TW552267B - 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7alpha-(-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents - Google Patents

Description

中的末端取代基-(CH2)3_E被視情況經取代的 芳基或雜芳基殘基直接地連接到疏原子 由 多達三個亞甲基键聯到硫原子而取代， R3爲氫原子，具有多達8個碳原子的烴基，或爲具有部 份式R3’-C(0)-的基，其中r3>爲氫原子或具有多達8 個碳原子的烴基或爲苯基， RU爲氫原子，鹵素原子或硝氧基- 0- N02， ，r15。’，r150，r16.和Rlw 各爲氫原子或 R14和R150'爲加添的鍵或亞甲基橋聯，或 Rl5/i爲甲基且R15a'爲氫原子，或 R 15"和R 15 0於各情況中皆爲一甲基，或 R15/5和R16"3—起爲亞甲基橋聯，或 R16fl或r16〃爲鹵素原子或 R16«和R16/i 一起爲一次甲基 且尺"，Rl5a，Rl5/;，Rl“和Rl“取代基的其他者皆各 爲一氫原子， R 17於α ·或-位置中爲氫原子，C Μ烷基，c2_5烯基或 c2_5炔基或三氟曱基且

Rl7”爲氫原子或具部份式R17”_C(0) -的基，其中R17”爲 氣原子或具有多達8個碳原子的烴基，或，若r 17'係 在位置中時，R17’與R14—起表一乙川基。 但其限制條件爲除非Α和Β —起表-(c Η 2) ρ-或Α和D —起表 _(CH2)q-，否則 R11，R14，r15“，rid，Ri“ 和 r16,諸 取代基中至少有一不爲氫原子， 552267 A7 B7 五、發明説明（4 ) 異丁基，第三丁基，戊基，異戊基，新戊基，庚基，己基 或辛基所醚化：或被醯基R3’_C(0)_所酯化，其中Ri爲氫 原子或具有多達8個碳原子的烴基或爲苯基。 取代基R 11可爲氫原子，鹵素原子（F，C 1，B r，I)或硝 氧基：較佳者爲氟原子。 若R11表氫原子或若A和B—起不表- (CH2)P-或若A和D 一起表-(CH2)q-，則D-環表選自下列之中的取代基： 14, 15·雙鍵，14α,15α-亞甲基，15y5_ 甲基，15,15 -二 甲基’ 15/?，16/? -亞甲基’ 16α -或16/5 -鹵素及特別者 16α -氟，16 -次甲基或14α,17α-乙川。較佳者爲15/J- 甲基或16α -氟原子。 R17可在α -或位置。 於C w烷基情況中，其可爲甲基，乙基，丙基，異丙 基，丁基異丁基，第三丁基，戊基，異戊基或新戊基。 有關C 2_5烯基，可提及有，例如，乙烯基或烯丙基。c Η 炔基的典型代表例爲乙炔基和i _丙块基。 若R17'係在α -位置時，其爲特別者氫原子，曱基或三氟 曱基或爲與R14—起形成的乙川基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再：本頁} 訂 對於在Α _位置中的R17’，可提及者基本上爲氫原子或甲 基。 特別較佳的通式I化合物爲其侧鏈s K係部份式_ ( c H2) 一 N(CH3)-(CH2)3-SOx-(CH2)3-C2F5，x = 0，1或2之^或 係-(CH2)5-N(A)-(CHB)_CH2.s_(CH2)3_C2F5，A+ = ·( C Η2) 3·之基。於後述情況中，該化合物較佳者具有1 7 α

^2267 A7

氫原子。 典機酸和有機酸，如諳於此技者所知悉可用來形成生理 。目卷性鹽，皆適合用來形成酸加成鹽。有關酸加成鹽，特 別可提及者爲鹽酸鹽和甲燒續酸鹽。 下面的化合物爲根據本發明特別較佳者： W，17 -乙川基-7 α ·{5_[Ν -甲基·N-3-(4,4,5,5,5-五氟 戊石鳥基）_丙胺基]-戊基卜雌·丨，3,5 (丨〇 ) _三晞· 3，丨7 0 _二 醇 、14，17_ 乙川基_7 Q _{5·[Ν_ 甲基·n_3_(4,4,5,5,5_ 五氣 戊烷亞磺醯基）-丙胺基卜戊基卜雌_丨，3,5 (丨〇 ) _三烯_ 3 , i 7 y3 -二醇 。，17；5_二乙驢氧基-14<^，17“_乙川基-7“-{5-[1\[_曱 基七-3_(4,4,5,5,5_五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基}_雌_ 1，3,5(1〇)_ 三缔 14，17-乙川基-7“-{5-[1^_甲基-1^3-(4,4,5,5,5-五氟 戊烷磺醯基卜丙胺基卜戊基卜雌-:^^”“卜三烯-^?^ -二醇 17“_三氟甲基 _7α_{5_[Ν·甲基 _ν_3·(4,4,5,5,5_ 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氟戊硫基）-丙胺基]-戊基} _雌_ 1，3，5 ( 1 〇) _三晞-3 , 1 7 /?-二醇 15卢，16卢-甲川基-17泛-甲基-7以-{5-[1甲基4-3- (4,4,5,5,5_五氟戊硫基）-丙胺基]_戊基卜雌—1,3,5(1〇)_ 三烯-3 , 1 7 /?-二醇 15/?，16y3 -甲川基_17 α 甲基·7 以- {5-[Ν -甲基- Ν- 3- ______-8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 552267 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) (4,4,5,5,5 -五氣戊亞績酿基）-丙胺基]-戊基}-雖-1，3，5 ( 1 0 )-三烯 3，1 7 -二醇 15/? ,16yS 甲川基·7α - {5-[N-曱基- Ν- 3·(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）丙胺基]戊基}-雌-1，3,5 ( 1 Ο ) 三烯-3，1 7 -二醇 15/3，16y5 -甲川基·7 α - {5-[N-甲基N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亞磺醯基）-丙胺基]-戊基}-雌-l,3,5(10)-三烯-3，17/?-二醇 15/? _ 甲基 _7 α - {5-[N -甲基-N-3-(4,4,5,5,5 -五氟戊 硫基）_丙胺基]-戊基} 雌-1, 3,5 ( 1 0 ) 三晞-3，1 7 /?-二醇 15y5，17a-:fS-7a-{5-[N-f*-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）_丙胺基]-戊基卜雌-1，3，5 ( 1 0)-三烯-3，1 7 -二醇 11 /? 氟-7 α - {5·[Ν -甲基 _Ν·3·(4,4,5,5,5·五氟戊硫 基）-丙胺基]-戊基丨雌_ 1，3，5 ( 1 0 ) 三烯 3 , 1 7々-二醇 ll/?_氟-7α^{5_[N-曱基-N_3_(4,4,5,5,5-五氟戊烷 亞磺醯基）-丙胺基]-戊基}-雌_1，3,5(10)-三烯-3,17/?-二醇 11/?_ 氟-7α·{5-[Ν -甲基-^^-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷 磺醯基）-丙胺基]•戊基}-雌-1,3,5(10)·三烯_3，17/3 二 醇 16 α -氟-17 α 曱基-7 α -{5·[Ν-甲基 ί 4 , 4 ， 5 , 5 , 5 - 五氟 戊硫基 ） - 丙 胺基] -戊 基卜雌 - 1, 3 ， 5 ( 1 0 ) -三烯-3，1 7 /5 •二醇 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552267 A7 B7 五、發明説明（7 ) 16“-氟-17/?-甲基-7“-{5_^-甲基"^-3-(4，4，5,5,5 -五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯· 3 , 1 7 α -二醇 16 α -氣-17 α -甲基-7 α -{5-[Ν-曱基N-3- ( 4 ， 4 , 5 ， 5 ， 5 _ 五氟 戊烷亞 磺醯基 ） - 丙 胺基] _戊基}-雌-1，3,5 ( 1 0 )-三烯-3，1 7 /3 ·二醇 16 α -氟-17 α -甲基-7 π -{5-[Ν-甲基N-3-( 4 ， 4 ， 5 , 5 , 5 •五 氟戊烷 磺醯基 ） - 丙 胺基] -戊基 } -雌-1，3,5(10)-三晞_3，17/?-二醇 16α-氟7π{5[N_曱基-N3-(4,4,5,5,5_五氟戊硫 基）丙胺基]•戊基} _雌-1，3，5 ( 1 0 ) 三晞-3，1 7 /?-二醇 16α_氟7α{5-[N-曱基-N3-(4,4,5,5,5五氟戊硫 基）-丙胺基]-戊基} 雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯-3，1 7 α -二醇 16 α -氟-7 α "-[Ν -曱基- Ν·3-(4,4,5,5,5·五氟戊烷 亞磺醯基）-丙胺基]_戊基}-雌_1，3,5(10)_三烯_3，17/?-二醇 16α-氟7α-{5-[N-甲基N_3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷 磺醯基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3,5(10)-三烯-3，17/? 二 醇 7 α - {5·[Ν-甲基-Ν-3·(4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）-丙胺 基]戊基卜雌-1,3,5(10),14 -四烯-3,17/?·二醇 7“·{5-[Ν -曱基- N- 3_(4,4,5,5,5-五氟戊烷亞磺醯基）-丙胺基]戊基}-雌-1，3，5 ( 1 0 ), 1 4 四晞-3 , 1 7 /?-二醇 7α·{5_[Ν -甲基- N- 3_(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺醯基）-丙 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552267 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 胺基]-戊基卜雌-1，3，5 ( 1 0 )，1 4 -四晞 3，1 7 A -二醇 7 α _丨5 _ [ ( 2 S ) - 2 - ( 4,4,5,5，5 -五氟戊硫甲基）·吡咯啶-1 -基]戊基} 雌-1，3，5 ( 1 0 ) 三烯 3，1 7 /?-二醇 7 α - { 5 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4,4，5,5,5 -五氟戊硫甲基）_ 吡咯啶 _ 1 基]戊基}-雌 1 , 3，5 ( 1 0 )-三烯 3 , 1 7 /?-二醇 17 α -曱基_7 α _{5-[2-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫甲基）-吡 咯啶-1 -基]-戊基}-雌_ 1 , 3，5 ( 1 0 )-三烯-3 , 1 7 /?-二醇 1 1 /?-氟-7 α - { 5 _ [ 2 - ( 4，4，5，5，5 _ 五氟戊硫甲基）-吡咯 啶-1-基卜戊基卜雌-1,3,5(10) -三烯-3, 17/? -二醇 lly3 -硝氧基-7 α-(9-[4,4,5,5,5 -五氟戊烷磺醯基]-壬 基）雌-15 3，5 ( 1 0 ) 三烯 3，1 7 /?-二醇 llyS-氟-17α_ 甲基-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5·五氟 戊硫甲基）-吡咯啶-1 -基]戊基} _雌-1，3，5 ( 1 0) 三晞-3，1 7 Θ 二醇 11/?-氟-17α -甲基-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟 戊烷亞磺醯甲基）-吡咯啶-1 -基]-戊基}_雌-1，3，5 ( 1 0)-三 烯-3 , 1 7 -二醇 3，17/9 -二乙醯氧基-11卢-氟-17 π -甲基-7 α - Ρ-ί ( 2 S ) - 2 - ( 4 ， 4 ， 5 , 5 ， 5 - 五氟 戊烷磺 醯曱基 ） - 吡咯啶 _ 1 - 基] _ 戊基} 雌-1，3,5 ( 1 0 ) 三烯-3，1 7 /3 -二醇 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5 -五氟戊烷亞磺醯曱基）_吡 咯啶-1 -基]戊基} 雌-1，3，5 ( 1 0 ) 三烯-3，1 7 /?-二醇 7“-{5-[(28)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺醯甲基）_吡咯 淀-1 -基]-戊基}-雖-1,3,5(10) -二締 _ 3，1 7 yS -—酉竽 _-11 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

552267 A7 B7 五、發明説明（9 ) 11 /3 -氟-17 α 甲基-7 α -{5-[N-甲基-N-3 ( 4 ， 4 , 5 ， 5 , 5 - 五氟 戊硫基 ） - 丙 胺基] 戊 基 } •雌 _ 1 ， 3 , 5 ( 1 0 ) -三烯-3，1 7 y3 -二醇 1 1 /?-氟 1 7 α -甲基 7 α { 5 - [ N -甲基-N 3 (4,4,5,5,5-五|L戊燒亞績感基）-丙胺基]-戊基}-雌-1,3，5 ( 1 0 ) 三烯 3，1 7 /?-二醇 I 1 /?-氟 1 7 以-甲基-7 α - { 5 - [ Ν -甲基-Ν 3-( 4 ， 4 ， 5 ， 5 ， 5 - 五 氟戊烷 磺醯基 ） - 丙 胺基] -戊基}_雌· 1，3,5 ( 1 0 ) 三晞-3，1 7 /?-二醇 II /?-氟-7 α - {5-[Ν -甲基- Ν- 2- (4,4,5,5,5 -五氟戊燒 靖酿基）乙胺基]戊基}_雖-1,3,5(10) -三缔-3,17/?-二 醇 11/?-氟-7 α - {5-[Ν -甲基-Ν-3·(4,4,5,5,5_ 五氟戊硫 基）·丙胺基]戊基}-3-輕基-雌-1，3,5(10)_三晞•酮 I 1 /?-氟-7 泛-{6_[Ν·曱基·Ν_3_(4,4,5,5,5_五氟戊硫 基）-丙胺基]己基卜雌 1，3，5 ( 1 0 )-三烯-3，1 7 /3 -二醇 II 卢-氟-7 α - {6-[Ν -甲基-Ν-3_(4,4,5,5,5 -五氟戊烷 亞績6&基）-丙胺基]-己基}-雖-1，3,5(10)-三缔_3,17/?· 二醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 1 /?-氟-7 α - (5-{ [Ν-3-(呋喃_2-基甲硫基卜丙基]_!^_ 甲基胺基}-戊基）·雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯_ 3，1 7 /?-二醇 11/?-氟-7 α - (5-{Ν·甲基-[Ν·3-(嘍吩-2-基甲硫基）_丙 基]-胺基}•戊基）-雌-1,3,5(10) -三晞_3, 17/?·二醇 11/? -氟-7a-{5-[(2S)-2-(4-三氟甲基苯硫甲基）_吡洛 ___ -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552267 A7 B7 五、發明説明（1C)) 啶-1 -基]-戊基} •雌-1，3，5 ( 1 0 ) 三烯 _ 3，1 7 /?-二醇 lly5 -氟-17 α _甲基-7 α - {5-[(28)-2_(4,4,5,5,5-五氟 五燒亞績醯甲基）-p>bp各淀-1-基]•戊基}-雌_1,3,5(1〇)三 晞-3，1 7 /5 -二醇 11 /?-氟-17 α ·甲基-7 a - {5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5 -五 氟戊硫甲基）-#bp各淀-1_基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3，1 7 /?-二醇 lly5 -氟-·7α-{5-[(2S)_2-(4,4,5,5,5_五氟戊硫甲基）-吡咯啶-l-基]_戊基丨雌_1，3,5(1())_三烯_3，17卢_二醇 11/5 -氟-7 “-{5-[(28)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亞磺醯 甲基）-吡咯啶 1 -基]-戊基} 雌-1，3，5 ( 1 〇 )-三缔_ 3 , ：[ 7 /?-二醇 11/?_ 氟- 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5 -五氟戊烷磺醯甲 基）_峨p各淀-1 -基]•戊基} 雌_ 1，3，5 ( 1 0 )-三烯_ 3，1 7 /?-二 醇。 通式I化合物表具有非常強抗雌激素作用之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據本發明的化合物於一方面爲純抗雌激素，或於另一 方面爲所謂的部份拮抗劑，亦即具有雌激素性部份作用的 杬雌激素如tamoxifen或rai〇xifeil。不過，在本發明化合物 中毛。h況下，其指抗雕激素作用都比tamoxifen明顯地 幸父不顯著。與tamoxifen不同者，於通式I部份拮抗劑之情 ’兄中，彼等的激動性，雌激素作用係以組織選擇性方式發 生者。▲激動作用特別是發生於骨上，於心血管系統和在 CNS(中框神經系統）中。沒有激動作用係特別發生在子宮 552267 五、發明説明（11 ) 上者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 具有抗雌激素性質的化合物，亦即，對雌激素具有和， 作用的物質，已被詳盡地説明過。 P制 與本發明通式I化合物在構造上最接近的化合物，於一、 面’可考慮者爲EP-A 0 138 504中所載的類固醇衍生物了 其中特別是7叫9_(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺醯基)正_’ 基]-雌-1，3,5(10)-三晞 _3，17/?_ 二醇（Ep_A 〇 138 $⑽ 第58頁’最後算來第二化合物）。此種化合物目前正對今 素相關性腫瘤（乳癌）進行臨床開發且代表這些類固醇衍1 物中目前最著稱的化合物，亦即，具有最強的抗雌激J 性者。 “ 含有性類固醇抑制劑且展現類固醇骨架，其有一 7 鏈且同時含有至少一個在"_，15_或16_位置上：另二取 代基之醫藥組合物爲EP_A 0 376 576的主體且 最接近的先前技藝。 @ 有相當數目的最變異性化合物_ia，具類固醇源者及 有2-苯基十果骨架者-可作爲抗雌激素劑及，或壓抑雌 素生合成，皆揭示於W〇93/l〇741之中。 其他類固醇抗雌激素劑载於Ep_AS 〇 384 842和〇 之中，彼等具有11/? -苯基。 於本發明化合物中，包括具有比已提及的7叫9_ (4,4,5,5,5 -五氟戊亞磺醯基）正_壬基卜雌·ι 3 5(1〇)二 烯-3:1 7二醇較爲強，較佳數倍的抗雌激素活性之抗雌 激素劑。 壬 活 側 取 具 激 635 C請先閱讀背面之注意事項再本頁} -訂· ----- 81 - -14- I ί I · 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇 X 297公菱） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552267 A7 B7 五、發明説明（12 ) 本發明通式I化合物與已知的EP-A 0 138 504和EP-A 0 367 576所述類固醇衍生物之區別在於在類固醇骨架的碳原 子7上有新穎的側鏈。此種構造上的改變導致特別更大的 抗雌激素性化合物，如在轉活化檢驗（transactivation test) 所證明者。 此外，相對於ΕΡ· A 0 138 504化合物而言，通式I化合物 不同之處在於在碳原子11及/或D·環上的取代（除了 A和B 一起表-(CH2)P-或A和D—起表-(CH2)q-之情況以外）。而 與EP-A 0 3 67 576化合物比較時，通式I化合物不同處在於 在碳原子11及/或D環中可載有相同或其他的取代基。 以通式I定義中所否認的部份而言，也排除掉在未預公開 的DE P 196 22 457的範圍中所述及的化合物。 本發明化合物的抗雌激素作用係以轉活化檢定測定的 [Demirpence，E.; Duchesne M.-J·; Badia，Ε·; Gagne，D. and Pons, M.; MVLN Cells: A Bioluminescent MCF-7-Derived Cell Line to Study the Modulation of Estrogenic Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vol. 46, No. 3, 355 - 364 (1993) as well as Berry, M.; Metzeger D.; Chambon, P.; Role of the Two Activating Domains of the Estrogen Receptor in the Cell-type and Promoter-context Dependent Agonistic Activity of the Anti-estrogen 4-Hydroxytamoxifen; The EMBO Journal Vol· 9, 2811 - 28181 (1990)] 〇 將海拉細胞（HeLa cells )用人類雌激素受體-表現媒體 (HEGO )和Vit-TK-C AT報導者基因予以短暫地貫穿，並將 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

552267 A7 五、 發明説明（13 MVLN細胞用報導者基因Vi卜TK_LUC以穩定方式予以貫 牙。雌激素作用係在〇 1 N m的雌二醇存在下測定。 50 新穎化合物的iCw値係在毫微莫耳的範圍内。於HeLa細 胞系及M VLN細胞系中，實施例i 2，i 5，i 8，2 5，2 9， 31和36諸化合物及7“-[9_(4,4,5,5,5_五氟戊亞磺醯基） 正壬基]-雌-1，3，5 ( 1 〇 ) ·三晞_ 3，1 7 /3 _二醇產生下列I C 値（根據上述參考文獻實施檢驗）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 IC5〇[nM] 海拉細胞 M VLN細胞 實施例12 0.06 2.4 實施例15 0.06 1.4 實施例18 0.05 0.13 實施例25 0.06 0.15 實施例29 0.13 0.2 實施例31 0.1 0.2 實施例36 0.05 0.4 對照樣： 7 α _[9·(4,4,5,5,5-五氟戊亞磺醯基)壬 基]-雌-1，3,5(10)-三烯_3，Π/? _二醇 0.5 6.0 活體内檢驗也令人注目地肯定本發明 化合物比7“-[9- (4,4,5,5,5 -五氟戊亞磺醯基）_壬基]_雖 3，1 7 /?-二醇之較優性。進行下述檢驗： -1，3，5 ( 1 0 )-三烯- 1 .嬰鼠中的子宮生長檢驗，p . 〇 •(針對抗雌激素作用的檢 -16 552267 A7 --- B7 五、發明説明（14 ) 驗） 2 .對激素相關性乳癌的抗腫瘤作用之腫瘤檢驗 DMBA*-謗導老鼠乳癌 * =二曱基苯幷蒽 1 *嬰鼠子宮生長檢驗（抗雌激素作用） 方法原理 於鼠類中，子宮會相對於雌激素的給用而反應，導致重 量增加（增生及水持留作用）。此種生長會因同時給用具有 抗雌激素作用的化合物而呈劑量相關方式被抑制住。 檢驗實施 動物： 於檢驗開始重3 5 - 4 5克的雌嬰鼠，每劑量5 - 6隻動物。 物質的調配和給用： 用於經口給用時，係將物質溶解於一份乙醇（E )中並用9 份的花生油補充（E 0 )。 檢驗批 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在開始馴養處理前一天將剛從母鼠斷乳的幼鼠送走並立 即供給食物一仍在獸蘢内。然後與〇· 5微克的苯甲酸雌二醇 酯（E B )組合每天一次處理進行三天。e B都是經皮下給 藥’而试物負係經口給藥。於最後一次給藥後2 4小時， 稱取動物的體重後將其殺死，並取出子宮。測定準備好的 子宮之溫重（沒有内含物者）。 對照樣 負對照：溶媒（Ε/Ε0)，0.2毫升/動物/天 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552267 發明説明（15 正對照：0.5微克EB/o.i毫升/動物/天 分析 對每一組，從相對器官重量（毫克/1〇〇克體重）定出帶著 標準偏差的平均値（X + SD)，及在Dunnett檢驗中與對照組 (EB)比較的差値之意義（p<〇〇5)。㈣於eb對照組的抑 制率(％)心計算係用一程式完成的。試驗物質的相 係經由協方差和迴歸分析而定出的。 、> 經 濟 部 t 標 準 局 員 工 消 合 作 社 印 製 在君鼠體内的抗子宮營養活性 (用〇 ·5械克冬甲故雖二g手酉旨_ 鼠)

2 ·腫瘤檢驗 影響老鼠DMB A *模型中的腫瘤生長 (DMBA腫瘤模型） *9，1〇_二甲基-1,2·苯幷蔥 -18 -

552267 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 ) 原理 老鼠DMB A -謗導乳房瘤的生長與雌激素和催乳激素大有 關聯。活性抗雌激素劑，抗1 7 -羥孕酮劑，和芳香酶抑制 劑（aromatase inhibrtors )都可導致腫瘤生長的抑制，且具有 k促性腺激素和雄激素性質的物質也可發出腫瘤-抑制性作 用。 45_47 天大的雌鼠（sprague-Dawley，ZiH 或 Mollegard 源）’ 8 - 1 〇動物/組。 動物以一次基礎口服1 〇毫克DMBA。然後，每星期以觸 珍法檢驗動物的腫瘤發展。在DMB A處理6至1 0週之後， 每隻動物約有1至1 〇個腫瘤發展出來。藉助滑動尺規每星 期測定一次腫瘤尺寸。若有至少一個腫瘤達到特定尺寸 (150平方毫米腫瘤表面積）時，即對動物實施卵巢切除手 術’或開始用試驗物質處理動物。於大部份情沉中每曰進 行處理一段約2 8天之期間。且隨後每星期測定腫瘤尺寸一 次。 分析 在開始處理之前先測定每動物的總腫瘤尺寸（初始値）。 然後對每一組計算出相對於初始値的腫瘤尺寸變化百分率 之平均値。此外，對每一情況中其腫瘤：（丨）完全消失（總 迴歸値）；（2 )邯份損失（部份迴歸値）；（3 )沒有變化（無變 化）；或（4)更擴大（擴大値），之每組動物百分比。

(請先閱讀背面之注意事項再驾舄本頁) 訂· -m i m i In · A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 檢=Γ以Dunnett檢驗測試其意義且標1會成圖形。 (:43毫克/公斤/天的劑量下，氟〜-{5-[2 ;，5,5,5-五氟戊硫甲基卜比洛戊基卜雌 腫痒1(1ΤΓ_3，17^二醇(實施例29化合物)所展現 :生長抑制效果比在10毫克/公斤/天的口服劑量下卖 馬有效。於此劑量下，與完整對照組比較時，7“9 (4,4,5,5,5-五氟戊烷亞磺醯基）_壬基卜三 烯-3, 17々-二醇只發出輕微的作用。（圖υ。，， 一 、本發明化合物，特別是若彼等爲純抗雌激素劑時，因而 通合用以處理雌激素相關性疾病，例如，乳癌，子宮内據 癌，前列腺肥大症，排印停止型不孕症和黑瘤。純通幻拉 雌激素劑更可用爲Ε ρ 〇 3 4 6 G i 4 B i所述產品中的成分，該 產品包括雌激素和純抗雌激素劑以同時，依次或分開地用 於停經中或停經後狀況的選擇性雌激素治療中。 通式I化合物，特別是純抗雌激素劑，可以與抗黃體酮劑 (競爭性黃體酮拮抗劑卜起用以治療激素相關性腫瘤（EP ( 310 542 B1)。 通式I化合物，特別是彼等爲純抗雌激素時，的其他適效 爲治療男性範型禿髮，擴散性禿髮，化學治療謗發性禿 髮，以及希休提斯症 hitSutiSm(Hye-SUn 0h and Robert c Smart, Proc· Natl· Acad· Sci·，USA，93 (1996)，12525- 12530) 0 此外，本發明化合物可以用來製造治療子宮内膜組織異 (請先閱讀背面之注意事項再_舄本頁) 太

、1T • I - — 1

II 20 I- — If . 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） 552267 Α7 Β7 五、發明説明（18 ) 位形成和卵巢癌。 另外更可以使用本發明化合物來製造雄性和雌性生育控 制所用的醫藥組合物（雄性FC : DE_ A 195 10 862.0)。 具有組織選擇性雌激素部份作用的通式I化合物基本上可 用於骨疏鬆症的預防和治療及用以製造停經期之前，之中 和之後的置換治療所用製劑（HRT) (Black，L.J·; Sato, M·; Rowley，E.R.; Magee D.E·; Bekele，A.; Williams，D.C.; Cullinan，G.J.; Bendele，R·; Kauffman，R.F.; Bensch, W.R.; Frolik, C.A.; Termine, J. D. and Bryant, H.U.: Raloxifene (LY 139481 Hcl] Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69，1994)，其 雌激素性部份作用只發生在所欲標的器官。 本發明也有關醫藥製劑，其包含至少一種通式I化合物 (或彼等與有機酸和無機酸所形成的生理相容性加成鹽，以 及有關這些化合物對於製造藥劑，特別是治療雌激素-相關 性疾病和腫瘤者和製造激素置換治療（H R T )所用藥劑之用 途。 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 本發明化合物和其酸加成鹽適合用來製造醫藥組合物和 製劑。該醫藥組合物或製劑含有作爲活性成分的一或多種 本發明化合物或其酸加成鹽，視情況與其他藥學或醫藥活 性物質混合。藥劑的製造係以已知方式進行，其中可以使 用已知的且爲一般所用的醫藥佐劑以及其他常用的溶媒和 稀釋劑。 ____-21 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） 552267 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 有關彼等溶媒和佐劑，適用者爲，例如，下面參考文獻 所建議或所指示可用於醫藥，化粧品和相關領域中作爲佐 劑者：Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie [Ullman’s Encyclopedia of Technical Chemistry], Volume 4 (1953), pp. 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), pp. 918 and ff.; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe ftir Pharmazie und angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields; Pharm. Ind. Number 2, 1961, pp. 72 and ff.; Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [ Encyclopedia of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Cantor KG. Aulendorf in Wurtemberg 1971 0 該等化合物可經口給用或非經腸給用，例如腹膜内，肌 肉内，皮下或透皮。該等化合物也可以植入到組織内。要 給用的化合物量係在廣範圍内變異且可涵蓋任何有效量。 依要治療的病況和給藥類型而定，化合物的給用量係每天 0.1-25毫克/公斤體重，較佳者〇.5 _5毫克/公斤體重。於 人類，此量相當於5至1250毫克之每日劑量。人類的較佳 每曰劑量爲5 0至200毫克。 對於口服給藥，適當者爲膠囊劑，丸劑，錠劑，包衣 錠，等。除了活性成分之外，劑量單位也可以含有生理相 容性載劑，例如，澱粉，糖，山梨糖醇，明膠，潤滑劑， 石夕酸，滑石等。口服給藥的個別劑量單位可包含，例如， -_____ —_- 22 -___ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) W衣 _ 太 訂 552267 A7 B7 五、發明説明（21 ) 如已在3 -位置中者一般特定地導到1 7 -位置中。 通式I化合物的酸加成鹽也可以用通式I化合物根據標準 方法製成。 實施例1 14，17-乙川基·7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊 硫基）-丙胺基]-戊基卜雌_丨，3，5 ( 1 0 ) _三烯-3，1 7 -二醇 a) -弟二丁基二曱基石夕坑氧戊基）_雕_4_烯·_3，i7_ 二酮 於70毫升無水四氫呋喃中，用ΐ5·ΐ克Mg片與溶解在600 毫升無水四氫呋喃中的175 6克1 ·溴-5 -第三丁基-二甲基石夕 烷氧基戊烷[Tetrahedron Letters 23，1982, 40, 4147_4150]反 應形成格任亞試劑。於此溶液中加入5 9克的蛾化銅（I)， 在氮氣流下冷卻到-2 0 C，然後於一小時内，逐滴加入5 〇 克雌-4,6-二晞-3，17-二酮[Steroids Vol. 1, 1963, 233-249] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 / 3 00毫升無水T H F溶液。要收取處理時，係逐滴加入 3 7 · 5耄升的乙酸’用乙酸乙g旨稀釋反應混合物，以飽和氣 化铵溶液’水和碳酸氫鈉溶液依次萃洗後，將其脱水。將 蒸發濃縮後的剩餘物在氧化矽凝膠上層析分離。得到35.4 克的7 α - (5 -第三丁基二甲基石夕燒氧戊基）_雌烯 _3,17· 二酮。[a]D22 = + 52.8。（c = 〇.535%，氯仿中） b ) 7 α - ( 5 -羥基戊基）_雌· 4 -晞-3，1 7 -二酮 將125.4克7 α - (5·第三丁基二甲基矽烷氧戊基）_雌_4-烯 -3，1 7 -二酮在625毫升曱醇和347毫升水中的溶液與694毫 升的冰醋酸在5 0 °C下攪拌2.5小時。在6 0。(：眞空蒸發濃縮 _____-94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 叹267 S—A7 X ^~ 五、發明説明（22 ) ' <後，彳于到油狀的941克粗製7 “ _(5_羥基戊基）_雌_4_晞_ 3，1 7 -—酉同。 )7 α ( 5 _乙驢氧基戊基）_雌 4 烯-3 , 1 7 -二酮 舲94克粗製7 α - (5_羥基戊基卜雌_4_烯-3，17_二酮在 620亳升吡啶中的溶液與310毫升乙酸酐緩慢地混合並在25 ^下攪拌2小時。然後，在用冰冷卻之下，與116毫升的水 1k地混合，用3升的乙醚稀釋，將有機相脱水，於用碳 酉欠氣納落液萃洗後予以濃縮。殘餘物在氧化矽凝膠上層析 分離，而得到84·4克油狀7α-(5-乙醯氧基戊基）-雌·4_烯-〇，1 7 - jil 酉同 〇 d) 7α_(5·乙醯氧基戊基）_3_羥基-雌卜三烯_ 1 7-酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於82·3克7 α - (5 _乙醯氧基戊基）_雌_4 -烯_3，i 7_酮在936 笔升乙腈中的溶液内，在8 〇 t浴溫下，加入17 8克溴化鋰 和92.83克的溴化銅（II)。在8〇浴溫下1 〇分鐘之後，將 反應落液冷卻’用乙酸乙酯萃取三次，用水和碳酸氫鈉溶 液萃洗後脱水。蒸發濃縮後得到的剩餘物經氧化矽凝膠層 析分離得到60.4克油狀7 “ ( 5 -乙醯氧基戊基）-3 -羥基_雌_ 1，3，5 ( 1 0 )-三晞-1 7 -酮。 e) 3 -乙酸氧基- 7α_(5 -乙醯氧基戊基雌·:^3,5(10)-5 晞-1 0 -酮 將60.4克7 α-(5 -乙醯氧基戊基）_3_羥基-雌 三烯-1 7 -酮在300耄升峨啶中的溶液在室溫下與丨5〇毫升乙 酸酐攪拌一小時。然後，用冰/水/食鹽/鹽酸混合物將 ____-25- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 552267 A7 五、發明説明（23 ^ A /¾，用乙酸乙酯溶取，用碳酸氫鈉和食鹽水溶液萃洗 /中，以硫酸鈉脱水並眞空蒸發濃縮。得到63 ·9克油狀 ^乙醯氧基-7 α _ ( 5 -乙醯氧基戊基）_雌_ i，3,5 ( i 〇 ) _三烯· 1 7 -酮。 f) 3_乙氧基_7α_(5 -乙醯氧基戊基）-17，17伸乙二氧 基·雌_1，3,5(10)-三烯 舲《·9克3 -乙醯氧基_7 “ _(5_乙醯氧基戊基）_雌-’ 3 ’ 5 ( 1 〇 ) _二烯_丨7 酮在46〇毫升二氯甲燒中的溶液與46〇 I升乙二醇，155毫升原甲酸三甲酯和12克的對·甲苯磺酸 起在5 0 C浴溫下攪拌3小時。然後，用二氯甲烷稀釋， 以蚊酸氫鋼和食鹽水溶液萃洗並以硫酸鈉脱水，於眞空蒸 發濃縮後，在氧化矽凝膠上用己烷/乙酸乙酯層析分離。 知到63.2克油狀3·乙醯氧基_7 “ -(5_乙醯氧基戊基卜 1 7，1 7 -伸乙二氧基雌_ i，3，5 ( i 〇 ) _三烯。 §) 3 -乙酿氧基·7“_(5_乙醯氧基戊基）_16β/-溴-17，17_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 伸乙二氧基·雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯 和63.2克3 -乙醯氧基-7 α - (5 -乙醯氧基戊基）_17, 17 -伸 乙二氧基-雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯在630毫升四氫呋喃中的溶 液在0°C下逐部份與61.7克的全溴化吡啶氫溴酸鹽混合，並 在0 C下攪拌2小時。然後加入丨5克硫化鈉/ 7 〇毫升水溶 液’用乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉和食鹽水溶液萃洗，以 石瓦酸鈉脱水並眞空蒸發濃縮。得到74.1克油狀3 -乙醯氧基- -乙醯氧基戊基）-16泛_溴_17，17_伸乙二氧基-雌-1，3，5 ( 1 〇 ) _ 三烯。 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（BOO7公襲） 552267 A7 —--—---—______B7 五、發明説明（24 ) h) 17，17_伸乙二氧基-7α_(5_羥基戊基）_雌_ 1 ’ 3，5 ( 1 0 )，1 5 -四晞-3 -醇 私74.1克的乙醯氧基-7α-(5 -乙醯氧基戊基）-16α -溴 17 1 "，1 7 -伸乙二氧基-雌-1,3,5 ( 1 0 )-三烯在740毫升二甲亞 石風和7 4晕升甲醇中的溶液與7 4克氫氧化鉀在8 5 °C浴溫下 檀掉7.5小時。然後用冰/水/食鹽沉澱，以乙酸乙酯溶 取’萃洗到中性，以硫酸鈉脱水，眞空蒸發濃縮並在氧化 石夕&膠上用己燒/乙酸乙酯層析分離。得到36.12克發泡體 純1 7，1 7 _伸乙二氧基_ 7 α _ (5 _羥基戊基）_雌-13,5(10),15 -四晞醇。 〇 3_幾基-7 α _(5_羥基戊基）-雌-1,3,5(10)，15 -四烯-1 7 -酮 將36.12克1 7, 1 7_伸乙二氧基-7 α - (5 -羥基戊基）-雌· 1，3，5 ( 1 〇 )，1 5 -四烯_ 3 -醇在958毫升丙酮和i u毫升水中的 溶液在室溫下與2.76克對-甲苯磺酸攪拌2小時。然後，眞 2蒸發濃縮到1 / 3體積，用乙酸乙酯溶取，萃洗到中性， 以琉酸鈉脱水並眞空蒸發濃縮。得到3 17克晶體3 _羥基-7 α - ( 5 -無基戊基）-雌_丨，3，5 (丨〇 )，丨5 •四晞_〖7 _酮，熔點 194 - 196〇C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 j) 3，17-二乙酸氧基_7(^_(5-乙醯基戊基）-雌-1，3,5(10)，14，16-五晞 將 15.7 克 3_ 羥基-7 α - (5 -經基戊基）-雌 _1，3,5(1〇)，15- 四晞· 1 7 -酮在330毫升乙酸酐中的溶液與4.6克的對-曱苯 磺酸在室溫下攪拌4小時。然後，用吡啶/水/食鹽沉 __-27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 552267 A7 、發明説明（25 焱，用乙酸乙酯溶取，以碳酸氫鈉和食鹽水溶液萃洗，用 硫酸鈉脱水，眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用己烷/乙 酸乙酷層析分離。得到丨丨·丨克油狀純3，1 7 _二乙醯氧基_ 7 α _ ( 5 _乙醯基戊基）-雌“，3，5 ( j 〇 ), i 4，i 6 _五烯。 k) j，17/5_二乙醯氧基乙醯氧基戊基）_14以，p a 次乙婦基（etheno )-雌 _ 1，3，5 ( 1 0 )- 晞 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對11.0克3，17-二乙醯氧基_7 α - (5 -乙醯基戊基）·雌-^3,5(10), 14,16_五烯/ 120毫升苯在3 〇〇巴和175°C下用 乙烯處理6.5天。然後，將其溶取在乙酸乙酯中，用碳酸氫 鈉和食鹽水落液萃洗，以硫酸鈉脱水，眞空蒸發濃縮並在 氧化矽凝膠上用己烷/乙酸乙酯層析分離。得到84克發泡 體3，17y5 -二乙醯氧基_7泛乙醯氧基戊基）_14“，17“ -次乙晞基-雌_ 1，3，5 ( 1 〇 )-三晞。 l) 3，17/?-二乙醯氧基_7“_(5_乙醯氧基戊基）_14“，17 α -乙川基·雌_ 1，3，5 ( 1 0 )-三晞 知8.4克3，17々-一乙gg氧基-7 α·(5 -乙酸氧基戊基）_ΐ4 α，17 α _次乙烯基雌-:1,3,5^0)-三烯在2〇〇毫升乙酸乙 酯中的溶液與1.5克披鈀碳（1〇〇/。）在室溫下用氫氣搖盪一小 時。然後’將其在矽藻土（ Celite)上抽濾，用乙酸乙酯再 洗’眞！备發濃縮並在氧化珍凝膠上用己燒/乙酸乙醋層 析分離。得到6·〇克發泡體3，17卢-二乙醯氧基-7“_(5_乙 醯氧基戊基）-1 4 a，1 7 α -乙川基-雌_ 1，3,5 ( 1 〇)-三烯。 m) 14 α，17 α -乙川基-7 α -(5_羥基戊基）·雌· 1，3,5(1〇)-三烯-3,17/?-二醇

(請先閱讀背面之注意事項存填_本育) 訂 552267 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26 ) 將6·〇克3，17；5_二乙醯氧基_7“_(5_乙醯氧基戊基）_14 “，17 α _乙川基-雌-1，3,5(1〇)_三晞在1〇〇毫升lM氳氧化 鉀=液中的溶液置於室溫下7.5小時。然後將其傾倒在im 鹽酸上，用乙酸乙酯萃取三次，用碳酸氫鈉和食用鹽水溶 液萃洗，在硫酸鈉上脱水，眞空蒸發濃縮並用丙酮/己烷 再、、’口日口 4于到4.57克典色晶體ΐ4α，17α -乙川基-7a-(5_°c。 η) 3-苄氧基-14 “，17 乙川基_7“-(5•羥基戊基）_雌_ 1，3，5 ( 1 〇 )-三烯-1 7 /?-醇 將4.5克14 α，17 α -乙川基_7以_(5_羥基戊基雌_ 1，3,5(1〇)_三烯_3，17々_二醇在9〇毫升乙腈中的溶液與 1 · 9 1克的碳酸鉀和丨· 5 3毫升苄基溴置於8 〇 浴溫下攪拌6.5 小時。然後，將其眞空蒸發濃縮到1 / 3體積，加到水中， 用乙酸乙酯萃取三次，萃洗到中性，於硫酸鈉上脱水，眞 空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用二氯甲烷/丙酮層析分 離。得到4.8克發泡體3 ·苄氧基_ 1 4々，1 7 α -乙川基_ 7 “ _ (5 -無基戊基）-雌· 1 , 3，5 ( 1 〇 )-三晞_ 1 7 y5 -醇。 〇) 3 -芊氧基-14α，17α·乙川基_7“_(5_甲苄磺醯氧基 戊基）雌 _ 1，3，5 ( 1 0 ) _ 三烯-1 7 /?-醇 將4.8克3 -苄氧基-14“，17“-乙川基-7“-(5_幾基戊 基）-雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯-1 7 /?-醇在5 〇毫升吡啶中的溶液 與3 ·63克甲苯磺酸酐在0 X：下攪拌4小時。然後，用乙酸乙 酯稀釋，用2 Μ鹽酸萃取，萃洗到中性，以硫酸鈉脱水，眞 請 先 閲 讀 背 ft 3 m 訂 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552267 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______ B7 五、發明説明（27 ) 芝蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用己烷/乙酸乙酯層杆八 離。得到4.75克發泡體3_苄氧基-14 α 5 1 7 α -乙川基_7❹ (5-甲苯磺醯氧基戊基）_雌_ :1,3,5(10)-三晞· ! 7卢—醇。 P) 3 -苄氧基-14“，17“-乙川基-7“-{5_[^-甲基_^3 (4，4,5,5,5 -五氟戊硫基）·丙胺基]-戊基卜雖 1，3，5 ( 1 0)-三烯 1 7 /?-醇 將4.7克3 _苄氧基· 14 a，1 7 α ·乙川基_7 α _(5_甲爷; 氧基戊基）雌-1,3,5 (10)三晞-17 A -醇在1〇〇毫升二甲義 甲醯胺中的溶液與2.7克甲基-[3-(4,4,5,5,5·五氟戊石六 基）-丙基]-胺在8 0 Ό浴溫下攪拌4小時。然後，將其加到 水中，永乙酸乙酯萃取三次，以食用鹽溶液萃洗，在疏酸 鈉上脱水，眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用二氣甲燒/ 甲醇層析分離。得到3.8克油狀3 -苄氧基-14 α，17 α -乙川 基_7 α _{5-[N-曱基-N_3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）_丙胺 基]戊基} _ 雌-1，3，5 ( 1 0 ) 三烯 1 7 /?-醇。 q) 14 以，17 α -乙川基-7 α -{5-[N-甲基 _Ν·3_ (4，4，5,5，5 -五氟戊硫基）-丙胺基]•戊基卜雌_ 1，3,5(10)-三烯-3，17/?-二醇 將3.7克3 -字氧基-14 α,17 α _乙川基_7 π - {5-[N_甲基_ N - 3 - (4,4，5，5，5 -五氟戊烷亞磺醯基）-丙胺基卜戊基卜雌_ 1，3，5 ( 1 0)-二烯-1 7 /3 ·醇在6 5毫升二氯甲燒中的溶液在〇 °C下與2.1毫升Ν,Ν-二甲基苯胺攪拌5分鐘後，與2.75克的 無水氯化鋁混合並在0 °C下攪拌3.5小時。然後，與飽和酒 石酸鈉鉀水溶液混合，加到水中，用二氯甲烷萃取三次， _______- 30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210:^^^ --一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂- 552267 A7 D7 五、發明説明（28 ) 萃洗到中性，以硫酸鈉脱水並眞空蒸發濃縮而得6·3克粗產 物’將其在氧化矽凝膠上用二氯甲烷/甲醇層析分離而得 2-85克晶體純14 α，17 α -乙川基-7 α - -甲基 (4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）_丙胺基]-戊基卜雄5(ι〇)_ 三烯-3, 17 /?-二醇，熔點 63 -67 °C，[ “ ]〇22二+19 4。 (c = 0.505%，氣仿中）。 實施例2 14，17-乙川基-7“_{5-[>^_甲基4-3-(45455,5,5_五氟戊 烷亞磺醯基）-丙胺基卜戊基}•雌-1，3,5(1〇)_三晞_3,17卢 -二醇 將 1.0 克 14 α ,17 以-乙川基·7 α - {5-[N-甲基- N- 3- (4,4,5,5,5·五氟戊硫基）-丙胺基]•戊基卜雄 二晞_3，1 7 y3 -二醇在37.5毫升甲醇和ι·78毫升水中的溶液 在▲溫下與3 8 1毫克的過硤酸納攪;拌5小時。然後，將其加 到水中’用二氯曱fe萃取三次’萃洗到中性，以硫酸鈉脱 水並眞空蒸發濃縮。將所得985毫克粗產物置於氧化矽凝 膠上用二氯甲燒/曱醇層析分離。得到514.3毫克純 14，17-乙川基-7“-{5_[!^_甲基4_3-(4,4,5,5,5-五氟戊 悦亞績醯基）-丙胺基]_戊基}_雌-1，3,5(1〇)>_三烯_3,17/? 二醇，爲晶體，具有熔點：84-86 X： ; [a]D22=+13.〇。 (c = 0 · 5 %，氯仿中）。 實施例3 3,17/?-二乙驢氧基-14“，17“-乙川基_7“—{5_[]^-甲基 -!^-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基]_戊基}_雌_ _-31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :填寫本 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552267 A7 B7 五、發明説明（29 1 , 3，5 ( 1 0 )-三烯 將600毫克14從，17 α -乙川基-7 α _{5_[N -曱基_^3_ (4,4,5,5,5-五氟戊硫基）_丙胺基]_戊基卜雌_13 5(1〇) 三晞-^7/?·二醇在2毫升吡啶和1毫升乙酸酐中的溶液與 5毫克二甲胺基吡啶在室溫下攪拌4·5小時。然後，用乙酸 乙酯稀釋，以水和食鹽溶液萃洗，以硫酸鈉脱水並眞空蒸 發濃縮。得到680毫克油狀3，1 7 /?-二乙醯氧基_ i 4 q i 7 “ -乙川基-7 α-丨5-[Ν-甲基-Ν-3-(4,4,5,5,5_五氟戊硫基）_ 丙胺基]-戊基丨·雌_ 1，3，5 ( 1 0 ) _三烯。 實施例4 烷磺醯基）-丙胺基]•戊基}-雌-1，3，5 (丨〇 ρ三晞_ 3丨7广 二醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將650毫克3，17/?-二乙醯氧基-14“，17“_乙川基_7“ {5-[N -甲基- N-3-(4,4,5,5,5_五氟戊硫基卜丙胺基卜戊 基}-雌-1，3，5 ( 1 0)-三烯在1 5毫升冰醋酸中的溶液與i 5克 過硼酸鈉四水合物在室溫下攪拌3小時。然後，將其加到 水中，用二氯甲烷萃取三次，萃洗到中性，以硫酸鈉脱 水，眞空蒸發濃縮，溶取在10毫升的〇·2Μ氫氧化鉀甲醇溶 液中，在室溫下擾摔2 4小時，加到水中，用二氯甲燒萃取 三次，萃取到中性，以硫酸鈉脱水，眞空蒸發濃縮，懸浮 在20毫升乙酸乙酯中，與10毫升氯化錫（11)溶液混合，在 室溫下攪:拌4小時’用乙§艾乙醋稀釋，以食鹽溶液萃洗， 以疏酸鈉脱水，眞S蒸發濃縮在氧化石夕凝膠上用己燒/乙 -32-

酉广 酉旨層析分離。得到300毫克的純1 4，1 7 -乙川基-7 α -[Ν -甲基_ν_3·(4,4,5,5,5 -五氟戊規橫酸基）_丙胺基]_ 戊基卜雌_ 1，3，5 ( 1 0 )-三烯-3 , 1 7 -二醇，爲晶體，具有 55'58。0之熔點：[“]〇22二+19.4。（。二0.51%，氯仿中）。 實施例5 17 〇 -三氟曱基-7 α - {5-[N -甲基以-3-(4,4,5,5,5-五氟 戊石瓦基）_丙胺基卜戊基卜雌_ i，3，5 (丨〇 ) _三烯 3 , 1 7 /?-二 醇 a) 17θ·乙醯氧基-7α-(5 -第三丁基-二甲基矽烷氧基戊 基）-雌· 4 -晞-3 -酮 於200毫升無水THF中，用22.9克Mg片與溶解在250毫升 無水THF中的261克1-溴_5_第三丁基二曱基矽烷氧基戊 燒[Tetrahedron Letters 23，1982, 40, 4147-4150]反應形成格 任亞試劑。於此溶液中加入92.9克的碘化銅（I )，在氮氣流 下冷部到_ 2 0 C，然後於一小時期間逐滴加入溶解在3 〇〇毫 升無水T H F中的1 7 /?-乙醯氧基-雌-4，6 -二烯-3 -酮[J· Am. Chem· Soc. 80，1958, 2596 - 2597]。要收取處理時，係將 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 61.2毫升乙酸逐滴加入，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，以 飽和氯化銨溶液，水和碳酸氫鈉溶液萃洗後予以脱水。將 蒸發濃縮後所得剩餘物在氧化珍凝膠上層析分離。得到4 8 克的17/5 -乙醯氧基-7 α-(5 -第三丁基-二甲基石夕嫁氧基戊 基）_雖-4 -缔-3 -嗣。 b ) 17/5 -乙酸氧基-7 基戊基）-雌-4-烯_3·酮 將48克17y5 -乙醯氧基- 7α-(5_第三丁基-二甲基矽貌氧 33 ^紙張中國國家標準(CNS ) Α4規格（210X297公釐） 552267

、發明説明（31 基戊基）-雌-4_埽_3_酮在350亳升甲醇中&、^、、 崎拄Λ 、 毛开甲砰Τ的洛硬與3 5毫升8 % /ί>的硫酸一起在室溫下备蓄，π八力五 夂彺至，皿卜静置）0分鐘。用乙醚稀釋溶 心’用水萃洗到中性後脱水。於蒸發濃縮後，得到3”克 油狀乙酿氧基_7α_(5,基戊基）_雕_4_缔_3_明。 c) 17/5-乙酿氧基_7〇^(5-乙醯氧基戊基）_雌_4_晞_3_酮 將37.7克17/5_乙酿氧基〜_(5_輕基戊基）_雕_4_稀小 _在議毫升Μ中的溶液與8()毫升乙酸肝慢慢地混合後 在25X:下授拌16小時。然後，用乙酸乙醋稀釋，有機相經 唉酸氫鈉溶液萃洗後，脱水並蒸發濃縮。殘餘物在氧化珍 凝膠上層析分離，得到26.6克油狀17卢.乙醯氧基-7α_ (5 -乙醯氧基戊基）_雌_4_烯·3_酮。[“ ]〇22 = + 2〇 〇。 (c = 〇.51%，氯仿中）。 d) I7々·乙醯氧基-7 a -(5-乙醯氧基戊基）_雌_ 1，3，5 ( 1 0 ) _ 三晞-3 -醇 氧 鐘 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於加熱到80X：的26.6克17 yS _乙醯氧基_7 α _(5•乙醯 基戊基）-雌_4_烯-3-酮/260毫升乙腈溶液内，在3〇分π 期間攪拌逐滴加入5.18克溴化鋰和26.73克的溴化銅（11)在 260毫升乙腈中的溶液。於添加完畢後，將反應溶液冷 卻，用乙醚稀釋，以水和碳酸氫鈉溶液萃洗並脱水。蒸發 濃縮後所得剩餘物經氧化矽凝膠上層析分離得到2丨3克油 狀17y5 -乙酸氧基-7 α - (5_乙醯氧基戊基）-1,3,5(10) -雌 三烯-3-醇。[a]D22= + 28.9。（c = 0.535%，氯仿中）。 e) 17Θ _乙酿氧基-7從-(5 -乙ί&乳基戊基）-3_(四氯旅喃_ 2 -基氧基）-雌-1,3,5 ( 1 0 )-三烯 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 552267 A7

五、發明説明P2 ) 將21.3克17/3 -乙醯氧基乙醯氧基戊基）_雌_ 1，3，5 ( 1 0 )-三烯_ 3 -醇/ 2 13毫升四氫呋喃溶液與2丨3毫升 的3，4 -二氫-2H_哌喃和1.065克對-曱苯磺酸一起靜置於室 溫下8小時。將反應溶液與3毫升吡啶混合後，用乙醚稀 釋’經水萃洗並脱水。蒸發濃縮後所得剩餘物在氧化矽凝 膠上層析分離而得到油狀24· 3克17/5 _乙醯氧基 乙驗氧基戊基）_3·(四氫哌喃-2-基氧基）·雌·1,3,5(1〇)•三 晞。[叫〇22= + 31.5。（c = 〇.535 %，氯仿中）。 f) 17θ -乙醯氧基-7 α _(5_羥基戊基）-3-(四氫哌喃-2-基 氧基）-雌_ 1，3，5 ( 1 〇 )-三烯 和10.2克17/? •乙醯氧基_7 α - (5 -乙醯氧基戊基）_3·(四 氫哌喃-2-基氧基）_雌-nvio)·三烯/2〇5毫升甲醇溶 液與33.7毫升氫氧化鈉溶液一起在丨5 下攪拌45分鐘。然 後，用乙醚稀釋，用水萃洗，以硫酸鈉脱水並眞空蒸發濃 縮。得到5 · 6克1 7 y5 -乙醯氧基-7 π - ( 5 ·羥基戊基）_ 3 -(四氫 哌喃-2-基氧基）_雌-ΐ，3,5(1〇卜三烯。[“]〇22= + 32 2。 (c= 0.505%，氣仿中）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 g) 170 -乙酸氧基- 3- (四氫味喃_2_基氧基 甲苯磺醯氧戊基）-雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯 將5.5克17/? _乙醯氧基_7 α·(5·羥基戊基）·3_(四氫哌喃 _ 2 ·基氧基）雌-1，3，5 (丨0 ) _三晞/ 4 7毫升吡啶溶液與5 · 5 克對-甲苯磺酸酐在室溫下靜置45分鐘。然後將反應溶液 置於冰浴中冷卻，與4毫升的水混合並攪拌4 5分鐘。接著 用乙酸乙酯稀釋，用水萃洗，脱水並蒸發濃縮。得到82克 _ -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ^97公董） .—- 552267 A7 ------—---__ B7 五、發明説明（33 ) ~ ~~一— 油狀1 7 y3 -乙醯氧基_ 3 _ (四氫哌喃_ 2 _基氧基）—7 “ ( _對· 甲苯績疏氧戊基）_雌-l，3,5(1〇)_三稀。 h) 17/? -乙驗氧基- 7α-(5_曱胺基戊基）_3_(四氫哌喃_2_ 基氧基）-雌-1，3,5 ( 1 〇 ) _三烯 卜在壓力官内於冰冷卻下，於8 2克丨7卢_乙醯氧基—3 •(四 風哌喃-2-基氧基）_7 α _(5_對-甲苯磺醯氧基戊基）_雌_ 1 ’ ' 5 ( 1 〇)-二烯/ 8 〇亳升四氫呋喃溶液内將6 3克甲胺縮 ^然彳«封閉壓力管加熱到6(TC6小時。冷卻後，眞空 游乾，並將剩餘物置於氧化矽凝膠上層析分離。得到5. i克 油狀17/?_乙醯氧基甲胺基戊基）_3_(四氫哌喃_ 2-基氧基）-雌-三晞。[“]〇22= + 29 7。 0.535 %，氯仿中）。 0 17卢-乙醯氧基-7α_{5_[Ν_ 甲基-Ν_3-(4,4,5,5,5- 五氟戊硫基）_丙胺基卜戊基}_3-(四氫哌喃-2_基氧 基）-雌-1，3,5(1〇)_ 三烯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1.64克17y5_乙醯氧基-7“_(5_甲胺基戊基）_3_(四氯 哌喃一-基氧基卜雌-^”…卜三埽/以毫升無水^^^^ 落液與159耄克8 0 %氫化鈉在氮氣下室溫中攪拌2小時。然 後將1·43克3 -氯丙基-4,4,5,5,5_五氟戊硫基/7毫升無水 DMF溶液並在80χ：下再攪掉22小時。之後用乙酸乙酯稀 釋反應溶液，以水萃洗，脱水，蒸發濃縮，並將剩餘物置 於氧化矽凝膠上層析分離。得到82〇毫克油狀丨7卢-乙醯氧 基-7 α _{5-[N-曱基-Ν-3·(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）_丙胺 基]·戊基丨- 3- (四氫味喃-2-基氧基）_雌·ι,3,5(10)·三 _ -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇ϋ7公釐

五、發明説明（34 ) 埽。U]D22 二+ 21.5。（c 二 0·51〇/〇，氯仿中）。 J ) 7 π-{5-[Ν -曱基_Ν·3_(4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）_ 丙胺 基]-戊基}_3-(四氫哌喃_2-基氧基）_雌-1,3,5(10)-三 埽-1 7 /?-醇 將790毫克17/?-乙醯氧基-7 “ - 甲基- N-3- (4,4,5,555-五氟戊硫基）-丙胺基]_戊基卜3-(四氫喊喃-2-基氧基雌-1，3,5(10)_三晞在8毫升甲醇和3毫升THF中 的溶液與430亳克的碳酸4甲置於室溫下揽拌1 8小時。用乙 _稀釋反應溶液，用水萃洗，脱水並蒸發濃縮。得到750 晕克的粗7“-{5-[1\[-曱基-1\[-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫 基）-丙胺基]-戊基} - 3 -(四氫哌喃-2 -基氧基）_雌-1，3，5 ( 1 0 ) •三烯 1 7 y5 -醇。 k) 7以-{5-[N_甲基·Ν-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺 基]-戊基} _ 雌-15 3，5 ( 1 0 )-三烯 _ 3 , i 7 ρ -二醇 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 將 750 毫克 7 α-{5-[Ν -甲基->^3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫 基）-丙胺基]_戊基} _ 3 (四氫喊喃-2 -基氧基）雌· 1，3，5 ( 1 0)-三烯-1 7 /?-醇在2 8毫升曱醇和2.8毫升水中的 溶液與350毫克草酸在室溫下攪掉1 7小時。然後用乙酸乙 酯稀釋，以碳酸氫鈉溶液和水萃洗，脱水並蒸發濃縮。剩 餘物在氧化矽凝膠上層析分離得到64〇毫克油狀7 α 5 _ [Ν -甲基- Ν- 3- (4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）_丙胺基卜戊基卜 雌 _1，3,5(10)-三晞-3，17y5-二醇。[a]D22 = + 24 〇。（c = 0.515%，氣仿中）。 l) 7α_{5_[Ν_ 甲基·Ν·3·(4,4,5,5,5-五氟戊硫基丙胺 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) ' --- 552267 Α7 Β7 五、發明説明（35 ) 基]戊基}_3-(四氮味喃_2_基氧基）-雄-1，3,5(1〇)_三 烯-1 7 -酮 將9〇〇亳克7“-{5-0-甲基4-3-(4,4,5,5,5_五氟戊硫 基）_丙胺基]戊基}-3-(四氫哌喃-2-基氧基卜雌· I3，5( 10)•三烯_丨7 /?-醇在30毫升甲苯和9.6毫升環己酮 中的溶液與900毫克異丙醇化鋁/ 1 6毫升甲苯溶液混合並 加熱3 0分鐘同時慢慢地蒸掉。然後用乙酸乙酯稀釋反應溶 液’以2 0 %酒石酸钾納溶液萃洗，脱水並蒸發濃縮。剩餘 物在氧化矽凝膠上用己烷/乙酸乙酯層析分離。得到715 毫克油狀7 α - {5-[N-甲基-Ν-3·(4,4,5,5,5 -五氟戊硫 基）-丙胺基]-戊基}-3-(四氫哌喃-2-基氧基）_雌· 1，3，5 ( 1 〇 )-三烯·丨 7 -酮。 m) 17α-三氟甲基(四氫哌喃_2_基氧基）-7α_{5_[Ν-甲基-Ν-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基卜戊基}_ 雌-1，3，5 ( 1 〇 )-三晞-1 7 /?-醇 將 500 毫克7 α _{5-[Ν·曱基_Ν·3·(4,4,5,5,5_五氟戊硫 基）-丙胺基卜戊基} - 3 _ (四氫哌喃-2 -基氧基）-雌_ 1，3,5(10)_ 二晞 _ΐ7·酮（參看 Au s w .-Pat 實施例 2a) / 5 毫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 升無色四氫呋喃溶液在〇。(：浴溫下與0.27毫升（三氟曱基）· 二甲基碎燒混合。然後，將〇2毫升1.丨Μ氟化四丁銨溶液 慢慢地逐滴加入並攪拌45分鐘，再加入1毫升L1氟化四丁 按落液’並再攪拌3 〇分鐘。然後，用乙酸乙酯稀釋，以水 萃洗’以硫酸鈉脱水，眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用 二氯甲燒/甲醇層析分離。得到285毫克油狀丨7 “ 三氟曱 --;-----—— _- 〇〇 - 本紙張尺度顧t關家標準（CNS 格（21〇χ^7公A ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36 ) 基 1 (四氫哌喃-2 -基氧基）-7 a - {5-[N-甲基-^3-(4，4，5，5，5 -五氟戊硫基）_丙胺基]-戊基卜雌_ i，3，5 ( 1 〇 ) _ 二烯-1 7 /?-醇。 n) -三氟甲基-7α-{5·[Ν_ 甲基-Ν-3-(4,4,5,5,5· 五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基卜雄5(10)-三晞_ 3，1 7 /?-二醇 將280毫克17“-三氟曱基-3·(四氫哌喃·2-基氧基）-7α -甲基_Ν-3·(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）_丙胺基]•戊 基/ _雌-1，3,5(1〇)-三晞-17 /?-醇在5.6毫升甲醇和0.56亳 升水中的溶液與140毫克草酸在室溫下揽拌1 8小時。然 後’用乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉和水萃洗，由硫酸鈉脱 水’眞空蒸發並在氧化矽凝膠上用二氯曱烷/曱醇層析分 離。得到215毫克油狀Ι7α·三氟甲基_7α-ρ_[Ν -甲基_ Ν->(4,4,5,5,5_五氟戊硫基）_丙胺基]_戊基丨·雌· 1，3，5 ( 1 〇 )-三烯· 3，1 7 0 -二醇。 貫施例6 U/?，16/?-曱川基-17 “ -甲基_7 α - {5-[Ν-甲基- Ν- Β-ί 4 ， 4 ， 5 ， 5 ， 5 - 五氟 戊硫基 ） _ 丙胺 基卜戊 基卜雌 j, 3 ， 5 ( i 〇 ) -三烯-3 , 1 7 y?-二醇 a) 3-苄氧基_17，17_伸乙二氧基-7α_(5羥基戊基）_雌_ 1，3，5 ( 1 0 )，1 5 -四烯 和j2.7克17, 17 -伸乙一氧基·7 α -(5-輕基戊基）-雌_ 1，3，5 ( 1 〇)，1 5 -四烯·3 _醇（參看實施例i h)/ 327毫升二甲 基甲醯胺落液在室溫下與5.73克氫氧化鋰混合並與151毫 _ -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ι〇χ297公釐\

552267 A7 ———_ B7______ 五、發明説明（37 ) 升宇基溴在6 0 °C下攪拌2小時。然後，用乙酸乙酯稀釋， 用水萃洗，以硫酸鈉脱水，眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠 上用二氯甲烷/甲醇層析分離。得到32 8克的3 _芊氧基_ 17，17-伸乙二氧基_7〇^(5-羥基戊基）-雌-1，3,5(10)，15- 四烯。 b) 3 -苄氧基- 7α-(5 -羥基戊基）_雌 -1 7 -酮 將32.8克3 -苄氧基·17，17_伸乙二氧基-7α-(5·羥基戊 基）-雌-1，3，5 ( 1 0), 1 5 _四烯在328毫升丙酮和32.8毫升水 中的溶液於室溫下與1.033克對_甲苯磺酸攪拌2小時。然 後’用乙醚稀釋，以碳酸氫鈉和水萃洗，在硫酸鈉上脱 水’眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用二氯甲烷/丙酮層 析分離。得到25 4克的3_苄氧基_7“_(5_羥基戊基卜雌_ 1，3，5 ( 1 0 )，1 5 -四晞-1 7 -酮。 c) 3 -芊氧基- 7α-(5·羥基戊基）_i5yS,16/5-甲醇-雌-1，3，5 ( 1 〇 )，1 5 _ 四烯-1 7 ·酮 用 2.861 克的硤化二甲亞諷（trimethylsulfoxonium iodide ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與345毫克的8 0 %氫化鈉在室溫下於6 5毫升二甲亞颯内反 應2小時。於該溶液中加入4·44克的3_芊氧基-7“_(5_#里 基戊基）雌_ 1，3，5 ( 1 〇 )，1 5 -四晞-1 7 -酮，並在室溫下攪拌 4 5分鐘。濾出沉降的沉澱物，並用水萃洗。用乙酸乙酯溶 取此沉澱物，用水萃洗，以硫酸鈉脱水，眞空蒸發濃縮並 在氧化碎凝膠上用己燒/丙酮層析分離。得到2.8克的3 -苄 氧基-7 α _(5_羥基戊基）_15々，16 /?-甲醇-雌- _ -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552267 A7 B7 五、發明説明严） 1，3,5(1〇)，15 -四烯-17-酮。[a ]D22=+i3.1。 U = 0.525%，氯仿中）。 d) 3_苄氧基·15/?，16/? -甲川基-7α-(5_甲苯磺醯氧戊 基）-雌-1，3,5 ( 1 0 ), 1 5 四晞 _ 1 7 酮 將2.5克3-苄氧基-7以- (5·羥基戊基）-15/?,16/?-甲川 基-雌_ 1，3，5 ( 1 0 ), 1 5 -四烯 1 7 -酮/ 2 5毫升吡啶溶液在室 溫下與2.5克的對甲苯磺酸酐混合並靜置3 〇分鐘，再於用 冰冷卻之下與1毫升水混合並再靜置4 5分鐘。之後，用乙 酸稀釋，用水萃洗，以硫酸鈉脱水並眞空蒸發濃縮。得到 ^>•4克粗製3 -爷氧基-15Θ，16/?-甲川基-7 α_(5_甲苯績酉盔 氧戊基）-雌-1,3,5 ( 1 0 )，1 5 -四烯_ 1 7 酮。 e) 3-苄氧基 _15/?，16卢-甲川基-7α-{5-[Ν -曱基-N-3- (4,4,5,5,5-五氟戊硫基）_丙胺基]-戊基卜雌-1,3,5(10)，15 -四唏-17 -酮 將2.1克甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）_丙基卜胺/ι 毫升二甲基甲醯胺溶液加到3.4克粗3-苄氧基_ 15 , 16 /? · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲川基-7 α-(5·甲苯續S盛氧戊基）-雌_1,3,5(1〇)，15_四晞 -1 7-酮/34毫升二甲基甲醯胺溶液中，並在100°C下授拌 3 · 5小時。然後，用乙酸乙酯稀釋，用水萃洗，以硫酸鈉脱 水，眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用二氯曱烷/甲醇層 析分離。得到2.6克油狀苄氧基· 1 5 /?，1 6 /?-甲川基-7 α -{5-[Ν -甲基- Ν- 3- (4,4,5,5,5 -五氟戊硫基卜丙胺基]戊 基卜雌 _ 1,3,5 ( 1 0 )，1 5 -四烯· 1 7 -酮。 f) 15 冷，16 -甲川基-7 從 甲基-N-3· •41 - 本紙張又度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "" *— 552267 A7 B7 五、發明説明（39 (4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基戊基卜3_羥基_雌_ 1，3，5 ( 1 0 )，1 5 四烯-1 7 -酮

將2.3克3-爷氧基-15;?，16;?-甲川基_7泛_{5-[1^甲基· N_3-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）_丙胺基]•戊基}•雕 1，3，5 ( 1 0)，1 5 -四晞-1 7 酮/ 5 3亳升二氯甲烷溶液與〇 〇c 浴溫下與1·12毫升N，N-二甲基苯胺和164克氯化鋁（無水） 攪拌4·5小時。然後，用乙酸乙酯稀釋，以3〇%酒石酸鉀鈉 溶液和水萃洗，用硫酸鈉脱水，眞空蒸發濃縮並在氧化碎 凝膠上用一氣甲悦/曱醇層析分離。得到1 · 5 2克油狀1 5 Θ，16y?-甲川基-7 α - {5-[Ν_ 甲基-Ν-3-(4,4,5,5,5 -五氟 戊硫基）-丙胺基]•戊基} 3 -護基-雌· 1，3，5 ( 1 〇 )，1 5 _四晞_

1 7 -酮。[α ] D 22 — 、c = 0.505o/〇，氯仿中） g) 15/?，16y5-甲川基·17α_ 曱基-7α-{5-[Ν -甲基-N_ 3 _ ( 4，4，5，5，5 五氟戊硫基）-丙胺基卜戊基卜雌_ 1，3,5(10)_三烯-3，17/?-二醇 於515毫克15/5，16/?-甲川基-7從_{5-[N -甲基- N- 3. (4,4,5,5,5_五氣戊硫基）-丙胺基]-戊基丨_3_經基-雌_ 1，3,5(1〇)，15_四晞-1-酮/ 1〇毫升四氫吱喃溶液在〇Qc下 逐滴加入1.8毫升的3 Μ溴化甲基鎂溶液，並在室溫下揽拌2 小時。然後’用乙酸乙@旨稀釋，用飽和氯化铵水溶液與水 萃洗，以硫酸鈉脱水，眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用 二氯曱烷/甲醇層析分離。得到395毫克油狀1 5 y3，1 6 /?-甲川基-17α -甲基-7α-{5_[Ν_ 甲基-N_3-(4,4,5,5,5-S 氟戊硫基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯-3，17/?- 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552267 A7 B7 五、發明説明（40 ) 二醇。|>]d22=-5.1。（c = 〇.52%，氯仿中）。 實施例7 15;5，16/?-甲川基-17“-甲基-7“.{5_[.甲基_>^3-(4,4,5,5,5 -五氟戊烷亞磺酸基）_丙胺基]_戊基卜雌_ 1，3,5(1〇)•三晞 _3，17/? •二醇 甲基4-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）_丙胺基卜戊基卜雌-1，3,5(1〇)-三烯-3，17y5 -二醇（參看實施例6)/5毫升甲醇 溶液在室溫下與8 0毫克過碘酸鈉混合3小時。然後，用乙 乙醋稀釋。用水萃洗，以硫酸鈉脱水，眞空蒸發濃縮並 在氧化砍凝膠上用二氯甲烷/甲醇層析分離。得到油狀65 t克的15/?，160_甲川基-17α -甲基- 7α-{5-[Ν-甲基_ N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊 烷亞磺 醯基卜 丙胺基]_ 戊基卜 雌_ 1，3,5(10)-三烯 _3，17 y5 二醇。[“ ]〇22二_13 3。 (c = 0.27%，氯仿中）。 實施例8 15/5，16/?-曱川基_7“」{5-[1甲基-1^-3-(4,4,5,5,5-五 氟戊硫基）-丙胺基]-戊基}-雌_ 1,3，5 ( 1 0 )-三烯-3，1 7 /? 二醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 500 毫克 15 y3 ,16 甲醇·7 α - {5·[Ν_ 甲基- Ν^- ί 4, 4, 5 , 5 ， 5 - 五氟 戊硫基 ） · 丙胺 基]- 戊基卜 3 _ 羥基 -雌-1，3，5 ( 1 0 )，1 5 四烯-1 7 -酮（參看實施例6 f)在1 0毫升甲醇 和1毫升水中的溶液在室溫下與1〇〇毫克硼氫化鈉攪伴3小 時。然後，用乙酸乙酯稀釋，用水萃洗，以硫酸鈉脱水， ___-43-___ __ 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552267 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 ) 眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用二氯甲烷/甲醇層析分 離。得到340毫克油狀15卢，16 /5 -甲川基_7 “ - {5-[N-甲 基_N_3-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）_丙胺基卜戊基卜雌-1，3,5 ( 1 0 )-三晞-3，1 7 /?-二醇。[“ ]二+ i i 9。（c二 0.52%，氯仿中）。 實施例9 15 0，16/?-甲川基-7α - {5-[N-甲基- N- 3- (4,4,5,5,5d 氟戊：^克亞％8盈基）-丙胺基卜戊基}_雌_1，3,5(1〇)_三缔_ 3，1 7 /?-二醇 將 100* 克 15/?，16y5 甲川基·7α_{5_[Ν -甲基->^_3_ (4，4，5，5，5 -五氟戊硫基）-丙胺基]•戊基卜雌_丨，3,5 (工〇 ) _ 二烯-3，1 7 P -二醇（參看實施例8 ) / 5毫升甲醇溶液與8 〇毫 克過硤酸鈉在室溫下攪拌3小時。然後，用乙酸乙酯稀 釋，用水萃洗，以硫酸鈉脱水，眞空蒸發濃縮並在氧化矽 喊膠上用二氯曱烷/甲醇層析分離。得到7 〇毫克油狀的i 5 冷，16/3_ 甲川基_7α-{5-[Ν_ 甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟 戊:fe亞績醯基）-丙胺基]-戊基卜雌4,3,500)·三晞·3 卢-二醇。[a ]D22=+12.2。（c = 〇.515%，氯仿中）。 實施例1 0 15 卢-甲基-7 α_{5·[Ν_ 曱基_ν·3_(4,4,5,5,%五氟戊硫 基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3，5 ( 1 0 ) ·三烯· 3，1 7 /?-二醇 a) 3 -苄氧基- 7α-(5-羥基戊基甲基-雌_ 1，3，5 ( 1 0 )-三烯-1 7 ·酮 於冰冷的11.9毫升3 Μ溴化甲基鎂/ 6 8毫升四氫呋喃溶液 -44-

卞 - ί"一 产 - 552267 A7 ______________B7 ___ __ 五、發明説明（42 ) 内在氮氣流下加入5.35克的碘化銅（1)。然後，逐滴加入 4·26克3_芊氧基“ - (5-羥基戊基）-雌_1,3,5(1〇)-15·四 晞-1 7 -酮（參看貫施例6 b )/ 5 〇毫升四氫吱喃ϋ在0 C浴溫 下攪拌3 0分4里。然後用飽和氯化銨溶液分離過剩藥劑’用 乙酸乙酯稀釋，以氯化銨溶液和水萃洗，用硫酸鈉脱水， 眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用己烷/丙酮層析分離。 得到3 · 6克油狀3 -苄氧基_ 7 “ - ( 5 -幾基戊基）-1 5 /?-甲基·雌 -1,:>’5(1〇)-二缔-17 -酉同。[“ ]D22= + 66.4。（。二〇.515% ’ 氯仿中）。 - b) 3 -苄氧基-15/5-甲基_7“_(5_甲苯磺醯氧基戊基）-雌-1,3，5 ( 1 0 ) 三烯 1 7 -酮 將3.6克3_苄氧基_7 α - (5 -羥基戊基）-15 Θ -甲基-雌-1，3，5 ( 1 〇 )-三晞_ i 7 _酮依實施例6 b中所述予以甲苯磺醯基 化。得到4.9克粗製3 -芊氧基· 15 /?-甲基-7 α - (5 -曱苯績 酸氧基戊基）-雌_ 1 , 3，5 ( 1 0 )-三烯-1 7 -酮。 Ο 3_苄氧基-15y9 -曱基- 7α-(5·Ν -甲胺基戊基）-雌-1，3，5 ( 1 0 )-三晞 _ 1 7 -酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在壓力反應器内，於冷卻下，將3.8克甲胺在4.9克3 -芊 氧基-15 -甲基-7 α -(5_甲苯磺醯氧基戊基）-雌_ 1，3,5(1〇)_三烯·_ΐ7_酮/30毫升四氫吱喃内縮合，將密封 反應器加熱5.5小時到8 0 °C，冷卻後再打開。然後，用乙 酸乙醋稀釋，用水萃洗，在硫酸鈉上脱水，眞空蒸發濃縮 並在氧化矽凝膠上用二氯甲烷/甲醇/ 1 〇/〇三乙胺層析分 離。得到3 · 1 5克油狀3 -苄氧基-1 5 甲基-7泛-(5 · N 甲胺 ___-45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552267 Α7 Β7 、發明説明（43 ) 基戊基）-雌-1，3，5 ( 1 〇 )-三晞· i 7 _酮。 d) «3- + 氧基-15 /? _ 曱基 _7 α _{5·[ν_ 甲基 五氟戊 硫基 ）_ 丙 胺基]戊 基丨_雌· 1，3，5 ( 1 0 )-三晞-1 7 酮 將3.15克3 -芊氧基-15/? -甲基_7α_(5_Ν -曱胺基戊基）_ 雕-1，3，5 ( 1 0 )-三晞-1 7 _酮/ 3 1.5毫升無水二甲基甲醯胺 i液與228耄克的8 0 %氫化鈉混合並在室溫下授掉5小時， 與2 ·6克硫化3 -氯丙基-4,4,5,5,5 -五氟戊基/ 2毫升無水 二甲基甲醯胺混合並在8 Ο X：下攪拌2 4小時。然後，用乙酸 乙酯稀釋，用碳酸氫鈉和水萃洗，以硫酸鈉脱水，眞空蒸 發濃縮並在氧化矽凝膠上用二氯甲烷/甲醇層析分離。得 到3.1克油狀3 -苄氧基·15;3 ·甲基_7 α-{5-[Ν_甲基- Ν.3- (4,4,5,5,5_五氟戊硫基）-丙胺基卜戊基卜雌^,3,500)-三晞-1 7 -酮。 e) 3_ 羥基-15/?-曱基 _7α_(5-[Ν·甲基 (4,4,5,5,5-五氟戊硫基）_丙胺基]_戊基卜雌_ 1，3，5 ( 1 0 )-三烯· 1 7 -酮 將3.1克3 -芊氧基_15 /?-甲基-7 α - {5-[Ν -甲基_Ν-3_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (4,4,5,5,5 -五氣戊石乂基）-丙胺基]戊基卜雕- I，] 5(ι〇) 三烯-1 7 -酮依實施例6 f中所述去苄基化。得到83〇毫克油 狀 3 -羧基-15/? •甲基- 7α-{5-[Ν -甲基- N- 3- (4,4,5,5 五氣戍硫基）"丙胺基]-戊基}_雄-1，3,5(1〇)-三稀》17 酮。 f) 15/? -甲基-7“·{5·[Ν -甲基-3-(4,4,5,5,5·五氟戊疏 -46- _本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格（210ϋ公釐） 552267 A7 B7 i、發明説明（44 ) 基）-丙胺基]-戊基}-潍-1，3,5(10)-二烯'-3，17 /?-二醇 將460毫克3-#呈基-15卢-甲基·7 α - {5-[N_曱基_3_ (4,4,5,5,5·五亂戊硫基）-丙胺基]•戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-i 7 -酮依實施例8中所述予以還原。得到200毫克油狀 15；3·甲基·7α·{5_[Ν-甲基-N_3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫 基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3,5(1〇)·三晞- 3,17y3-二醇。 [a ]d22= +4.5。（c = 0.51%，氯仿中）。 實施例1 1 I5y3，i7a -二甲基- 7α-{5-[Ν·甲基·Ν-3-(4,4,5,5,5 -五 氟戊硫基）-丙胺基]-戊基卜雌-1，3,5 ( 1 0 )-三烯_ 3，丨7卢_ 二醇 將1.44克脱水氯化鈽（III)在室溫下置於15毫升四氫咬喃 中欖拌2小時，在冰冷卻下與3 · 7 5毫升3 Μ溴化甲基鎂混 合，於冷卻下攪拌15分鐘接著在室溫下攪拌3〇分鐘，逐滴 加入650¾克3-經基-15y5 -甲基-7 α - {5_[Ν -甲基- Ν- 3- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (4,4,5,5,5 -五氣戊硫基）-丙胺基]戊基卜雕3 三晞-17-酮（參看實施例l〇e)/7毫升四氫呋喃溶液，在室 溫下攪拌2小時，並用飽和氯化銨溶液分解過剩的藥劑。 然後，用乙酸乙酯稀釋，以飽和氯化銨溶液和水萃洗，在 硫酸鈉上脱水，眞2蒸發濃縮並在氧化石夕凝膠上用二氯甲 烷/甲醇層析分離。得到145毫克油狀15/?，17“ _二甲基_ 7α-{5-[Ν -甲基-Ν_3-(4,4,5,5,5·五氟戊硫基卜丙胺基 戊基} _雌_ 1，3，5( 1 0)三晞-3，1 7 yS -二醇。[q ]D22=_7 3。 ((：二0.505%，氯仿中）。 552267 A7 B7 多、發明説明（45 ) 實施例1 2 1 1 yS _ 氟-7 π - {5-[N-甲基 _Ν-3·(4,4,5,5,5 -五氟戊硬 基）-丙胺基]戊基}-雌-1，3,5(1〇)·三烯_3，17/?_二醇 a) 11/?-氟-雌-4 -烯-3, 17 -二酮 於5.0克1 1 “ -羥基-雌_4_烯-3, 1 7-二酮/ 1〇亳升甲苯/ 7.3毫升1，8 -二氮雜雙環[5,4，〇]^| 碳-7·晞溶液中在〇°c 下逐滴加入4.6¾升的全氟丁 fe-1-續酸氟。30分鐘後，用 乙酸乙酯稀釋該溶液，用飽和氯化鈉溶液萃洗，脱水並眞 玄祭發濃縮。於粗產物在氧化硬凝膠上用己燒/乙酸乙酉旨 梯度層析分離之後，得到3 · 8克1 1 /?氟-雌_ 4 -晞_ 3 1 7 -二 酮，熔點：173 · 174°C。 b) 11/?-氟-3-甲氧基-雌-3,5 -二晞-17 -酮 將7·8克11/?-氟-雌-4-晞-3, 17_二酉同在4毫升2,2 -二甲 氧基丙烷中與780毫克甲苯-4-磺酸吡啶鹽於80°c下授掉5 小時。然後，加入1.5毫升三乙胺，用乙酸乙酯稀釋並用飽 和氯化鈉溶液萃洗。於用甲醇結晶後，得到5.3克1 1卢_氟_ 3-甲氧基-雌-3,5-二烯-17•酮，溶點173 °C。 c ) 1 1 /?·氟-雌-4,6 -二烯-3，1 7 -二酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於5.0克11/?-氟-3-甲氧基-雌_3,5·二烯-17 -酮/ 50毫 升D M F溶液中在〇。(：下加入5毫升1 〇 〇/〇乙酸鈉溶液及，分 數份地’ 2 · 5克的1 , 3 -二溴-5，5 -二甲基内驢脲。3 0分鐘 後’加入2 · 3克亞硫酸鈉，接著加入2 · 5克的溴化鍾及2 ·克 的碳酸鋰，將其置於1 〇〇 °C攪拌2小時。將反應混合物攪拌 到冰水中。抽濾出沉澱產物，溶解在乙酸乙酯中，用水萃 ___ _48· 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（ηΟ χ〗97公釐） ' 552267 A7 ____B7 五、發明説明（46 ) 洗，脱水並眞空蒸發濃縮。於用乙酸乙酯再結晶後，得到 。.6克11/?-氣-雖-4,6_二缔-3，17-二酉同，溶點198。(^。 d) 11/?-氟- -第三丁基二甲基矽貌氧戊基）·雌-4· 烯-3，1 7 -二酮 用7.9克的鎂在40毫升THF中在氮氣下與“^克^溪·% 弟二丁基-^^甲基石夕坑乳基戊燒[Tetrahedron Letters 1982 4147-4150] / 260毫升THF溶液反應形成格任亞試劑。於_ 3 0 C下，加入3 2克的硤化銅（I )，然後逐滴加入2 9克1 1 0 -氟-雌-4,6-二烯-3，17-二酮/290毫升丁1^。於添加完畢 後，與20.4毫升冰醋酸混合，並將反應混合物授拌到冰水 中。抽濾出沉澱產物，溶解在乙酸乙酯中，用水萃洗到中 性並脱水。於粗產物在氧化矽凝膠上用己烷·乙酸乙酯梯度 層析分離後，得到23·9克發泡體11卢-氟-7α-(5 -第三丁 基-二甲基矽烷氧基戊基）_雌_ 4 -烯_ 3 , 1 7 ·二酮。 e ) 1 1 /?-氟· 7 α - ( 5 幾基戊基）·雌 _ 4 -烯-3，1 7 -二酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將23.1克11/?·氟-7α_(5·第三丁基-二甲基矽烷氧基戊 基）-雌·4_烯·3，1 7·二酮在115毫升THF和64毫升水中的溶 液與128毫升冰醋酸在50°C下攪拌2.5小時。將反應混合物 眞空蒸發濃縮，溶取在乙酸乙酯中，用水萃洗並脱水。得 到20.4克發泡體11/?-說-7 α -(5-#呈基戊基）-雌-4-晞· 3，1 7 二酮。 f) 7“-(5-乙驢氧基戊基）-11/5-氟-雌-4_婦-3,17-二酮 將20克11冷-氟-7汉-(5-#基戊基）-雌-4-晞-3，17-二酮 在100毫升吡啶中在25°C下與50毫升乙酸酐反應2小時。 ______-49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公餐） 552267 A7 B7 五、發明説明（47 然後’在0。〇下，加入5毫升的水，並攪;拌4 5分鐘。用乙_ 萃取’以2 N硫酸萃取，脱除P比啶，並用飽和後酸氫鈉溶液 與水依次中和該溶液。於脱水和眞空蒸發濃縮之後，將粗 產物置於氧化矽凝膠上用己垸-乙酸乙酯梯度層析分離。得 到17克的7 α - (5 -乙醯氧基戊基）_ i !卢_氟-雌_4_烯_3, 17-二酮，熔點：78.4°C。 g) 了“-”-乙醯氧基戊基八:^卢-氟-^羥基-雌-1，3，5 ( 1 0 )-三晞-1 7 -酮 將16.5克7 α -(5 -乙醯氧基戊基）_ny5 氟·雌-4 -烯_ 3, 1 7-二酮/ 190毫升乙腈中在8〇°C下加入18·6克溴化銅 (II)和3.6克溴化鍾。15分鐘之後，將反應混合物攪拌到含 有碳酸氫鈉的冰水中。抽濾出沉澱產物，溶解在乙酸乙酯 中，用水萃洗，脱水並眞空蒸發濃縮。於粗產物在氧化矽 减膠上用己烷·乙酸乙酯悌度層析分離後，得到85克發泡 體7 α - (5 -乙酸氧基戊基）_ ! ! θ -氟_ 3 —羥基-雌_ 1，3,5(10)三晞-17 -酉同。 h) 7α-(5·乙驢氧基戊基）_11;3_氟-3(四氫哌喃_2_基氧 基）_ 雄-1，3,5(1〇)_ 三晞·17 -酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將8.2克7 α - (5 -乙醯氧基戊基）_丨i_氟羥基_雌_ 1，3,5(10)-三烯-17_酮/86毫升丁1^在室溫下與86毫升 3,4-二氫-2H-哌喃和820毫克對_甲苯磺酸水合物攪拌2.5 小時。然後，加入0.5毫升三乙胺，用乙酸乙酯稀釋，用飽 和氯化鈉溶液萃洗，脱水並眞空蒸發濃縮。於粗產物在氧 化矽凝膠上用己烷/乙酸乙酯梯度層析分離之後，得到7 8 -50- 552267 Α7 Β7 五、發明説明（48 ) 克發泡體7 α - ( 5 -乙醯氧基戊基）_丨i卢-氟-3 -(四氫哌喃-2 -基氧基）-雌_ 1，3，5 ( 1 〇 )-三晞-1 7 -酮。 i) -氟-7“_(5_幾基戊基）_3_(四氫旅喃-2_基氧基）- 雕-1，3,5(1〇)•三缔_17_酉同 和7.4克-乙酸氧基戊基）_iiy5 -氟- 3- (四氫峰喃-2 -基氧基）雌_ 1，3，5 ( 1 〇 )-三烯-1 7 -酮在370毫升甲醇和3 7 愛升水中在室溫下與18克碳酸鉀攪拌。三小時後，加反應 混合物加到冰水。抽濾出沉澱產物，溶解在乙酸乙酯内， 用水萃洗到中性，脱水並眞空蒸發濃縮。得到7〇克發泡體 11/?·氟- 羥基戊基）_3_(四氫哌喃-2-基氧基）_雌- 1，3,5(1〇)_ 三晞 _ΐ7_酮。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 g) H/5·氟-3-(四氫哌喃-2-基氧基）-7α-(5_對-曱苯磺 酸氧基戊基）_雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯_ 1 7 -酮 將6.7克11/?_氟_7“_(5-幾基戊基）-3_(四氫喊喃-2-基 氧基）_雌-1，3，5 ( 1 〇 )-三晞-1 7 -酮/ 7 0毫升吡啶在室溫下 與6.0克對-甲苯磺酸酐攪掉3小時。用乙酸乙酯稀釋溶液， 以飽和氣化鈉溶液萃洗，脱水並眞空蒸發濃縮。粗產物於 氧化石夕凝膠上用己烷·乙酸乙酯梯度層析分離，得到5 7克 發泡tally3 ·氟- 3- (四氫味喃-2-基氧基）-7 α - (5·對·甲苯 磺醯氧基戊基）-雌-1,3,5(10) -三烯·17_酮。 k) 1 1 /? _ 氟-7 α _{5-[N_ 甲基 4-3-(4,4,5,5,5-五氟戊 硫基卜丙胺基卜戊基} - 3 _ (四氫哌喃-2 -基氧基雌_ 1，3，5 ( 1 〇 )-三晞-1 7 -酮 和2.0克1 1冷-氟·3·(四氫口辰喃-2-基氧基）_7泛- (5 -對·甲 ___________ - 51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐1 ' ' 552267 五、發明説明（49 苯磺醯氧基戊基）_雌-^^(…卜三烯-丨入酮/^毫升 DMF在80°C下與1.2克甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙基胺攪摔。6.5小時後，將反應混合物與水混合。用乙酸 乙酯萃取，以飽和氯化鈉溶液萃洗並眞空蒸發濃縮。於粗 產物在氧化矽凝膠上用二氯甲烷_甲醇梯度層析分離後，得 到 1.J 克油狀 lly? _ 氟-7 α·{5_[Ν_ 甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）_丙胺基]_戊基卜3 _ (四氳哌喃_ 2 _基氧基）·雌_ 1，3，5 ( 1 〇 ) _ 三烯 _ 1 7 _ 酮。 l) 11 卢-氟·7 “ 甲基-Ν-3-(4,4,5,5,5-五氟戊 硫基）-丙胺基]-戊基}-3_(四氫哌喃_2_基氧基）_雌_ 1，3，5 ( 1 〇)-三晞 _ 1 7 /? ·醇 於 2.0克 1 1 -氟·7 ^ {5_[N_ 甲基-N_3_(4,4,5,5 % 五 氟戊硫基）·丙胺基卜戊基} _ 3 -(四氫哌喃-2 -基氧基）雕 1，j，5(10) -二晞-17 -酮在 17 毫升 THF，10 亳并 7 ^ _ 毛t g手和4. $ 笔升水中，在〇 C下，將350毫克硼氫化鈉分數部份加 3 0分鐘之後，將反應混合物攪摔到冰水内，用 。 J G故乙酯萃 取，以飽和氯化鈉溶液萃洗並眞空蒸發濃縮。得到丨7

泡體粗 11/?-氟 _7α-{5·[Ν·甲基- N- 3- (4 4 s C 、、 、 ，，5,5·五氣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 戊硫基）-丙胺基]-戊基}_3_(四氫旅喃-2-基惫並 么虱基）-雌_ 1，3,5 ( 1 0 )-三烯 1 7 /?-醇。 m) 11/? -氟- 7α·{5·[Ν -甲基·Ν-3·(4 4 5 S < 硫基）-丙胺基]•戊基} _雌-1，3,5 ( 1 0 )- 醇 ，，，氕五氟戊 埽 β 五 將 1.6 克 11/?·氣-7α·{5-[Ν_ 甲基-Ν·3-(4,4 _ _-52- 本紙張尺度適用中國國家標準(〇奶）八4規格（210'/297公釐） 552267 A7 Β7 發明説明（5〇 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 氣戊藏基）_丙胺基]_戊基卜3 _ (四氫哌喃_ 2 -基氧基）_雕_ L 3，5 ( 1 〇)_三晞-1 7 A _醇在2 0毫升甲醇和2毫升水中的溶 爽鉍10克草酸攪拌。3小時後，將反應混合物加到冰水 中。用二氯曱烷萃取，以飽和氯化鈉溶液萃洗，脱水並直 二游發濃縮。於粗產物在氧化矽凝膠上用二氯甲烷_甲醇梯 度層柝分離之後，得到^克lly3_氟甲予基_ N-3-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）_丙胺基]戊基}_雌_ 1，〇，5 ( 1 〇 )-三烯 _ 3，i 7 卢 _ 二醇，熔點：$ 5。 實施例1 3U/5 -氟_7α_{5-[Ν-甲基_Ν·3_(4,4,5,5,5_五氟戍烷亞 磺醯基）-丙胺基]-戊基卜雌^^㈠❹卜三烯_3 17 醇 ’ _ 將 580 ¾ 克 1 1 卢-氟_7 ^ {5_[Ν_ 甲基 _N-3_(4,4,5,5,5_ 五氟戊硫基）-丙胺基卜戊基卜雌_1，3,5(10)_三烯_3，l7卢 一％在24¾升甲醇和1;1毫升水中於室溫下與35〇毫克過 碘酸鈉攪拌。1.5小時後，用二氯甲烷稀釋，以飽和氯化鈉 溶液萃洗，脱水並眞空蒸發濃縮。粗產物在氧化矽凝膠上 用二氯甲烷-曱醇梯度層析分離。得到287毫克，熔點爲87 ^ηη〜{5_[Ν^_3_(4,4,5，ΉΜ 烷亞磺醯基）·丙胺基卜戊基卜雌ι〇)-三烯-3，ΐ7々 -二醇。 實施例1 4 \1/? 氟-7 α _{5-[Ν_ 甲基 4-3-(4,4,5,5,5_五氟戊烷磺 醯基）-丙胺基]-戊基卜雌_1,3,5(1〇)_三烯-3，17々-二醇 請 A 閱 讀 背 5

訂 -53- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552267 A7 B7 五、發明説明（51 ) a) 11 卢-氟·7 α _{5-[Ν -曱基-N-3-(4,4,5,5,5 -五氟戊 燒磺驢基）-丙胺基]-戊基} - 3 _ (四氫旅喃-2 -基氧基）· 雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯-1 7 -酮 將2.0克11/5-氟·3_(四氫哌喃_2·基氧基）-7α-(5·對-甲 苯磺醯氧基戊基）雌-1，3，5 ( 1 0)-三烯-1 7 -酮/ 4 0毫升 DMF在80°C下與2.1克甲基-[3-(4,4,5,5,5_五氟戊烷磺醯 基）-丙基]-胺攪拌。七小時後，將反應混合物加到冰水 中，用乙酸乙酯萃取，以飽和氯化鈉溶液萃洗，脱水並眞 1蒸發;辰縮。於粗產物在氧化碎凝膠上用二氣甲燒_甲醇梯 度層析分離之後，得到1.1克油狀丨丨Θ _氟_7 α _{5_[N_甲 基- N- 3- (4,4,5,5,5_五氟戊烷磺醯基）_丙胺基卜戊基卜3-(四氫喊喃-2 ·基氧基）-雌· 1，3，5 ( 1 0 )-三晞-1 7 -顚I。 b) 11 _ 氟-7 α - {5-[N_ 曱基-Ν-3-(4,4,5,5,5·五氟戊 烷磺醯基）·丙胺基]•戊基}-3_(四氫哌喃_2_基氧基卜 雌-1，3，5 ( 1 0 ) ·三烯-1 7 /?-醇 將 1.5 克 11/?-氟-7α-{5-[Ν_ 甲基-Ν-3·(4,4,5 5 5-五 氟戊烷磺醯基）-丙胺基]-戊基} _ 3 四氫哌喃_2 _基氧基卜 雌-1，3,5(10)-二烯— 17-自同在〇C下於13毫升THF / 75毫 升乙醇/ 3.2笔升水混合物中逐份地與270毫克硼氫化鈉混 合。90分鐘後，加水，用乙酸乙酯萃取，以飽和氣化鈉溶 液萃洗，脱水並眞空蒸發濃縮。得到15克粗產物的 氟-7α_{5·[Ν·曱基_N_3_(4,4,5,5,5_五氟戊烷磺醯基）_ 丙胺基]-戊基} - 3 _ (四氫哌喃-2 -基氧基卜雌_丨，3，5 (丨〇卜 三烯 1 7 /?-醇。

552267 A7 r------- B7 五、發明説明（52 ) C) 11 々氟_7α-{5-[Ν -甲基 4-3_(4,4,5,5,5-五氟戊 燒橫驗基）-丙胺基]戊基} _雌· 1，3，5 ( 1 0)-三烯-3，1 7 卢-二醇 將 14 克 11/? _氣_7 α」5_[Ν.甲基 _N_3_(4,4,5,5,5麵五 氣戊院績8&基）_丙胺基]_戊基}_3气四氫哌喃_2-基氧基）_ 雖-1，3，5 ( 1 〇卜三晞_丨7卢·醇在丨8毫升甲醇和丨8毫升水中 於室溫下與900毫克草酸攪捽。4小時後，將反應混合物攪 拌到冰水中。將沉澱產物溶取在二氯甲燒内，用水萃洗， 脱水並興空蒸發濃縮。於粗產物在氧化矽上用二氯甲烷·甲 醇梯度層析分離之後，得到325毫克，熔點爲7(rc的丨丨卢-氟·7α_{5-[N- 曱基-Ν-3·(4,4,5,5,5-五 氟戊烷磺醯基）-丙胺基]戊基卜雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯 3，1 7 A -二醇。 實施例1 5 16 α -氟-17 α _ 曱基-7 以- {5-[N_ 甲基-Ν-3-(4,4,5,5,5· 五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基卜雌-i，3，5 ( i 〇) 三晞_ 3，丨7 0 -二醇 a) 7 α - ( 5 -氯戊基）-雌 _ 4 -晞-3，1 7 -二酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將11 · 6克的鎂片懸浮在15 〇毫升無水四氫吱喃中，並用 58.8¾升1·溴-5_氯-戊fe在40亳升無水四氫吱喃中製備格 任亞試齊i。將其置於室溫下攪;拌3 0分鐘，用另一 1 〇〇毫升 無水四氫吱喃稀釋並冷卻到-7 0 °C。然後在-6 5至-7 〇 °C的 内溫下逐滴加入3 · 04克溴化銅（I)-二甲亞酐複合物在7 2毫 升1,3 -二甲基四氫2(1H)-嘧啶酮（DMPU)和150毫升四氫 呋喃中的溶液。最後，於2.5小時期間加入5〇克雌-4，6_二 _ -55- 本紙張尺度適用中"?國家標準（CNS ) A4規格（21〇 Χ297公釐) - 552267 A7

552267 A7 '發明説明（54 2酸鈉脱水並眞空蒸發濃縮。將克粗產物置於氧化矽 缝膠上用己燒和乙酸乙醋層析分離，由是得到1 〇. 〇克油狀7 α-(5_氯戊基）-3-羥基_雌_1，3,5(1〇)•三烯_17·酮，其可 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用己燒/二氯甲燒結晶。溶點：143.5 °C，[ “ ] D (e = 〇.5%，氯仿中）。 C)雙_3，17-三甲基矽烷基氧基巧π -(5-氣戊基）_雌-1，3,5(1〇)，16_ 四烯 知 5.65 克 7 α - (5 -氯戊基）-雌·ι，3,5(1())_ 三烯 _3•醇 _ 17_酮，9毫升三乙胺和9毫升三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基 酉曰溶解在7 5耄升苯中，將其回流2小時。冷卻之後，用己 烷稀釋，上面的液相與飽和碳酸氫鈉溶液及接著與飽和食 鹽溶液振盪，以硫酸鈉脱水，並眞空蒸發濃縮而得到油狀 雙_3，17-三甲基矽烷基氧基_7 α _(5_氯戊基）_雌_ 1,3,5(10) 16-四缔。 d) 7“_(5·氣戊基氟·雌-1，3,5(1〇)-三烯-3·醇-1 7-酮 將上述產物溶解在15〇毫升無水二氯甲烷中並與14.2克 Ν -氟苯續_亞胺混合。在室溫攪拌2小時後，加入5 〇毫升 8 %硫酸，再激烈攪拌3小時，並分開液相。水相經與二氯 甲振鱼兩次，有機相則與飽和碳酸氫鈉和氯化鈉溶液依 次振i ’以硫酸鈉脱水並眞空蒸發濃縮。將15 3克粗產物 在氧化珍凝膠上用二氯甲烷/異丙醚層析分離，由是得到 2.92克油狀7 “ - (5-氯戊基氟·雌-13,5(10)-三烯 -3 -醉_ 1 7 -酮。該物質可用異丙醚結晶，熔點爲176 °C， 22. + 112

訂 -57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 552267

、發明説明（55 U ]d22 = +114° (c = 〇5。/。，氯仿中）。 )7α·(5-氯戊基氟·ΐ7“_ 甲基雌-13,500)- 三晞· 3，1 7 /i -二醇

訂 ，私3·〇克7 “ - (5·氯戊基^氟_雌]，3,5(1〇)_三晞_ &知1 7 ·酮在惰性氣體下溶解在3〇〇毫升無水甲苯中並在 :下以1 5刀敍間隔與3份各2 0毫升的1 · 5 Μ甲基鐘和溴化 鋰在乙醚中的溶液混合。於另一3〇分鐘之後，在用冰冷卻 ^下’知反應混合物攪拌到半飽和氯化銨溶液内，用8 %硫 酸丁以酸化再用乙酸乙酯萃取。將合併有機相與氣化鈉溶 液振盥，以硫酸鈉脱水並眞空蒸發濃縮。將3 2克粗產物在 氧化石夕凝膠上用己烷和甲基第三丁基醚予以層析分離。 1.21克極性部份爲7“_(5_氯戊基）-16“-氟_17“-曱基-雕_ 1，3，5 ( 1 〇 ) _三晞_ 3，！ 7 θ -二醇，在可用異丙醚/己烷 結晶’嫁點爲 70°C，[ “ ]d22= + 7。（c = 〇 5%，氯仿中）。 f) 16 α -氟]7 以一甲基-7 “ -{5_[N-甲基一n_3_ (4,4,5,5,5-五氟戊硫基）_丙胺基卜戊基卜雌- 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 1，3，5 ( 1 〇 )-三晞-3，i 7 θ _ 二醇 將40.8毫克7α-(5 -氯戊基）-ΐ6α -氟-17α -甲基-雌. 1，3,5( 10) -三烯·3, ! 7 θ -二醇溶解在〇·5毫升二甲基甲醯 胺内，加入58毫克3_(N_甲胺基）丙基-4,4,5,5,5-五氟戊 基硫和1 3毫克碘化鋰並在100 °c，惰性氣體下加熱1 7小 時。冷卻之後，將混合物與乙酸乙酯混合，依次與飽和碳 酸氫鈉及食鹽溶液振盪，以硫酸鈉脱水，並眞空蒸掉溶 劑。剩餘物在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯/甲醇層析分離得 58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552267 A7 -___ Β7 ________ 五、發明説明（56 ) 到25亳克的16 α -氟-17 α -甲基-7 π - {5-[N -甲基- N- 3-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）·丙胺基卜戊基}_雌-1,3,5(10)-二烯-3，1 7 /3 -二醇；[“ ]D22二+ 5.6。（c = 0.5%，氯仿中）， 熔點 98.2X：。 實施例1 6 16以-氟-17/?-甲基 _7α-{5-[Ν -曱基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基}_雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯-3 , 1 7從 -二醇 實施例1 5 e )層析術的一非極性產物爲累積成0.48克量之 7“-(5-氣戊基）-16“-氟-17;5_甲基-雌-1，3,5(10)-三烯 -3，1 7 α -二醇。經由用異丙醚/己烷予以結晶，得到熔點 爲65°C且[a]D22 = + 5。（c = 0.5%，氯仿中）之晶體。 用4 1毫克該晶體依實施例1 5 f)所述進行反應，由是得到 23 毫克的 16 α -氟-17y?-甲基-7 α - {5_[N -曱基->^-3· (4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基}_雌_1,3,5(1〇)一 三烯-3，17 α -二醇；熔點 103.3 °C 且[“ ]D22= + 31。 (c = 0 · 5 %，氯仿中）。 實施例1 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 16α-氟-17α-甲基-7α-{5·[Ν-曱基-Ν·3 -(4,4 5 5 5- 五氣戊坑亞續酸基）-丙胺基]-戊基}-雄-1，3,5(10> ：r缔 3，1 7 -二醇 依實施例2中所述，經由以過破酸鈉進行氧化而/>u 古 克 16 α 氟-17 α 甲基-7 α -{5-[N-曱基 N。 (4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基卜雌·〗^ 5(ι〇) -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

552267 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明f8 ) 氧基鋁鋰/四氫呋喃溶液。在〇 °c下將其攪拌3 〇分後，與 水和8%硫酸混合直到已達弱酸性反應爲止，再用乙酸乙酯 萃取三次。有機相經飽和氯化鈉溶液萃洗，以硫酸鈉脱水 並眞空蒸乾。粗產物在氧化矽凝膠上用己烷/乙酸乙酯層 析分離，由是得到Π 8毫克的7 α - ( 5 -氯戊基）_ 1 6 α -氟-雌 •1，3,5(10)-二缔-3，17 /3 -二醇和 138 毫克 7 α -(5 -氯戊 基） 1 6 α -氟-雌-1，3，5 ( 1 0 )·三晞-3，1 7 α -二醇，兩者皆 爲固體發泡物。 b) 16 泛-氟_7 α _{5·[Ν_ 甲基1^-3_(4,4,5,5,5-五氟戊 硫基）_丙胺基]-戊基}-雖-1,3,5(10) -三烯17/?-二 醇 依實施例1 5 f中所述經由用100毫克7以-(5 -氯戊基）-；[6 氟-雌-1，3,5(10)-三晞- 3，17y5 -二醇與 3-(ν·甲胺基） 丙基-4，4，5，5，5 -五氟戊基硫反應得到8 3毫克固體發泡物 的16“-氟_7“_{5-[1^-甲基->^-3-(4,4,5,555-五氟戊硫 基）-丙胺基]-戊基}_雌-1，3,5(10)_三晞_3，17/?_二醇； [a ]d22 = +15.2。（c = 0.5%，氯仿中）。 實施例2 0 16 以氟-7 α _{5-[N_ 甲基_N_3_(4,4,5,5,5 -五氟戊硫 基）-丙胺基]-戊基}-雕_1，3,5(10)_三缔_3，17(^ _二醇 類似地，用相同方式從100毫克7α·(5-氯戊基）_ΐ6α_ 氟-雌-1，3，5 ( 1 0 )-三晞_ 3，1 7 α -二醇得到7 5亳克發泡體的 Ιό α 氟·7 a -甲基- Ν·3_(4,4,5,5,5-五氟戊硫 基）-丙胺基]-戊基卜雌-1，3,5(10)_三烯·3，17 α _二醇； -61 - (請先閲讀背面之注意事項

本頁) 、τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 552267 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —^____^---—— 五、發明説明f9 ) [a ]D22二+ 6 9。（c = 0.5%，氯仿中）。 實施例2 1 16 α -氟_7 “ _{5-[N -甲基·Ν-3-(4,4,5,5,5·五氟戊烷亞 磺醯基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3,5(10) -三晞-3, 17/?-二 醇 依實施例1 7中所述，經由用8 5毫克的1 6 “ -氟·7 “ · { 5 _ [Ν -甲基_N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基}-雌·l，3,5(10)-三烯_3，17/?二醇與過破酸鈉進行氧化反 應得到47毫克發泡體的16 α -氟-7 α - {5-[Ν -甲基- Ν- 3· (4,4,5,5,5-五氟燒亞續醯基）-丙胺基]_戊基}-雌-13,5(10) -三烯- 3,17/?·二醇。 實施例2 2 16 α _氟_7 α - {5-[N -甲基- N- 3- (4,4,5,5,5_ 五氟戊烷磺 醯基）_丙胺基]-戊基}-雌_ 1, 3，5 ( 1 0 )-三烯 3，1 7 y5 -二醇 依實施例15f)中所述，用65毫克7沒- (5 -氣戊基）-16從· 氟-雌_1，3,5(10)_三烯- 3,17/?-二醇與90毫克3_(Ν·甲胺 基）-丙基-4，4,5,5,5 -五氟戊基颯反應，得到5 3毫克油狀 的 16α -氟·7α-{5-[Ν -甲基-Ν-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷 磺醯基）·丙胺基]-戊基}-雌-1，3,5(10)-三晞- 3，17y5 -二 醇。 實施例2 3 7“-{5-[1^-甲基-1^-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基}-雌-1,3，5 ( 1 0 ), 1 4 -四烯-3 , 1 7 二醇 a) 7 α - ( 5 -第三丁基-二甲基矽烷氧戊基）雌_ 4 ·烯 3，1 7 _ ___-62-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項

•本頁) 訂 552267 A7 、發明説明（60 二酮 於34毫升無水四氫呋喃中，用89克鎂片與溶解在ιι〇毫 升四氫呋喃中的1〇3克溴_5_第三丁基二甲基矽烷氧基戊 浼反應以形成格任亞試劑。於_ 7 〇乇至_ 6 5下，在此溶液 中加入2 · 5克溴化銅（I)-甲硫醚複合物及6 〇毫升丨，3 _二甲基 -3,4，5,6-四氫·2 (1H)·嘧啶酮和70亳升四氫呋喃，並在· 7 0 °C氬氣圍下攪拌所得懸浮液3 〇分鐘。 然後在_ 7 0 X：至-6 5 °C下，逐滴加入5 〇克雌_ 4，6 _二晞· 3，17 -二酮[Steroids Vol. 1，1963, 233-249]在 730 毫升無 水四氫嗅喃和62.7毫升氯三甲基矽烷中的溶液並將混合物 置於-7 0 C下攪拌整個晚上。收取處理時，在_丨5 t下將反 應混合物與48毫升冰醋酸混合，且在攪拌15分鐘後，於此 溫度下將其倒在飽和氣化銨溶液與乙酸乙酯的混合物内。 分出有機相，依次用飽和氣化銨溶液，飽和碳酸氫鈉溶液 及最後用飽和食鹽溶液萃洗到中性，以硫酸鈉脱水並蒸發 濃縮。 剩餘物在氧化矽凝膠上用二氯甲烷/丙酮層析分離。得 到47克黃色油狀7“ -第三丁基·二甲基矽烷氧戊基）_雌 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -4-烯-3，17-二酮。[a]D22 二+ 62.2。（c = 0.545，氯仿中）。 b) 3-羥基_7 α ·(5_羥戊基卜雌·^ 5( ^),15-四烯-17- 酮 根據實施例1 b - 1 i所述程序，用62.7克7 α -(5 -第三丁基-二甲基硬燒氧戊基）-雌-4-晞-3, 17 -二酮反應而形成15.8克 的3 -輕基_ 7 α _ ( 5 -護基戊基）-雌 1, 3，5 ( 1 〇 )，1 5 -四烯-1 7 - 63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 552267 A7

五、發明説明（61 ) 酉同。 )3下氧基_ 7 “ _ ( 5 _羥戊基卜雌 i3，$ (丨〇 )，^ _四烯- 1 7_酮 乂舲 2.85克3-羥基_7“-(5-羥戊基）_雌_1，3,5(1〇),15-四 烯-1 7 -酮/ 5 7毫升丙酮溶液與3 ·25克碳酸铯和丨.14毫升苄 ^溴混合，並將混合物回流一小時。將反應混合物蒸發濃 、’，剩餘物與水混合，用乙酸乙酯振盪，有機相在硫酸鈉 上脱水並瘵發濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上用己烷/乙酸 乙層析分離。得到3 · 12克發泡體3 _苄氧基_ 7從_ ( 5 _羥戊 基）雌_1，3,5(1〇)，15·四缔-17 -酉同。 d) 17 -乙酿氧基_7 α _{5_乙醯氧基戊基）-3•苄氧基_雌_ 13,5(10), 14,16 -五晞 將 6· 12 克 3 -苄氧基·7 α - (5 -羥戊基）_ 雌 _1，3,5(10),15-四烯-1 7_酮/ 717毫升乙酸酐溶液與92〇毫克對_甲苯磺酸 在室溫下攪拌一小時。根據實施例丨j中所述程序收拾處理 反應混合物’並將粗產物置於氧化矽凝膠上用己龍/乙酸 乙酯層析分離。得到4.6克油狀1 7 -乙醯氧基-7 α - ( 5 -乙醯 氧基戊基）-3 -苄氧基-雌_1，3,5(10)，14，16-五烯。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 e) 7α-(5 -乙驢氧基戊基）_3_苄氧基-雌_i，3,5(1〇)，14-四烯· 1 7 y5 -醇 於4.58克17·乙醯氧基·7α_{5_乙醯氧基戊基）_3_苄氧 基-雌-1，3，5(10)，14,16-五晞在26.8毫升四氫吱喃和161 毫升乙醇中的溶液内，於室溫下逐滴加入1 ·25克硼氫化鈉 在9 0毫升乙醇和1 8毫升水中的溶液，並將混合物擺拌一小 ______-64-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297ΑΪΊ ' " 552267 A7 —-—_ Β7 五、發明説明严) * ^ 時。刼反應混合物與4亳升冰醋酸混合，蒸發濃縮，並將 剩餘物溶取在乙酸乙酯中。有機相經碳酸氫鈉萃洗後，以 石瓜I鈉脱水並瘵發濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上用己烷/ 乙酸乙醋層析分離。得到216克發泡體7“ _(5-乙醯氧基戊 基）·3 -卞氧基-雌- ^5(10), 14 -四烯-17/? •醇。 f) 3 -卞氧基_ 7 α - ( 5 ·羥基戊基）·雌_ i , 3，5 ( i 〇 )，} 4 四烯 1 7 /5 -醇 用〇 8毫升IN氫氧化鉀甲醇溶液在室溫下將216克7 “ _ (5_乙SS氧基戊基）_3_苄氧基-雌· 々-醇良化整個晚上。將反應混合物傾倒在冰冷的飽和食鹽 洛液中，抽濾出沉澱物，溶取在二氣甲烷内，以飽和食鹽 办液萃洗’用硯酸鈉脱水並蒸發濃縮。得到丨.86克發泡體 3 -苄氧基-7泛-(5_羥基戊基）·雌 /?-醇。 g) 3_芊氧基-7 α -(5-甲苯磺醯氧基戊基）_雌_ 1，3,5(1〇)，14-四烯-17/5-醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在實施例10的條件下，用3.03克3·苄氧基·7以-(5-羥基 戊基）-雌_1，3,5(10)，14-四烯-17;3-醇與2.31克的對_甲 苯磺酸酐在5 8毫升吡啶中反應，收拾處理並在氧化矽凝膠 上層析分離。得到3克發泡體3-芊氧基-7“ -(5_甲苯橫酸 氧基戊基）雌 1，3，5 ( 1 0 ) 5 1 4 四烯-1 7 -醇。 h) 3 -苄氧基-7 α - {5·[Ν -甲基·Ν-3-(4,4,5,5,5_五氟戊 硫基）-丙胺基]-戊基}_雌-1，3,5(1〇)，14-四晞-17/? 醇 ___-65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 552267 Α7 Β7 五、發明説明（63 ) 將2克3 -苄氧基_7 ^ _(5_甲苯磺醯氧基戊基）_雌-1，3，5( 1 0)，1 4 -四烯_ i 7 /?-醇/28毫升丁酮溶液與1.77克 N -甲基- 3- (4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）-丙胺在950毫克碳酸 鉀和230毫克碘化鉀存在中於8 〇 °C浴溫下攪拌5小時。將反 應混合物倒在食鹽溶液中，用乙酸乙酯萃取，以食鹽溶液 萃洗，在硫酸鈉上脱水並蒸發濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠 上用己烷/乙酸乙酯層析分離。得到L93克樹脂狀3 -苄氧 基_7α·{5_[Ν·甲基-1^-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）_丙胺 基]-戊基} 雌-1，3，5 ( 1 0 )，1 4 -四晞-1 7 Α •醇。 [a]D22 二+ 47.3。（c = 0.505，氯仿中）。 i) 7α-{5-[Ν -甲基-N-3-(4,4,5,5,5_ 五氟戊硫基）丙胺 基]-戊基卜雌-1，3,5(10)，14-四烯-3，17;5_二醇 於850毫克3-苄氧基-7 α -{5_[N-曱基-.3-(4,4,5,5,5_五氟戊硫基）·丙胺基]-戊基}•雄· 1，3,5(10)，14·四烯-17y5 -醇/ 10.2毫升甲苯溶液中在室 溫下逐滴加入10.2毫升1·2Μ氫化二異丁基鋁/甲苯，並將 混合物置於120 °C浴溫下加熱'5小時。在攪拌及氬氣圍下， 將反應混合物逐滴加在飽和食鹽溶液/2N硫酸混合物内， 用乙酸乙酯萃取三次，有機相用2 N硫酸萃洗兩次及接著用 飽和食鹽溶液萃洗三次，在硫酸鈉上脱水並蒸發濃縮。剩 餘物在氧化矽凝膠上用己烷/乙酸乙酯/ 0 - 3 0 %甲醇層析 分離。得到670毫克發泡體的7 α - {5-[N-甲基 五氟 戊硫基 ）_ 丙 胺基]-戊基 }-雌-l，3,5(10)5l4-四烯-3,17 卢二醇。[a ]D22= + 4 3。 -66 - 本紙張尺度適用中國ϋ標準（CNS ) A4規格（2^297公釐) ~ 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 β ： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552267 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（64 ) (c = 0.520’氯仿/甲醇中）。 實施例2 4 7 “ _{5·[Ν_曱基->^3-(4,4,5,5,5_五氟戊烷亞磺醯基）_ 丙胺基]-戊基} •雌-1，3，5 ( 1 〇 )，1 4 -四烯-3 , 1 7 /? _二醇 在貝施例2的條件下，將4〇〇毫克的7 “ _ { 5 - [ Ν _甲基-Ν -3-(4,4,5,5,5_五氟戊硫基）_丙胺基卜戊基卜雌一 1，3,5(10)，14·四烯_3，17/5 -二醇與177毫克過碘酸鈉反 應’收取處理，並將粗產物在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯/ 甲醇層析分離。得到287毫克發泡體標題化合物。 [泛]d22 = + 3 0.7。（c = 〇.530，氯仿 / 甲醇中）。 實施例2 5 7α-{5-[Ν -甲基-^3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺醯基）-丙 胺基]-戊基} _ 雌· 1，3，5 ( 1 〇 )，1 4 -四烯 3，1 7 /5 -二醇 a) 3-苄氧基，7α-{5_[Ν·甲基-!^-3_(4,4,5,5,5-五氟戊 烷磺醯基）-丙胺基卜戊基} _雌_ i, 3，5 ( 1 0)，1 4 -四烯-1 7 -醇 在實施例2 3 h的條件下，將1克3 -苄氧基-7 α - ( 5 -甲苯磺 酿氧基戊基）-雌-1,3,5 ( 1 0 ), 1 4 -四烯-1 7 -醇與990毫克 的N-甲基-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺醯基）-丙胺反應，收 取處理，並將粗產物在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯/甲醇層 析分離。得到960毫克油狀3 -苄氧基-7 α - {5-[N-甲基-N-3 · (4，4,5，5，5 -五氟戊烷磺醯基）-丙胺基]-戊基卜雌-13,5(10),14-四烯-17 -醇。[a ]D22 = +48.5。（c = 0.535 ，氣仿中）。 -_ -67- (請先閱讀背面之注意事項

本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 552267 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（65 b) 7叫5·[Ν曱基·Ν·3·(4,4,5,5,5·五氟戊燒績酸基卜 丙胺基]-戊基卜雌q，3/(10)3 4_四烯_3，17/? •二醇 將1〇〇毫克3_爷氧基-7 α ·{5_[Ν-甲基 (4,4,5,5,5 -五氟戊烷磺醯基）_丙胺基]•戊基卜雌. 13,5( 1〇)，14-四烯· ”卢-醇/丨亳升二氯甲烷溶液在冰浴 中冷卻之下與0.2毫升二甲基苯胺和73毫克氯化鋁混合， 並在此溫度下將其攪拌一小時。將反應混合物倒在in鹽酸 上，用乙酸乙酯振盪出，以碳酸氫鈉溶液及飽和食鹽溶液 萃洗，在硫酸鈉上脱水及蒸發濃縮。將粗產物置於氧化矽 凝膠上用二氯甲烷/〇_1〇%甲醇層析分離。得到W毫克發 泡體標題化合物。[a ]D22= + 36。（c = 〇525 ，氯仿/甲 醇” 實施例2 6 7從-{ 5 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 4，4，5，5，5 五氟戊硫甲基卜吡咯啶-卜 基]-戊基}-雌-1，3,5(10)-三晞_3,17y5 -二醇 a) 7α-(5 -乙醯氧基戊基）-3_苄氧基_雌三烯 -1 7 -酮 舲6.5克7 α _(5_乙醯氧基戊基）_3_羥基-雌^,3,500)-二晞-1 7_酮（實施例ld)/65毫升二甲基甲醯胺溶液與3.3 毛升+基鼠’ 8.7克碳酸絶和4 〇 〇毫克破化鈉混合，並在室 溫下將其攪掉整個晚上。將反應混合物倒在水中，用乙酸 乙醋振盈出’有機相以飽和食鹽溶液萃洗，在硫酸鈉上脱 水並疾發濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上用己烷/乙酸乙酯 層析分離。得到7·26克油狀乙醯氧基戊基）-3_苄氧 -68- 概張尺度適用中( 請 先 閱 讀 背 ft 之 注 項 繪丨 η 訂 --—^___-_£1__ 552267 A7 五、發明説明（66 ) 基-雌-1，3，5 ( 1 Ο )-三烯-1 7 -酮。 b) 3 -芊氧基- 7α_(5 -羥基戊基）_雌-三晞_ 1 7-酮 如7.26克“-(5 -乙酷乳基戊基）_3_字氧基_雖_1 3 5(10) •三埽_ i 7_酮在80毫升甲醇和3毫升四氫呋喃中的溶液用 22·2亳升2N氫氧化鈉溶液在室溫下皀化整個晚上。將反應 落液倒在2Ν鹽酸中，用乙酸乙酯振盪出，有機相用飽和食 鹽落液萃洗，以硫酸鈉脱水並蒸發濃縮。得到67克發泡體 3 -苄氧基·7 α -(5-羥基戊基三烯·17_ 酮。 c) 3 -苄氧基- 7α·(5 -甲苯磺醯氧基戊基）_雌 三烯 - 1 7 -酮 在實施例1〇的條件下，用6·5克的苄氧基“ _(5_羥 基戊基）-雌-1，3，5 ( 1 〇)-三晞與7.14克對-甲苯磺酸酐反 應’收取處理和在氧化石夕凝膠上用己淀/乙酸乙酯層析分 離。得到7.45克發泡體3-苄氧基_ 7 “_(5_甲苯磺醯氧基戊 基）·雌 _1，3,5(10)三烯 _17_ 酮。[以；|D22= + 8〇 6 〇 (C = 0.620，氯仿中）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d) 3_ 节氧基 _7a-{5_[(2S)_2_(4,4,5,5,5_ 五氟戊硫甲 基）〇比咯啶-1 -基卜戊基} 雌_ 1，3，5 ( 1 〇 ) 三烯_ 1 7 •酮 在貫施例23h條件下，用4.58克3-苄氧基-(5-甲苯 • 8跋氧基戊基）-雌-1，3,5(10)-三晞_17_酉同與3.17克（28)-2 - ( 4，4，5，5，5 -五氟戊硫曱基）-晚ρ各淀，收取處理，並將粗 產物置於氧化矽凝膠上用己烷/乙酸乙酯層析分離。得到 _______-69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 552267 五、 發明説明（67 3.9克油狀3-苄氧基〜-{[[(μ)。，，，”，、五氟在 碳甲基卜比㈣基]-戊基卜雌]，3,5(1〇)·三晞·17· 画同。U]D22= + 32.5。（c = 0.117,氯仿中）。 e) 3-# 基-7 叫 5_[(2S)_2_(4,4,5,5,5_ 五氟戊硫甲 基)-吡咯哫-1-基]-戊基卜雌]，3,5(1〇)_三烯_17_酮 在實施例6f的條件下，將2 〇5克3_苄氧基_7 π [(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫甲基）_吡咯啶基]_ ^ 基卜雌-1，3,5(10)-三烯·17_酮予以苄基化。得到丨25克 油狀 3_#f 基·7 π ·{5·[(2δ)_2_(4,4,55,5.五氟戍硫甲 基）-吡咯啶-1-基]-戊基}^H，3,5(1〇)_三晞-17_酮。 [α ]D22= + 22 7。（c = 〇 475，氯仿中）。 f) 7 5_[(2S)e2-(4,4,5,5,5_五氟戊硫甲基）_吡咯读 -1 _基]戊基} _雌-丨，3，5 ( i 〇卜三烯· 3，丨7々-二醇 將實施例8的條件下，將5〇〇毫克3_羥基_7 “ _{5_[(2s). 2 - ( 4，4，5，5，5 _五氟戊硫甲基）_吡咯啶-卜基]-戊基卜雌· 1，3,5( 10) -三晞-1 7_酮用100毫克硼氫化鈉予以還原。得 到325毫克油狀標題化合物。[“ ]〇22^8 7。（c = 〇 51〇，甲 醇中）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例2 7 7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫甲基）-吡咯啶 q· 基]戊基}-雌· 1，3，5 ( 1 〇 )-三晞 _ 3，1 7 /?-二醇 依實施例26d-f中所述，用2·3克3_苄氧基“ _(5•甲苯 %酸氧基戊基）-雌-1，3，5 ( 1 〇 ) _三烯-1 7 ·酮（實施例2 6 c)和 1.6克（2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫甲基）-吡咯啶得到油 70- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) M規格OS7公羡） 552267 五、發明説明（68 ) 狀6 12亳克標題化合物。 實施例2 8 1 7 甲基_7 α パ5_[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫甲基）-比各哫_l-基]_戍基卜雌_1,3,5(10卜三烯3,l7/^二醇 )7 α _(5·氣戍基）-17 α _ 甲基-雌 _ι，3,5(1〇)·三婦_ 3，1 7 /?-二醇 、和· 21克典水氟化錦（111)在％ · 2毫升四氫吹喃中的懸浮 液置於皇溫下攪拌2小時，在〇下，逐滴加入7毫升溴化 甲基鎂落液（3Μ，乙醚中），並於0°C下攪拌該混合物30分 、里且接著在A溫下檀摔i 5分鐘。然後加入i克7以_ ( 5 •氯戊 基）3 _羥基·雌_丨，3，5 ( i 〇 ) _三烯-丨7 酮（實施例丨$ b 2 4 :升四氫呋喃溶液，並在室溫下將其攪拌3〇分鐘。將反應 此口物倒在冰冷的，飽和氯化銨溶液上，用乙酸乙酯振盪 $，ι有機相在硫酸鈉上脱水並蒸發濃縮。剩餘物在氧化矽 疑膠上用己烷/乙酸乙酯層析分離。得到毫克發泡體 以-(5-氯戊基）-17“_甲基-雌_1，3,5(1〇)_三烯_3，17 一；_ r 7 9 7 β

丁

D : + 27·3。（c = 0.515，氯仿中） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) 7叫5-碘戊基）·17 Λ _甲基_雖_135(1〇卜三 3，1 7 /5 -二醇 將735毫克7α_(5_氯戊基）_17^_甲基 三晞-3, η/?·二醇在4毫升丁酮中的溶液與5以碘化鈉 合並在80 C浴溫下加熱17小時。將反應混合物倒在水中 用乙酸乙醋振i出，有機相用飽和食鹽溶液萃洗，以炉酸 鈉脱水並蒸發濃縮。得到834毫克發泡體7 5 二 烯- 0)- 酸

552267 A7 _________ B7 ___ 五、發明説明（69 ) 一一〜一· -- 17 〇 -甲基-雌-1,3,5(10)-三烯 _3,17 点 _ 二醇。 [叫〇22二 + 20.2。（(： = 0.500，氯仿中）。 c) 1 7 沒-甲基-7 a - { 5-[(2S)-2-(4 4 S ς c ^ , 'LV ’ 1 ，4,5,5,5-五氟戊硫甲 基）_吡咯啶-1·基]-戊基卜雌-1，3,5(10)_三稀-3 17 /?-二醇 ’ 將453毫克7α-(5-碘戊基）·ΐ7α -甲其胳， 一 ’ τ 丞-雌.13,500). 三埽-3J7/?-二醇和 39〇 毫克（28)_2_(4,4,5,5,5_五氣戊 石瓦甲基）-峨略咬在8毫升N.甲基_2_峨略相中的溶液加熱 4小時到80°C之浴溫。將冷卻後的反應混合物倒在飽和碳 酸氫納溶液中，用乙酸乙酯振盪出，有機相經飽和食鹽溶 液萃洗’在硫酸鈉上脱水並蒸發濃縮。剩餘物在氧化矽凝 膠上用二氯曱烷/乙酸乙酯層析分離。得到413毫克發泡 體標題化合物。[a]D22=-25.8。（c = 0.500，氯仿中）。 實施例2 9 11/? -氟-7“-{5-[2_(4,4,5,5,5_五氟戊硫甲基）-吡咯啶_ 1-基]-戊基}-雄-1,3,5(10)-三晞- 3,17 >5 -二醇 &)7“_(5-氯戊基）-11/?-氟_雌_4-烯-3,17-二酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將78.7克11/?-氣_7“-(5-經基戊基）-潍-4-缔-3，17-二 酮（實施例1 2 e )在1.4升四氯化碳和475毫升乙腈中的溶液 與7 1克三苯膦在室溫下攪拌8.5小時。然後，用水，碳酸 氫鈉水溶液與食鹽溶液依次萃洗，在硫酸鈉上脱水，眞空 蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用己烷/乙酸乙酯層析分離。 得到 48.0 克 7α-(5_ 氣戊基）-11/?·氟-雌-4 -烯 _3，17·二 酮，爲具有熔點5 1-53 °C之晶體。[從]d22 = + 78.5 ° __—______-72 -_— ------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 552267 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) (c — 0.5% ’ 氯仿中）。 b) 7“_(5_ 氣戊基氟 _3 -羥基-雌- l，3,5(l〇) -三 烯-1 7 酉同 將34克溴化鋰和53.2克溴化銅（II)在280毫升乙腈中的 溶液於8 0 °C浴溫下逐滴加到4 7克7 α - ( 5 -氯戊基）-1 1 - 氟-雌_ 4 _烯-3，1 7 -二酮/ 470毫升乙腈溶液中。在加入2 〇 笔升之後，等待溶液的漂白，於1 2分鐘内加入其餘的溶液 並在8 0 °C浴溫下再攪拌5分鐘。之後，將其冷卻到〇 t，與 灰故氫鈉溶液混合，加到水中，用乙酸乙酯萃取4次，萃 洗到中性，以硫酸鈉脱水，眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠 上用己燒/乙酸乙酯層析分離。得到25.3克的7 α - (5 _氯戊 基）-1 1 /? ·氟-3 _ 羥基-雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯-1 7 ·酮。 [a]D22 二+115.4。（c = 0.5%，氯仿中）。 c) 氟-3-羥基- 7α-{5·[2-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫甲 基）-说ρ各淀-1 -基]戊基} ·雌 1，3，5 ( 1 0 ) 三晞-1 7 -酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將785.9毫克7 α -(5 -氯戊基）-11 /?-氟_3_羥基-雌· 1,3,5(10)•二晞-17 -_ / 7毫升Ν -甲基·2_ρ比洛淀酮溶液 與535.5毫克的碘化鋰和520毫克的（2S)-2-(4,4,5,5,5 -五 氟戊硫甲基）-吡咯啶混合，並在100。(：浴溫下攪拌2.5小 時。然後，將其倒在水上，用乙醚萃洗三次，萃洗到中 性，在硫酸鈉上脱水，眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用 二氯甲烷/甲醇層析分離。得到525毫克純1 1 /?-氟_3 -經 基-7 α - {5-[2-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫甲基）_吡咯啶-^ 基]-戊基}- — _l，3,5(10)-5*；^_i7__c[a]D22 = + 29.3。 _ -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552267 A7 B7 五、發明説明（71 (c 二 0.5%，氯仿中）。 d) 11A·氟- 、 、 ’’，5，5 -五氟戊硫甲基）-口比 p各淀-1-基]-戊基}-雖·〗3 < ’再 ^5(10)-三烯·3，17;5-二醇 於500毫克1 1 /?-氟-3-與其7 & 基-7“-{5-[2-(4,4,5,5,5-五 氟戊硫甲基）-吡咯啶-1 -基1 一 戍基卜雌-1，3,5(10)-三烯- 17-酮在5宅升四氫吱喃，2 75黑业 ·75笔升乙醇和1· 1毫升水中的混 合物内，在0 °c浴溫下加入】οπ真 毛克的删氫化鋼，並在室溫 下攪拌0.5小時。之後，將並力 訂"加到水中，用乙酸乙酯萃取三 次，以飽和食鹽溶液萃洗到中料 备、κ 干丨生’在硫故鈉上脱水，眞空 蒸發濃縮並在氧化♦凝膠上用二氯甲燒，甲醇層析分離。 得到441.3毫克11/5_氟〜.{5_[2_(4,4,5,5,5_五氟戊硫 ^ 3,5(10). ^.^.3,17 β - 二醇，爲熔點174 _ 176 X：的晶體。[從]d22=_14 9 0 (c = 0 · 5 %，氣仿中）。 實施例3 0 lly3 _硝氧基-7 α _(9_[4,4,55555-五氟戊烷磺醯基]•壬 基）-雌-1，3，5 ( 1 〇 )-三晞 _ 3，1 7 /?-二醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 3，17y5_ 二乙醯氧基 _7“_(9_[4,4,5,5,5_五氟戊烷磺 酿基卜壬基）-雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯 將6.28克的7以-(9_[4,4,5,5,5-五氟戊烷亞磺醯基卜壬 基）-雌_ 1，3，5 ( 1 〇 ) •三烯-3，1 7 /? ·二醇溶解在30亳升吡淀 中’於用水冷卻之下與1 5毫升乙酸酐混合並在室溫下檀掉 5小時。 乙 要收取處理時，係將反應溶液傾倒在冰水上，用乙酸 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） 552267 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --—-——__B7 ___五、發明説明（72 ) 酯卒取出二乙酸酯，有機相以稀硫酸，水，飽和食鹽溶液 依次萃洗並在硫酸納上脱水。得到油狀粗產物，將其溶於 100¾升乙酸中’並與15克過硼酸鈉混合。於室溫攪拌5小 時後，反應即完畢。 將反應混合物倒在冰水上後，用乙酸乙酯萃取。用碳酸 氫鹽水落液脱除有機相的酸剩餘物。於在硫酸鈉上脱水 後，將其過濾，蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上層析分離（己烷 /乙酸乙醋，7 : 3 )。得到6 83克發泡體產物。 b) 3，17/5-二乙醯氧基_11;5_硝氧基-7“_(9_ [4,4,5,5,5-五氟戊燒續酿基]_壬基）_雖_1，3,5(1〇)_ 三烯-9 -醇 將3.0克3，17卢-二乙8盛氧基·7以_(9-[4,4,5,5,5-五氟戊 fe磺醯基]-壬基）-雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯/ 5 〇毫升乙酸水溶 液（9 0 % )中加入1 8 · 6克硝酸按飾，並將其在室溫下彳覺掉4小 時。 收拾處理後’將反應落液倒在冰水上，用乙酸乙g旨萃 取，並用碳酸氫鹽水溶液萃洗有機相到中性。然後，用飽 和食鹽溶液萃洗並在硫酸鈉上脱水。 粗產物於氧化矽凝膠上層析分離（己烷/乙酸乙@旨，7 : 3 )。得到2.0克黃色發泡體產物。 〇 3，17 /5 •二乙酿氧基·11 /? _硝氧基_7從lβ(9-[4,4,5,5,5-五氟戊烷磺醯基；l·壬基）_雌_1，3,5(l0)- 三晞 要將3，17 /5 -二乙酿氧基-11 yS -硝氧基 7以-(9 -___-75-___ 本紙張尺度適用巾酬家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦)~' ~ (請先閱讀背面之注意事項

本頁) 訂 552267 Μ _____ Β7 五、發明説明（73 ) [4，4，5,5，5 -五氟戊烷磺醯基卜壬基）_雌_丨，3，5 (丨〇 ) 三烯-9-醇中的9 α _羥基還原性脱除時，係將2〇克的起始物溶解 在2 5毫升的二氯甲烷中，冷卻到_丨5 t並與丨5毫升三乙基 石夕k和2 · 2毫升二氟化·乙醚合物依序混合。在_ 1 $ 下檀 拌一小時後’移開冷浴並使其回溫至室溫。 要收拾處理時，係將其傾倒在冰水上，用二氯甲烷萃 取，有機相用灰fe氫鹽水溶液及飽和食鹽溶液依次萃洗並 以硫酸鈉脱水。 粗產物在氧化矽凝膠上層析分離（己烷/乙酸乙酯，9 : 1)，得到1.3克發泡體。 d) 11卢_硝氧基-7“-(9-[4,4,5,5,5_五氟戊烷磺醯基卜 壬基）_雌·1，3,5(10)-三烯_3，17y3 ·二醇 要包化時，係將1.0克的3, 1 7 /?·二乙醯氧基-1卢_硝氧 基-7 a -(944,4,5,5,5 -五氟戊烷磺醯基卜壬基）_雌-1，3,5(10)-三婦溶解在5〇毫升曱醇内，與2〇毫升3%氫氧 化鉀甲醇溶液混合並在室溫下靜置4小時。 將反應混合物倒在擰檬酸冰水内，然後用乙酸乙酯萃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取。於有機相經水與飽和食鹽溶液萃洗後，以硫酸鈉脱 水。 粗產物在氧化矽凝膠上層析分離（己燒/乙酸乙酯，梯度 土 3 · 2 )’得到〇 5 3克油狀物0 實施例3 1 -氟-17 α _ 甲基-7 a - {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟 戊硫甲基）-吡咯啶—1 _基]-戊基} _雌_丨，3，5 (丨〇) _三烯_ ________-76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2獻297公釐） 552267 A7 B7 五、發明説明（74 3，1 7 /5 -二醇 a) 7 “ - (5_ 氯戊基）-1 1 y? _氟-17 α _ 甲基-雌_1，3,5(1()卜 二缔-3，17/3-二醇 在實施例28a的條件下，用75〇毫克的7q_(5_氣戊基）· 1 1卢-氟-3-羥基-雌-1，3,5(10)_三烯_17-酮（實施例291)) =•9毫升溴化甲基鎂（3M。乙醚中）反應，收拾處理並層 柝分離。得到56i毫克發泡體7 “ _(5 _氯戊基卜n卢-氟_，丄7 以-甲基_雌-1，3,5(10)-三烯_3，17;3-二醇。[“]〇22 = + 51.6。（c = 〇,515，氯仿中）。 b) 110-氟-17“_甲基-7“-{5-[(28)-2-(4,4,5,5,5-五 氟戊硫甲基）·吡咯啶_ i _基]•戊基卜雌_ j, 3,5 (丨〇卜三 烯-3，1 7 y5 -二醇 在實施例1 5 f的條件下，於13〇毫克碘化鋰存在中，用 4〇8毫克7 α -(5 -氯戊基）_；! ! θ -氟_17 “ -甲基_雌-1，3,5(1〇)_三烯_3，170 -二醇在5毫升Ν_甲基-2-吡咯啶 酉同與606毫克（2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫甲基）-吡咯啶 反應’收取處理及層析分離。得到326毫克油狀標題化合 物0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [“]〇22二-5.8。（(：二〇.535 %，氣仿中）。 實施例3 2 11A _氟_17 α -甲基-7 a - {5-[(2S)_2_(4,4,5,5,5_ 五氟 戊烷亞磺醯甲基）-吡咯啶-丨_基]_戊基卜雌_丨，3,5 ( i 〇) _三 烯-3，1 7 -二醇 在實施例1 3的條件下，用260毫克的1 1 /?·氟-1 7從-甲基 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 552267 A7 五、發明説明（75 ) a -{5-[(28)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊巯甲基）_吡咯啶_卜 基]-戊基} ·雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯-3，1 7々·二醇（實施例3 i b ) 與15 1毫克的過碘酸鈉反應，收拾處理和層析分離。得到 12 9毫克油狀標題化合物。 貫施例3 3 3，17/?-二乙醯氧基_11/?-氟-17“-甲基-7泛-{5-[(28)-2 - ( 4，4，5，5，5 -五氟戊烷磺醯甲基）_吡咯啶_ i _基卜戊基卜 雌 1，3，5 ( 1 0 )-三晞 _ 3，χ 7 卢-二醇 於實施例3的條件下，將65毫克 -{5-[(2 3)-2-(4,4,5,5,5_五氟戊硫甲基）-吡咯啶-1-基卜 戊基}_雌-1，3,5(1〇)_三烯-3，17/?_二醇（實施例311))用乙 酸酐予以乙醯基化，並將粗產物依實施例4中所述用四水 合過硼酸鈉予以氧化，收取處理並層析分離。得到2 7毫克 油狀標題化合物。 實施例3 4 7 α _ { 5 - [ ( 2 S ) - 2 _ ( 4，4，5，5，5 -五氟戊烷亞磺醯甲基）-吡咯 啶-1_基]_戊基}_雌_1，3,5(10)-三烯-3,17/?-二醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依實施例2中所述，經由以過碘酸鈉進行氧化，用丨52毫 克7“_{5-[(28)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫甲基）-吡咯啶- 1 基]戊基} _雌-1，3，5 ( 1 0) ·三烯-3，1 7 /? ·二醇（實施例 2 6f)得到66毫克油狀標題化合物。[a ]D22 = + 11.8。 (c = 0.53，甲醇中）。 實施例3 5 7 α - {5_[(28)-2-(4,4,5,5,5_五氟戊燒續醯甲基）-叶1：11各淀 -78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 552267 A7 -------B7_ 五、發明説明（76 ) -1 -基]-戊基}-雌-1，3，5 ( 1 〇 )-三烯-3 , 1 7 ·二醇 在貫施例3條件下，將7 6毫克的7 “ { 5 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 4 ， 4 ， 5 ， 5 ， 5 - 五氟戊 硫甲基 ） _ 吡咯啶 _ 丨 _ 基卜戊 基卜雌_ 1 ’ a，5 ( 1 0 ) •二晞_ 3，1 7冷-二醇（實施例2 6 f)用乙酸纤予以 乙基化’並依實施例4中所述，用四水合過棚酸鈉將粗 產物氧化’收拾處理和層析分離。得到3 1毫克的油狀標題 化合物。[a ]D22=3〇6。（c = 〇515，甲醇中）。 實施例3 6 11/? -氟·17α -甲基 _7α/_{5-[Ν_ 甲基 _n_3-(4,4,5,5,5- 五氟戊硫基）_丙胺基卜戊基丨_雌_丨，3,5 ( i —三烯_ 3，丨7卢 -二醇 a) 11卢氟-3-羥基_17“ -甲基·7泛- {5]N_甲基·N-3_ (4,4,5,5,5_五氟戊硫基）·丙胺基]_戊基卜雌· 1,j,5(1〇) -二缔 酉同 將 2.0 克 11/?_氟_7“_{5-[1^_ 甲基-Ν-3-(4,4,5,5,5·五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氟戊硫基卜丙胺基卜戊基卜3 -(四氫喊喃-2 -基氧基）-雌_ 1，3,5( 10) -三烯_丨7_酮在2〇毫升甲醇和2毫升水中的溶液 於室溫下與1.2克草酸一起攪拌。2·5小時後，將其加到冰 水中’用一鼠甲燒萃取，以飽和食鹽溶液萃洗，用硫酸納 脱水’眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用二氯甲烷/甲醇 層析分離。得到丨.2克發泡體i i卢-氟_3·羥基_ 17 “ -甲基. 7“_{5-^-曱基以_3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基卜 戊基}-雌-H5O0)·三烯 _17-酮。[以]D22= + 6 9 0 (c = 0.5%，氯仿中）。 L_____ -79· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552267 A7 B7 五、 發明説明（77 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) 11/?-氟_17 泛-甲基-7α-{5_[Ν·甲基-N-3_ (4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）-丙胺基]戊基}-雌· 1，3，5 ( 1 〇 ) _ 三晞 3，1 7 y?-二醇 於5克lly5_氟-3·羥基·17α -甲基·7α_{5_[Ν -甲基-N-3_(4,4,5,5,5_五氟戊硫基）-丙胺基]_戊基}·雌-1，3，5 ( 1 〇)-三烯_ 1 7 _酮/ 150毫升四氫呋喃溶液中在室溫 飞逐滴加入3 3毫升1.6Μ乙醚合甲醇化鐘溶液。2.5小時 後，於用冰冷卻之下，加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯 萃取，以飽和食鹽溶液萃洗，在硫酸鈉上脱水並眞空蒸發 濃縮。在含有2 %三乙胺的氧化矽凝膠上用二氯甲烷/甲醇 層析分離後，得到2.0克的1 1 /? 氟-1 7 α -甲基-7從_ { 5 -[Ν -甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基卜 雌-l，3,5(10)_三烯-3，17y5-二醇，爲晶體，熔點：83。。。 貫施例3 7 Π/? -氟-17α -甲基-甲基-Ν·3-(4,4,5,5,5- 五氟戊烷亞磺醯基）_丙胺基]-戊基卜雌_丨，3，5 ( 1 0 )-三烯-3，1 7 /?-二醇 將500毫克11卢-氟-17α -甲基·7α·{5·[Ν·甲基-N-3-(4,4,5,5,5_五氟戊硫基）_丙胺基卜戊基卜雌-1,3,5(1())_ 三晞-3，1 7 yS -二醇在2 〇毫升甲醇和〇·9毫升水中的溶液於 室溫下與355毫克過碘酸鈉攪拌3小時。然後，將其倒在冰 水上’用一氯甲燒*萃取，以飽和食鹽溶液萃洗，用硫酸鈉 脱水’眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用二氯甲烷/甲醇 -80- 本紙張尺度適财_家襟準（CNS ) A4規格（21()><297公幻 請 閲 讀 背 ί 事

項 I螬i 頁I 訂 552267 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（78 層折分離。得到216毫克U/^氟_17以_甲基·7π_{5_[Ν_ 甲基- Ν- 〇- (4,4,5,5,5 -五氟戊規亞橫g蠢基）_丙胺基]•戊 基}-雌-1，3,5(10)-三晞-3，17;5-二醇，爲具有熔點83 C之晶體。 · 貫施例3 8 U/?.氟·17α_ 甲基曱基-N-3-(4,4,5,5,5_ 五氟戊烷磺醯基）-丙胺基卜戊基}_)’_三晞_ 3，1 7 /? 二醇 a) -氟-3-羥基-17α_ 甲基 甲基 _ν·3· (4，4，5，5，5 -五氟戊烷磺醯基）_丙胺基]•戊基卜雌· 1，3，5 ( 1 0 )-三烯-1 7 -酮 私3克7 α - (5·氯戊基）-110 _氟_3_經基-雌- nyio)· 一晞-1 7 -酮/ 5 0耄升二甲基甲醯胺溶液與丨6克碘化鉀和 .2克甲基_[3-(4,4,5,5,5 -五氟戊院續醯基）_丙基]—胺在 100 C下攪拌2 2小時。然後，用乙酸乙酯萃取，以飽和食 鹽落液萃洗，在硫酸鈉上脱水，眞空蒸發濃縮並在氧化矽 喊膠上用二氯甲烷/甲醇層析分離。得到45克發泡體i i 冷-氟-3-羥基-17 α -甲基_7 “ -{5-[N-甲基-13- (^纟乃乃-五氟戊烷磺醯基卜丙胺基卜戊基卜雌· 1，3，5 ( 1 〇 )-三烯 _ 1 7 -酮。 b) u/? -氟-17α -甲基-7α·{5-[Ν·甲基-Ν-Β-ί 4 ， 4 ， 5 ， 5 ， 5 - 五 氟戊烷 磺醯基 ） 丙 胺基] •戊基 } _雌_ 1，3,5(10) -三晞-3,17/?·二醇 將11.4克無水氯化鈽（in)在120毫升四氫吱喃内的懸浮 81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 項太 部本頁) 訂· 552267 Α7 Β7 五、發明説明（79 ) 液在室溫氮氣下攪拌2小時後，在〇 下與17 5毫升3 Μ溴 化甲基鎂乙醚溶液逐滴混合，攪拌3 〇分鐘，加入丨i Θ -氟_ 3-無基 _17“-甲基-7π-{5-[Ν -甲基-Ν-3·(4,4,5,5,5-五 氟戊故磺醯基）-丙胺基]•戊基} ·雌· 1，3，5 ( 1 0 )-三烯-1 7 -酉同/24毫升四氫呋喃溶液，並將其再攪拌3 〇分鐘。之後， 加入飽和食鹽溶液，用乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽溶液萃 洗’在硫酸鈉上脱水，眞空蒸發濃縮及在氧化矽凝膠上用 二氯甲燒/甲醇層析分離。得到2.2克丨丨々-氟-丨7 “ ·甲基 -7α_{5-[Ν -甲基·Ν-3-(4,4,5,5,5·五氟戊烷磺醯基）-丙 胺基]-戊基卜雌_ 1，3，5 ( 1 0 ) ·三烯_ 3 , 1 7 /?-二醇，爲熔點 82.5 C的晶體。 實施例3 9 11 /?-氟-7 α - {5-[N -甲基 _12_(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺 酷基）-乙胺基]-戊基} _雌_ i，3，5 ( i 〇 ) 三烯· 3，i 7 0 -二醇 a) 7α-(5 -溴戊基）_ιι々_氟_雌-晞- 3，17 -二酮 將33克11/?-氟-7“-(5-羥基戊基）-雌-4-烯-3，17-二酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /330¾升一氣甲燒溶液在_5°C下與28.9克三苯膦和36.7克 四溴化碳混合，並將其攪拌0.5小時。然後加入二氯甲烷並 用水，飽和碳酸氫鈉及食鹽溶液萃洗。將有機相在硫酸鈉 上脱水後眞空蒸發濃縮。然後，將粗產物在氧化矽凝膠上 用己烷·乙酸乙酯梯度層析分離。得到28 5克，熔點爲7 5 _ 7 6 °C 的 7 α ( 5 溴戊基）-；[i 卢-氟-雌 4 稀 _ 3 , i 7 -二酮。 b) 7以- (5-溴戊基）·11 /?-氟_3-羥基_雌· 三 烯-1 7 -酮 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(^T^Y97公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552267 A7 ------B7_____ 五、發明説明（80 ) 於27.8克7 α - (5 -溴戊基）· ！丨々—氟-雌-4_烯-3 ,丨7 -二酮 / 190毫升乙腈中在8〇°C下加入17 〇克的溴化銅（π)。8小 時後’將反應混合物攪拌到水中，用乙酸乙酯萃取三次， 用氯化銨’碳酸氫鈉和食鹽溶液各萃洗兩次，予以脱水並 具2蒸發濃縮。於粗產物在氧化矽凝膠上用己烷-乙酸乙酯 悌度層析分離之後，得到2〇·4克7沒_(5•溴戊基）_ i丨A -氟_ h每基-雌_ i，3，5 ( 1 〇 ) _三缔-i 7 _酮，爲熔點178 的無色 晶體。 c) 7α-(5 -溴戊基）-lly3_ 氟-雌^,3,500) -三烯 _3，17 /?-二醇 將16.2克7 α -(5 -溴戊基）-n卢-氟_3•羥基-雌_ 1,3,5(10) -二烯-17 -酮在162毫升四氫呋喃及9〇毫升乙醇 和3 6毫升水中的溶液於〇 下逐份地與4 7克硼氫化鈉混合 並在0 C下擺拌2小時。然後，將其加到水中，用乙酸乙酯 萃取四次，用水和食鹽溶液萃洗，以硫酸鈉脱水並眞空蒸 發;辰縮。得到17· 1克的粗產物。在氧化石夕凝膠上用己燒/ 乙酸乙酯層析分離之後，得到15·6克純7以_(5•溴戊基）_ 1 1 /?-氟雌-1，3，5 ( 1 〇 ) 三烯-3，1 7 -二醇。 d) 11卢·氟·7α_[5-(甲胺基）戊基卜雌β1,3,5(1()卜三烯 -3 , 1 7 /5 •二醇 將2克7 α - ( 5 -溴戊基）· 1 1 _氟_雌_丨，3，5 (丨〇 )-三烯· 3, 17 0 - 一醇/20¾升二甲基甲酸胺溶液與8毫升4〇%甲胺 水溶液在80 °C攪拌3.5小時。然後，將其加到水中，用乙 酸乙酯萃取三次，用水和食鹽溶液萃洗，以硫酸鈉脱水並 ____-83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 衣· >項^^^太 552267 A7 B7 五、 發明説明（81 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 眞空蒸發濃縮。得到1.77克1 1 yS -氟-7 α _[5_(甲胺基）_戊 基l· 雌-1,3,5(10) -三烯-3,17/?-二醇。 e) UA -氟- -甲基 4-2-(4,4,5,5,5-五氟戊 燒績酿基）-乙胺基]-戊基}-雄-1，3,5(1〇)-三晞_3,17 /? _ 二醇 將440毫克11 -氟-7 α -[5·(甲胺基）_戊基]_雄· 13,5( 10)-三烯-3, 17/? •二醇/15毫升甲醇溶液與500毫 克4，4,5,5,5 -五氟戊基乙晞基颯在9 0 °C下攪拌一小時。然 後，將其加到水中，用乙酸乙酯萃取三次，用水和食鹽溶 液萃洗，在硫酸鈉上脱水，眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠 上用二氯甲烷/甲醇層析分離。得到488毫克，熔點74-76 °C 的晶體 11/?-氟- 7α-{5-[Ν·甲基- N- 3- (4,4,5,5,5-S 氣戊fe績酿基）-乙胺基]-戊基}-雕-1,3,5(10) -三綿"·3，17 /3 -二醇。 已反應的中間體階段12k)具有強抗雌激素作用。 實施例4 0 11 /5 ·氟-7 π - {5-[N-甲基-13-(4,4,5,5,5-五氟戊硫 基）-丙胺基]-戊基} 3 羥基·雌-1，3,5 ( 1 0 ) _三烯-1 7 -酮 將 1.6 克 11卢-氟-7α-{5-[Ν -甲基-N_3_(4,4,5,5,5-i 氟戊硫基）_丙胺基]-戊基} - 3 -(四氫哌喃-2 -基氧基）·雌_ 1，3，5 ( 1 0 )-三烯-1 7 -酮在2 0毫升甲醇和2毫升水中的溶液 與1.0克草酸攪拌。3小時後，將反應混合物加到冰水中。 用二氯甲燒萃取，以飽和氯化鈉溶液萃洗，脱水並眞空蒸 發濃縮。於粗產物在氧化矽凝膠上用二氯曱烷-甲醇梯度層 84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

訂 552267 A7 B7 五、發明説明（82 ) 析分離後，得到1.1克1 1 /? 氟-7 α - {5-[Ν·甲基-N-3-(4,4,5,5,5_五氟戊硫基）_丙胺基卜戊基}_3_羥基_雌_ 1，3,5( 10) -三烯-1 7 -酮。[“ ]D22= + 69。（c = 0.5%，氯仿 中）。 實施例4 1 11/?-氟-7 α - {6·[Ν-甲基-N-3-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫 基）-丙胺基卜己基丨_雌-1，3,5 ( 1 0 )-三烯· 3，1 7 /?-二醇 汪）7以- (6 -氯己基）-ΐι卢-氟-雌·4 -晞-3, 17 -二酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將4 1毫升1 -溴-6 -環己烷/ 270毫升T H F溶液的頭3 0毫升 加到6.8克鍰片/1〇〇毫升thF懸浮液中。於反應起始後， 逐滴加入其餘溶液，其方式爲使内溫不超過3 5 t。於第二 燒瓶内，於26.4克碘化銅（1)/120毫升丁^懸浮液中在〇。〇 下加入48· 1克的溴化鋰，由是内溫上升到4 〇。於不加冷 部之下’就此加入464毫升的I%二甲基_3,4,5,6-四氫· (1 Η )-墙呢_ 2 -酮並在4 〇下攪拌3 〇分鐘。得到透明溶 液’將其逐滴加到已冷卻到_ 4 〇。〇的格任亞溶液内。然 後’將其在-3 0°C下攪拌30分鐘並在乃〇。(：逐滴混合23 5克 1 1 /5 -氟-雌- 4,6·二烯 _3，；[ 7二酮 / 23〇 毫升 THF 溶液， 24.6笔升1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫_(11^)_嘧啶_2-酮和55 笔升二甲基氯石夕燒，其方式爲使内溫不超過_4(rc。將其 在低溫攪拌一小時後，逐滴加入3 2毫升冰醋酸，移開冷卻 浴並在立恤下攪拌一小時。要收拾處理時，將反應混合物 加到1.5升的水中，用相同量的乙酸乙酯稀釋，在⑺ite上 刀離出/几J又物，用乙酸乙酯再洗，用乙酸乙酯取三次， 552267 五、發明説明（83 乂 < 氫鈉和食鹽溶液萃洗，於硫酸鈉上脱水並眞空蒸發 /辰'%。於粗產物在氧化矽凝膠上用己烷-乙酸乙酯梯度層析 分離後，得到25.2克7 α -(6-氯己基）-11/?-氟-雌_4_烯-3 , 1 7 _ 二酮。 )7“ （6·氟己基）-lly5-氟-3-¾ 基-雌·1，3,5(10) -三 晞-1 7 -酉同 方；25.2克7 α - ( 6 -氯己基）· 1 1々氟雌_4 烯_3，1 7 _二酮 / 17 5毫升無水乙腈中在8 Ο X：下加入2 8 · 1克溴化銅（ϊ〗）和 5·4克溴化鋰。15分鐘後，將反應混合物冷卻到〇°C，並逐 滴加入250亳升飽和碳酸氫鈉溶液。然後，將該溶液攪拌 到1升水中，用2N鹽酸調到ph = 6，用乙酸乙酯萃取三 /人，用*鹽洛液萃洗，在硫酸鎂上脱水並眞空蒸發濃縮。 於粗產物在氧切凝膠上用己燒乙酸乙酯梯度層析分離得 到5.7克發泡體7 α _(6_氯己基）-n々-氣·3_μ基冬 1，3,5(10)•三晞酮。 Ο 11 Θ ·氟-3_羥基_7 α -(6-碘己基卜三 烯-1 7 _酮 將2,7克h -(6-氯己基_氟_3_羥基·雄_ 1，3,5(10)-三晞-1?_酮溶在4〇毫升丁酮中，與克碘化 鈉混合並在9(TC浴溫下攪拌整個晚上。收取處理時，將反 應混合物冷卻到室溫，麟到水中，用乙酸乙醋萃取三 次，用食鹽溶液萃洗，在硫酸鎂上脱水並眞空某發濃縮。 得到U克粗產物11/3_氟_3_經基〜_(6•蛾己基卜雌_ 1，3,5(10)-三埽_17-酮，其不再純化即用於下一階段中。 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 ιδ 之 注 意 事 項 再

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552267 Α7 Β7 五、發明説明（84 ) d) 11/? •氟-3-羥基-7 α - {6-[N -曱基- N- 3- (4,4,5,5 5- 五氟戊硫基）-丙胺基]-己基}_雌· 1，3,5 ( 1 Ο ) _三烯_ 1 7 - 酮 將2.5克1 1 /?-氟-3 -羥基-7 α -(6 -碘己基）·雌_ 1，3，5 ( 1 〇 )-三烯-1 7·酮/ 2 0毫升無水DMF在100 °C浴溫下 與2.0克甲基-[3-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）_丙基]_胺擾 拌。2小時後’將反應溶液倒在半飽和的碳酸氳鈉溶液 中’用二氯甲fe萃取三次，在硫酸鎂上脱水並眞空蒸發濃 縮。剩餘物在氧化矽凝膠上用二氯曱烷-甲醇梯度層析分 離。得到3.15克11/?-氟-3-經基-7“-{6_|^-曱基-1^_3-(4,4,5,5,5_五氟戊硫基）-丙胺基]_己基}-雌_1,3,5(1〇)_ 三埽-1 7 -酮，爲發泡體。 e) Η 卢-氟·7 以 _{6_[N -甲基 _^3_(4,4,5,5,5-五氟戊 硫基）-丙胺基]-己基卜雌-1，3，5 ( 1 0 )-三晞· 3，1 7 -二 醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將250毫克11/?-氟·3·羥基-7泛- {6-[N-甲基->^-3-(4,4,5,5,5_五氟戊石死基）-丙胺基]己基卜雖·ι,3,5(1〇)_ 二晞-1 7 -酮溶於4.5毫升曱醇中並在〇 °C逐份與6 0毫克硼氫 化納混合。在室溫下攪拌三小時後，眞空抽掉溶劑，剩餘 物與飽和食鹽溶液混合，用二氯曱烷萃取三次，在硫酸鎂 上脱水並眞空蒸發濃縮。於在氧化矽凝膠上用二氯甲烷·甲 醇梯度層析分離後，得到165毫克發泡體11冷-氟-7以_{6-[1^-曱基_]^-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基]_己基}-雌-13,5(10)-三烯-3，17 々二醇，[“ ]D22= + 37。 -------87-_ 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 552267 A7 B7 五 、發明説明严） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (e="l.〇l，氯仿中）。 實施例4 2-氟- 7α-{6·[Ν -甲基- Ν-3-(4,4,5,5,5·五氟戊烷亞 磺醯基）-丙胺基]己基卜雌· ：1，3，5 ( 1 〇 )-三晞_ 3，1 7 /?-二醇a) lly5 -氟-3_ 羥基-7α-{6_[Ν·甲基-N_3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亞磺醯基）-丙胺基]-己基卜雌-1，3，5 (1 〇 )-三 烯-1 7 -酮 將 500 毫克 11；5 -氟-3-羥基- 7π-{6-[Ν·甲基-^^-3-(4，4,5,5,5 -五氟戊硫基）·丙胺基卜己基}雌_1，3,5(10)-三烯-1 7-酮溶在1 7毫升曱醇和3.3毫升水中，與262毫克過 碘酸鈉混合並在室溫下攪拌2小時。收拾處理時，將反應 混合物與半飽和食鹽溶液混合，用二氯甲烷萃取三次，在 硫酸鍰上脱水並眞空蒸發濃縮。剩餘物在氧化石夕凝膠上用 二氣曱烷·甲醇梯度純化。分離得149毫克發泡體1 i卢-氟_ 3·羥基-7α_{6-[Ν -曱基_^3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亞磺 驢基）-丙胺基卜己基卜雌-1，3，5 ( ! 〇 ) _三晞_ i 7 -酮。 [“ ]d22二+ 45。（c = 1.015，氯仿中）。 b) 11 -氟-7 α - {6_[N_ 甲基，N-3_(4,4,5,5,5_ 五氟戊 烷亞磺醯基）_丙胺基]-己基卜雌_ i，3 5 (丨〇 )二缔3，1 7卢-二醇將⑷毫克11/?-氟-3-經基_7 “{6_[n_曱基-Μ·(4,4,5,5,5·五氟戊fe亞橫g盛基）-丙脸：宜 收卷]-己基}_雌_ 1，3,5(10)-三烯-17_酮溶解在3毫升甲妒士2甲％中並逐份與35毫 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項

π本頁) 訂 552267 A7 B7 五、發明説明p ) 克硼氫化鈉混合。在室溫下攪拌3 0分鐘後，眞空抽取掉溶 劑，剩餘物與水混合，用二氯甲烷萃取三次，在硫酸鎂上 脱水並眞空蒸發濃縮。用二氯甲烷/甲醇/ 1作爲溶劑 所作的製備型薄層層析術得到109毫克發泡體丨丨氟_ 7以 -甲基- N- 3- (4,4,555,5-五氟戊垸亞續醯基）_丙胺 基]•己基}-雌 _1，3,5(1〇)-三烯 _3，17_ 二醇，[“;|D22 = + 24。 (c = 0.51，氣仿中）。 實施例4 3 11/? ·氟-7 α-(5-{[Ν-3-(呋喃-2-基曱硫基）_丙基]_N_甲 基-胺基}-戊基）-雌_ 1，3，5 ( 1 〇 ) ·三晞-3，1 7 _二醇 &)7“_(5-氯戊基）_11>5-氟-4-烯-3，17-二酮 首先’將20 % 39毫升1-溴-5_氯戊烯/3 〇〇毫升thF溶液 於氮氣下加到7.2克鎂片/100毫升THF懸浮液中。於反應 起始一其可經由添加碘和二溴甲烷而達到一之後，逐滴加 入剩餘溶液，其方式爲使得内溫不超過3 5 〇c。於第二燒瓶 内’將5 1 · 2克溴化If於〇 °C下加到2 8.1克埃化銅（I)/ 13 〇毫 升T H F懸浮液内，由是其内溫上升到4 〇。〇。在沒有冷卻之 下，於此加入49.4毫升的1,3 -二甲基_3,4,5,6_四氫_ (1 Η)_喃淀-2 -酮並在4 0 Ό下攪拌1 5分鐘。得到透明溶 液，將其逐滴加到已冷卻到-50 X：之格任亞溶液内。然 後’將其在-3 0 C下攪拌1 5分鐘並在-7 0 °C下逐滴混合2 5 克 1 1 -氟-雌-4,6_ 二晞 _3，1 7·二酮在 260 毫升 THF，26 毫 升1，3 -一甲基_3,4,5,6_四氫- (1H)· 口密淀-2_酮和59毫升三 曱基氯矽fe中的溶液，其方式爲使内溫不超過_ 6 5 。將 —________ ~ 89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董) (請先閱讀背面之注意事項 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 552267 A7 -------- B7 五、發明説明（87 ) 其趁低溫攪拌3 0分鐘後，逐滴加入34·7毫升冰醋酸，移走 冷卻浴，並在室溫下再攪拌一小時。收拾處理時，將反應 w合物加到1 · 5升的水中，用相同量的乙酸乙酯稀釋，在 Celite上分離出沉澱物，用乙酸乙酯再萃洗，用乙酸乙酯 萃取水相二次’以碳酸氫鈉和食鹽溶液萃洗，於硫酸鎂上 脱水並眞空蒸發濃縮。於粗產物在氧化矽凝膠上用己烷-乙 酸乙酯梯度層析分離後，得到22 . i克的7 “ _ (5 _氣戊基）· 11/5-氟-雖-4 -晞-3,17 -二酉同。 b) 7 α - (5 -氣戊基-氟 _3 -經基-雌 _ι，3,5(ι〇)_ 三 烯-1 7 _酮 將25.4克溴化銅（π)和4.9克溴化鋰在95毫升無水乙腈中 的混合物在8 0 °C下加到22· 1克7以_ (5 _氣戊基卜i χ 0 •氟-雌-4_烯-3，17_二酮/160毫升無水乙腈中。2〇分鐘後，將 反應混合物冷卻到〇。(：，並逐滴加入飽和碳酸氫鈉溶液。 之後’將洛液攪拌到750毫升水中，用2N鹽酸調到 pH = 6，用乙酸乙酯萃取三次，以食鹽溶液萃洗，在硫酸 鎂上脱水並眞空蒸發濃縮。粗產物在氧化矽凝膠上用己烷_ 乙酸乙酯梯度層析分離得到14 7克7 氯戊基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氟-3 ·羥基-雌-1，3，5 ( 1 0 ) _三烯_ 1 7 酮。 c) 11卢氟-3_邊基-7 α - (5 -破戊基）雌 _i，3,5(l〇)_ 二 婦-1 7 ·酉同 將5.0克7 α -(5-氯戊基）-ΐι々·氟_3 -羥基·雌-1，3,5( 1 0)三烯-1 7-酮溶解在80毫升丁酮中，與5 7克破 化鈉混合並在90Χ：浴溫下攪拌整個晚上。收拾處理時， -90- 552267 A7 B7 五、發明説明（88 反應混合物冷卻到室溫，攪拌到水中，用乙酸乙酯萃取三 =，以食鹽溶液萃洗，在硫酸鎂上脱水並眞空蒸^濃縮。 得到6.8克粗產物的11 0 -氟·3_超基_7 q _(5_硪戊基Μ-ΐ ， 3 ， 5 ( 1 〇 ) · 三烯 - i 7 - 酮 ，其不 再純化 即用於 下 _ 階段。 d) 11 /?-氟-3-羥基-7 “ _[5_(甲胺基）_戊基]-雌-1，3,5 ( 1 〇 )-三烯· 1 7 -酮 將5.1克甲胺在6.8克up-氟_3_羥基_7α_(5_碘戊基）_ 雌USdO)-三晞_17__/35毫升無水四氫咬喃内於^ cy縮合，並於壓力反應器内在室溫下攪拌整個晚上。在_ 20 C下打開壓力反應器後，使其達^室溫以蒸發掉過剩的 甲胺。然後，將反應溶液加到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙 酸乙酉旨萃取三次，在硫酸鎂上脱水並眞空蒸發濃縮。得到 6.7克粗產物11/3 _氟-3_羥基_7π_[5·(甲胺基戊基]-雌-1，3，5 ( 1 〇 )-三烯-1 7 -酮。 e) 11卢-氟·7α·(5-{[Ν_3-(呋喃基甲硫基卜丙基]- Ν -甲基·胺基卜戊基）_3_輕基雄三缔-1 7-酮 將526毫克的lly5 -氟小㈣〜_ [5_(甲胺基）_戊基]_ #-1,3,5(10)- 呋喃溶解於5毫升丁酮中，與112毫克碘化鈉和1〇4毫克碳 酸鉀混合並在9(TC浴溫攪拌3小時。收取處理時，將反應 混合物加到半飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取三 次、，以食鹽溶液萃洗，在硫酸鎂上脱水並眞空蒸發濃縮。 粗產物在氧化矽凝膠上用二氯甲烷-甲醇梯度層析分離得到 91

訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552267 五、發明説明（89 ) 229毫克發、泡體11厂氟〜_{5-{[N-3-(吱喃_2_基甲硫 基）丙基]·Ν_曱基-胺基卜戊基）-3-#基-雌],3,5(10). —- 1 7 ·酉同。 f) lin7a.(5_UN_3_(吱喃_2_基曱硫基）_丙基]_ N-甲基胺基卜戊基卜雌.三締_3,17々_二 醇 將217毫克11/?_氟〜-(5-UN-3十夫喃_2_基甲硫基卜 丙基]N -甲基-fe基卜戊基）_3_經基-雕-lwm)-三缔-1 7 -酮洛解在6笔升甲醇中並逐份與4 4毫克硼氫化鈉混合。 在室溫攙拌-小時後，眞空抽取掉溶劑，剩餘物與食鹽溶 液混合，用二氣曱燒萃取三次，在殖酸鎮上脱水並眞空蒸 發濃縮。用二氯甲、燒/甲醇梯度進行製備型管柱層析分離 得到146毫克發泡體11/?_氟-7£^(5_{[^3_(呋喃_2_基 甲硫基）_丙基]-N-曱基.胺基卜戊基卜㈡二川外三埽 -3 , 1 7 /?-二醇。 實施例4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11卢_氟-7 α _(5-{Ν-甲基-[N_3_(噻吩_2-基曱硫基卜丙 基]-胺基卜戊基）-雌-15355(1〇)_三烯-3, 17/? _二醇 a) 11/?_氟-3-羥基-7“_(5-{1^_甲基-[>^3_(噻吩_2-基 甲硫基）-丙基]•胺基卜戊基）_雌· •三烯_17_ 酮 將526毫克的11；5_氟_3_羥基_7α·[5·(甲胺基）_戊基]一 雌-1，3，5 ( 1 0 )-二烯-1 7 -酮和1 〇3毫克的2 - ( 3 •氯丙基硫甲 基）-噹吩溶解在5毫升丁酮中，與112毫克碘化鈉和1〇4毫 92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） 552267 A7 B7 五、發明説明（90 ) 克碳酸鉀混合並在90 r浴溫下攪拌4.5小時。要收取處理 時，將反應混合物加到半飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲 烷萃取三次，以食鹽溶液萃洗，在硫酸鎂上脱水並眞空蒸 發濃縮。粗產物在氧化矽凝膠上用二氯甲烷一甲醇梯度層 析分離得到191亳克的發泡體η θ •氟_3·羥基_7 “ _(5_ {Ν -甲基-[Ν-3-(噹吩-2·基甲硫基卜丙基]-胺基}_戊基）_ 雌-1，3,5(10) -三晞-17 -酮。 b) 11/?·氟-甲基 _[N-3-〇塞吩-2-基甲硫基）-丙基]-胺基} •戊基）_雌· ；!，3,5 〇 〇 ) _三烯-3 , i 7 A •二醇 將 185φ 克 11/?-氟 _3_ 羥基 甲基-[N-3-(嘍 吩-2 -基甲硫基）-丙基卜胺基卜戊基）_雌_丨，3，5 ( i 〇卜三烯· 1 7 -酮溶解在5毫升曱醇中並逐份與2 8毫克硼氫化鈉混合。 在室溫下攪拌4 5分鐘後，眞空抽取掉大部份的溶劑，將剩 餘物加到食鹽溶液中，用二氯甲烷萃取三次，在硫酸鎂上 脱水並眞空蒸發濃縮。用二氯甲烷/曱醇梯度進行製備型 管柱層析術得到9 3毫克發泡體丨丨氟_ 7從 ( 5 - { N -甲基· [N - 3 - 〇塞吩-2 -基甲硫基）_丙基]•胺基} _戊基）_雌_ 1，3，5 ( 1 0 )-三烯-3，1 7 _ 二醇。 實施例4 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11/5-氟-7a_{5_[(2S)-2-(4-三氟甲基苯硫甲基）吡咯啶 1 -基]戊基}-雌 _ 1，3，5 ( 1 0 ) _ 三晞-3，1 7 /?-二醇 a) 11Θ -氟_3 -羥基_7a-{5_[(2S)-2-(4 -三氟甲基苯硫 甲基）-吡咯啶-1 -基]-戊基卜雌_ i，3，5 ( i 〇 ) _三烯_ 1 7 -酮 -93 - 本紙張尺度適财酬家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 552267 A7 B7 五、發明説明Γ 將0.5克7 a -(5-氯戊基）-1 i_氟-3-羥基-雌-1，3,5(1〇)-二烯-17 -酮/ 4毫升二甲基甲醯胺溶液與0.55 克（2 S ) - 2 - [4 -三氟甲基苯硫甲基）_吡咯啶和〇 32克碘化鋰 在900 C浴溫下攪摔2小時。然後，將其加到碳酸氫鈉溶 液，用乙酸乙醋萃取三次，以食鹽溶液萃洗，在硫酸鈉上 脱水’眞空矣發濃縮並在氧化矽凝膠上用二氯甲嫁/丙酮 層析分離。得到0.45克的11卢-氟-3 -羥基-7 α _{5-[(2S)-2 - (4 - 二氟 甲基苯 硫甲基 ） _ 峨 P各淀 _ j _ 基卜戊 基 丨 ·雌 _ 1，3,5(1〇)-二烯-17寒酮，其[“]D22= + 3 2.7。（c = 0.51%， 氣仿中）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) 110-氟-7“_{5_[(28)-2_(4-三氟甲基苯硫甲基卜吡 咯啶-1-基]-戊基}雌-USOO)-三烯_3，17/?_二醇 將 0.43 克 11/3 -氟 _3_ 羥基-7α_{5-[(2δ)_2·(4-三氟甲 基苯硫甲基）-吡咯啶_ 1 -基]-戊基} _雌_丨，3，5 (丨〇) _三烯_ 17-酮在4毫升四氳呋喃，2·3毫升乙醇和丨毫升水中的溶液 在0 °C下逐份與111毫克硼氫化鈉混合，並將其攪拌2小 時。然後，將其加到冰水，用乙酸乙酯萃取三次，以食鹽 溶液萃洗，在硫酸鈉上脱水，眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝 膠上用二氯甲烷/丙酮層析分離。得到^克"々氣_7 a_{5-[(2S)-2-(4-三氟甲基苯硫甲基）_吡咯啶·丨_基]_戊 基}-雌 _1，3,5(1〇)_ 三烯-3,170-二醇，[α]〇22=+162。 (c= 0.51%，甲醇）。 實施例4 6 -94- 552267 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _—— _ B7 五、發明説明f2 ) 〜 " 戊坑亞續酿甲基）-p比洛淀-1 -基]-戊基卜雌_ 1，3,5 ( 1 〇 ) _三 烯-3 , 1 7 /?-二醇 將 〇.2 克 11 卢-氟-17 π -甲基-7“_{5-[(28)-2- (4，4，5，5，5 _五氟戊硫曱基）-吡咯啶· 1 _基卜戊基丨·雌· 1，3,5(1〇)_三烯·3，17/?-二醇在5.8毫升甲醇和2.9亳升水 中的溶液與8 2毫克過碘酸鈉在室溫下攪拌5小時。然後， 將其加到水中，用二氯甲烷萃取三次，萃洗到中性，在硫 酸鈉上脱水並眞空蒸發濃縮。將所得21〇亳克粗產物在氧 化石夕凝膠上用二氯甲烷/甲醇層析分離。得到1〇5毫克純 14，17 -乙川基·7 α - {5-[Ν -甲基-1^-3-(4,4,5,5,5-五氟戊 烷亞磺醯基）-丙胺基卜戊基} •雌· 1，3，5 ( 1 〇 ) ·三晞· 3，丨7 ρ •二醇，IR 1610 和 1190 [cm-1]。 實施例4 7 11^ -氟-17α -甲基-7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5 5-五氣 戊硫甲基）-ρ比略淀· 1 -基]-戊基}-雖-1，3，5丨1 >二缔 3，1 7 Θ -二醇 以類似實施例2 9的方式，得到1 1 /?_氟· 1 7❹_田觉 〒基-7 q - {5_[(2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫甲基各唆丨 戊基}_雄-1，3,5(10)_三缔-3，17/^- — 解’[❹]q22〜 + 68 了。 (c = 0.74%，氯仿中）。 實施例4 8 11 卢氟·17π-甲基-7a-{5-[(2S)-2-(4,4 s , ，、5，5 _五氟 五貌續ill甲基）-p比口各淀-1 ·基]戊基}-雌-1，3，5 r 1 Λ、一 w νιυ)-二締一 3，1 7 -二醇 -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 衣-- 本頁)

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552267 、發明説明p ) 知100¾克3，17y3 -二乙醯氧基_lly5 -氟_ΐ7α_甲基_7α/ [(2S)_2-(4,4,5,5,5 -五氟戊燒磺酸甲基）比哈淀 基]•戍基}-雌-1，3，5 (丨〇 ) ·三烯在j 毫升〇 2 μ氩氧化鉀甲 酉手溶液中的溶液在室溫下攪拌2小時。然後，將其加到水 中，用二氯甲烷萃取三次，以食鹽溶液萃洗，在硫酸鈉上 脱水，眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用二氣甲烷/丙酮 層杆分離。得到63毫克11卢-氟-17α_甲基_7々-{5-[(28)-2-(4,4,5,5,5-五氣戊氣續酿甲基）_!?比略淀-1_基]-戊基} •雌-1，3，5 ( 1 〇 )-三烯 _ 3，1 7 /?-二醇。 : 1710, 1660, 1610 [cm1] 〇 實施例4 9 U /? _ 氟-7 a - {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5 -五氟戊燒續酿甲 基）-吡咯啶-1 -基]-戊基卜雌_ 1，3，5 ( 1 0 ) _三晞-3，1 7 /? _二 將 300 毫克 1 1 /?-氟·7 “ - {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟 戊石見甲基）-吡咯啶-1 _基]-戊基}-雌-1，3，5 ( 1 〇 )-三晞-3’l7y3 -二醇在4.3¾升甲醇和2.1毫升水中的溶液與131毫 克過碘酸鈉在室溫下攪拌4小時。然後，將其加到水中， 用乙酸乙酯萃取三次，以食鹽溶液萃洗，在硫酸納上脱 水’眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用二氯甲燒/乙酸乙 酉旨層析分離。得到203毫克1 1 /?-氟-7 α - 丨5_[(2s)_2-(4,4,5,5,5-五氟戊燒亞績酿甲基）-p比咯淀-l_基]-戊基}-雌-l，3,5(10)-三烯-3，17/?_二醇。[α]D22=+11.8。 (c = 0.53%，甲醇中）。 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項1 -- 本 ί ，1Τ 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 552267 A7 B7 五、發明説明f4 ) 實施例5 0 -氟-7 “-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5 -五氟戊烷磺醯甲 基）-吡咯啶-1 -基]-戊基卜雌_ 1,3，5 ( 1 0)_三晞· 3 , 1 7 /?-二 醇 依類似實施例4 8中所述者，得到i 1卢-氟_ 7以-{ 5 -[(2S)-2-(4,4,5,5,5_五氟戊烷磺醯曱基）_吡咯啶_ι_基卜 戊基卜雌-1，3,5(10)_ 三晞 二醇。[a]D22= + 30.6。 (c = 0.515%，甲醇中）。 起始化合物之製備： N -甲基-[3-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）丙基]_胺 a) 3-碘丙基-4,4,5,5,5_五氟戊基硫 將22.8克3 -氯丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基硫/500毫升丁 酉同溶液與40克碘化鈉在1〇〇 X：浴溫氮氣下攪拌5小時。然 後’將其眞空蒸乾，加到水中，用乙酸乙酯萃取三次，萃 洗到中性’在硫酸鈉上脱水並眞空蒸發濃縮。得到3〇 6克 的3·碘丙基-4,4,5,5,5·五氟戊基硫。 b) N·甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基卜丙基卜胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於30.6克3_碘丙基-4,4,5,5,5_五氟戊基硫/200毫升無 水四氫呋喃溶液中，用45克甲胺在_7 8浴溫下縮合，並 將其在1：溫下攪拌1 ·5小時接著在6 〇 °c壓力反應器内攪拌4 小時。要打開反應器時，要使其冷卻隔夜到室溫且接著冷 pp到-7 8 C。之後，使其達到室溫，蒸掉過剩甲胺，用乙 酸乙酯稀釋，萃洗到中性，在硫酸鈉上脱水，眞空蒸發濃 縮並在氧化矽凝膠上用二氯甲烷/甲醇層析分離。得到 -97 552267 A7 一_______B7 五、發明説明（95 ) 15·7克油狀N-甲基_[3_(4,4,5,5,5-五氟戊硫基卜丙基卜 胺。 Ν-甲基-[3-(4,4,5,5,5_五氟戊烷磺醯基卜丙基]_胺 a) 3_氯丙基_4,4,5,5,5-五氟戊烷颯 將23克3-氣丙基·4,4,5,5,5_五氟戊基硫/23〇毫升氣仿 落液在0°C下逐份與41·8克70〇/〇間-氯過苯甲酸混合，並將 其置於罜溫下攪摔1·5小時。然後，用二氯曱烷稀釋，用亞 硫酸氫鈉溶液，碳酸氫鈉溶液和食鹽溶液予以萃洗，在硫 酸鈉上脱水並眞空蒸發濃縮。得到23·8克純3_氯丙基1 4,4,5,5,5-五氟戊烷砜，爲熔點74_76。〇的晶體。 b) %破丙基_4,4,5,5,5-五氟戊烷颯 將23.5克3-氯-丙基_4,4,5，5,5-五氟戊烷颯/500毫升丁 酮溶液與40克碘化鈉在100χ：浴溫，氮氣下攪拌5小時。然 後，將其*空瘵乾，加到水中，用乙酸乙酯萃取三次，萃 洗到中性，在硯酸鈉上脱水並眞空蒸發濃縮。得到3〇 6克 3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟戊烷砜，爲熔點88_89。〇的晶 體。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 c) N -甲基-[3-(4,4,5,5,5 -五氟戊烷磺醯基）_丙基卜胺 將23.5克3-碘丙基·4,4,5,5,5-五氟戊烷颯在2〇〇毫升無 水四氫呋喃中的落液在-7 8 °C浴溫下與4 4克甲胺縮合，並 將其在至溫下授拌1.5小時且接著在6 〇壓力反應器内擾 拌4小時。要打開孩反應器時，係使其冷卻整個晚上到室 溫且接著冷部到-7 8 C。然後，使其達到室溫，蒸掉過剩 的甲胺，用乙酸乙酉旨稀釋，#洗到中性，在硫酸鈉上脱 _______- 98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（^1*^97公酱了 552267 A7 B7 五、發明説明（96 水，眞空蒸發濃縮並在氧化矽凝膠上用二氯甲烷/甲醇層 析分離。得到14.8克>^_甲基-[3-(4,4,5,5,5 -五氟戊烷磺 醯基）_丙基卜胺，爲熔點5 5 · 5 7 Ό的晶體。 1 -溴-5 -第三丁基二曱基石夕丨充氧基戊貌 a) 5 -溴-1 -戊醇 於5 0克乙酸5 -溴戊酯/ 1.6升曱醇溶液中，逐滴加入5 0 毫升濃硫酸，並將混合物置於室溫下攪拌3 〇小時。眞空抽 掉甲醇，將剩餘物溶取在乙醚中，用飽和食鹽溶液萃洗到 中性’在硫酸鈉上脱水並蒸發濃縮。得到28克粗產物的5_ 溴-1 -戊醇。 b) 1-溴-5-第三丁基二甲基矽烷氧基戊烷 將2 8克粗產物5 -溴-1 -戊醇/ 144毫升四氫呋喃溶液與2 4 克咪处混合。然後，逐滴加入3〇 3克第三丁基二甲基氯矽 燒/ 4 6毫升四氫呋喃溶液，將其置於室溫下攪拌4小時。 將反應混合物倒在水中，用乙醚振盪出，有機相經用水萃 洗四次，在硫酸鈉上脱水並蒸發濃縮。粗產物在氧化矽凝 膠上用己烷/乙醚層析分離。得到4 2克無色液體標題化合 物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2 S ) - 2 _ ( 4，4，5，5，5 _五氟戊硫甲基）_吡咯啶 a) N -第二丁氧羰基-L-脯胺醇_對甲苯績酸酯 於10克N -第三丁氧羰基_L_脯胺醇（_L-pr〇lin〇1)/ 17〇毫 升吨呢溶液中在0 °C下逐份加入24 2克的對·甲苯磺酸肝並 將混合物置於0 C下攪拌5小時。將反應混合物倒在2 N鹽 酸上，用乙酸乙酯萃取，有機相經飽和食鹽溶液萃洗，在 99- 552267 A7 五、發明説明（97 ) 一~ '~~—-- 硫酸納士脱水並蒸發濃縮。得到17 7克油狀粗產物的N_第 二丁氧羰基-L-脯胺醇_對_甲苯磺酸酯。[a]D22=_28〇。 (c = 0.545，氯仿中）。 b) N-第三丁氧羰基_(2S)_2_(4,4,5,5,5_五氟戊硫甲 基）-峨略淀 私J.93克4,4,5,5,5_五氟戊基硫乙酸酯/18毫升甲醇溶 ^與心毫升甲醇化鈉溶液（3〇%，甲醇中）混合，並在室 ，了將其攪拌3 0分鐘。將此反應溶液加到3 〇克1第三丁 基-L-脯胺醇_對_甲苯磺酸酯溶液中，並將混合物置於 至/皿下攪拌3小時及接著在50 °C擾拌3小時。將反應混合物 倒在水中，用乙酸乙酯萃取，以飽和氯化鈉溶液萃洗，在 硫酸鈉上脱水及蒸發濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上用己烷 /乙酸乙酯層析分離。得到2.59克油狀1第三丁氧羰基· (2S) 2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫甲基比洛淀。[“ ]= .41.3。（c = 〇.530，氯仿中）。 c) (28卜2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫甲基）-吡咯啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2.55克1第三丁氧羰基_(2S)_2_(4,4,5,5,5_五氟戊 硫甲基）-吡咯啶加到5.4毫升三氟乙酸中，冷卻到0 °c，並 將此混合物在0°C攪拌1.5小時及在室溫攪拌16小時。將反 應混合物倒在1 〇 %碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，以 飽和食鹽溶液萃洗，在硫酸鈉上脱水並蒸發濃縮。得到1.8 克油狀粗產物標題化合物。 (2 R) _ 2 - ( 4，4，5，5，5 -五氟戊硫甲基）-吡咯啶 冗全依製備（2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫甲基卜吡咯啶 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 552267 A7 ----- B7 五、發明説明（98 ) 所述者，用1 0克N_第二丁氧羧基_D _脯胺醇製得9·69克的 油狀粗產物標題化合物。 新起始化合物之製備： (4，4,5,5,5 -五氟戊基）·乙烯基颯 a) (4,4,5,5,5 -五氟戊基）_乙烯基硫 將40克4,4,5,5,5 -五氟戊基硫代乙酸酯/ 2〇〇毫升甲醇 落液在2 5 °C下與3 4毫升3 0 %甲醇化鈉攪拌一小時，逐滴與 2 1完升1，2 ·二溴乙烷混合，在室溫下再揽拌2小時，逐滴 混合另外7 0毫升的3 0 %甲醇化鈉並在2 5 °C攪拌3小時。然 後’眞S条發濃縮掉甲醇，加到水中，用乙酸乙酯萃取三 次，用水及食鹽溶液萃洗，在硫酸鈉上脱水並眞空蒸發濃 縮。得到34克的（4,4，5,5,5-五氟戊基）-乙晞基硫。 b) (4,4,5,5,5 -五氟戊基）_乙烯基颯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將37克（4,4,5,5,5 -五氟戊基）·乙烯基硫/74毫升冰醋 酸溶液逐滴混合59毫升30%過氧化氫，其方式爲使反應溫 度不超過7 0 °C。然後，在7 0 °C浴溫下將其攪摔一小時。之 後將其加到水中，用乙酸乙酯萃取三次，用硫代硫酸鈉， 水和食鹽溶液萃洗，在硫酸鈉上脱水，眞空蒸發濃縮並在 氧化矽凝膠上用己烷/乙酸乙酯層析分離。得到12.3克油 狀（4,4,5,5,5_五氟戊基）-乙晞基颯。 新的起始化合物的製備2 : 2-(3 -氯·丙硫甲基）_咬喃 將3.3毫升30%甲醇化鈉甲醇溶液逐滴於〇°C下力口到177 毫升呋喃-2 -基-甲硫醇/ i 8毫升無水乙腈中。五分鐘之 ______- 101 ·________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 552267 A7 B7 五、發明説明（99 ) 後，進行2 · 6毫升1 -溴-3 -氯丙燒的逐滴添加。之後，在室 溫下攪拌反應溶液5小時。收拾處理時，用乙酸乙酯稀釋 批料，用水及食鹽溶液萃洗，在硫酸鎂上脱水及眞空蒸發 濃縮。粗產物在氧化矽凝膠上用己烷/乙酸乙酯梯度層析 分離得到1.1克油狀2 - ( 3 -氣-丙硫甲基）-呋喃。 2 - ( 3 -氣-丙硫甲基）-嘍吩 將1.5毫升30%甲醇化鈉甲醇溶液於〇°C下逐滴加到1〇克 嘧吩-2 -基·甲硫醇/ 8毫升無水乙腈中。5分鐘後，進行 1 · 1毫升1 -溴-3 -氯丙坑的逐滴添加。然後，在室溫下攪掉 反應溶液5小時。收拾處理時，用乙酸乙酯稀釋批料，用 水及食鹽溶液萃洗，在硫酸鎂上脱水及眞空蒸發濃縮。粗 產物在氧化矽凝膠上用己烷-乙酸乙酯梯度層析分離得到 1.3克油狀2-(3 ·氯·丙硫甲基）-嘍吩。 (2 S ) - 2 · ( 4 _三氟甲基苯硫甲基）-吡咯啶 a) N -第三丁氧羰基-(2S)-2-(4_三氟甲基苯硫甲基）_ 口比 p各啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1.65克4 -三氟甲基硫紛/ 18毫升二甲基曱醯胺溶液與 3克碳酸铯和3克N -第三丁氧窥基-L -脯胺醇-對_甲苯續酸 酯混合，並在室溫下將其攪拌8小時。將反應混合物倒在 水中，用乙酸乙酯萃取，以飽和氯化鈉溶液萃洗，在硫酸 鈉上脱水並蒸發濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上用己烷/乙 酸乙酯層析分離。得到2.59克油狀N_第三丁氧羰基-(28)- 2 - ( 4 _三氟甲基苯硫曱基）_吡咯啶。 b ) ( 2 S ) - 2 - (4 ·三氟曱基苯硫甲基）-吡咯啶 _-102-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 552267 第086111927號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年7月) 申請專利範圍 1· 一種通式I之化合物 8 8 8 8 A Β c D uo ο

   (I) 側鍵S K為具有下示部份式子的基 —(CH2)^N-CH~CH-(CH2)n—S〇x—(CH2)3—E A B D 式中m n 為4 ’ 5或6， 為〇 ’ 1或2， X 為〇 ’ 1或2， A 為氫原子或Cw烷基， B和D各為氫原子，或 4，或 A和B —起為伸烷基_(ch2)p-，p = 2，3 5 ’且D為氫原子或 A和D —起為伸烷基_(cH2)q-，q = 2，3或4，且B 為氫原子，且 E 為未經取代乙基或為1 X至5 X氟化乙基，或側 鏈中的末端取代基-(CH2)3-E被替換為視情 >兄經三氟甲基取代的苯基、呋喃基或噻吩基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格

   殘基，其可直接地連接到硫原子或經由多達 三個亞甲基鍵聯到硫原子， R3為氫原子，具有多達8個碳原子的烴基，或為具有 部份式R3’-C(0)-的基，其中R3’為氳原子或具有 多達8個碳原子的烴基或為苯基， R11為氫原子，_素原子或硝氧基- 〇- N〇2， R14，，r15/3，Rl“和Rl"各為氫原子或 R14和R15a為加添的鍵，或 R 為甲基且R15a為氫原子，或 R15/5和R1W 一起為亞甲基橋聯，或 R 為ΐ素原子或 且R14，R15。，R15 0，R16«和…“取代基的其他者皆 各為一氫原子， R於α -或冷-位置中為氫原子，C N5烷基，c2_5烯 基或c2_5炔基或三氟甲基且 R17為氫原子或具部份式r 17" - c (〇)-的基，其中r 17" 為氫原子或具有多達8個碳原子的烴基，或，若 R1”係在α ·位置中時，Ri7^Rl4一起表一乙川 基， 但其限制條件為除非A和B—起表_(Ch2)p-或A*D 一起 表-(CH2)q-，否則 R11，rB，Rl5«，r1d，Rl6a*Rl6 "諸取代基中至少有一不為氫原子， 以及彼等與有機酸和無機酸之生理相容性加成鹽。 根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中m為5。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 552267 A BCD ’、 申清專利範圍 3·根據申請專利範圍第1項之化合物 4·根據申請專利範圍第丨項之化合物 5.根據申請專利範圍第1項之化合物 6·根據申請專利範圍第1項之化合物 7·根據申請專利範圍第1項之化合物 8.根據申請專利範圍第1項之化合物 9·根據申請專利範圍第1項之化合物 1〇.根據申請專利範圍第6項之化合物 U·根據申請專利範圍第1項之化合物 -(CH2)3-。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之化合物 13、 14 15 16 17 18 19 根據申請專利範圍第1 2項之化合物 根據申請專利範圍第1項之化合物， 根據申請專利範圍第1項之化合物， 根據申請專利範圍第1項之化合物， 根據申請專利範圍第1項之化合物， 根據申請專利範圍第1項之化合物， 根據申請專利範圍第1項之化合物， 2〇·根據申請專利範圍第1項之化合物， 根據申睛專利範圍第1項之化合物， 根據申凊專利範圍第1項之化合物' 形成一加添的鍵。 23.根據申請專利範圍第1項之化合物， 根據申凊專利範圍第1項之化合物 穴丁 η局u 〇 其中η為1。 其中η為2。 其中Α為甲基。 其中X為0。 其中X為1。 其中X為2。 其中η為1。 其中Α和Β—起為 ，其中η為〇。 ，其中X為〇。 其中Ε為全氟乙基 其中R為氣原予。 其中R3為甲基。 其中R為乙酿基。 其中R11為氲原子' 其中R11為氟原子， 其中R 11為硝氧基， 其中r14為氫原子， 其中一 其中Rl^為甲基。 ，其中R15$和爲 起 -3 -

   A4規格（210X29?公釐）

   552267 圍 範，利 請 中 8 8 8 8 A B c D 起形成亞甲基橋。 艮據申凊專利範圍第1項之化合物，其中R 1 6 α為鹵素原 子(F，CM，Br，1}。 26.根據申請專利範圍第2 5項之化合物，其中R 16 “為象原 子。 ，其中 1116(2和1116/3 — ，其中R17係在α -位 27·根據申請專利範圍第1項之化合物 起形成一次甲基。 28·根據申請專利範圍第1項之化合物 置。 29.根據申請專利範圍第2 8項之化合物，其中R 17係三氟甲 基。 3〇·根據申請專利範圍第28項之化合物，其中R17為甲基。 31·根據申請專利範圍第28項之化合物，其中R17為氫原 子。 32. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R17係在/3 -位 置。 33. 根據申請專利範圍第32項之化合物，其中R17為甲基。 34·根據申請專利範圍第3 2項之化合物，其中R 17為氫原 子。 35.根據申請專利範圍第28項之化合物，其中R14與R17—起 形成一乙川基橋。 36·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中S Κ為具有下示 邵份式之基 -4- 297 公董 y 552267

   —(CH2)5-]ji—(CH2)3—SOx-(CH2)3-C2F5 ch3 其中X二〇，1或2。 E為全 根據申清專利範圍第1 3項之化合物，其中m y 氣乙基且雜環的2 -原子所具構形為R。 E為全 根據申凊專利範圍第1 3項之化合物，其中m y 氣乙基，且雜環的2-碳原子之構形為8。 39·根據申請專利範圍第37項之化合物，其中R”係在α 一位 置且係氧原子。 、 4〇·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列組成 之群 14，17 -乙川基-7α-{5-[Ν -甲基-Ν-3-(4,4,5,5 5-五 氟戊硫基）-丙胺基]-戊基卜雌 /3 _ 二醇， ， 14，17-乙川基-7^-{5-|^-甲基-^3-(4,4,5,5 5-五 氟戊烷亞磺醯基）_丙胺基]_戊基卜雌4，3，5 (丨〇卜三烯_ 3，1 7 /3 -二醇， 3，17/3_ 二乙醯氧基]4α，17α_ 乙川基 甲基-N-3-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）_丙胺基μ戊基卜 雌_1，3,5(10)-三婦， 14，17 -乙川基-7 α -{5-[N_ 甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五 氟戊坑續醯基）-丙胺基卜戊基卜雌_丨，3，5 ( 1 〇 ) _二烯 3，1 7 /3 -二醇， - 5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 552267 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 17 α -三氟甲基 _7 α - {5-[N -甲基-N-3_(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3，5 (1 Ο )-三晞-3，1 7 /3 -二醇， 15/5，16/3-甲川基-17“-甲基-7^-{5-[1^-甲基-1^· 3-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）-丙胺基]•戊基}-雌-1，3, 5(10) -三婦-3, 17/5 -二醇，15/5 ,16/5 -甲川基-17 α -甲基-7 α - {5_[N -甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷 亞磺醯基）_丙胺基]-戊基}-雌-1，3，5 (1 0) _三婦-3，1 7 /5 -二醇，15/3，16/3_ 甲川基-7α-{5-[Ν -甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3,5(1〇)-三烯-3，170-二醇， 15 /3 ，16 冷-甲川基-7 α -{5-[Ν-甲基 五氟 戊烷亞 磺醯基 ）· 丙 胺基]•戊基 }-雌-1，3,5(10) -三婦 _3, 17/5 -二醇，15/3 -甲基 _7α-{5· [1甲基-13-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基]-戊 基卜雌-1，3,5(10) -三烯 _3, 17/3 -二醇， 15 /3 ，17 α -二甲基-7 α -{5-[Ν-甲基 五氟 戊硫基 ）- 丙 胺基]-戊基 }-雌-1，3,5(10)-三烯-3，17冷-二醇，11/3-氟-7“-{5-[^-甲基-N-3-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3，5 (1 0 ) 三晞 3，1 7 /3 -二醇， 11 冷·氟-7α-{5-[Ν-甲基-N-3-(4,4,5,5,5 -五氟戊 烷亞磺醯基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3，5 ( 1 0 )-三烯-3，1 7 /3 -二醇， -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 552267 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 11 /3 -氟-7α-{5-[Ν-甲基以-3-(4,4,5,5,5-五氟戊 烷磺醯基）_丙胺基]-戊基}-雌-1，3，5 (1 0)-三烯-3，1 7 /3 -二醇，

   16 α -氟-17 α -甲基-7 α -{5-[Ν-甲基-Ν-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3,5(10) -三烯-3, 17/3 -二醇，16α -氟-17/3 -甲基-7 α - {5-[Ν-甲基以-3_(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺 基]-戊基}_雌-1,3,5(10) -三烯-3,17α -二醇， 16 α -氟-17 α -甲基-7 α -{5-[Ν·甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亞磺醯基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3,5(10) -三晞- 3,17 冷-二醇， 16 α -氟-17 α 甲基-7 α -{5·[Ν-甲基-N-3-(4,4,5,5,5 -五氟戊燒磺酸基）-丙胺基]_戊基}-雌-1，3, 5(10) -三晞-3, 17/3 -二醇， Φ 16α氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊 硫基）·丙胺基]-戊基} 雌-1, 3，5 (1 0)-三烯-3，1 7 /3 -二 醇， 16^-氟-7“-{5-|^-甲基->^3-(4,4,5,5,5-五氟戊 硫基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3，5 (1 0)-三婦-3，1 7 α -二 醇， 16“-氟-7〇:-{5-^_甲基-^^3-(4,4,5,5,5-五氟戊 烷亞磺醯基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3，5 (1 0 )-三晞-3，1 7 /3 -二醇， 16 0-氟-7“-{5-[!^甲基-1^-3-(4,4,5,5,5-五氟戊 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 552267 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 烷磺醯基）-丙胺基]-戊基卜雌-1，3，5 (1 0 )-三烯-3，1 7 /3 -二醇， 7α-{5·[Ν -甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺 基]-戊基}-雌-1，3 ,5(10),14 -四烯-3 ,17/3 -二醇， 7 α - {5-[N_甲基-N-3-(4,4,5,5,5_五氟戊烷亞磺醯 基）-丙胺基]-戊基}雌-1，3, 5(10) ,14 -四烯-3 ,17/3 -二 醇， 7 α - {5-[N -甲基-N-3-(4,4,5,5,5_五氟戊烷磺醯基）-丙胺基]-戊基}-雌-l，3,5(10)，14-四烯-3，17/3-二醇， 7 a - {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5_ 五氟戊硫甲基）-吡咯 啶-1-基]-戊基}雌-1，3, 5(10) -三烯-3, 17/3 -二醇， 7 a - {5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫甲基）·吡咯 啶-1-基]-戊基}-雌-1，3,5(10) -三晞-3, 17/5 -二醇， 17α -甲基-7α-{5_[2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫甲基）-吡咯啶-1-基]-戊基}-雌-1,3, 5(10)•三晞- 3,17 /3 -二 醇， 1 1冷-氟-7 α - { 5 · [ 2 - (4，4，5，5，5 _五氟戊硫甲基）-吡 咯啶-1-基]-戊基}-雌 _1，3, 5(10) -三烯-3,17/5 -二醇， 1 1 /3 -硝氧基-7 α - (9-[4,4,5,5,5 -五氟戊烷磺醯基]-壬基）-雌-1，3 ,5(10) -三晞-3, 17/3·二醇， 11/3 -氟-17α -甲基-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五 氟戊硫甲基）-吡咯啶-1 -基]-戊基}-雌· 1，3，5 (1 0 )-三烯-3，17 /3 -二醇， 11/S•氟·17α -甲基-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五 -8- I ... 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 552267 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 氟戊烷亞磺醯甲基）-吡咯啶-1 -基]-戊基}-雌-1，3, 5(10) -三烯- 3,17 二醇， 3，17/5-二乙醯氧基-11/3-氟-1761：-甲基-70-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5 -五氟戊烷磺醯甲基）-吡咯啶-1 -基]-戊基}-雌-1，3, 5(10) -三晞-3 ,17/3 -二醇， 7“-{5-[(28)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亞磺醯甲基）-吡咯啶-1 -基]-戊基}-雌-1，3，5 (1 0 )三烯-3，1 7 /3 -二 醇， 7 α - {5-[(28)-2_(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺醯甲基）_吡 咯啶-1_ 基]-戊基}-雌-1，3,5(10) -三烯-3, 17/3 -二醇， 11 /3 氟-17 α 甲基·7 α -{5-[Ν-甲基-Ν-3-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3, 5(10) -三烯-3, 17/5 -二醇， 11 /3 -氟-17 α -甲基-7 α -{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5 -五氟戊烷亞磺醯基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3, 5(10) -三婦-3, 17/3 -二醇， 11 yS -氟-17 α -甲基-7 α -{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5·五氟戊烷磺醯基）-丙胺基]-戊基}-雌-1，3,5(1〇)-三烯-3，170-二醇， 11 冷·氟-7α-{5-[Ν -甲基-1^-2-(4,4,5,5,5-五氟戊 烷磺醯基）-乙胺基]•戊基}-雌-1，3，5 (1 0 )·三婦-3，1 7 /3 -二醇， 11 /3·氟-7α·{5_[Ν-甲基->^-3-(4,4,5,5,5-五氟戊 硫基）-丙胺基]•戊基}· 3 -羥基-雌-1，3，5 (1 0 )_三晞-1 7 - 1 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 552267 六、申請專利範圍 酮， 11 /3 -氟-7α-{6-[Ν_ 甲基-N-3-(4,4,5,5,5 -五氟戊 硫基）_丙胺基]-己基} _雌-1，3，5 (1 0)-三烯-3，1 7 /3 -二 醇， 11 /5 -氟-7α-{6-[Ν -甲基-N-3-(4,4,5,5,5 -五氟戊 烷亞磺醯基）-丙胺基]-己基}-雌-1，3，5 (1 0 )-三烯-3，1 7 /3 -二醇， I 1冷·氟-7 α - (5-{[N-3-(呋喃-2-基甲硫基）-丙基]-N -甲基-胺基}-戊基）-雌-1，3,5(10)-三晞_3，17/3_二 醇， II /3 -氟-7 α -(5-{N-甲基-[Ν·3-(噻吩-2-基甲硫 基）-丙基]-胺基}-戊基）-雌-1，3 ,5(10) -三烯-3, 17/3-二醇， 11冷-氟-7a-{5-[(2S)-2-(4-三氟甲基苯硫甲基）-吡 咯啶-1-基]戊基}-雌-1，3,5(10)三烯- 3，17/S -二醇， 11 冷-氟-17a -甲基-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五 氟五烷亞磺醯甲基）-吡咯啶-1 -基]-戊基}-雌-1，3, 5(10) -三烯-3,17/3 -二醇， 11 冷-氟-17a -甲基-7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫甲基）-吡咯啶-1 -基]-戊基卜雌-1，3，5 (1 0)-三 烯-3，1 7 /3 -二醇， 11 /5 -氟- 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5 -五氟戊硫甲 基）-吡咯啶-1 -基]-戊基}-雌-1，3，5 (1 0 )-三烯-3，1 7 /3 -二醇， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

   552267 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 lin7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5_ 五氟戊烷亞磺 醯甲基）-吡咯啶-1-基]-戊基}-雌1〇)_三烯_ 3，17 yS -二醇， 11/5_氟七-{5-[(2外2-(4,4,5,5,5_五氟戊炫_ 甲基）-毗咯啶-1-基]-戊基}-雌-1，3,5(1〇)_三烯_3，17 /3 _ 二醇。 41. 一種用於雌激素相關之腫瘤治療或激素替代治療及骨質 疏鬆治療之醫藥組合物，其含有至少一種根據申請專利 範圍第1項之通式（I)化合物及醫藥相容性載劑。 42·根據申請專利範圍第1項之通式（I)化合物，其係作為製 造用於雌激素相關之腫瘤治療，激素替代治療及骨質疏 鬆治療之醫藥組合物之用途。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)