[4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基]-壬基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇溶解于30ml吡啶中，在水冷却下与15ml醋酐混合，接着在室温下搅拌5小时。
为了完成分离，将反应液注入至冰水中，将此双乙酸盐用醋酸乙酯萃取，将有机相用稀释的硫酸、水、饱和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥。得油状粗产物，将它吸收至100ml醋酸中，并与15g过硼酸钠混合。室温下搅拌5小时后完成转化反应。
将反应混合物加入冰水中，然后用醋酸乙酯萃取。将有机相用碳酸氢盐水溶液去除酸残基。经过硫酸钠干燥后过滤，浓缩和硅胶色谱分离(己烷/醋酸乙酯，7∶3)。得6.83g泡末状产物。b)3,17β-二乙酰基氧基-11β-硝基氧基-7α-(9-[4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基]-壬基)-雌-1,3,5(10)-三烯-9-醇
在3.0g 3,17β-二乙酰基氧基-7α-(9-[4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基]-壬基)-雌-1,3,5(10)-三烯于50ml含水醋酸(90％)的溶液中，添加18.6g硝酸铵铈(cerammonnitrat)并且室温下搅拌4小时。
为了完成分离，将反应液注入冰水中，用醋酸乙酯萃取和将有机相用碳酸氢盐水溶液中性洗涤。接着用饱和盐水洗涤和经过硫酸钠干燥。将粗产物硅胶色谱分离(己烷/醋酸乙酯，7∶3)。得2.0g黄色泡末状产物。c)3,17β-二乙酰基氧基-11β-硝基氧基-7α-(9-[4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基]-壬基)-雌-1,3,5(10)-三烯
为了在3,17β-二乙酰基氧基-11β-硝基氧基-7α-(9-[4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基]-壬基)-雌-1,3,5(10)-三烯-9-醇中还原性地去除9α-羟基，将2.0g起始物质溶解于25ml二氯甲烷中，冷却至-15℃，逐渐与15ml三乙基甲硅烷和2.2ml三氟代硼-Ethorat混合。在-15℃温度下搅拌1小时后，去掉冷浴池，使升至室温。
为了完成分离，注入至冰水中，用二氯甲烷萃取，将有机相用碳酸氢盐水溶液、饱和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥。
将粗产物硅胶色谱分离(己烷/醋酸乙酯，9∶1)，收率1.3g泡末状物质。d)11β-硝基氧基-7α-(9-[4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基]-壬基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
为了皂化反应，将1.0g 3,17β-二乙酰基氧基-11β-硝基氧基-7α-(9-[4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基]-壬基)-雌-1,3,5(10)-三烯溶解于50ml甲醇中，与20ml 3％甲醇制氢氧化钾混合，室温下静置4小时。将反应混合物搅拌进柠檬酸化的冰水中，接着醋酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机相后，经过硫酸钠干燥。
将粗产物硅胶色谱分离(己烷/醋酸乙酯，梯度至3∶2)，收率0.53g油状物质。
实施例31
11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-(5-氯戊基)-11β-氟-17α-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
在实施例28a的条件下，将750mg 7α-(5-氯戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(实施例29b)与4.9ml甲基溴化镁溶液(3M于二乙醚中)转化，分离和色谱分离。得561mg泡末状7α-(5-氯戊基)-11β-氟-17α-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。[α]22 D=+51.6°(c=0.515％于氯仿中)。b)11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
在实施例15f的条件下，在130mg碘化锂存在的情况下，将408mg7α-(5-氯戊基)-11β-氟-17α-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于5ml N-甲基-2-吡咯烷酮的溶液，与606mg(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷转化，分离和色谱分离。得326mg标题化合物，为晶状体，熔点为120-121℃,[α]22 D=-5.8°(c=0.535％于氯仿中)。
实施例32
11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
在实施例13的条件下，将260mg 11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(实施例31b)，与151mg高碘酸钠转化，分离和色谱分离。得129mg油状标题化合物。
实施例33
3,17β-二乙酰氧基-11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
在实施例3的条件下，将65mg 11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(实施例31b)，用乙酰酐作乙酰化，按照实施例4说明的方法将粗产物用过硼酸钠四水合物氧化，分离和色谱分离。得27mg油状标题化合物。
实施例34
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
按照实施例2说明的方法，通过用过硼酸钠进行氧化反应，由152mg7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(实施例26f)，得66mg油状标题化合物。[α]22 D=+11.8°(c=0.53％于甲醇中)。
实施例35
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
在实施例3的条件下，将76mg 7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(实施例26f)，用乙酰酐作乙酰化，按照实施例4说明的方法将粗产物用过硼酸钠四水合物氧化，分离和色谱分离。得31mg油状标题化合物。[α]22 D=+30.6°(c=0.515％于甲醇中)。
实施例36
11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-3-羟基-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将2.0g 11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-酮于20ml甲醇和2ml水中的溶液，室温下与1.2g草酸搅拌。2.5小时后加入至冰水中，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得1.2g泡末状11β-氟-3-羟基-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。[α]22 D=+69°(c=0.5％于氯仿中)。b)11β-氟-17α-甲基-7(-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
向5g 11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于150ml四氢呋喃中的溶液中，室温下点滴添加33ml 1.6摩尔醚化的乙醇锂。2.5小时后冰冷却下添加饱和氯化铵溶液，用醋酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。用含有2％三乙胺的二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离后，得2.0g晶状体11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二-醇，熔点为83℃。
实施例37
11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将500mg 11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于20ml甲醇和0.9ml水中的溶液，室温下与355mg高碘酸钠搅拌3小时。然后加入至冰水中，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得216mg晶状体物质11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点为83.4℃。
实施例38
11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-3-羟基-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将3g 7α-(5-氯戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于50ml二甲基甲酰胺中的溶液，与1.6g碘化锂和6.2g甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基]-胺在100℃温度下搅拌22小时。然后用醋酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离．得4.5g泡末状11β-氟-3-羟基-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。b)11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将11.4g无水氯化铈(Ⅲ)于120ml四氢呋喃中的悬浮液，在室温下氮气氛中搅拌2小时，0℃温度下以点滴方式与17.5ml 3摩尔的醚制甲基溴化镁溶液混合，搅拌30分钟，添加3.5g 11β-氟-3-羟基-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于24ml四氢呋喃中的溶液，并且继续搅拌30分钟。然后添加饱和氯化铵溶液，用醋酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得2.2g晶状体11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点为82.5℃。
实施例39
11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-乙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮
将33g 11β-氟-7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮于330ml二氯甲烷中的溶液，在-5℃温度下与28.9g三苯基膦和36.7g四溴化碳混合，并且搅拌0.5小时。接着添加二氯甲烷，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。然后将粗产物用己烷-醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离。得28.5g 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮，熔点为75-76℃。b)7α-(5-溴戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-4-烯-3,17-二酮
80℃温度下，向27.8g7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮于190ml乙腈中的溶液中，添加17.0g溴化铜(Ⅱ)。8小时后将反应混合物搅拌至水中，用醋酸乙酯萃取3次，2次用氯化铵、用碳酸氢钠和食盐洗涤，干燥和真空中浓缩。将粗产物用己烷/醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离后，得20.4g 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为无色晶状体，熔点为178℃。c)7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将16.2g 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于162ml四氢呋喃以及90ml乙醇和36ml水中的溶液，在0℃温度下与4.7g硼氢化钠分批地混合，并且在0℃温度下搅拌2小时。然后添加至水中，用醋酸乙酯萃取4次，用水和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。得17.1g粗产物。己烷/醋酸乙酯硅胶色谱分离后，得15.6g纯净7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。d)11β-氟-7α-[5-(甲基氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将2g 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于20ml二甲基甲酰胺中的溶液，80℃温度下与8ml 40％甲基胺水溶液搅拌3.5小时。然后加入至水中，用醋酸乙酯萃取3次，用水和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。得1.77g 11β-氟-7α-[5-(甲基氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。e)11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-乙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将440mg 11β-氟-7α-[5-(甲基氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于15ml甲醇中的溶液，在90℃温度下与500mg 4,4,5,5,5-五氟戊基乙烯基砜搅拌1小时。然后加入至水中，用醋酸乙酯萃取3次，用水和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得488mg 11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-乙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为晶状体，熔点为74-76℃。
脱去了保护的中间阶段12k)具有强烈的抗雌激素作用：
实施例40
11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将1.6g 11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于20ml甲醇和2ml水中的溶液，与1.0g草酸搅拌。3小时后将反应混合液加入至冰水中。用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥和真空中浓缩。将粗产物用二氯甲烷-甲醇作梯度硅胶色谱分离后，得1.1g 11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。[α]22 D=+69°(c=0.5％于氯仿中)。
实施例41
11β-氟-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-(6-氯己基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮
在6.8g镁碎屑于100ml THF中的悬浮液中，在氮气氛中首先添加30ml由41ml1-溴-6-氯-己烷于270ml THF中组成的溶液。开始反应后点滴添加剩余的溶液，使内温不超过35℃。在第二个烧瓶中，在0℃温度下，在26.4g碘化铜(Ⅰ)于120ml THF中的悬浮液中，添加48.1g溴化锂，同时使内温上升至40℃。不经过冷却添加46.4ml 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-(1H)-嘧啶-2-酮，并且在40℃温度下搅拌30分钟。得-种清亮溶液，将它滴进冷却至-40℃的格利雅溶液中。接着在-30℃温度下继续搅拌30分钟，和在-50℃温度下、以点滴方式，与由23.5g11β-氟-雌-4,6-二烯-3,17-二酮于230ml THF中组成的溶液、24.6ml1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-(1H)-嘧啶-2-酮和55ml三甲基氯代甲硅烷混合，同时使内温不超过40℃。在冷却下搅拌1小时，然后点滴添加32ml冰醋酸，将冷浴池去除，在室温下再搅拌1小时。为了完成分离，将反应混合液加入至1.5升水中，用同等剂量的醋酸乙酯稀释，将沉淀物用C盐分离，用醋酸乙酯后洗涤，将水相用醋酸乙酯萃取3次，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经过硫酸镁干燥和真空中浓缩。将粗产物用己烷-醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离后，得25.2g 7α-(6-氯己基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮。b)7α-(6-氯己基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
在80℃温度下，在25.2g 7α-(6-氯己基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮于175ml无水乙腈中的溶液中，添加28.1g溴化铜(Ⅱ)和5.4g溴化锂于105ml无水乙腈中的溶液。15分钟后将反应混合液冷却至0℃，点滴添加250ml饱和碳酸氢钠溶液。接着将溶液搅拌至1升的水中，用2N盐酸调节至pH=6，用醋酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥和真空中浓缩。用己烷-醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离，得5.7g7α-(6-氯己基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为泡末状。c)11β-氟-3-羟基-7α-(6-碘己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将2.7g 7α-(6-氯己基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶解于40ml乙基甲基酮中，与3.0g碘化钠混合，和90℃浴池温度下搅拌过夜。为了完成分离，将反应混合物冷却至室温，搅拌至水中，用醋酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥和真空中浓缩。得3.4g粗产物11β-氟-3-羟基-7α-(6-碘己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，它不需进-步提纯可以直接用于下-步骤中。d)11β-氟-3-羟基-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-已基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
在100℃浴池温度下,将2.5g 11β-氟-3-羟基-7α-(6-碘己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于20ml无水DMF中的溶液，与2.0g甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基]-胺搅拌。2小时后将反应液注入至半饱和的碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取3次，经过硫酸镁干燥和真空中浓缩。将剩余物用二氯甲烷-甲醇作梯度硅胶色谱分离。得3.15g泡末状11β-氟-3-羟基-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。e)11β-氟-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将250mg 11β-氟-3-羟基-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶解于4.5ml甲醇中，在0℃温度下分批地与60mg硼氢化钠混合。室温下搅拌3小时后，将溶液真空中吸滤，将剩余物与饱和盐水混合，用二氯甲烷萃取3次，经过硫酸镁干燥和真空中浓缩。用二氯甲烷-甲醇作梯度硅胶色谱分离后，得165mg泡末状11β-氟-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，[α]22 D=+37°(c=1.01％于氯仿中)。
实施例42
11β-氟-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-3-羟基-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将500mg 11β-氟-3-羟基-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶解于17ml甲醇和3.3ml水中，与262mg高碘酸钠混合并且在室温下搅拌2小时。为了完成分离，将反应混合物与半饱和盐水混合，用二氯甲烷萃取3次，经过硫酸镁干燥和真空中浓缩。将粗产物用二氯甲烷-甲醇作梯度硅胶提纯。分离得149mg泡末状11β-氟-3-羟基-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，[α]22 D=+45°(c=1.015％于氯仿中)。b)11β-氟-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将149mg 11β-氟-3-羟基-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶解于3ml甲醇中，分批地与35mg硼氢化钠混合。室温下搅拌30分钟后将溶液在真空中吸滤，将剩余物与水混合，用二氯甲烷萃取3次，经过硫酸镁干燥和真空中浓缩。用二氯甲烷/甲醇=9/1作为洗脱剂，制剂薄层色谱分离，得109mg泡末状11β-氟-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，[α]22 D=+24°(c=0.51％于氯仿中)。
实施例43
11β-氟-7α-(5-{[N-3-(呋喃-2-基甲基硫代)-丙基]-N-甲基-氨基}-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-(5-氯戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮
在氮气氛中，在7.2g镁碎屑于100ml THF中的悬浮液中，首先添加由39ml1-溴-5-氯-戊烷于300ml THF中形成的溶液。通过添加碘和二溴甲烷促使开始反应，之后点滴添加剩余的溶液，使内温不超过35℃。在第二个烧瓶中，在28.1g碘化铜(Ⅰ)于130ml THF中的悬浮液中，在0℃温度下添加51.2g溴化锂，同时使内温上升至40℃。不需冷却即可添加49.4ml 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-(1H)-嘧啶-2-酮，并且在40℃温度下搅拌15分钟。得-种清亮溶液，将它滴进冷却至-50℃的格利雅溶液中。接着在-30℃温度下继续搅拌15分钟，在-70℃温度下、以点滴方式，与由25g 11β-氟-雌-4,6-二烯-3,17-二酮于260mlTHF中组成的溶液、26ml 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-(1H)-嘧啶-2-酮和59ml三甲基氯代甲硅烷混合，同时使内温不超过-65℃。在冷却下搅拌30分钟，然后点滴添加34.7m1冰醋酸，将冷浴池去除和在室温下再搅拌1小时。为了完成分离，将反应混合液加入至1.5升水中，用同等剂量的醋酸乙酯稀释，将沉淀物用C盐分离，用醋酸乙酯后洗涤，将水相用醋酸乙酯萃取3次，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经过硫酸镁干燥和真空中浓缩。将粗产物用己烷-醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离后，得22.1g 7α-(5-氯戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮。b)7α-(5-氯戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
在80℃温度下，在22.1g 7α-(5-氯戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮于160ml无水乙腈中的溶液中，添加25.4g溴化铜(Ⅱ)和4.9g溴化锂于95ml无水乙腈中的溶液。20分钟后将反应混合液冷却至0℃，点滴添加200ml饱和碳酸氢钠溶液。接着将溶液搅拌至750ml水中，用2N盐酸调节至pH=6，用醋酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥和真空中浓缩。用己烷-醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离，得14.7g 7α-(5-氯戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。c)11β-氟-3-羟基-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将5.0g 7α-(5-氯戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶解于80ml乙基甲基酮中，与5.7g碘化钠混合，90℃浴池温度下搅拌过夜。为了完成分离，将反应混合物冷却至室温，搅拌至水中，用醋酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥和真空中浓缩。得6.8g粗产物11β-氟-3-羟基-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，它不需进一步提纯可以直接用于下一步骤中。d)11β-氟-3-羟基-7α-[5-(甲基氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
在-78℃温度下，在6.8g 11β-氟-3-羟基-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于35ml无水四氢呋喃中的溶液中，冷凝进5.1g甲基胺，在压力反应器中室温下搅拌过夜。将压力反应器在-20℃温度下打开后，使温度上升至室温，以使过量的甲基胺蒸发。接着将反应液添加至饱和碳酸氢钠溶液中，用醋酸乙酯萃取3次，经过硫酸镁干燥和真空中浓缩。得6.7g粗产物11β-氟-3-羟基-7α-[5-(甲基氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。e)11β-氟-7α-(5-{[N-3-(呋喃-2-基甲基硫代)-丙基]-N-甲基-氨基}-戊基)-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将526mg 11β-氟-3-羟基-7α-[5-(甲基氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮和95mg 2-(3-氯-丙基硫代甲基)-呋喃溶解于5ml乙基甲基酮中，与112mg碘化钠和104mg碳酸钾混合，在90℃浴池温度下搅拌3小时。为了完成分离，将反应混合物加入至半饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取3次，用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥和真空中浓缩。将粗产物用二氯甲烷-甲醇作梯度硅胶色谱分离，得229mg泡末状11β-氟-7α-(5-{[N-3-(呋喃-2-基甲基硫代)-丙基卜N-甲基-氨基}-戊基)-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。f)11β-氟-7α-(5-{[N-3-(呋喃-2-基甲基硫代)-丙基]-N-甲基-氨基}-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将217mg 11β-氟-7α-(5-{[N-3-(呋喃-2-基甲基硫代)-丙基]-N-甲基-氨基}-戊基)-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶解于6ml甲醇中，分批地与44mg硼氢化钠混合。室温下搅拌1小时后，将溶液真空中吸滤，将剩余物与盐水混合，用二氯甲烷萃取3次，经过硫酸镁干燥和真空中浓缩。用二氯甲烷/甲醇作梯度试剂色柱色谱分离后，得146mg泡末状11β-氟-7α-(5-{[N-3-(呋喃-2-基甲基硫代)-丙基]-N-甲基-氨基}-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
实施例44
11β-氟-7α-(5-{N-甲基-[N-3-(噻吩-2-基甲基硫代)-丙基]-氨基}-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-3-羟基-7α-(5-{N-甲基-[N-3-(噻吩-2-基甲基硫代)-丙基]-氨基}-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将526mg 11β-氟-3-羟基-7α-[5-(甲基氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮和103mg 2-(3-氯-丙基硫代甲基)-噻吩，溶解于5ml乙基甲基酮中，与112mg碘化钠和104mg碳酸钾混合，在90℃浴池温度下搅拌4.5小时。为了完成分离，将反应混合物加入至半饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取3次，用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥和真空中浓缩。将粗产物用二氯甲烷-甲醇作梯度硅胶色谱分离，得191mg泡末状11β-氟-3-羟基-7α-(5-{N-甲基-[N-3-(噻吩-2-基甲基硫代)-丙基]-氨基}-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。b)11β-氟-7α-(5-{N-甲基-[N-3-(噻吩-2-基甲基硫代)-丙基]-氨基}-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将185mg 11β-氟-3-羟基-7α-(5-{N-甲基-[N-3-(噻吩-2-基甲基硫代)-丙基]-氨基}-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶解于5ml甲醇中，分批地与28mg硼氢化钠混合。室温下搅拌45分钟后，将溶液大部分在真空中除去，将剩余物加入至食盐水中，用二氯甲烷萃取3次，经硫酸镁干燥和真空中浓缩。用二氯甲烷/甲醇作梯度制剂色柱色谱分离，得93mg泡末状11β-氟-7α-(5-{N-甲基-[N-3-(噻吩-2-基甲基硫代)-丙基]-氨基}-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
实施例45
11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-3-羟基-7α-{5-[(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将0.5g 7α-(5-氯戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于4ml二甲基甲酰胺中的溶液，在100℃浴池温度下，与0.55g(2S)-2-(4-三氟甲基戊基硫代甲基)-吡咯烷和0.32g碘化锂搅拌2小时。然后加入至碳酸氢钠溶液中，用醋酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，真空中浓缩和二氯甲烷/丙酮硅胶色谱分离。得0.45g11β-氟-3-羟基-7α-{5-[(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，[α]22 D=+32.7°(c=0.51％于氯仿中)。b)11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将0.43g 11β-氟-3-羟基-7α-{5-[(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于4ml四氢呋喃、2.3ml乙醇和1ml水中的溶液，在0℃温度下分批地与111mg硼氢化钠混合并且搅拌2小时。然后加入至冰水中，用醋酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和二氯甲烷/丙酮硅胶色谱分离。得0.32g 11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，[α]22 D=+16.2°(c=0.51％于甲醇中)。
实施例46
11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将0.2g 11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于5.8ml甲醇和2.9ml水中的溶液，与82mg高碘酸钠室温下搅拌5小时。然后加入至水中，用二氯甲烷萃取3次，中性洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。得210mg粗产物，用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得105mg纯净14,17-桥亚乙基-7α-{5-N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，IR:1610和1190[cm-1]。
实施例47
11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
按照与实施例29相同的方法，得11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，[α]22 D=+68.7°(c=0.74％于氯仿中)。
实施例48
11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将100mg 3,17β-二乙酸基-11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯于1.3ml 0.2M甲醇制氢氧化钾中的溶液，室温下搅拌2小时。然后加入至水中，用二氯甲烷萃取3次，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/丙酮硅胶色谱分离。得63mg11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。IR∶1710、1660和1610[cm-1]。
实施例49
11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将300mg 11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于4.3ml甲醇和2.1ml水中的溶液，与131mg高碘酸钠在室温下搅拌4小时。然后加入至水中，用醋酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩和用二氯甲烷/醋酸乙酯硅胶色谱分离。得203mg 11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。[α]22 D=+11.8°(c=0.53％于甲醇中)。
实施例50
11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
相同于实施例48说明的方法，得11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。[α]22 D=+30.6°(c=0.515％于甲醇中)。
起始化合物的制备：
N-甲基[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基]-胺a)3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基硫化物
将22.8g 3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基硫化物于500ml乙基甲基酮中的溶液，在100℃浴池温度下，在氮气氛中，与40g碘化钠搅拌5小时。然后真空中浓缩干燥，加入至水中，用醋酸乙酯萃取3次，中性洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。得30.6g 3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基硫化物。b)N-甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基]-胺
在30.6g 3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基硫化物于200ml无水四氢呋喃中的溶液中，在-78℃浴池温度下，冷凝进45g甲基胺，然后在室温下搅拌1.5小时，以及在60℃温度下、在压力反应器内搅拌4小时。过夜冷却至室温、然后至-78℃后，打开压力反应器。然后使上升至室温，将过量的甲基胺蒸发，用醋酸乙酯稀释，中性洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩，用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得15.7g油状N-甲基[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基]-胺。
N-甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基]-胺a)3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟戊烷砜
将23g 3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基硫化物于230ml氯仿中的溶液，在0℃温度下与41.8g 70％间氯过苯甲酸分批地混合，仍然后室温下搅拌1.5小时。用二氯甲烷稀释，用亚硫酸氢钠-、碳酸氢钠-和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。得23.8g纯净的晶状体3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟戊烷砜，熔点为74-76℃。b)3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟戊烷砜
将23.5g 3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟戊烷砜于500ml乙基甲基酮中的溶液，在100℃浴池温度下、在氮气氛中，与40g碘化钠搅拌。然后真空中浓缩干燥，加入至水中，用醋酸乙酯萃取3次，中性洗涤，经过硫酸钠干燥，和真空中浓缩。得30.6g晶状体3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟戊烷砜，熔点为88-89℃。c)N-甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基]-胺
在23.5g 3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟戊烷砜于200ml无水四氢呋喃中的溶液中，在-78℃浴池温度下冷凝进44g甲基胺，然后在室温下搅拌1.5小时，以及在60℃温度下在压力反应器内搅拌4小时。过夜冷却至室温、然后至-78℃后，打开压力反应器。然后使上升至室温，将过量的甲基胺蒸发，用醋酸乙酯稀释，中性洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩，和用二氯甲烷/甲醇硅胶色谱分离。得14.8g晶状体N-甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基]-胺，熔点为55-57℃。
         1-溴-5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基戊烷a)5-溴-1-戊醇
在50g乙酸5-溴戊基酯于1.6升甲醇中的溶液中，点滴加入50ml浓硫酸，将混合物室温下搅拌30小时。将甲醇在真空中吸滤，将剩余物吸收至二乙醚中，用饱和盐水中性洗涤，经过硫酸钠干燥和浓缩。得28g粗产物5-溴-1-戊醇。b)1-溴-5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基戊烷
将28g上述粗产物5-溴-1-戊醇于144ml四氢呋喃中的溶液，与24g咪唑混合。接着点滴加入30.3g叔丁基二甲基氯代甲硅烷于46ml四氢呋喃中的溶液，并且室温下搅拌4小时。将反应混合液注入至水中，经过硫酸钠干燥和浓缩。将粗产物用己烷/二乙醚硅胶色谱分离。得42g标题化合物，为无色液体。
      (2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷a)N-叔丁基氧基羰基-L-脯氨醇-对-甲苯磺酸酯
在10g N-叔丁基氧基羰基-L-脯氨醇于170ml吡啶的溶液中，在0℃温度下分批地添加24.2g对甲苯磺酸酐，将混合液在0℃温度下搅拌5小时。将反应混合液注入至2N盐酸中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥和浓缩。得到17.7g油状粗产物N-叔丁基氧基羰基-L-脯氨醇-对-甲苯磺酸酯。[α]22 D=-28.0°(c=0545于甲醇中)。b)N-叔丁基氧基羰基-(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷
将3.93g 4,4,5,5,5-五氟戊基硫代乙酸酯于18ml甲醇中的溶液，与2.94ml甲醇钠溶液(30％于甲醇中)混合，室温下搅拌30分钟。将此反应液加入至3.0g N-叔丁基氧基羰基-L-脯氨醇-对-甲苯磺酸酯的溶液中，将混合液在室温下搅拌3小时，在50℃温度下搅拌3小时。将反应混合液注入至水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，经过硫酸钠干燥和浓缩。将剩余物用己烷/乙酸乙酯硅胶色谱分离。得2.59g油状N-叔丁基氧基羰基-(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷。[α]22 D=-41.3°(c=0.530于甲醇中)。c)(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷
在5.4ml冷却至0℃的三氟乙酸中，加入2.55g N-叔丁基氧基羰基-(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷，然后将混合液在0℃温度下搅拌1.5小时，在室温下搅拌16小时。将反应混合液注入至10％碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和浓缩。得1.8g标题化合物，为油状粗产物。
     (2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷
与制备(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷所说明的方法完全相同，由10g N-叔丁基氧基羰基-D-脯氨醇得9.69g标题化合物，为油状粗产物。
            (4,4,5,5,5-五氟戊基)-乙烯基砜a)(4,4,5,5,5-五氟戊基)-乙烯硫化物
将40g 4,4,5,5,5-五氟戊基硫代乙酸酯于200ml甲醇中的溶液，与34ml 30％甲醇钠在25℃温度下搅拌1小时，以点滴方式与21ml 1,2-二溴甲烷混合，室温下继续搅拌2小时，以点滴方式与另外70ml 30％甲醇钠混合，和25℃温度下搅拌3小时。然后将甲醇真空中浓缩，加入至水中，用醋酸乙酯萃取3次，用水和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。得34g(4,4,5,5,5-五氟戊基)-乙烯基硫化物。b)(4,4,5,5,5-五氟戊基)-乙烯基砜
将34g(4,4,5,5,5-五氟戊基)-乙烯基硫化物于74ml醋酸中的溶液，以点滴方式与59ml 30％过氧化氢混合，使反应温度不超过70℃。接着在70℃浴池温度下搅拌1小时。然后加入至水中，用醋酸乙酯萃取3次，用硫代硫酸钠、水和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，真空中浓缩，和己烷/醋酸乙酯硅胶色谱分离。得12.3g油状(4,4,5,5,5-五氟戊基)-乙烯基砜。
            2-(3-氯代-丙基硫代甲基)-呋喃
在0℃温度下，在1.77ml呋喃-2-基-甲硫醇于18ml无水乙腈中的溶液中，点滴添加3.3ml 30％甲醇钠溶液。5分钟后，点滴添加2.6ml1-溴-3-氯丙烷。接着将反应液室温下搅拌5小时。为了完成分离，将沉淀物用醋酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。将粗产物用己烷-醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离，得1.1g油状2-(3-氯代-丙基硫代甲基)-呋喃。
            2-(3-氯代-丙基硫代甲基)-噻吩
在1.0g噻吩-2-基-甲硫醇于8ml无水乙腈中的溶液中，在0℃温度下，点滴添加1.5ml 30％甲醇钠溶液。5分钟后，点滴添加1.1ml1-溴-3-氯丙烷。接着将反应液室温下搅拌5小时。为了完成分离，将沉淀物用醋酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和真空中浓缩。将粗产物用己烷-醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离，得1.3g油状2-(3-氯代-丙基硫代甲基)-噻吩。
       (2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫代甲基)-吡咯烷a)N-叔丁基氧基羰基-(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫代甲基)-吡咯烷
将1.65g 4-三氟甲基硫代苯酚于18ml二甲基甲酰胺中的溶液，与3g碳酸铯和3g N-叔丁基氧基羰基-L-脯氨醇-对甲苯磺酸酯混合，室温下搅拌8小时。将反应混合液倾入水中，用醋酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，经过硫酸钠干燥和浓缩。将剩余物用己烷醋酸乙酯作梯度硅胶色谱分离，得2.59g油状N-叔丁基氧基羰基-(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫代甲基)-吡咯烷。b)(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫代甲基)-吡咯烷
将2.55g N-叔丁基氧基羰基-(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫代甲基)-吡咯烷于5.64ml三氟醋酸中的溶液，在0℃温度下搅拌1小时，接着在室温下搅拌3.5小时。将反应混合液注入至10％碳酸氢钠溶液中，用醋酸乙酯萃取，用2M盐酸洗涤2次，将水相用乙醚萃取，用碳酸氢钠调节至碱性，用醋酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和浓缩。得557mg(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫代甲基)-吡咯烷。

Claims (42)

1．通式Ⅰ的取代的7α-(ξ-氨基烷基)-雌三烯及其与有机和无机酸生成的生理耐受性加成盐其中侧链SK为如下部分通式的一个残基
Figure A9719824500022
在此m为4,5或6，
n为0,1或2，
x为0,1或2，
A为一个氢原子或一个C1-5-烷基
B和D分别为一个氢原子，或者
A和B共同为一个烷基-(CH2)p-，其p=2,3,4或5，和D为一个氢
原子，或者
A和D共同为一个烷基-(CH2)q-，其q=2,3或4，和B为一个氢原
子，和
E为一个未取代的或一至五次氟代的乙基残基，或者
侧链中的末端取代基-(CH2)3-E被一个任选取代的芳基-或杂芳基
残基所替代，它直接或通过一个单-、双-或三亚甲基连接于硫原
子上，R3为一个氢原子、一个带有至多8个碳原子的烃基或部分通式R3’-C(O)-的残基，其中R3’为一个氢原子或带有至多8个碳原子的烃基或一个苯基，R11为一个氢原子、一个卤素原子或一个硝基氧基-O-NO2,R14,R15α,R15β,R16α和R16β分别为一个氢原子或R14和R15α为一个附加键或一个亚甲基桥，或R15β为一个甲基和R15α为一个氢原子，或R15α和R15β分别为一个甲基，或R15β和R16β共同为一个亚甲基桥，或R16α或R16β为一个卤素原子或R16α和R16β共同为一个次甲基和其余的取代基R14,R15α,R15β,R16α和R16β分别为一个氢原子，R17’于α-或β-位，为一个氢原子、一个C1-5-烷基、C2-5-链烯基或C2-5-炔基或一个三氟甲基和R17”为一个氢原子或部分通式R17-C(O)-的残基，其中R17为一个氢原子或一个带有至多8个碳原子的烃基，或者，如果R17’位于α-位，则R17’与R14共同为一个桥亚乙基，附加条件是：如果A和B不是共同为-(CH2)p-或A和D不是共同为-(CH2)q-，那么取代基R11,R14,R15α,R16β,R16α和R16β中至少一个不为氢原子。
2．按照权利要求1的雌三烯，其中m为5。
3．按照权利要求1的雌三烯，其中n为0。
4．按照权利要求1的雌三烯，其中n为1。
5．按照权利要求1的雌三烯，其中n为2。
6．按照权利要求1的雌三烯，其中A为一个甲基。
7．按照权利要求1的雌三烯，其中x为0。
8．按照权利要求1的雌三烯，其中x为1。
9．按照权利要求1的雌三烯，其中x为2。
10．按照权利要求6的雌三烯，其中n为1。
11．按照权利要求1的雌三烯，其中A和B共同为-(CH2)3-。
12．按照权利要求11的雌三烯，其中n为0。
13．按照权利要求12的雌三烯，其中x为0。
14．按照权利要求1的雌三烯，其中E为一个全氟乙基残基。
15．按照权利要求1的雌三烯，其中R3为一个氢原子。
16．按照权利要求1的雌三烯，其中R3为一个甲基。
17．按照权利要求1的雌三烯，其中R3为一个乙酰基。
18．按照权利要求1的雌三烯，其中R11为一个氢原子。
19．按照权利要求1的雌三烯，其中R11为一个氟原子。
20．按照权利要求1的雌三烯，其中R11为一个硝基氧基。
21．按照权利要求1的雌三烯，其中R14为一个氢原子。
22．按照权利要求1的雌三烯，其中R14和R15α共同构成另一个键。
23．按照权利要求1的雌三烯，其中R15β为一个甲基。
24．按照权利要求1的雌三烯，其中R15β和R16β共同构成一个亚甲基桥。
25．按照权利要求1的雌三烯，其中R16α为一个卤素原子(氟、氯、溴、碘)。
26．按照权利要求25的雌三烯，其中R16α为一个氟原子。
27．按照权利要求1的雌三烯，其中R16α和R16β共同为一个次甲基。
28．按照权利要求1的雌三烯，其中R17为α-位的。
29．按照权利要求28的雌三烯，其中R17为三氟甲基。
30．按照权利要求28的雌三烯，其中R17为甲基。
31．按照权利要求28的雌三烯，其中R17为氢原子。
32．按照权利要求1的雌三烯，其中R17为β-位的。
33．按照权利要求32的雌三烯，其中R17为甲基。
34．按照权利要求32的雌三烯，其中R17为氢原子。
35．按照权利要求28的雌三烯，其中R14和17共同为一个桥亚乙基。
36．按照权利要求1的雌三烯，其中SK为如下部分通式的一个残基其中X=0,1或2。
37．按照权利要求13雌三烯，其中m=5,E为一个全氟乙基残基且为杂环R的2-碳原子的构型。
38．按照权利要求13雌三烯，其中m=5,E为一个全氟乙基残基且为杂环S的2-碳原子的构型。
39．按照权利要求37的雌三烯，其中R17为α-位的并且为一个碳原子。
40．按照权利要求1的雌三烯，即14,17-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇14,17-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇3,17β-双乙酸基-14α,17α-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯14,17-桥亚乙基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇17α-三氟甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇15β,16β-桥亚甲基-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇15β,16β-桥亚甲基-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇15β,16β-桥亚甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇15β,16β-桥亚甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇15β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇15β,17α-二甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇16α-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇16α-氟-17β-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇16α-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇16α-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17α-二醇16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇16α-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-3,17β-二醇7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10),14-四烯-3,17β-二醇7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊雌-1,3,5(10),14-四烯-3,17β-二醇7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇17α-甲基-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-硝基氧基-7α-(9-[4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基]-壬基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基)-乙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮11β-氟-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-(5-{[N-3-(呋喃-2-基甲基硫代)-丙基]-N-甲基-氨基}-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-(5-{N-甲基-[N-3-(噻吩-2-基甲基硫代)-丙基]-氨基}-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫代甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
41．药物制剂，它含有至少一种按照权利要求1的通式Ⅰ化合物以及一种制药学耐受的载体物质。
42．按照权利要求1的通式Ⅰ化合物的应用，用于制备药物。
CN97198245A 1996-08-20 1997-08-20 7α－(ξ－氨基烷基)－雌三烯、其制备方法、含有7α－(ξ－氨基烷基)－雌三烯的药剂及其用于制备药物的应用 Pending CN1231670A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19635525.7 1996-08-20
DE19635525A DE19635525A1 (de) 1996-08-20 1996-08-20 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1231670A true CN1231670A (zh) 1999-10-13

Family

ID=7804367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97198245A Pending CN1231670A (zh) 1996-08-20 1997-08-20 7α－(ξ－氨基烷基)－雌三烯、其制备方法、含有7α－(ξ－氨基烷基)－雌三烯的药剂及其用于制备药物的应用

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0920441B1 (zh)
JP (1) JP2001503024A (zh)
KR (1) KR20000068261A (zh)
CN (1) CN1231670A (zh)
AR (1) AR009278A1 (zh)
AT (1) ATE231882T1 (zh)
AU (1) AU728843B2 (zh)
BG (1) BG62972B1 (zh)
BR (1) BR9711328A (zh)
CA (1) CA2263708A1 (zh)
CZ (1) CZ57999A3 (zh)
DE (2) DE19635525A1 (zh)
DK (1) DK0920441T3 (zh)
EA (1) EA001577B1 (zh)
EE (1) EE04021B1 (zh)
ES (1) ES2191857T3 (zh)
HU (1) HUP9903106A3 (zh)
IL (1) IL128601A (zh)
IS (1) IS4976A (zh)
NO (1) NO315655B1 (zh)
NZ (1) NZ334277A (zh)
PL (1) PL186309B1 (zh)
PT (1) PT920441E (zh)
SK (1) SK18899A3 (zh)
TR (1) TR199900432T2 (zh)
TW (1) TW552267B (zh)
UA (1) UA50792C2 (zh)
WO (1) WO1998007740A1 (zh)
ZA (1) ZA977482B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1325507C (zh) * 2001-11-27 2007-07-11 舍林股份公司 17α－烷基－17β－氧基－雌三烯、其应用以及药物制剂
CN115505019A (zh) * 2022-11-07 2022-12-23 南宁师范大学 7-酰胺取代雌甾类化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR015500A1 (es) * 1997-12-23 2001-05-02 Schering Ag 11 BETA-HALoGENO-ESTRATRIENOS SUSTITUIDOS EN 7 ALFA, PROCEDIMIENTO PARA ELABORAR PREPARADOS FARMACEUTICOS QUE CONTIENEN TALES 11 BETA-HALOGENO-ESTRATRIENOSSUSTITUIDOS EN 7 ALFA, ASI COMO SU UTILIZACION EN LA ELABORACION DE MEDICAMENTOS.
US6548491B2 (en) 1997-12-24 2003-04-15 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6054446A (en) 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6503896B1 (en) 1997-12-24 2003-01-07 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
DE19807791A1 (de) * 1998-02-19 1999-08-26 Schering Ag Kombinationspräparat aus Östrogen und Antiöstrogen
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19842123C1 (de) * 1998-09-05 2000-07-13 Schering Ag 11beta-Fluor-7alpha-(14,14,15,15,15-pentafluor-6- methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)- trien-3,17beta-diol als kristallines Ansolvat
DE19906159A1 (de) * 1999-02-09 2000-08-10 Schering Ag 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene
JP2003507376A (ja) * 1999-08-18 2003-02-25 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 神経活性を示すピペリジンおよびピロリジン誘導体
GB0000313D0 (en) * 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
DE10019171A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
AU2006202187B2 (en) * 2001-11-27 2008-11-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17alpah-alkyl-17beta-oxy-estratrienes and intermediate products for their production, uses thereof and pharmaceutical preparations
US20040242551A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-02 Schering Ag Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
DE602005023877D1 (de) * 2004-07-27 2010-11-11 Sicor Inc Verfahren zur herstellung von 7-alpha-alkylierte 19-norsteroide
EP1951664A1 (en) 2005-11-22 2008-08-06 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic sulfur compounds and use thereof as arthropodicides
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
TW200904329A (en) 2007-05-18 2009-02-01 Sumitomo Chemical Co Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
JP2009001551A (ja) 2007-05-18 2009-01-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
JP5298631B2 (ja) 2007-05-18 2013-09-25 住友化学株式会社 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
NZ585389A (en) 2007-10-16 2011-10-28 Repros Therapeutics Inc Trans-clomiphene for metabolic syndrome
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070909A1 (de) 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070941A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stereoselective synthesis of selective estrogen receptor down-regulators
DE102008057230A1 (de) 2008-11-11 2010-05-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Synergistische pharmazeutische Kombination mit einem Estrogenrezeptorantagonisten und einem Progestin
JP5212350B2 (ja) * 2008-12-24 2013-06-19 住友化学株式会社 含ハロゲン有機硫黄化合物およびその用途
EP2258375A1 (de) 2009-06-04 2010-12-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17B-alkyl-17alpha-oxy-estratriene
DE102009034362A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
WO2011092127A1 (en) 2010-01-26 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 14,17-bridged estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
KR20150039882A (ko) 2010-06-16 2015-04-13 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102011004899A1 (de) 2011-03-01 2012-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
WO2014160480A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and methods of use thereof
SG11201507935TA (en) 2013-04-11 2015-10-29 Bayer Pharma AG Progesterone receptor antagonist dosage form
WO2014169462A1 (zh) * 2013-04-18 2014-10-23 西安力邦医药科技有限责任公司 具有抗癌活性的7-α-[9-(4,4,5,5,-五氟戊基亚硫酰基)壬基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇的酯类衍生物及其制备方法
CN108348605B (zh) 2015-11-10 2023-06-09 帕拉卡林治疗公司 用pdgf-cc抑制剂和抗雌激素治疗er阴性乳癌
BR112018070123A2 (pt) 2016-04-01 2019-02-05 Sage Therapeutics Inc oxiesterós e métodos de uso dos mesmos
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CA3029900A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
EP3519422B1 (en) 2016-09-30 2022-08-31 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and these compounds for use as nmda modulators
AU2017345399B2 (en) 2016-10-18 2022-02-24 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
HU208150B (en) * 1988-10-31 1993-08-30 Endorecherche Inc Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
DE3925507A1 (de) * 1989-07-28 1991-01-31 Schering Ag 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE4218743C2 (de) * 1992-06-04 2001-10-25 Schering Ag Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1325507C (zh) * 2001-11-27 2007-07-11 舍林股份公司 17α－烷基－17β－氧基－雌三烯、其应用以及药物制剂
CN115505019A (zh) * 2022-11-07 2022-12-23 南宁师范大学 7-酰胺取代雌甾类化合物及其制备方法和应用
CN115505019B (zh) * 2022-11-07 2024-01-26 南宁师范大学 7-酰胺取代雌甾类化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
NO990793L (no) 1999-04-20
AU728843B2 (en) 2001-01-18
DE59709239D1 (de) 2003-03-06
EA199900210A1 (ru) 1999-08-26
TR199900432T2 (xx) 1999-04-21
EA001577B1 (ru) 2001-06-25
TW552267B (en) 2003-09-11
NO990793D0 (no) 1999-02-19
IL128601A (en) 2003-07-31
PL331863A1 (en) 1999-08-16
JP2001503024A (ja) 2001-03-06
HUP9903106A3 (en) 2000-05-29
CZ57999A3 (cs) 1999-08-11
CA2263708A1 (en) 1998-02-26
PT920441E (pt) 2003-06-30
AR009278A1 (es) 2000-04-12
KR20000068261A (ko) 2000-11-25
BG62972B1 (bg) 2000-12-29
IS4976A (is) 1999-02-11
WO1998007740A1 (de) 1998-02-26
IL128601A0 (en) 2000-01-31
EP0920441B1 (de) 2003-01-29
DE19635525A1 (de) 1998-02-26
BR9711328A (pt) 1999-08-17
ZA977482B (en) 1998-02-23
AU4552097A (en) 1998-03-06
SK18899A3 (en) 1999-08-06
EE04021B1 (et) 2003-04-15
PL186309B1 (pl) 2003-12-31
DK0920441T3 (da) 2003-05-26
EE9900075A (et) 1999-10-15
ES2191857T3 (es) 2003-09-16
ATE231882T1 (de) 2003-02-15
UA50792C2 (uk) 2002-11-15
BG103185A (en) 1999-11-30
EP0920441A1 (de) 1999-06-09
HUP9903106A2 (hu) 2000-03-28
NZ334277A (en) 2000-10-27
NO315655B1 (no) 2003-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1231670A (zh) 7α－(ξ－氨基烷基)－雌三烯、其制备方法、含有7α－(ξ－氨基烷基)－雌三烯的药剂及其用于制备药物的应用
CN1131235C (zh) 11β－卤素－7α－经取代的雌三烯、制备包含所述11β－卤素－7α－经取代的雌三烯的药物制剂的方法以及该物质在制备药物中的应用
CN1033033C (zh) 具有孕甾酮拮抗活性的11β，19桥接甾族化合物的制备方法
CN1214039C (zh) 3－氮－6,7－二氧甾族化合物及其应用
CN1209360C (zh) 16－卤－依泊昔酮衍生物、其制备方法及其医药用途
CN1036342C (zh) 9，11-脱氢甾类化合物及9-α-羟基-16，17-脱氢甾类化合物的制备方法
CN1158297C (zh) 用于治疗的具有c-17烷基侧链和芳香a-环的甾族化合物
CN1163492C (zh) △12,13－异紫杉酚类似物、其抗肿瘤的用途和含有这些化合物的药物组合物
CN101076538A (zh) 用于癌症治疗的类固醇
CN1349534A (zh) 6－链烯基－、6－链炔基－和6－环氧－epothilone衍生物,它们的制备方法和它们在药物制剂中的用途
CN1993333A (zh) 三唑衍生物
CN1240713C (zh) 化合物
CN1087092A (zh) 用作5α-还原酶抑制剂的新的7β-取代的-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮类
CN1046166A (zh) 含有11β-羟酸链的新的19-去甲甾体化合物的制备方法
CN1309635A (zh) 苯并环庚烯,其制备方法,包含该化合物的药物制剂以及在制备药物中的应用
CN1075722A (zh) 新的甾族化合物及其制法，中间体和应用
CN1034207A (zh) 新的药用甾体及其制备方法和中间体，以及含有这些甾体的药用组合物
CN1298719C (zh) 嘌呤衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1035381C (zh) 根赤壳菌素衍生物的制备方法
CN1326461A (zh) 减数分裂调控化合物
CN1052238C (zh) 有促孕素作用的１９，１１－架桥的雌烯
CN1211256A (zh) 用作睾酮5α-还原酶和C17～20裂解酶活性抑制剂的17β－环丙基(氨基/氧基)－4－氮杂甾族化合物
CN1059529A (zh) 抗雄激素的[3，2-C]吡唑基和[3，2-d]三唑基类甾醇
CN1109689C (zh) 14α,17α－C2－桥接的19－降孕酮衍生物
CN1196720A (zh) 新的维生素d类似物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned