KR19990082543A - 테스토스테론 5-알파-리덕타제 및 c17-20 리아제의 활성억제제로서의 17-베타-시클로프로필(아미노/옥시) 4-아자스테로이드 - Google Patents

테스토스테론 5-알파-리덕타제 및 c17-20 리아제의 활성억제제로서의 17-베타-시클로프로필(아미노/옥시) 4-아자스테로이드

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KR19990082543A
KR19990082543A KR1019980706280A KR19980706280A KR19990082543A KR 19990082543 A KR19990082543 A KR 19990082543A KR 1019980706280 A KR1019980706280 A KR 1019980706280A KR 19980706280 A KR19980706280 A KR 19980706280A KR 19990082543 A KR19990082543 A KR 19990082543A
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South Korea
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halo
hydrogen
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제임스 알. 프리비쉬
신시아 에이. 게이츠
필립 엠. 웨인트라우브
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게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트
훽스트 마리온 로우셀, 인크.
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Abstract

본 발명은 4-아자-17β-(시클로프로폭시)-안드로스트-5α-안드로스탄-3-온, 4-아자-17β-(시클로프로필아미노)-안드로스트-4-엔-3-온 및 관련 화합물 및 C17-20리아제, 5α-리덕타제 및 C17α-히드록시 분해 효소의 억제 뿐만 아니라, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 이들 화합물을 양성 전립선 과형성, 안드로겐 매개 전립선 암, 에스트로겐 매개 유방암을 포함하여 안드로겐 및 에스트로겐 매개 질환 및 좌창과 같은 DHT-매개 질환의 치료에의 사용에 관한 것이다. 또한, 코르티졸의 과합성과 관련된 질환, 예를 들면 쿠싱 증후군이 포함된다. 또한 안드로겐-의존 질환의 치료는 플루트아미드와 같은 공지된 안드로겐-수용체 길항질과의 병행 치료를 포함한다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 1을 갖는다.
<화학식 1>

Description

테스토스테론 5-알파-리덕타제 및 Ｃ17-20 리아제의 활성 억제제로서의 17-베타-시클로프로필 (아미노/옥시) 4-아자 스테로이드
효소 스테로이드 C17, 20리아제는 17β-탄소 위치에서 두 개의 탄소 측쇄를 갖는 스테로이드의 17-20 탄소-탄소 결합을 절단하여 테스토스테론, 5α-디히드로테스토스테론 및 에스트로겐, 특히 에스트론 및 에스트라디올의 형성에 중요한 전구체 분자를 형성한다. 따라서, 이러한 효소를 억제하는 화합물은 상기 전구체의 형성을 억제하는데 작용하므로, 에스트로겐형 질환 뿐만 아니라 각종 안드로겐형 질환의 치료에 유용하다. 상기 효소형 억제제를 포함하는 치료, 예를 들면, 현재 공지되어 있는 각종 기관 절제 기술은 전구체 분자의 출처에 대해 제한받지 않는다. 예를 들면, 고환척제술이 생식선 안드로겐을 효과적으로 감소시키는 반면, 부신 안드로겐 생성에는 별다른 효과를 나타내지 않는다. 또한, 이러한 효소 치료는 특정 증후군에 영향을 미칠 뿐만 아니라 평생동안 대체 치료에 의존할 필요가 있는 지속적인 내분비 결손을 초래하는 광범위한 치료와는 대조적으로, 건강 상태 때문인 것으로 여겨지는 직접적인 호르몬 불균형에 관한 치료에 보다 초점을 맞춘 것이다.
또한, 특정 유형의 유방암이 에스트로겐에 의존한다는 것이 공지되어 있다. 종양을 퇴화시키는 비외과적 기술 뿐만 아니라, 부신적출술, 난소절제술 및 하수체적출술이 사용되어 왔다. 에스트로겐 생합성 효소 억제제를 투여받는 진척된 유방암에 걸린 환자는 부신적출술에 의한 효과 이상의 현저하게 감소된 혈청 에스트라디올 농도 및 향상된 치료 효과를 나타낸다는 것이 공지되어 왔다 [진 반 워브 (Jean Van Wauve) 및 폴 에이. 제이. 젠슨 (Paul A.J. Janssen),Journal of Medicinal Chemistry, 32, 10:2231-2239].
전립선암 또는 전립선의 실질성 상피에서 발생하는 종양 조직 질환은 남성에게 가장 일반적인 악성 종양이며, 모든 악성 종양 암종 중 가장 높은 특정암 사망 요인 중 하나를 나타낸다. 전이성 전립선 암에 걸린 환자는 호르몬 치료에 양성 반응한다는 것이 공지되어 있다. 안드로겐 제거는 모든 피검 환자에서 60 % 내지 80 %의 양성 유효 반응을 나타내었음이 쿡선 (Cookson) 및 사로스디 (Sarosdy)에 의해 보고되었다 (Cookson C.S. 및 Sarosdy M.F., South Med. J 87:1-6).
보다 구체적으로는, C17,20리아제 억제제는 자궁내막 암종, 간세포성 암종 및 부신 암종과 같은 다른 종양 조직 질환 뿐만 아니라, 호르몬 의존 전립선 암종, 전립선 과형성, 여성의 남성화, 21-히드록시 분해 효소 부족에 기인한 선천적 부신 과형성, 다모증, 호르몬 의존 유방암, C17,20리아제 활성 증가와 연관된 다낭성 난소 증후군의 치료에 유용하다.
피부, 남성 생식기 및 전립선을 포함하는 포유류 조직에 존재하는 효소인 스테로이드 5α-리덕타제는 테스토스테론 (17β-히드록시-안드로스탄-4-엔-3-온)의 디히드로테스토스테론 또는 스타놀론이라고 공지되어 있는 DHT (17β-히드록시-5α-안드로스트-3-온)로의 전환을 촉진시킨다. DHT는 테스토스테론보다 더욱 강력한 안드로겐이며, 특정 조직에서, 특히 성장을 조정하는데에 종말 기관 효과기로서 작용한다. DHT 형성은 5α-리덕타제의 작용에 의해 특정 조직에서 자가 발생할 수 있다. 호르몬 의존 암종을 포함하여, 양성 전립선 과형성 및 전립선 암과 같은 안드로겐 의존 질환의 치료에서는 DHT의 억제가 매우 바람직하다.
특히 DHT 농도가 초과하는 양까지 증가하는 경우에는 테스토스테론의 DHT로의 전환이 각종 안드로겐 질환과 관련될 수 있다. 예를 들면, 피부에서 고농도의 DHT는 심상성 좌창을 포함하여 좌창의 발병에 관련되어 왔다.
C17-20리아제 및 5α-리덕타제 모두를 억제할 수 있는 약물은 DHT 생성을 억제할 뿐만 아니라, 테스토스테론의 생성도 억제한다. 주요 안드로겐 스테로이드성 호르몬 억제에 있어서는, 상기 화합물이 안드로겐 질환의 치료에 개선된 효능을 갖는다.
효소 C17-히드록시 분해 효소는 코르티졸의 생합성 중에 스테로이드 기질의 C17수화 작용을 촉진한다. C17-20리아제 및 C17-히드록시 분해 효소는 동일 효소의 상이한 활성 자리이므로, 통상적으로 하나의 억제는 다른 하나의 무력화를 초래한다. 과량의 코르티졸은 저칼륨혈증, 대사성 알칼리혈증, 조갈증, 다뇨증, 쿠싱 증후군 및 고혈압 증상을 특징으로 하는 증후군을 초래한다. 따라서, C17α-히드록시 분해 효소를 통한 코르티졸 합성의 억제는 이러한 질환 또는 증상의 치료에 치료학적으로 유효하다.
발명의 요약
본 발명은 4-아자-17-(시클로프로폭시)-안드로스트-5α-안드로스탄-3-온, 4-아자-17-(시클로프로필아미노)-안드로스트-4-엔-3-온 및 관련된 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물 뿐만 아니라, 양성 전립선 과형성, 안드로겐 중재 전립선 암 및 에스트로겐 의존 유방암과 같은 안드로겐 및 에스트로겐 중재 질환 및 좌창과 같은 DHT-매개 질환을 포함하여, C17-20리아제 및(또는) 5α-리덕타제의 억제에 의해 발병되는 증상의 치료시 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 C17α-히드록시 분해 효소의 작용을 불가능하게 하기 때문에, 코르티졸의 과합성을 특징으로 하는 질환은 본 발명의 화합물에 의해 치료할 수 있다. 예를 들면, 저칼륨혈증, 대사성 알칼리혈증, 조갈증, 다뇨증, 쿠싱 증후군 및 고혈압 증상이 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 개선된 치료 효과를 위해 다른 유효 치료와 병용하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 전립선 암을 포함하는 안드로겐-의존 질환의 치료에는 공지된 안드로겐 수용체 길항제인 플루트아미드를 본 발명의 화합물과 병용할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물기 및 이들의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
식 중,
A는 O 또는 NH이고;
R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
R2는 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
R3은 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
Z는
a) 옥소;
b) (H)(H) 또는 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 α-수소 및 β-치환체일 수 있으며,
단,
a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2-이중 결합이 존재하고,
b) Z가 옥소인 경우, 6,7-이중 결합이 존재하지 않는다.
도 1은 PC-82 누드 마우스 시험에서 비히클 대조 부류의 일정 기간에 걸쳐 각 동물에 대한 종양 부피를 나타낸다.
도 2는 PC-82 누드 마우스 시험에서 거세한 부류의 일정 기간에 걸쳐 각 동물에 대한 종양 부피를 나타낸다.
도 3은 PC-82 누드 마우스 시험에서 화합물 MDL 103432를 투여한 부류의 일정 기간에 걸쳐 각 동물에 대한 종양 부피를 나타낸다.
도 4는 PC-82 누드 마우스 시험에서 화합물 MDL 105,831을 투여한 부류의 일정 기간에 걸쳐 각 동물에 대한 종양 부피를 나타낸다.
도 5는 PC-82 누드 마우스 시험에서 화합물 MDL 15,910 (플루트아미드)을 투여한 부류의 일정 기간에 걸쳐 각 동물에 대한 종양 부피를 나타낸다.
도 6은 더닝 (Dunning) H 쥐 시험에서 비히클 대조 부류의 일정 기간에 걸쳐 각 동물에 대한 종양 부피를 나타낸다.
도 7은 더닝 H 쥐 시험에서 MDL 105,831 및 MDL 15,910 (플루트아미드)의 혼합 치료제를 투여한 부류의 일정 기간에 걸쳐 각 동물에 대한 종양 부피를 나타낸다.
도 8은 더닝 H 쥐 시험에서 화합물 MDL 105,831을 투여한 부류의 일정 기간에 걸쳐 각 동물에 대한 종양 부피를 나타낸다.
도 9는 더닝 H 쥐 시험에서 화합물 MDL 15,910 (플루트아미드)을 투여한 부류의 일정 기간에 걸쳐 각 동물에 대한 종양 부피를 나타낸다.
도 10은 더닝 H 쥐 시험에서 거세한 부류의 일정 기간에 걸쳐 각 동물에 대한 종양 부피를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "C1-4알킬"은 1 내지 4 개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 등이 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "C2-4알케닐"은 2 내지 4 개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알켄 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 에테닐, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부테닐 등이 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐"은 도식 G에 도식되어 있는 바와 같이, C1-4알킬이 상기 정의된 바와 같고, Y가 각기 S, SO 또는 SO2라디칼인 C1-4알킬-Y-를 의미한다. "페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐"은 유사한 방식으로 정의되거나, Ph-S-, Ph-SO- 또는 Ph-SO2-이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "C1-4알카노일옥시"는 상응하는 스테로이드 알콜과 1 내지 4 개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 카르복실산의 에스테르 축합 생성물인 최종 생성 분자를 의미한다. 예를 들면, 포르밀옥시, 아세틸옥시, n-프로프리오닐옥시, 이소프로프리오닐옥시, n-부타노일옥시, s-부타노일옥시, t-부타노일옥시 등이 있다. 이것은 도식 I에서 화합물49로 또는 도식 J에서 화합물56으로 도식적으로 나타나 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "C1-4알콕시카르보닐메틸"은 상술한 바와 같은 C1-4알킬, 아세트산의 에스테르를 의미하며, 이들 모두는 도식 K에 나타내진 바와 같이, α-카르보닐 탄소에서 스테로이드 핵에 결합된 치환체를 형성한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "C1-4알콕시카르보닐"은 상술한 바와 같은 C1-4알킬, 포름산의 에스테르를 의미하며, 이들 모두는 도식 L에 나타내진 바와 같이, 카르보닐 탄소에서 스테로이드 핵에 결합된 치환체를 형성한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "C1-4알카노일"은 도식 M에 나타내진 바와 같이, 카르보닐 탄소에서 스테로이드 핵에 결합된 1 내지 4 개의 탄소 원자의 케톤을 의미한다. 예를 들면, 에타노일, 이소프로파노일, n-부타노일, s-부타노일, t-부타노일이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로"는 클로로, 브로모 또는 요오도 치환체를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용가능한 염"은 제약적으로 사용하기에 적합한 비독성 산 부가염을 형성할 수 있는 유기산염 또는 무기산염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 및 제2 오르토인산 나트륨과 같은 산 금속 염 및 황산 수소 칼륨이 있다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디- 및 트리-카르복실산이 있다. 예를 들면, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 글루탐산, 글루콘산, 포름산 및 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산과 같은 술폰산이 있다. 추가의 적합한 제약상 허용가능한 염의 예가 문헌 [버지 (Berge), S.M. 등.,J. Pharm Sci. 66:1, 1 (1977)]에 기재되어 있으며, 이들의 개시 내용이 본 명세서에 포함된다. 상기 염은 수산화물 또는 실질적으로 무수물 형태로 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "환자"는 특정 질환을 앓고 있는 포유류와 같은 온혈 동물을 의미한다. 기니아 피그, 개, 고양이, 쥐, 마우스, 말, 소, 양 및 사람이 상기 용어가 의미하는 범주 내에 있는 동물의 예이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "유효 억제량"은 효소 억제 효과가 충분히 달성되어 환자에게 치료 효과를 일으키는 양이다. 투여될 화합물의 정확한 양은 당 업자로서 주치의인 진단자가 종래의 기술 및 유사한 환경 하에서 수득되는 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정할 수 있다. 투여량의 결정에 중요한 인자는 투여량; 동물의 종류, 크기, 연령 및 일반적인 건강 상태; 관련된 특정 질환, 질환의 정도 또는 관련성 또는 심각성; 개별 환자의 반응성; 투여된 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용 특성; 선택된 투여량 섭생; 부수 약물의 사용; 및 기타 관련 환경이 있다. 이것은 사용된 정확한 양이 광범위하게 변화될 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 투여량은 1일 당 체중 ㎏ 당 약 0.625 내지 200 ㎎, 바람직하게는 1일 당 체중 ㎏ 당 약 0.5 내지 100 ㎎이다.
본 발명의 방법을 수행하는데 있어서, 화합물 자체가 효과적이고, 단독으로 투여될 수 있다 할지라도, 활성 성분을 제약상 담체를 함유하는 조성물에 포함하는 것이 바람직하다. 용어 "제약상 담체"는 투여하기에 제약적으로 활성인 화합물을 제조하는데 유용한 공지된 제약적인 부형제를 의미하며, 이것은 실질적으로 비독성이고 사용 조건 하에서 민감해지지 않는다. 이들 부형제의 정확한 백분율은 활성 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 표준의 제약 경험 뿐만 아니라 선택된 투여 경로에 의해 결정된다. 이것은 활성 성분의 백분율이 약 5 중량% 내지 약 90 중량%로 변화할 수 있음을 나타낸다.
제제화:
본 발명의 제약 조성물은 제약 분야에서 공지된 방식으로 제조된다. 담체 및 부형제는 고상물, 반고상물 또는 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 액상 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 잘 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구, 흡입, 비경구 또는 국부 사용할 수 있으며, 정제, 캡슐제, 에어로졸제, 경구제, 좌약제, 용액제, 현탁제, 분말제, 시럽제 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 담체"는 하나 이상의 부형제를 의미한다.
본 발명의 화합물의 제제를 제조하는데 있어서, 경구, 비경구 및 피하 경로를 포함하여 억제 유효량의 생체내 합성이 가능해야 함에 주의하여야 한다. 예를 들면, 유효 투여 경로는 활성 성분 및(또는) 조성물의 조직 또는 종양 자리로의 직접 주사 뿐만 아니라, 이식물 제거를 포함하여 피하, 근육내, 정맥내, 경피성, 비강내, 직장내 투여를 포함할 수 있다. 적합한 제약상 담체 및 제제화 기술이 문헌 [Remington's Pharmacuetical Sciences,펜실베니아주 이스턴 소재의 맥 출판사 (Mack Publishing Co.)]과 같은 표준 원문에 기재되어 있으며, 이들의 개시 내용이 본 명세서에 포함된다.
경구 투여를 위해, 화합물을 불활성 희석제 또는 캡슐제, 환제, 정제, 트로키제, 분말제, 용액제, 현탁제 또는 유화제와 같은 식용 담체(들)를 사용하여 또는 사용하지 않고 고상 제형 또는 액상 제형으로 제제화할 수 있다. 또한, 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 하기의 보조제들을 하나 이상 포함할 수 있다:
미세 결정질 셀룰로오스, 검 트라가칸트 (tragacanth) 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔 [Primogel (등록 상표)], 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산, 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스 [Sterotex (등록 상표)]와 같은 윤활제, 콜로이드성 이산화실리콘과 같은 활탁제; 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 및 페퍼민트, 메틸 살리실산염 또는 과일향과 같은 풍미제. 투여 단위형이 캡슐제인 경우, 이것은 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유와 같은 액상 담체를 함유할 수도 있다. 사용된 물질은 제약상 순수하고 사용된 양이 비독성이어야 한다.
비경구 투여를 위하여, 화합물은 유-중-수와 같은 무균성 액체일 수 있는 제약상 담체와 함께 또는 계면활성제 및 기타의 제약상 허용가능한 부형제를 첨가하지 않고 생리학상 허용가능한 희석제 중의 화합물의 용액 또는 현탁액을 주사 가능한 투여량으로 투여할 수 있다. 제형화에 사용할 수 있는 오일의 예로는 석유, 동물유, 식물유 또는 합성유가 있다. 예를 들면, 피넛유, 대두유 및 광물유가 있다. 일반적으로, 특히, 주사 가능한 용액제를 위해서는 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련된 설탕 용액제, 에탄올 및 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜이 바람직한 액상 담체이다. 비경구 제형을 앰퓰, 휴대용 주사기 또는 불활성 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다량 투여량의 바이알에 넣을 수 있다.
또한, 상술한 용액제 또는 현탁제는 주사용 물, 염수 용액, 불휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 살균 희석제, 아스코르브산 또는 이황산나트륨과 같은 항세균제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염과 같은 완충제 및 염화 나트륨 또는 덱스트로스와 같은 장도 조절용 약물과 같은 하나 이상의 보조제를 포함할 수 있다.
상기 화합물은 활성 성분의 서방성을 가능하게 하는 방식으로 제제화될 수 있는 피부 패치, 저장부 주사 또는 이식 제제 형태로 투여될 수 있다. 활성 성분은 펠릿 또는 작은 실린더 내에 압착되며 저장부 주사 또는 이식과 같이 피하 또는 근육내 이식될 수 있다. 이식은 생분해성 중합체 또는 합성 실리콘과 같은 불활성 물질을 포함할 수 있다. 적합한 제약 담체 및 제형화 기술에 관한 추가의 정보가 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]과 같은 표준 원문에 기재되어 있다.
화학적 합성
하기의 반응 도식 및 예시적인 문헌은 본 발명의 각종 화합물의 제조를 기술한다. 각 화합물에 도달하기 위한 상이한 조합 및 치환이 당업자에게는 명백하다.
도식 A는 테스토스테론으로부터 출발하는 본 발명의 C17-시클로프로필-5-엔 스테로이드 화합물의 가능한 합성을 나타낸다. 테스토스테론 또는 17β-히드록시-안드로스트-5(6)-엔-3-온 [1]은 스테로이드 핵의 A-고리를 여는 강산화제로 처리하여 상응하는 4-노르-3,5-세코-산 [2]을 형성한다. 예를 들면, 저온에서, 수성 탄산칼륨 또는 3급-부탄올 중의 과옥소산 나트륨 또는 염화메틸렌 중의 메탄올산 오존을 갖는 과망간산칼륨이 효과적임이 증명되었다. 그러나, 과산화가 발생되지 않게 함으로써, C17-히드록시 치환체를 케톤으로 전환시킬 수 있도록 주의하여야 한다.
세코-산 [2]는 암모늄 산 부가염 및 산의 존재 하에 환류시킴으로써 상응하는 락탐 또는 4-아자 스테로이드 [3]으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 아세트 산 중의 암모늄 아세테이트가 있다. 본 발명의 상응하는 4-알킬-아자 화합물은 산성 조건 하에서 적합한 알킬아민 또는 알킬아민 염산염과 함께 환류시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 원하는 4-메틸-4-아자 스테로이드를 생성하기 위하여, 세코-산 [2]를 아세트산의 존재 하에 메틸아민 염산염과 함께 환류시킨다. 산 부가 에스테르 [3]은 에탄올 중의 수성 수산화나트륨과 같은 염기 가수분해 조건 하에서 상응하는 17-알콜 [4]로 전환시킬 수 있다. 테트라히드로푸란 (THF)은 스테로이드 기질의 용해도를 보조하기 위하여 필수적으로 사용할 수 있다.
17-알콜 [4]는 적합한 에테르화 촉매 및 용매의 존재 하에 비닐 에테르와 함께 에테르화하여 비닐 에테르 [5]로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 클로로포름 또는 클로로포름/3급-부틸 메틸 에테르 중의 에틸 비닐 에테르 및 아세트산 제2 수은이 있다 [에이.비. 챠레트 (A.B. Charette), 등.,Tet. Lett.35(4), 513-516 (1994)]. 계속하여, 비닐 에테르 [5]는 염화메틸렌 중의 3급-부틸 메틸 에테르, 디에틸 아연 및 요오드화메틸렌과의 반응에 의한 것과 같은 전형적인 시클로프로판화 조건 하에서 시클로프로필 에테르 [6]으로 전환시킬 수 있다.
도식 B는 본 발명의 포화 B-고리 C17-시클로프로필 에테르 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 도식적으로 나타낸다. 도식 B의 선택 A에서, 5-엔 C17-산 에스테르 [3]을 포화 산 에스테르 [7]로 수소화한 후, 포화 17-알콜 [8]로 가수분해한다. 전형적인 수소화 조건은 에탄올 및 탄소 촉매 상 5 % 팔라듐의 존재 하에 수소화 함께 가열하는 것이다. 가수분해 조건은 도식 A 하에 기재된 것과 유사하게 에탄올 및 테트라히드로푸란 중의 수성 수산화나트륨이며, 용매 선택은 반응물을 용해시키는데 필수적이다. 그러나, 수소화 및 가수분해 단계는 바뀔 수 있는데, 즉, 선택 B 하에서 5(6) 불포화 17-알콜 [4]는 산 에스테르 [3]을 직접 가수분해하고, 이어서 수소화하여 포화 17-알콜 [8]을 형성함으로써 생성한다. 이어서, 17-알콜 [8]은 도식 A에 기재된 바와 같이 에테르화 및 시클로프로판화 하여 17β-시클로프로필에테르 [9]를 형성할 수 있다. R'의 정의에서, "불활성 치환체"는 도식의 반응 조건에 의해 영향을 받지 않는 치환체(들)을 의미한다.
도식 C는 17-시클로프로필아미노 치환체가 있는 본 발명 화합물의 제조를 위한 가능한 합성을 나타낸다. 출발 화합물인 테스토스테론 [1]을 스테로이드 핵의 A-고리를 열기에 충분한 산화 조건으로 처리하여 상응하는 17-케토-4-노르-3,5-세코-산 [10]을 형성한다. 이것은 도식 A에서 화합물 [2]의 제조를 위해 기술한 바와 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, C17-히드록시 치환체의 C17-케톤으로의 산화가 바람직하기 때문에, 도식 A의 고리 절단으로부터 변성된 반응 조건을 사용한다. 예를 들면, 저온 (-78 ℃)에서 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트 중에 오존을 버블링시킨다. 새로 형성된 세코-산과의 에스테르 교환 반응이 일어나지 않도록 비알콜성 용매를 사용한다. 세코-산 [10]을 도식 A에서의 상응하는 반응에 대해 기술된 바와 유사한 조건을 사용하여 상응하는 17-케토 락탐 또는 4-아자 스테로이드 [11]로 전환할 수 있다. 예를 들면, 암모늄 아세테이트 및 아세트산의 존재 하에 환류시키는 것이다. 4-알킬 화합물을 유사한 방식으로, 즉 산성 아킬아민 또는 산성 알킬아민 염산염 중에 환류시켜 제조할 수 있다. 경로 A에 정의된 바와 같이, 5(6)-올레핀을 수득하기 위하여, 17-케토 락탐 [11]을 클로로포름 중의 시클로프로필아민과 반응시켜 상응하는 17-시클로프로필이미노 화합물[12]로 전환시킨다. 스테로이드 기질을 용해시킬 필요가 있는 경우, THF를 공용매로서 사용할 수 있다. 시클로프로필이민 [12]를 수소화붕소 나트륨과 같은 적합한 환원제와 반응시켜 상응하는 17-시클로프로필아민 [13]으로 환원시킨다.
본 발명의 포화 시클로프로필아미노 화합물은 도식 C의 경로 B에 따라 제조할 수도 있다. 바람직하게는 17-케토 락탐 [11]을 H2기체와 팔라듐 촉매의 작용에 의해 수소화하여 포화 17-히드록시 락탐 [14]를 얻는다. 17-알콜 [14]는 4 Å 분자체의 존재하에 테트라프로필암모늄 퍼루테늄염 (Ⅶ) (TPAP) 및 4-메틸모르폴린 N-산화물 (NMO)과 반응시켜 상응하는 17-케톤 [15]로 산화시킬 수 있다. 이어서, 17-케톤 [15]를 상기 경로 A에 기재된 바와 유사한 방식으로 상응하는 시클로프로필이민 [12]로 전환시키고 환원시켜 17-시클로프로필아미노 화합물 [13]을 형성한다.
도식 D는 본 발명의 1-할로-Δ1화합물의 가능한 합성을 나타낸다. 합성은 포화 산 에스테르 [7], 및 도식 B의 중간체를 사용하여 시작할 수 있다. 본 발명의 1-할로-Δ1-4-아자 화합물을 얻기 위하여, 바람직하게는 산 에스테르 [7]을 Δ1(2)위치에서 탈수소화하여 상응하는 1(2)-엔 [16]을 형성하며, 이것은 공지되어 있다. 예를 들면, 디옥산 중의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 및 비스(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드 (BSTFA)와의 반응이 있다 [바타차랴 (Bhattacharya) 등.,J. Am. Chem. Soc., 1988, 110 3318-3319]. 선택 A 하에, 가수분해, 비닐화 및 시클로프로판화를 도식 A 이하에 기재된 바와 유사한 방식으로 수행하여 Δ1(2)-엔-17-시클로프로필에테르 [17]을 형성한다. 선택 B 하에, 17-시클로프로필아민 [17]은 선택 A 이하에 기재된 바와 같이 먼저 17-알콜로 가수분해한 후, 도식 C의 경로 B 이하에 기재된 바와 같이 산화, 시클로아민화 및 환원시켜 형성한다.
화합물 [17]을 수소화나트륨 중의 페닐메르캅탄 (티오페놀)과 반응시켜 상응하는 1-페닐티오에테르 [18]로 전환시킬 수 있다. 티오에테르 [18]을 N-브로모-숙신이미드 (NBS) 및 삼플루오르화 디에틸아미노황 (DAST)과 반응시켜 1,2-할로 화합물 [19]로 전환시킬 수 있다 [볼만 (Bohlmann), R.Tetrahedron Lett. 1994,35(10), 85-88]. 이어서, 2-할로 치환체를 수소화 트리부틸주석 및 아조비스이소부티로니트릴과 반응시켜 제거함으로써 원하는 1-플루오로-Δ1(2)화합물 [20]을 형성할 수 있다. 상기 화합물 [20]은 필요에 따라 팔라듐 상에서 H2기체와 반응시켜 수소화하여 포화 1-플루오라이드 [21]를 형성할 수 있다.
도식 E는 공지된 바와 같이 이의 제조가 도식 D에 기재되어 있는 1-페닐티오에테르 [18]로부터 출발하여, 본 발명의 1-페닐술피닐 및 1-페닐술포닐 화합물의 가능한 합성 방법을 도식적으로 나타낸다. 예를 들면, 화합물 [18]을 질소 하의 저온 (-78 ℃)에서 3 시간 동안 3-클로로퍼옥시벤조산과 반응시켜 1-페닐술피닐 티오에테르를 형성할 수 있다. 1-페닐술포닐 티오에테르는 반응이 실온에서 일어나고, 시간이 16 시간까지 연장되는 것을 제외하고는, 술피닐 에테르에 대한 것과 유사한 반응 조건 하에서 형성한다.
도식 F는 이의 제조가 도식 C의 경로 B에 기재되어 있는 4-아자-17-알콜 [14]로부터 출발하여, 본 발명의 2α-할로 화합물의 제조를 나타낸다. 17-알콜 [14]는 먼저 예를 들면, 염화메틸렌 중의 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시키는 것과 같은 임의의 유효한 방법에 의해 보호된 에테르 [14]로 전환한다. 이어서, 보호된 에테르 [14]를 불활성 분위기 하에 저온에서 N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA) 및 원하는 할로겐화된 실릴화제와 반응시켜 할로겐화할 수 있다. 일단 할로겐화되면, 17-치환체의 연속적인 전환을 위하여 보호기를 제거한다. 예를 들면, 브롬화물 [25]을 형성하기 위하여, 처음에는 TMEDA 및 톨루엔 중의 트리메틸실릴요오드 및 브롬을 사용하고, 이어서 테트라히드로푸란 (THF) 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (TBAF)를 사용할 수 있다. 상응하게는, 요오드화물 [26]은 톨루엔 중의 TMEDA 중의 트리메틸실릴클로라이드 및 요오드에 의하여, 이어서 THF 중의 TBAF의 작용에 의해 형성할 수 있다. 계속하여, 2α-할로겐 [25]-[26]을 도식 C에 나타내진 바와 같이 상응하는 17β-시클로프로필아미노 화합물 [27]-[28]로 또는 도식 A에 기재된 바와 같이 상응하는 17β-시클로프로필옥시 화합물 [27]-[28]로 전환할 수 있다.
도식 G는 2α-요오도-시클로프로필-에테르 또는 -시클로프로필아미노 화합물 [28]로부터 출발하여 본 발명의 2α-알킬-티오/알킬-술피닐/ 및 알킬-술포닐 화합물의 제조를 위한 합성을 나타낸다. 알킬 티오에테르 [29]는 적합한 용매 중의 알킬 티올의 상응하는 알칼리 금속 염과 반응시켜 형성할 수 있으며, 이는 공지되어 있다. 예를 들면, 메틸 티오에테르는 소듐 티오메톡사이드 (소듐 메틸 술파이드; 소듐 메탄티올레이트)를 사용하여 형성할 수 있다. 계속하여, 술폭사이드 [30] 및 술폰 [31]을 도식 E와 같이 형성할 수 있다.
도식 H1은 17β-히드록시-안드로스트-5-엔-3-올 3-아세테이트 [32]로부터 출발하여 본 발명의 7β-알킬 화합물의 제조를 위한 합성법을 나타낸다. 도식 H1에서, 화합물 [32]를 먼저 적합한 보호제에 의해 보호한다. 예를 들면, 염화메틸렌 중의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)이 있다. 이어서, 보호된 아세테이트 [33]을 임의의 공지된 방법으로 C7-산화시켜 7-케톤 [34]를 형성한다. 예를 들면, 아세트산 무수물, 아세트산 및 사염화탄소 중의 t-부틸크로메이트와 반응시킨다 [핀토, 에이. (Pinto, A.) 등.,Chem. Pharm. Bull. 1988, 36(12), 4689-4692]. 이어서, 7-케톤을 적합한 그리나드와 반응시켜 상응하는 7-알킬-7-알콜 [35]를 형성한다. 예를 들면, 7-에틸-7-알콜을 THF 중의 염화에틸마그네슘과 반응시켜 형성할 수 있다. 예를 들면, 7-아릴-7-알콜을 THF 중의 염화 4-브로모톨일마그네슘과 반응시켜 형성할 수 있다.
7-치환-7-알콜 [35]를 예를 들면, 톨루엔 및 시클로헥사논의 존재 하에 알루미늄 이소프로폭사이드와 반응시키는 것과 같은 적합한 방식으로 반응시켜 7-알킬 디엔 [36]으로 탈수소화한다 [이스탐, 제이.에프. (Eastham, J.F.) & 테라니히, 알. (Teranihi, R.),Org. Synth., Coll. Vol.Ⅳ1963, 192-195; 제라시, 씨. (Djerassi, C.),Org. React. 1961,6, 207-272]. 이어서, 디엔 [36]을 공지된 조건 하에서 수소화하고 이성체화하여 올레핀 [37]을 형성한다. 예를 들면, t-부탄올 및 톨루엔 중의 건조 암모니아 및 리튬 금속과 반응시킨다 [크랩트리 (Crabtree) 등.,Org. Synth. 1991,70, 256-264; 케인, 디. (Caine, D.) 등.,Org. Synth. Coll. Vol. Ⅵ1988, 51-55; 케인, 디. 등.,Org. React. 1976,23, 1-258].
도식 H2에서, 올레핀 [37]을 임의의 적합한 시약에 의하여 4-엔-17-알콜 [38]로 이성체화하고 탈실릴화할 수 있다. 예를 들면, 환류에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 반응시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨다. 계속하여, 경로 A 하에서 화합물 [38]을 도식 A에 기재된 바와 같이 산화, 락탐화 및 가수분해하여 4-아자-17-알콜 [39]를 형성한 후, 도식 A에 기재된 바와 같이 에테르화 및 시클로프로판화하여 상응하는 시클로프로필 에테르 [40]을 형성할 수 있다.
경로 B 하에서 시클로프로필아민 [42]의 형성에서, 17-알콜 [39]를 케톤 [41]으로 산화한 후, 도식 C의 경로 B에서와 같이 시클로아민화하고, 환원시킨다. 그러나, 시클로프로필아민이 도식 C의 경로 A (도식 H2에는 도시되지 않음)에 기재된 바와 같이, 더 간단한 합성 단계로 17-알콜 [38]로부터 산화적 고리 절단 반응, 락탐화, 시클로아민화 및 환원을 수행함으로써 제조할 수 있음은 명백하다.
도식 I는 3β-아세톡시-17β-t-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5-엔-7-온 [34]로부터 본 발명의 7-히드록시-, 7-옥소- 및 7-알카노일옥시-17β-시클로프로필 에테르 화합물의 합성을 도식적으로 기재하고 있다. 화합물 [34]를 공지된 적합한 반응 조건 하에서, 예를 들면 -78℃에서 염화메틸렌 중의 1,2-비스(트리메틸실록시)에탄 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트와 반응시켜 케탈화하여 7-케탈 3-아세테이트 [43]을 형성한다 [추노다, 티. (Tsunoda, T.), 등.,Tetrahedron Lett. 1980, 21 (14), 1357-1358; 휴, 제이. 알. (Hwu, J. R.) 등.,J. Org. Chem. 1987, 52(2), 188-191]. 화합물 [43]을 도식 A에서와 같이 가수분해한 후 3-케톤 [44]로 산화시킨다. 산화는 예를 들면, 도식 H1에서 화합물 [35]의 [36]으로의 전환과 유사하게, 즉 톨루엔 및 시클로헥사논의 존재 하에 알루미늄 이소프로폭사이드와 함께 환류시켜 수행할 수 있다. 계속하여, 3-케톤 [44]를 도식 H2에 기재된 바와 같이 탈실릴화/이성체화, 산화, 락탐화 및 가수분해하여 17-알콜 [45]를 형성한다. 이어서, 17-알콜 [45]를 도식 A에서와 같이 에테르화 및 시클로프로판화하여 3,7-디옥소-17β-시클로프로필 에테르 [46]을 형성할 수 있다.
시클로프로필 에테르 [46]은 선택 A에 기재된 바와 같이 7-알콜 [48]로 직접 환원시키거나, 선택 B에 기재된 바와 같이 먼저 화합물 [47]로 수소화하고, 이어서 환원시킬 수 있다. 환원 조건은 상기의 도식들에서 사용된 바와 유사하며, 예를 들면 에탄올 및 THF 중의 수소화붕소 나트륨일 수 있다. 수소화는 상기에 (도식 B) 기재된 바와 유사한 방식으로, 예를 들면 수소 및 팔라듐 촉매의 존재하에 가열하여 수행할 수도 있다.
시클로프로필에테르 7-알콜 [48]은 적합한 알킬 무수물과 반응시켜 알킬 알콜 에스테르 [49]로 에스테르화할 수 있다. 예를 들면, 프로피온산의 알콜 에스테르를 형성하기 위하여, 화합물 [48]을 피리딘 중의 프로피온산 무수물과 반응시킨다 [바에르, 에이치. 에이치. (Baer, H. H.) 등.,Can. J. Chem. 1991, 69, 1563-1574].
도식 J는 또한 도식 I에서 중간체인 17β-히드록시-3,7-디온 [45]로부터 출발하여 본 발명의 7-옥소-, 7-히드록시- 및 7-알콕시카르보닐-17-시클로프로필-아미노 화합물의 제조를 예시하고 있다. 화합물 [45]를 먼저 탈양성자화한 후, 즉시 실릴화하여 보호된 에테르 [50]을 형성한다. 적합한 조건으로는, 예를 들면 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드와 반응시킨 후, 염화트리메틸실릴과 반응시킨다. 이어서, 보호된 에테르 [50]을 종래의 방식으로 탈수소화시키고, 7-실릴화하고, 산 가수분해시킨다. 적합한 반응 조건은, 예를 들면 -78 ℃에서 THF 중의 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 후, t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 가한다. 일단 상기 반응 생성물을 후처리하면, THF 중의 아세트산으로 산 가수분해하여 17-알콜-7-보호된 에테르 [51]을 형성할 수 있다. 이어서, 화합물 [51]을 도식 C의 경로 B에서와 같이 산화, 시클로아민화 및 환원시켜 보호된 시클로프로필아민 [52]를 형성할 수 있다.
화합물 [52]는 탈보호되는 경우 3,7-디옥소 시클로프로필아민 [53]을 형성한다. 상기 전환에 적합한 조건은, 예를 들면 불활성 분위기 하에 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 포함한다. 도식에서의 잔여 화합물 [54], [55] 및 [56]은 도식 I 이하에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 K는 도식 J에서 중간체인 화합물 [50]으로부터 시작하여 본 발명의 7-알콕시카르보닐메틸 및 7-카르복시메틸 화합물의 가능한 제조를 도식적으로 나타낸다. 보호된 7-케톤 [50]을 카르복실화하여 도식된 알킬카르보닐옥시메틸 디엔 [57]을 형성한다. 예를 들면, 7-에틸 메틸카르복실레이트는 THF 및 수소화나트륨 중의 트리에틸 포스포노아세테이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 이어서, 디엔 [57]을 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하는 것과 같은 통상의 방식으로 17-알콜 [58]로 데실화하고 수소화할 수 있다. 17-알콜 [58]은 도식 A에 기재된 바와 유사하게 선택 A 이하에 도식된 시클로프로필에테르 [59]로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 17-알콜 [58]은 도식 B에 기재된 바와 유사하게 선택 B 이하에 도식된 시클로프로필아민 [59]로 전환시킬 수 있다. 계속하여, 화합물 [59]를 통상의 방식으로 (도식 A) 염기 가수분해하여 7-에타논산 [60]을 형성할 수 있다.
도식 L은 도식 K에서 중간체인 7-알킬 에타노에이트 [58]로부터 시작하여 본 발명의 7-알콕시카르보닐 및 7-카르복실산 화합물의 합성을 도식적으로 나타낸다. 카르보닐은, 예를 들면 THF 중의 페닐마그네슘 클로라이드 (4 몰 당량)와 반응시키는 것과 같은 통상의 방법으로 페닐화하여 7-디페닐-메틸 알콜 [61]을 형성한다. 계속하여, 상기 화합물 [61]을 7-산 [62]으로 탈알킬화시킬 수 있으며, 이것은 공지된 방법이다. 예를 들면, 물, 염화메틸렌 및 아세트산 중의 크롬 삼산화물 (크롬산)과 반응시킨다 [리갈, 비. (Riegal, B.) 등.,Org. Synth. Coll. Vol. 31955, 234-236; 서브라마늄 씨.에스. (Subramanium, C.S.), 등.,Synthesis1978, 468-469]. 계속하여, 7-산 [62]를 알킬 에스테르 [63]으로 전환할 수 있으며, 이것은 공지된 방법이다. 예를 들면, 염화메틸렌 및 에탄올 중의 4-(디메틸아미노)-피리딘 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드가 있다 [네이세스 비. (Neises, B.) 및 스테글리히, 더블유. (Steglich, W.),Org. Synth. 1984, 63, 183-187]. 이어서, 상술된 바와 같이, 에스테르 [63]을 시클로프로필에테르 [64A] (도식 A) 또는 시클로프로필아민 [64B] (도식 C)로 전환시킬 수 있다. 후속하여, 화합물 [64]를 통상의 방식으로 (예를 들면, 물, 에탄올 및(또는) THF 중 NaOH) 7-산 [65]로 염기 가수분해할 수 있다.
도식 M은 7-알킬 에스테르 [63]으로부터 시작하여 본 발명의 7α-케톤 화합물의 제조를 예시한다. 케톤 [63]을 먼저 통상의 방식으로 (예를 들면, 에탄올 중의 수소화나트륨) 상응하는 알콜로 환원시키고, 도식 H1에서와 같이 실릴화하여 보호된 에스테르 [66]을 형성한다. 이어서, 에스테르 [66]을 7-메틸 알콜 [67]로 환원시킨다. 적합한 반응 조건으로는, 예를 들면 THF 중의 수소화붕소산 리튬이 있다 [진로즈, 알.더블유. (Jeanloz, R.W.) 및 워커, 이. (Walker, E.),Carbohydrate Res. 1967, 4, 504 및 워커 이.알.에이치 (Walker, E.R.H.) Chem. Soc. Rev. 1976,5, 23-50]. 계속하여, 알콜을 7-알데히드 [68]로 산화시킨다. 적합한 산화 조건으로는, 예를 들면 염화메틸렌 중의 4-히드록시-TEMPO 벤조에이트 및 중탄산나트륨 후에 소듐 브로마이트가 있다 [이노구치, 티. (Inokuchi, T.) 등.,J. Org. Chem. 1990,55, 462-466]. 계속하여, 7-알데히드 [68]를 알킬화하여 α-케톤 알콜 [69]를 형성하고, 이것을 통상의 방식으로 (도식 C 및 J) 산화 및 탈실릴화하여 17-히드록시-7-알카논 [70]을 형성한다. 예를 들면, 1-프로파논을 형성하기 위하여, 트리타늄 테트라클로라이드 및 테트라에틸 납을 -78 ℃에서 염화 메틸렌에 연속하여 가한다 [야마모토, 티. (Yamamoto, T.) 및 다마다, 제이.아이. (Tamada, J.I.),J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 4395-4396]. 이어서, 화합물 [70]을 시클로프로필 에테르 (도식 A의 선택 A) 또는 시클로프로필아민 [70]으로서 제조할 수 있다. 시클로프로필아민의 제조에서, 먼저 7-알카노일기를 도식 C의 선택 B에 기재된 바와 같은 단계에 따라 에틸렌 또는 2,2-디메틸 프로판 케탈을 형성하는 것과 같은 적합한 방법에 의해 보호시키고, 후속하여 탈보호시켜야 한다. 예를 들면, 산 촉매를 사용하여 에틸렌 글리콜 또는 2,2-디메틸-프로판-1,3-디올에 의해 보호를 수행하며, 산-민감성 C17-시클로프로필아민과의 반응을 최소화하면서 산성 조건 하에서 탈보호시킬 수 있고, 이것은 공지된 방법이다.
도식 N은 안드로스텐디온 (안드로스트-4-엔-3,17-디온) [72]로부터 시작하여 본 발명의 C16-알케닐 및 C16-알킬 화합물의 가능한 합성을 도식적으로 예시한다. 화합물 [72]를 도식 C에 기재된 방법과 유사한 방식으로 처리하여 아자-안드로스텐디온 [11]을 형성한다. 이어서, 디온을 공지된 기술에 의해 C16-알킬화하여 16-알케닐 디온 [73]을 형성할 수 있다. 예를 들면, 16α-알릴 디온을 형성하기 위하여, 디에틸 옥살레이트 및 소듐 메톡사이드를 0 ℃에서 염화메틸렌 용매에 연속하여 가한 후, 55 ℃에서 요오드화메틸과 반응시키고, 최종적으로 소듐 메톡사이드로 처리한다 [카루터스, 엔.아이. (Carruthers, N.I.) 등.,J. Org. Chem.1992, 57(3), 961-965]. 계속하여, 알케닐 디온 [73]을 상술한 바와 같이 시클로프로필에테르 (도식 A) 또는 시클로프로필아민 (도식 C)으로 전환시켜 16-알켄 [74]을 형성할 수 있다. 계속하여, 16-알켄 [74]을 통상의 방식으로 수소화하여 [도식 B] 16-알칸 [75]를 형성할 수 있다.
도식 O1은 데히드로이소안드로스테론 3-아세테이트 (3β-아세톡시-5-안드로스텐-17-온)로부터 시작하여 본 발명의 15-알킬 화합물의 제조를 위한 합성의 제1 부분을 도식적으로 나타낸다. 3-아세톡시-17-온 [76]을 통상의 방식으로 [도식 I] C17위치에서 케탈화하여 17-케탈 [77]을 형성할 수 있다. 케탈 [77]을 α-브롬화하여 16-브롬화물 [78]을 형성한다. 적합한 브롬화 조건으로는, 예를 들면 건조 THF 중의 피리디늄 퍼브로마이드, 계속하여 요오드화나트륨으로 처리한 후, 물 및 피리딘 중의 소듐 티오술페이트와 반응시키는 것이다. 계속하여, 브롬화물 [78]을 15-엔-17-온으로 탈수소화하고 17-가수분해한다. 통상적인 탈수소화 조건으로는 예를 들면, 디메틸술폭사이드 중의 포타슘 t-부톡사이드가 있다. 통상적인 가수분해 조건으로는 예를 들면, p-톨루엔술폰산 일수화물이 있다. 이어서, 케탈을 가수분해하여 제조한 케톤을 통상의 방식으로 (도식 H1) 실릴화하여 실릴화된 디엔 [79]를 형성할 수 있다. 계속하여, 실릴화된 디엔 [79]를 C15에서 선택적으로 알킬화하여 15-알킬 실릴화된 17-케톤 [80]을 형성하며, 이것은 당업계에 공지되어 있는 방법이다. 예를 들면, 15-에틸 화합물을 형성하기 위하여, 화합물 [79]를 THF 중의 염화 제1구리로 미리 처리한 에테르 중의 에틸마그네슘 클로라이드에 적가할 수 있다. 이어서, 실릴화된 케톤 [80]을 통상의 방식으로 (도식 I, 도식 H1[35] 내지 [36]) 탈보호 및 산화시켜 알킬화된 디온 [81]을 형성할 수 있다. 계속하여, 알킬화된 디온 [81]을 도식 C에 기재된 바와 같은 통상의 방법으로 세코 산 (고리 절단)으로 전환시키고, 폐환시켜 아자-디온 [82]를 형성한다.
도식 O2는 본 발명의 15-알킬 화합물의 합성의 제2 부분을 나타낸다. 아자-디온 [82]를 통상의 방식으로 (도식 A 및 도식 C) 원하는 시클로프로필 에테르 [84A] (선택 A) 또는 시클로프로필아민 (선택 B) [84B]로 직접 전환시킬 수 있다 (경로 B). 별법으로, 아자-디온을 통상의 조건 하에서 (도식 N) 수소화하여 (경로 A) 15-알킬-아자-안드로스탄 [83]을 형성하며, 이것은 상술한 바와 같이 시클로프로필에테르 [84A] 또는 시클로프로필아민 [84B]로 전환시킬 수 있다.
7-알킬 화합물
본 발명의 7-알킬 화합물을 PCT 출원 제PCT/US/04643호 (국제 특허 공개 제WO 93/23420호) 및 동 제PCT/US/04734호 (동 제WO 93/23039호)에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있으며, 이의 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
7-알케닐, 카르복시 및 메틸 카르복시
7-위치에 알케닐, 카르복시 또는 메틸카르복시 치환체가 있는 본 발명의 화합물을 PCT 출원 제PCT/US/04643호 (국제 특허 공개 제WO 93/23420호) 및 동 제PCT/US/04734호 (동 제WO 93/23039호)에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있으며, 이의 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
2-할로겐화
2-위치에 할로겐 치환체가 있는 본 발명의 화합물을 유럽 특허 출원 제0473225 A2호 (91-202135)에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 이의 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
2-할로, R-티오, R-술피닐-, R-술포닐
상기 2-치환체가 존재하는 본 발명의 화합물을 유럽 특허 출원 제0473225 A2호 (91-202135)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있으며, 이의 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
Δ 1 탈수소화
실릴화제 비스트리메틸실릴트리할로아세트아미드, 헥사메틸디실란 또는 비스트리메틸실릴우레아의 존재하에 DDQ에 의한 Δ1탈수소화가 미국 특허 제U.S.P. 5,116,983호에 기재되어 있으며, 이의 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
15-알킬
15-알킬 치환이 있는 본 발명의 화합물을 PCT 출원 제PCT/US94/02697호 (국제 특허 공개 제WO 94/20114호)에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있으며, 이의 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
생물학적 방법 및 결과
본 명세서에서는 하기의 약자를 사용한다:
NADPH = 수소화된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트
DMSO = 디메틸술폭사이드
EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산
생체내 C 17,20 리아제 분석:
화합물을 생체내에서 고환 조직으로부터 효소의 미립 제제를 사용하여 시노몰거스 (cynomolgus) 원숭이 C17,20리아제의 억제에 대하여 시험하였다. 마취된 동물로부터 고환을 제거하여 액체 질소 중에 잠깐 냉동시켰다. 미립자를 문헌 [샤츠만 (Schatzman) 등.,Anal. Biochem. 175, 219-226 (1988)]에 기재된 바에 따라 단리시켰다. 시험될 화합물을 디메틸 술폭사이드에 용해시키고, pH 7.4인 0.05 M 인산 칼륨 완충액에 희석하여 총 분석물 부피에 대하여 0.1 부피%/DMSO 부피의 양으로 원하는 시험 화합물 농도를 얻었다. 분석물은 총 0.2 ㎖ 부피 중에 pH 7.4인 0.05 M 인산 칼륨 완충액, NADPH 재생성 시스템 (1 mM NADPH, 5 mM 글루코스-6-포스페이트, 1 IU/㎖ 글루코스-6-포스페이트 탈수소 효소), 시험 화합물, 기질 및 미립자 단백질을 함유하였다. 대조 분석물은 디메틸 술폭사이드를 포함하여 모든 성분을 함유하였으나, 시험 화합물을 함유하지 않았다. 모든 분석을 2회 수행하였다. 시험 화합물을 상기 기재된 미립자 단백질 20 내지 62 ㎍/㎖, 완충액 및 NADPH 재생성 시스템을 사용하여 34 ℃에서 0 또는 40 분 동안 인큐베이션 시켰다. 계속하여, 분취량 180 ㎕를 제거하고, 최종 분석 혼합물에 대하여 2.5 부피 %/부피인 7-[3H]-17α-히드록시프레그니놀론 (분석물 당 11.2 mCi/mmol; 0.2 μCi) + DMSO 중에 용해된 비표지된 17α-히드록시프레그니놀론 및 인산염 완충액에 가함으로써 효소 활성에 대하여 분석하여 분석물 당 0.05 μM (= Km)의 총 기질 농도를 생성한 후, 후속하여 34 ℃에서 6 분 동안 인큐베이션 시켰다. 각각의 분석은 클로로포름:메탄올 (2:1) 5 ㎖를 가하여 종결시켰다. 또한, 기질 및 생성물 (17α-히드록시프레그니놀론, 데히드로에피안드로스테론 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올)을 나타내는 스테로이드 담체 및 증류된 탈이온수 0.8 ㎖를 이 시점에서 가하였다. 스테로이드를 무어 및 윌슨 (Moor & Wilson)의 방법에 의해 추출하였다 [Methods in Enzymol., eds. O. Malley, B.W. 및 Hardman, J.C. 36, 1975, 466-474 페이지]. 스테로이드를 함유하는 유기상을 질소 기체를 사용하여 증발시키고, 잔사를 헥산 중의 18 % 테트라히드로푸란 (부피/부피) 중에 용해하고, 스테로이드를 헥산 중의 18-22 % 테트라히드로푸란 (부피/부피) 구배를 사용하여 Si60 (5 ㎛) 칼럼 (250×4 ㎜) 상에서 HPLC에 의하여 분리하였다. 스테로이드 피크에서의 방사능성을 라디오매틱 [Radiomatic (등록 상표)] Model HS 또는 Model A515 플로-원 [Flo-One (등록 상표)] 검출기를 사용하여 측정하였다.
각각의 분석물에 대한 효소 활성을 기질의 생성물로의 전환율로부터 계산하고, 그 결과를 대조 억제율로서 나타내었다. 하기의 결과를 수득하였으며, 나타낸 수치는 2회 측정의 평균치이다.
생체내 C17,20리아제 억제
화합물 농도 (μM) 예비 인큐베이션 시간 (분) 억제율 (%)
MDL 103,129 10 040 77.384.3
1 040 40.746.9
0.1 040 6.418.3
MDL 103,432 10 040 68.380.2
1 040 33.054.2
0.1 040 23.420.2
MDL 103,496 10 040 39.287.7
1 040 29.062.2
0.1 040 5.026.6
MDL 104,313 10 040 63.670.2
1 040 23.839.9
0.1 040 -18.4-8.7
MDL 105,831 10 040 69.6100
1 040 26.053.8
0.1 040 11.424.6
범례:
MDL 103,129 = 17β-시클로프로필옥시-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온
MDL 103,432 = 17β-시클로프로필옥시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
MDL 103,496 = 17β-시클로프로필옥시-4-아자-5α-안드로스트-5-엔-3-온
MDL 104,313 = 17β-시클로프로필옥시-4-메틸-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
MDL 105,831 = 17β-시클로프로필아미노-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
생체내 5α-리덕타제 분석:
스테로이드 5α-리덕타제의 억제제로서의 본 발명 화합물의 활성을 실험실 동물의 전립선 조직으로부터 5α-리덕타제의 미립 제제를 사용하여 측정하였다. 특히, 시노몰거스 원숭이 전립선 조직으로부터 미립자를 단리시켰다. 미립 제제의 단백질 농도는 샘플을 사용하기 전에 측정하였다. 시노몰거스 원숭이 전립선의 5α-리덕타제 활성의 각 분석물은 0.1 M 인산 칼륨-시트르산 나트륨 완충액, pH 5.6의 소 혈청 알부민 1.0 % (중량/부피), 나트륨 EDTA 1.0 ㎖, 미립자 단백질 4 ㎍, NADPH 1.0 mM, 글루코스-6-포스페이트 5.0 mM, 글루코스-6-포스페이트 탈수소 효소 1 IU/㎖, 0.015 μM (Km = 수회 측정시 0.015 μM 내지 0.091 μM)를 형성하는 [1,2-3H]-테스토스테론 (0.15 μCi) + 비표지된 테스토스테론, 및 DMSO에 용해한 후, pH 5.6의 0.1 M 인산 칼륨-시트르산 나트륨 완충액 중에서 희석하여 최종 분석 농도가 DMSO 부피 중 0.1 부피%인 시험 화합물을 함유하였다. 시험 화합물이 없는 동일한 완충액 및 DMSO을 대조 분석물에 사용하였다. 배경 방사능은 효소를 제외한 모든 성분을 함유하는 분석물로부터 측정하였다. 분석을 2회 수행하였다. 미립자, pH 5.6인 0.1 M 인산 칼륨-시트르산 나트륨 완충액 및 시험 화합물을 37 ℃에서 예비 인큐베이션시켰다. 분취량 180 ㎖을 예비 인큐베이션시킨지 0 내지 40 분 후에 제거하여 pH 5.6이고 10 % (부피/부피) DMSO를 함유하는 0.1 M 인산 칼륨-시트르산 나트륨 완충액에 현탁시킨 테스토스테론 기질 20 ㎖에 가하였다. 잔여 효소 활성을 더브노프 셰이커 (Dubnoff shaker) 인큐베이터 내에서 37 ℃에서 10 분 동안 분석하였다.
CHCl3:메탄올 (2:1) 5 ㎖ 및 물 0.9 ㎖를 가하여 반응을 종결시켰다. 스테로이드 담체를 테스토스테론, 디히드로테스토스테론 및 3,7-안드로스탄디올 각각 2.5 ㎍의 형태로 가하였다. 이어서, 스테로이드 대사 산물을 무어 및 윌슨의 방법에 따라 추출하고 [오말리, 비.더블유. (O'Malley, B.W.) 및 하드만, 제이.지. (Hardman, J.G.)의 Methods in Enzymol., eds., 36, 1975, 466-474 페이지], 스테로이드를 함유하는 유기상을 질소 기체를 사용하여 증발시키고, 잔사를 헥산 중의 3 % (부피/부피) 이소프로판올에 용해시켰다. 계속하여, 스테로이드를 헥산 구배 중의 3 % 내지 7.5 % 이소프로판올이 있는 리크로솝 [LiCrosorb (등록 상표)] 디올 (DIOL) 유도된 실리카 겔 칼럼 (10 ㎛; 4×250 ㎜) 상에서 정상 HPLCl에 의해 분리하였다. 스테로이드 피크에서의 방사능을 팩커드 라디오매틱 (Packard Radiomatic) model HS 플로-원 (등록 상표) 검출기를 사용하여 측정하였다. 화합물을 시노몰거스 원숭이 5α-리덕타제를 사용하여 상기 방법에 의해 시험하였을 때, 하기의 결과를 얻었다.
생체내 5α-리덕타제 억제 결과
화합물 농도 (μM) 예비 인큐베이션 시간 (분) 억제율 (%)
MDL 103,432 10 040 99.499.4
1 040 98.799.3
0.1 040 78.780.0
MDL 103,496 10 040 99.699.4
1 040 86.286.7
0.1 040 24.629.5
* 주: 수치들은 2회 측정의 평균치이다.
화학명에 대하여는 표 1을 참조한다.
생체외 C 17,20 리아제 억제:
MDL 103,432를 쥐 및 누드 마우스 고환 리아제의 생체외 억제에 대하여 시험하였다. 하를란 라보라토리즈 (Harlan Laboratories, 인디애나주, 인디애나폴리스 소재)로부터 수득한 수컷 코펜하겐 쥐 및 의식을 상실한 수컷 누드 마우스를 중량 기준으로 5 내지 6 개의 군으로 나누었다. 평준 중량은 쥐 각각에 대하여 100 내지 140 g이고, 마우스 각각에 대해 18 내지 35 g 이었다. 경구 투여 전에, 동물들을 밤새 단식시켰다. 시험 화합물을 유리 테플론 [Teflon (등록 상표)] 막자-형 균질기를 사용하여 레시틴 비히클 내에서 분쇄함으로써 제조하였다. 화합물은 레시틴을 사용하여 동물 100 g 당 0.5 ㎖로 투여하는 부피를 갖게 하였다. 쥐 및 누드 마우스에게 비히클 (대조군)만을 또는 비히클 + 구강 복용 테스트 화합물을 투여하였다. 또한, 쥐에게 화합물을 레시틴으로 또는 레시틴 단독으로 피하 투여하였다. 각 군은 5 내지 6 마리의 동물로 구성하였다. 투여 후 지정된 시간에, 동물을 CO2기체를 사용하여 마취시키고, 경부 탈구시켜 희생시키고, 시험을 수행하고, 캡슐을 제거하고, 조직을 중량하였다. pH 7.2인 0.05 M 인산 칼륨 완충액 2 부피 (중량/부피)을 얼음 상에서 쥐 고환 조직에 가하고, 동일한 완충액 11 부피 (중량/부피)를 마우스 고환에 가하였다. 이어서, 조직을 단단한 막자가 구비된 다운스 (Dounce) 균질기를 사용하여 20회 타격하여 균질화시켰다. 균질화된 조직을 800×G 이어서 10,000×G에서 각기 15 분 동안 원심분리시켰다. 상등액을 따라내어 보존하고, 얼음 상에서 냉장시켰다. 리아제 활성에 대한 분석물은 상술한 동일한 완충액 및 NADPH 재생성 시스템을 함유하였으며, 또한 최종 분석물 부피 전체를 5 배 희석시키는, 3 배로 희석된 10,000×G 상등액 120 ㎕를 함유하였다. 최종 농도 0.1 μM (= Km)를 형성하는 기질, 17α-히드록시프로게스테론 + 1,3-[3H]-17α-히드록시프로게스테론 (분석물 당 40 내지 57 mCi/mmol; 0.18 μCi)은 후자를 20 ℃에서 5 분간의 평형시킨 후에 잔여 분석물 성분에 가하였다. 총 분석물 부피는 200 ㎕ 이었다. 활성도를 20 ℃에서 20 초 동안 분석하였다.
누드 마우스 고환 리아제는 10,000×g 상등액을 인산염 완충액 중에 12 배 희석하고, 이것의 60 ㎕를 분석물에 사용하여 상등액 전체를 40 배 희석한 것을 제외하고는, 상기 쥐 효소에 대해 기술된 바와 동일한 방법으로 분석하였다. 기질 농도는 0.04 μM (Km = 0.03 μM)이고, 분석물을 15 ℃에서 30초 동안 인큐베이션 시켰다.
상기 기재된 바와 같이 스테로이드 담체가 17α-히드록시프로게스테론, 안드로스트-4-엔-디온 및 테스토스테론인 것을 제외하고는 분석을 종결하고, 추출하고, 분석하였다. 스테로이드를 함유하는 유기상을 질소 기체를 사용하여 증발시키고, 잔사를 헥산 중의 18 % 테트라히드로푸란 (부피/부피)에 용해시키고, 스테로이드 기질, 17α-히드록시프로게스테론 및 생성물 (AED, 시험)을 헥산 중의 20 % (부피/부피) 테트라히드로푸란 (THF)를 사용하여 Si60 (5 ㎛) 칼럼 (250×4 ㎜) 상에서 HPLC에 의해 20 분 동안 분리한 후, 11 분 동안 60 % THF (부피/부피)까지 경사지게 하였다. 시험 화합물의 활성도를 대조군에 대한 억제율로서 나타내었으며, 이것은 시험된 동물 각 군의 평균치이다.
상기 기재된 방법을 사용하여, 경구 투여한지 4 시간 후에, MDL 103,432는 누드 마우스 고환 C17,20리아제 활성도를 30 ㎎/㎏에서 88 % 및 100 ㎎/㎏에서 96 %까지 억제하였다. 쥐 고환 C17,20리아제 활성도는 하기에 나타내어진 바와 같이 MDL 103,432에 의해 억제되었다.
생체외 C17,20리아제의 억제 결과
투여량 시간 (시) 경로 억제율 (%)
50 ㎎/㎏ 4 구강 투여 66.4
50 ㎎/㎏ 24 구강 투여 52.7
50 ㎎/㎏ 4 피하 주사 32.9
50 ㎎/㎏ 24 피하 주사 40.7
생체내 자료:
더닝 에이치 (Dunning H) 종양
J.T. Isaacs & D.S. Coffey,Cancer Res.41:6070-5075 (1981); W.J. Ellis & J.T. Issacs,Cancer Res. 45:6041-6050 (1985); T.W. Redding & A.V. Schally,The Prostate6:219-232 (1985); 및 P.E. Juniewicz 등.The Prostate18:105-115 (1991)에 기재된 바와 같이, 수컷 코펜하겐 쥐를 하를란-스프라그 덜리사 (HARLAN-SPRAGUE-DAWLEY Inc., 인디애나주 인디애나폴리스 소재)로부터 수득하여 각기 현수된 덫 우리에 수용하고, 실험용 설치류 식사 [미주리주, 세인트 루이스 소재 푸리나 밀스 (Purina Mills) 사로부터의 푸리나 5001 펠렛 (Purina 5001 pellets)] 및 탈이온수 임의량을 공급하였다. 쥐를 소듐 펜토바비탈을 사용하여 마비시키고, 등 배면부로부터 털을 깎았다. 기증자인 코펜하겐 쥐로부터의 종양을 10 ㎣의 단편으로 자르고, 준비한 배면부로 피하 주입하였다 (쥐 당 한 자리).
종양 크기를 기준으로한 치료 상태를 위하여 동물을 선택하였다 (주입한지 105 일 후). 10 마리 동물을 소듐 펜토바비탈을 사용하여 마취시키고, 좌우 양측을 거세하였다. 나머지 동물들을 종양 크기가 보통인 군을 기준으로 처리군 (군 당 10 마리)으로 배당하였다. 동물들을 연구 기간 동안 분리 수용하였다. 시험된 화합물을 용액으로 또는 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 함유하는 레시틴 비히클 (L-α-포스파티디콜린 유형 XV-E) 중의 현탁액으로 제조하였다. 모든 치료는 연구 중 매일 2 ㏄/㎏으로 경구 위관 영양 (구강 투여)에 의하여 수행하였다. 종양 크기 및 쥐 체중을 35일의 기간 동안 7일 마다 기록하였다. 최종 동물 치료 후 24 시간째에 CO2에 의해 안락사시키고, 종양, 전립선, 정액 비히클 및 고환을 제거하고 정량하였다. 표 4에서, 평균 종양 성장을 치료를 시작한 지 35일에 걸쳐 보정된 군의 평균치로부터 측정하였다. 보정은 먼저 처리군의 다른 동물에 비하여 상당히 부적절한 성장을 나타내는 각 데이터 세트로부터 이들 동물을 제외함으로써 측정하였다. 이들 종양이 사실상 쥐 육종이고, 동물을 치료한 모든 화합물에서 이러한 현상이 관찰되었기 때문에, 이러한 부적절한 성장은 상기 모델에 대한 한계 보상치라고 여겨진다. 보정된 평균치의 계산으로부터 제외된 동물은 도 6의 동물 8, 9, 10; 도 7의 동물 18, 19 및 20; 도 8의 동물 27, 28, 29 및 30; 및 도 9의 동물 37, 39 및 40이었다. 도 10의 거세한 대조군은 다른 문제를 나타내었다. 이것은 군 전체에 걸쳐 관찰된 상이한 종양 부피가 연구의 시작에서와는 상이한 크기이기 때문인 것으로 여겨진다. 여기서, 평균치 변이는 거세 자체만의 영향 이외의 인자들에 기인한 것이 분명하기 때문에, 동물 47, 48, 49 및 50은 보정된 평균치에서 제외하였다. 이들 중에서, 동물 47은 치료 기간 중에 죽었다.
표 4는 공지된 안드로겐 수용체 길항제인 MDL 105831 및 플루트아미드 (MDL 15910)과 비교한, 35일 및 0일에 보정된 평균 종양 크기로부터 측정된 평균 1일 성장률을 나타낸다. MDL 105831은 병용 치료법을 사용하는 경우 첨가제인 플루트아미드와 유사한 종양 억제 특성을 갖는 것으로 나타나 있다.
더닝 H 쥐에서 종양 성장율 (㎣)
처리군 일 Δv/Δt (35일-0일)
0 7 16 21 29 35
비히클 대조군 327.83 594.75 898.67 1143.17 1556.33 1735.67 40.22 ㎣/1 일
거세된 대조군 330.17 429.58 508.50 501.00 450.83 220.33 -3.14 ㎣/1 일
MDL 105831 &MDL 15910 326.57 439.38 489.00 606.43 773.00 750.43 12.11 ㎣/1 일
MDL 105831 328.40 389.90 497.20 759.40 1135.80 1041.60 20.38 ㎣/1 일
MDL 15910 317.00 604.64 877.86 851.29 1313.57 1214.57 25.64 ㎣/1 일
범례 : MDL 105831 = 17β-시클로프로필아미노-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
(15 ㎎/㎏/1 일 구강 투여)
MDL 15910 = N-(3-트리플루오로메틸-4-니트로-페닐)-이소부티르아미드
(50 ㎎/㎏/1 일 구강 투여)
누드 마우스에서의 PC-82-종양:
van Steenbrugge, G.J. 등.,J. Urol 131: 812-817 (1984); van Steenbrugge G.J. 등.,The Prostate 11: 195-210 (1987); 및 Redding, T.W. 등.,Cancer Research 52, 2538-2544 (1992)에 기재된 바와 같이, 수컷의 누드 마우스 (Hsd: 의식 상실, 누드-Nu)를 하를란 스프라그 덜리사로부터 얻었다. 마우스를 소독된 미세-격리기 내에 수용하고, 고압의 에이블 [ABLE (등록 상표)] 설치류 식사 (미주리주 세인트 루이스 소재 푸리나 밀스사) 및 탈이온수 임의량을 제공하였다. 종양-기여 마우스를 먼저 소듐 펜토바비탈을 사용하여 마취시키고, 경부 탈구시켜 희생시켰다. 후속하여, 종양을 절제하여 얼음-냉각된 행크 (Hanks) 균질화된 염 용액을 함유하는 페트리 접시에 놓았다. 종양을 이식하기 위해 2 내지 3 ㎣로 절단하였다. 수용 동물을 먼저 펜토바비탈 50 ㎎/㎏을 사용하여 마취시킨 후, 배면부에 종양 단편 (마우스 당 하나)을 투관침을 사용하여 이식하였다. 동물을 비히클 단독의 군 및 거세된 군의 2 개의 대조군 및 처리군으로 분리하였으며, n은 각 군에서의 동물의 수를 나타낸다.
동물을 종양 크기를 기준으로 처리군으로 선택하였다. 각각의 시험 화합물을 용액으로서 또는 10 ㏄/㎏의 투여량 부피에서 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 함유하는 레시틴 비히클 (L-α-포스파티디콜린 유형 XV-E) 중의 현탁액으로서 제조하였다. 동물들을 1 주일 당 7일의 경구 위관 영양 (구강 투여)으로 42일 동안 치료하였다. 최종으로 동물 치료한 지 24 시간 후에 CO2에 의해 안락사시키고, 종양을 제거하고 중량하였다. 연구 기간 중에, 마우스를 중량하고, 종양에 대하여 매주 촉진하였다. 표 5에서, 평균 종양 성장율을 치료를 시작한 후 28일에 걸쳐 보정된 군의 평균치로부터 측정하였다. 보정은 먼저 처리군의 다른 동물에 비하여 상당히 부적절한 성장을 나타내는 각 데이터 세트로부터 이들 동물을 제외함으로써 측정하였다. 이러한 종양 성장은 종양을 비-안드로겐 의존 육종으로 전환한 결과로 여겨지며, 매우 자주 치료 기간의 마지막 전에 피험자를 안락사시켰다. 하기의 동물 데이터는 표 5에서의 보정된 평균치 데이터를 계산하기 전에 제외하였다: 도 1의 동물 4 및 44; 도 2의 동물 10, 38 및 42; 도 3의 동물 39; 도 4의 동물 8, 9 및 49; 도 5의 동물 37, 40 및 41.
표 5는 4-아자-17β-(시클로프로필옥시)-5α-안드로스탄-3-온 (MDL 103432; 50 ㎎/㎏ B.I.D.), 4-아자-17β-(시클로프로필아미노)-5α-안드로스트-5-엔-3-온 (MDL 105831; 50 ㎎/㎏ B.I.D.) 및 공지된 안드로겐 수용체 길항제인 플루트아미드 (MDL 15,910; 15 ㎎/㎏ B.I.D.)을 사용하여 치료한 동물에서의 평균 종양 신장율을 나타낸다. 비히클 및 거세된 대조군과 비교한 각각의 시험 화합물의 평균 비율은 생체내 안드로겐 억제와 일치하였다.
수컷 누드 마우스에서 PC-82 사람 종양의 종양 성장률 (㎣)
처리군 일 Δv/Δt (35일-7일)
-4 7 15 21 28 35
비히클 대조군 142.0 245.2 281.9 413.4 505.9 604.1 12.82 ㎣/1 일
거세된 대조군 135.9 164.7 165.9 174.9 165.5 199.9 1.26 ㎣/1 일
MDL 103432 122.2 180.2 220.2 288.2 385.9 427.4 8.83 ㎣/1 일
MDL 105831 124.9 188.3 254.3 304.3 530.7 531.1 12.24 ㎣/1 일
MDL 15910 138.7 222.7 262.9 319.7 563.4 479.3 9.16 ㎣/1 일
하기 실시예는 본 발명의 특정 화합물의 합성을 보다 잘 예시하기 위한 것이며, 어떠한 방식으로든지 본 발명을 제한하는 것으로 여겨서는 안된다.
정의
하기 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한 "실온"은 18 ℃ 내지 23 ℃이며, 참고로 "밤새"라는 의미는 14 내지 18 시간을 의미하고, 용해된 시약은 수용액 상태이다. 또한, 하기 화학식의 약어가 사용되었다:
염수= 포화 수성 염화나트륨 (NaCl)
THF = 테트라히드로푸란 NaHCO3= 중탄산나트륨
EtOAc = 에틸 아세테이트 CH2Cl2= 염화메틸렌
MgSO4= 황산 마그네슘 에테르 = 디에틸 에테르 (CH3CH2)2O
HOAc = 아세트산 NH4Cl = 염화 암모늄
Na2SO3= 아황산 나트륨
실시예 1
17β-시클로프로필옥시-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온
실시예 1A
17β-히드록시-5-옥소-4-노르-3,5-세코-안드로스트-3-카르복실산
마일위치, 엘. (Milewich, L.) 및 액세로드 엘. (Axerrod. L.)의 문헌 [Organic Synthesis, Collect. Vol. 6, 1988, 690-91]에 기재된 것와 유사한 방식에 의해서, 테스토스테론 (UPJOHN, 9.1629 g, 31.772 밀리몰)을 1000 ㎖의 3-목 둥근 바닥 플라스크 내의 3급-부틸알콜 (300 ㎖)에 용해시켰다. 물 (75 ㎖) 중의 탄산 칼륨 (K2CO3)을 가하고, 용액을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 반응 플라스크에는 물 (350 ㎖) 중의 나트륨 메타페리오데이트 (NaIO4, ALDRICH, 40.9249 g, 191.34 밀리몰)로 채워진 500 ㎖의 적가 깔대기가 장착되었다. 또한, 반응 플라스크에는 물 (50 ㎖) 중의 과망간산 칼륨 용액 (FLUCA, KMnO4, 0.80424 g, 5.089 밀리몰)으로 채워진 125 ㎖의 별도의 적가 깔대기가 장착되었다.
약 50 ㎖의 메타페리오데이트 용액 및 약 5 ㎖의 과망간산염 용액을 단번에 반응 혼합물에 각각 가하였다. 각 용액의 나머지를 30 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 종결한 후, 반응 혼합물은 90 분 동안 더 교반하였다. 후속해서, 중아황산 칼륨 (K2S2O5, BAKER, 23.70107 g, 106.603 밀리몰)을 서서히 가함으로써 반응을 종결시키고, 5 시간 동안 교반하였다.
계속하여, 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite) (등록상표) 필터를 통하여 여과시키고, 실온에서 밤새 저장하였다.
여액을 감압 (45 ㎜Hg, 70 ℃)하에서 약 250 ㎖까지 농축시키고, 500 ㎖ 분별 깔대기로 이동시켰다. 농축물을 10 % 황산 (H2SO4, 26 ㎖)으로 산성화시키고, 에테르 (3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 디에틸 에테르 100 ㎖로 세척하고 나서, 생성물을 침전시키기 위해서 10 % 황산 (300 ㎖)에 부었다.
침전물을 염화메틸렌 (CH2Cl2)으로 추출하고 (4 x 200 ㎖), 유기상을 합하여 염수 (100 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 이 물질을 아세톤 (약 50 ㎖)으로 밤새 재결정하고, 여과에 의해서 수집하고, 헥산 (30 ㎖)으로 세척하고, 감압 (0.3 ㎜Hg, 실온) 하에서 4.5 시간 동안 건조시켜 17β-히드록시-5-옥소-4-노르-3,5-세코-안드로스탄-3-카르복실산 (6.1247 g)을 얻었다. 화합물은 하기 구조를 갖는다:
별법으로, 4-노르-3,5-세코-산을 하기 방법으로 제조할 수 있다. 테스토스테론 (9.1863 g)을 CH2Cl2(70 ㎖)에 용해시키고 메탄올 (100 ㎖)로 희석하였다. 용액을 질소 하에 -78 ℃까지 냉각시켰다. 계속하여, 오존을 냉각된 용액을 통하여 25 분 동안 버블링한 후, 용액은 녹색으로 변하였다. 반응 용기의 대기를 질소로 퍼징시키고, 실온까지 가온하고, 용매를 증발시켰다. 에테르 (200 ㎖)에 용해된 잔사를 10 % 수산화나트륨 (NaOH, 50 ㎖)으로 3 회 추출하고, 세척하고, 유기상을 합하고 에테르 (50 ㎖)로 다시 세척하였으며, 10 % 황산 (H2SO4, 200 ㎖)으로 산성화시켰다. 산성화된 용액을 CH2Cl2로 추출하고 (4 x 50 ㎖), 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과, 증발시켜 백색 발포체로서 조생성물을 얻었다.
조생성물을 고온의 아세톤 (100 ㎖, 약 50 ℃)에 용해시키고, 농축시켰다 (약 40 ㎖). 냉각시에 형성된 무색의 결정을 수집하고, 순도를 분석함으로써 17β-히드록시-5-옥소-4-노르-3,5-세코-안드로스탄-3-카르복실산을 얻었다.
실시예 1B
17β-아세톡시-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온
코바이아시 엠. (Kobyashi, M.) 및 미쯔하시, 에이치 (Mitsuhashi. H.)의 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 1973, 21(5), 1069-1075]에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 상기에서 제조된 세코-산 (4.0249 g, 13.051 밀리몰)과 암모늄 아세테이트 10.26 g (NH4OAc, EM SCIENCE, 10.26 g, 133.1 밀리몰)를 HOAc (130 ㎖)에 용해시키고, 질소 하에 환류 온도까지 가열하였다. 환류시킨지 5 일 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 나서, 물 (800 ㎖)에 부었다. 생성되는 침전물을 여과에 의해서 수집하여 감압 (0.3 mmHg) 및 실온 하에서 밤새 건조시켰다.
침전물을 끓는 에탄올 (350 ㎖)에 가함으로써 에탄올로부터 재결정하고, 농축시키고 (180 ㎖ 이하), 건조 시켜 (감압, 실온) 17β-아세톡시-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온을 얻었으며, 이는 하기의 화학식에 상응한다:
실시예 1C
17β-히드록시-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온
실시예 1B에서 제조된 17β-에틸 카르복실레이트 (0.9259 g, 2.793 밀리몰)를 고온 에탄올/테트라히드로푸란 (1:1) 60 ㎖에 용해시키고, 6 M 수산화나트륨 (NaOH, 10.0 ㎖, 60 밀리몰)을 가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (100 ㎖)로 희석시키고, EtOAc (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (50 ㎖) 및 염화암모늄 (NH4Cl)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 반응 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 에탄올로부터 재결정하여 17β-히드록시-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온의 무색 결정 (0.3132 g, 1.0822 밀리몰)을 얻었다. 모액을 농축하고, 상기 재결정 과정을 반복하여 결정의 제2 생성물을 얻었다 (0.3945 g, 1.363 밀리몰).
실시예 1D
17β-비닐옥시-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온
실시예 1C에서 제조된 17β-알콜 (2.20 g, 7.77 밀리몰)을 클로로포름 (CHCl3, 30 ㎖) 및 에틸 비닐 에테르 (CH2CHOC2H5, 40 ㎖)와 함께 슬러리로 제조하였다. 아세트산 제2 수은 (ALDRICH, Hg(OOCCH3)2, 2.4869 g, 7.804 밀리몰)을 반응 용기에 가한 후, 질소로 퍼징시키고, 질소 분위기 하에서 가열하여 환류시켰다. 14 시간 30 분 동안 환류시킨 후, 반응물이 흑갈색이고 균질일 때, 반응을 아세트산 (HOAc3, 0.20 ㎖, 0.21 g, 3.49 밀리몰)으로 종결시키고, 실온에서 2 시간 30 분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 5 % 수산화나트륨 (50 ㎖) 및 헥산 (150 ㎖) 에 붓고, 층을 분리하고, 유기상을 염수 (2 x 50 ㎖)로 세척하고, 탄산 칼륨 (K2CO3) 상에서 건조시키고, 여과, 증발하여 17β-비닐옥시-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온 (5.033 g)을 얻었다. 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
실시예 1E
17β-시클로프로필옥시-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온
챠레트 (Charette) 등의 문헌 [Tet, Let., 1994,35(4), 513-16]에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 비닐 에테르 (7.77 밀리몰)를 질소 하에 클로로포름 (CHCl3)에 용해시켰다. 3급-부틸 메틸 에테르 (CH2OC(CH3)3, 20 ㎖)를 가하여 회백색 침전물의 생성을 유도하였다. 용액을 질소 하에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 디에틸 아연 ((CH3CH2)2Zn, ALDRICH, 24.0 ㎖, 26.4 밀리몰, 톨루엔 중의 1.1 M)을 비닐 에테르 슬러리에 가하여 침전물을 부분적으로 용해시켰다. 슬러리를 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 요오드화 메틸렌 (CH2I2, ALDRICH, 2.20 ㎖, 7.32 g, 27.3 밀리몰)을 15 분에 걸쳐 소량씩 가하고, 슬러리를 질소 하에 0 ℃에서 계속 교반하였다. 또다른 분량의 클로로포름 (CHCl3, 40 ㎖)을 가하고, 총 6 시간의 반응 시간 동안 0 ℃에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액 120 ㎖에 붓고, EtOAc (200 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수 (2 x 100 ㎖)로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이산화규소 (SiO2, RF0.29) 상에서 및 에틸 아세테이트/염화메틸렌/헥산 용출액 (25 % EtOAc/25 % CH2Cl2/50 % 헥산)으로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 17β-시클로프로필옥시-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온 (1.3002 밀리몰, 17 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 M㎐, CDCl3) δ 8.78 (br s, 1H), 4.93 (dd, J=4.9, 2.0 ㎐, 1H), 3.45 (t, J=8.4 ㎐, 1H), 3.26-3.35 (m, 1H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.85-2.21 (m, 4H), 1.37-1.69 (m, 7H), 1.10 (s, 부분적으로 불명료, 3H), 0.94-1.36 (m, 4H), 0.79 (s, 3H), 0.40-0.60 (m, 4H);
13C NMR (75 ㎒, CDCl3) δ 169.9, 139.9, 103.3, 88.9, 52.3, 51.2, 48.0, 42.5, 37.1, 34.0, 31.5, 31.4, 29.2, 28.3, 27.8, 23.2, 20.5, 18.6, 11.6, 6.1, 5.8;
IR (KBr) 3435 (br), 2967 (m), 1669 (s) ㎝-1;
MS (전기 충격) m/e C21H32NO2에 대한 계산치: (330.243305), 측정치 (330.242958); 329 (본원), 314, 288, 272 (베이스), 244, 230, 176, 162, 138, 135, 108.
화합물은 하기의 구조를 갖는다:
실시예 2
17β-시클로프로필옥시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 2A
17β-아세톡시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-아세톡시-4-아자-5α-안드로스트-5(6)-엔-3-온 (10.0404 g, 30.2914 밀리몰) 및 팔라듐/탄소 촉매 (ENGELHARD, 1.2642 g, 탄소상 5 % Pd)를 500 ㎖ 파르 (Parr) 병에 넣었다. 반응 용기를 질소로 퍼징시키고, 에탄올 (250 ㎖)을 가하였다. 계속하여, 반응 용기를 수소로 60 p.s.i.까지 채우고, 기계적으로 교반하면서 60 ℃까지 가열하였다. 증가된 온도에서는 반응 용기의 압력이 증가하지만, 스테로이드와 반응시에는 반응 용기의 압력이 감소한다. 수소 압력이 일정하게 될 때까지 (약 90 내지 100 시간) 수소 압력은 밸러스트 탱크를 통해 가스를 주기적으로 첨가하여 약 60 p.s.i.로 유지하였다. 반응이 종결될 때, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산 (70 ㎖)을 사용하여 셀라이트 (등록상표)를 통하여 세척하고, 농축시키고, 건조될 때까지 여과하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 끓는 용매 (400 ㎖)에 용해시키고, 농축시킴으로써 에탄올 (150 ㎖)로부터 재결정하였다. 무색 결정을 수집하고, 실온에서 감압 (0.4 mmHg) 하에 밤새 건조시키고, 순도를 분석하여 17β-아세톡시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 얻었다. 수율 25.08 밀리몰, 83 %. 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
실시예 2B
17β-히드록시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 2A에서 제조된 17β-아세톡시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (2.6533 g, 7.9559 밀리몰)을 고온 에탄올 (100 ㎖)에 용해시켰다. 농축된 수산화나트륨 (6 M, 50 ㎖)을 가하고, 반응물은 실온에서 교반하였다. 90 분 후, 먼저 반응 혼합물을 염수 (200 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 ㎖)로 추출함으로써 반응물을 후처리 하였다. 합한 유기층을 염수 (100 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 17β-히드록시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 얻었다.
실시예 2C
17β-비닐옥시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
아이어랜드 (Ireland) 등의 문헌 [Org. Synth., Coll. Vol. VI,1998, 298-301]에 기재된 바와 유사한 방식으로, 4-아자-17β-비닐옥시-안드로스탄-3-온 (0.5297 g, 1.817 밀리몰)을 CH2Cl2(15 ㎖) 및 에틸 비닐 에테르 (CH3CH2OCHCH2, ALDRICH, 11.31 g, 156.8 밀리몰)와 함께 슬러리로 제조하였다. 아세트산 제2수은 (Hg(OOCCH3)2, ALDRICH, 0.6030 g, 1.8922 밀리몰)을 가하고, 슬러리를 39 시간 동안 질소하에서 가열하여 환류시켰다. 빙초산 (HOOCCH3, EM, 0.050 ㎖, 0.053 g, 0.873 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온까지 냉각시켰다. 이것을 5 % 수성 수산화나트륨 (15 ㎖) 및 헥산 (40 ㎖)에 부어 반응물을 후처리 하였다. 층들을 분리하고 유기상을 염수 (2 x 24 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기상을 세척하고, 여과, 증발시켜 17β-비닐옥시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (1.0581 g)을 얻었고, 이를 추가로 특성화하지 않고 다음 단계에 곧 사용하였다.
실시예 2D
17β-시클로프로필옥시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 2C에서 제조된 4-아자-17β-비닐옥시-5α-안드로스탄-3-온 (1.817 밀리몰)을 CH2Cl2(12 ㎖) 및 메틸 3급-부틸 에테르 (12 ㎖)의 공용매계에 용해시키고, 질소하에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 디에틸 아연 ((CH3CH2)2Zn)을 가한 후, 요오드화 메틸렌 (CH2I2, ALDRICH, 1.80 ㎖, 5.96 g, 22.3 밀리몰)을 2 분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 혼합물을 6 시간 15 분 동안 질소하에 0 ℃에서 교반하였다. 반응물을포화 수성 NH4Cl (20 ㎖)로 억제시키고, EtOAc (100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (2 x 50 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 50 % EtOAc/50 % CH2Cl2)에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 순수한 17β-시클로프로필옥시-4-아자-5α-안드로탄-3-온 (0.4223 g, 1.2739 밀리몰, 수율: 70 %)을 얻었다. 융점 237.5 내지 238.5 ℃ (아세톤으로부터).
RF0.16 (50:50 CH2Cl2: EtOAc);
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 6.70 (br s, 1H), 3.43 (t, J=8.4 ㎐, 1H), 3.24-3.33 (m, 1H), 3.04 (dd, J=12.1, 3.6 ㎐, 1H), 2.35-2.43 (m, 2H), 1.92-2.05 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.71 (dd, J=12.9, 2.9 ㎐, 1H), 1.10-1.59 (m, 11H), 0.90 (s, 3H), 0.85-1.03 (m, 부분적으로 모호함, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.41-0.59 (m, 4H);
13C NMR (75 ㎒, DMSO-d16) δ 170.1, 88.3, 59.7, 51.9, 50.7, 50.0, 42.3, 37.0, 35.0, 34.4, 32.9, 28.7, 28.4, 27.5, 26.2, 22.8, 20.3, 11.7, 11.1, 5.8, 5.6;
IR (KBr) 3434 (br), 3194 (m), 1672 (s) ㎝-1;
MS (전기 충격) m/e C21H34NO2에 대한 계산치: (332.258955), 측정치 (332.257883); 331 (본원), 315, 288, 274 (베이스), 191, 163, 124, 112.
생성물은 하기의 구조를 갖는다:
실시예 3
17β-시클로프로필옥시-4-메틸-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온
실시예 3A
17β-아세톡시-4-메틸-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온
실시예 1A에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-히드록시-5-옥소-4-노르-3,5-세코-안드로스트-3-카르복실산 (3.1856 g, 10.329 밀리몰)을 메틸아민 염산염 (CH3NH2·HCl, ALDRICH, 7.4847 g, 110.9 밀리몰) 및 HOAc (80 ㎖)와 함께 슬러리로 제조하고, 질소하에서 가열하여 환류시켰다. 6 일 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 (30 mmHg, 55 ℃) 농후한 슬러리를 얻었다. 슬러리를 EtOAc (100 ㎖)에 용해시키고, 유기물을 물 (2 x 50 ㎖), 수성 NaHCO3(50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 25 % EtOAc/25 % CH2Cl2/25 % 헥산)에 의해 정제하여 17β-아세톡시-4-메틸-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온 (3.3373 g, 9.763 밀리몰)을 얻었다 (수율: 95 %). 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
실시예 3B
17β-히드록시-4-메틸-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온
17β-아세톡시-4-메틸-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온 (3.373 g, 9.763 밀리몰)을 에탄올 (50 ㎖)에 용해시켰다. 농축된 수산화나트륨 (6 M, 25.0 ㎖)을 가하고, 반응물을 실온에서 4 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 염수 (10.0 ㎖) 및 EtOAc (100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기상을 염수 (2 x 100 ㎖) 및 포화 NH4Cl (100 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과, 증발시켜 황색 고체로서 미정제 반응 생성물을 얻었다. 이것을 메탄올에 용해시켜 정제하고, 큰 결정이 형성될 때까지 증발시켰다. 결정을 아세톤으로 세척하고, 밤새 감압하에 (0.3 mmHg) 건조시켜, 매우 양호한 순도의 17β-히드록시-4-메틸-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온 (1.8119 g, 5.9712 밀리몰을 얻었다 (수율: 61 %). 융점 188 내지 192 ℃
실시예 3C
4-메틸-17β-비닐옥시-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온
17β-히드록시-4-메틸-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온 (0.9278 g, 3.0576 밀리몰)을 CH2Cl2에 용해시키고, 여기에 에틸 비닐 에테르 (CH3CH2CHCH2, ALDRICH, 20.0 ㎖, 15.08 g, 209.1 밀리몰)를 교반하면서 가하였다. 아세트산 제2수은 (Hg(OOCCH3)2)을 가하고, 반응물을 질소하에서 가열하여 환류시켰다. 24 시간 30 분 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, HOAc (EM, 1.00 ㎖, 1.06 g, 17.46 밀리몰)을 가하였다. 15 시간 30 분 후, 반응 혼합물을 헥산 (100 ㎖) 및 10 % 수산화나트륨에 부었다. 용기를 잘 혼합하고 나서, 상들을 분리하고, 유기물을 염수 (2 x 50 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 4-메틸-17β-비닐옥시-4-아자-5α-안드로스트-5(6)-엔-3-온 (1.3829 g)을 얻었으며, 이것은 하기 구조에 상응한다:
실시예 3D
17β-시클로프로필옥시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-5(6)-엔-3-온
실시예 3C에서 제조된 비닐 에테르 (4-메틸-17β-비닐옥시-4-아자-5α-안드로스트-5(6)-엔-3-온, 3.05 밀리몰)를 CH2Cl2(20 ㎖) 및 t-부틸 메틸 에테르 (20 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 질소하에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 디에틸 아연 ((CH3CH2)2Zn, ALDRICH, 20.0 ㎖, 톨루엔 중의 1.1 M, 22.0 밀리몰)을 가한 후, 요오드화 메틸렌 (CH2I2, ALDRICH, 1.80 ㎖, 5.96 g, 22.3 밀리몰)을 소량씩 충전시켰다. 6 시간 30 분 후, 반응을 먼저 포화 NH4CO (50 ㎖)로 종결시키고 EtOAc (100 ㎖)로 추출함으로써 후처리 하였다. 유기상을 염수 (2 x 50 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 반응 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 25 % EtOAc/25 % CH2Cl2/50 % 헥산)에 의해 정제하여 4-메틸-17β-시클로프로필옥시-4-아자-5α-안드로스트-5(6)-엔-3-온 (0.4095 g, 1.1921 밀리몰)을 얻었고, 이것을 더 분석하였을 때 약간의 불순물의 존재를 나타내었다.
RF0.48 (50:25:25-헥산:CH2Cl2: EtOAc);
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 5.04 (br d, J=3.6 ㎐, 1H), 3.46 (t, J=8.4 ㎐, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.53 (br AB q, J=3.6 ㎐, 2H), 2.24 (dt, J=16.8, 5.0 ㎐, 1H), 1.87-2.09 (m, 3H), 1.40-1.73 (m, 6H), 1.06 (s, 3H), 0.98-1.34 (m, 부분적으로 모호함, 5H), 0.79 (s, 3H), 0.42-0.61 (m, 4H);
13C NMR (75 ㎒, CDCl3) δ 168.1, 144.0, 104.1, 88.7, 52.2, 51.0, 48.8, 42.3, 37.1, 35.2, 31.5, 30.9, 30.6, 30.1, 28.7, 27.7, 23.1, 20.4, 18.6, 11.5, 6.0, 5.7;
IR (KBr) 3437 (br), 1676 (s), 1647 (s) ㎝-1;
MS (전기 충격) m/e 343 (본원), 328, 302, 286 (베이스), 270, 244, 190, 176, 152, 135, 124.
실시예 4
17β-시클로프로필옥시-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온
실시예 4A
17β-아세톡시-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온
바타챠랴, 에이. (Bhattacharya, A.) 등의 문헌 [J. Am. Chem, Soc.,1988,110, 3318-3319]에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 17β-아세톡시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (0.7687 g, 2.3049 밀리몰) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ, ALDRICH, 0.5461 g, 2.4056 밀리몰)을 질소하에서 1,4-디옥산 (15.0 ㎖)에 용해시켰다. 비스 (트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드 (BSTFA, ALDRICH, 2.60 ㎖, 2.52 g, 9.79 밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 반응물을 18 시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc (50 ㎖)에 용해시키고, 5 % 수산화나트륨 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 미정제 반응 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 50 % EtOAc/50 % CH2Cl2)에 의해 정제하여 매우 양호한 순도의 17β-아세톡시-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 (0.6102 g, 1.8409 밀리몰)을 얻었다 (수율: 80 %). 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
실시예 4B
17β-히드록시-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온
17β-아세톡시-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 (0.500 g, 1.508 밀리몰)을 고온 에탄올 (20 ㎖)에 용해시켰다. 6M 수산화나트륨 (10 ㎖)을 가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc (50 ㎖)로 희석시키고, 염수 (3 x 100 ㎖)로 추출하고, MgSO4상에서 건조시켜 17β-히드록시-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 (0.4570 g) 및 미량의 불순물을 얻었다. 반응 생성물을 추가의 정제 없이 다음 합성에 이동시켰다.
실시예 4C
17β-비닐옥시-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온
실시예 1D, 2C, 3C와 유사한 방식으로, 및 아이어랜드, 알. 이. 등의 문헌[Org., Synth., Coll. Vol. VI, 1988, 298-301]에 기재된 바와 같이, 17β-히드록시-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 (1.508 밀리몰), 에틸 비닐 에테르 (CH3CH2OCHCH2, ALDRICH, 9.80 g, 135.9 밀리몰) 및 아세트산 제2수은 (Hg(OAc)2, ALDRICH, 0.5101 g, 1.6007 밀리몰)을 CH2Cl2(15 ㎖) 내에서 66 시간 동안 반응시켰다. 반응을 아세트산 (EM, 0.346 g, 5.76 밀리몰)으로 종결시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 % 수산화나트륨 (25 ㎖)으로 희석시키고, 염수 (2 x 25 ㎖)로 추출하고, 여과하고, 건조시켜 17β-비닐옥시-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 (0.6906 g)을 정량적 수율로 얻은 후, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
실시예 4D
17β-시클로프로필옥시-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온
실시예 1E, 2D, 3D와 유사한 방식으로, 17β-비닐옥시-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 (1.508 밀리몰), 3급-부틸 메틸 에테르 (10 ㎖), 디에틸 아연 (ALDRICH, 톨루엔 중의 1.1 M, 10.00 ㎖, 11.00 밀리몰) 및 요오드화 메틸렌 (CH2I2, ALDRICH, 0.900 ㎖, 2.99 g, 11.17 밀리몰)을 함께 반응시켰다 (CH2I2의 첨가는 5 분에 걸쳐 소량씩 가하였다). 2 시간 30 분 후, 반응을 실온이 되게 하고, 14 시간 후에 포화된 NH4Cl (50 ㎖)로 종결시키고, EtOAc (75 ㎖)로 추출하고 염수 (70 ㎖)로 세척하여 후처리 하였다. 이 생성물을 50 % EtOAc/50 % CH2Cl2용출액으로 정제하여 양호한 순도의 17β-시클로프로필옥시-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 (0.2246 g, 0.6816 밀리몰)을 얻었다 (수율: 45 %).
RF0.41 (50:50 CH2Cl2:EtOAc).
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 6.79 (d, J=10.0 ㎐, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.80 (dd, J=9.9, 2.2 ㎐, 1H), 3.45 (t, J=8.4 ㎐, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 1.92-2.05 (m, 2H), 1.31-1.77 (m, 8H), 1.13-1.30 (m, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.90-1.07 (m, 부분적으로 모호함, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.41-0.59 (m, 4H).
13C NMR (75 ㎒, CDCl3) δ 166.8, 150.9, 122.8, 88.7, 59.5, 52.3, 50.5, 47.6, 42.8, 39.2, 37.2, 35.0, 28.9, 27.8, 25.6, 23.1, 20.8, 11.9, 11.8, 6.0, 5.8.
IR (KBr) 3425 (br), 3200 (m), 1682 (s) ㎝-1;
MS (전기 충격) m/e C21H32NO2에 대한 계산치: (330.243305), 측정치 (330.243780); 329 (본원), 314, 286, 272 (베이스), 256, 228, 190, 163, 148, 122, 110.
화합물은 하기의 구조를 갖는다:
실시예 5
17β-시클로프로필아미노-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온
실시예 5A
5, 17-옥소-4-노르-3,5-세코-안드로스탄-3-카르복실산
테스토스테론 (8.7813 g, 30.45 밀리몰)을 CH2Cl2(50 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 교반하면서 질소하에서 -78 ℃까지 냉각시켰다. 온도를 유지고 3 시간 동안 교반하면서 오존을 반응물을 통하여 버블링하였다. 30 분 후, 반응물 색이 청색으로 변하는 것에 주목하라. 오존을 질소로 대체하면서, 반응물을 서서히 실온이 되게 하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르 (200 ㎖)에 용해시키고, 가스 방출을 주의하면서 10 % 수산화나트륨 (3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 알칼리상을 합하여 에테르 (50 ㎖)로 재세척하였다. 용액을 10 % 황산 (H2SO4, 200 ㎖)으로 산성화시키고, CH2Cl2(5 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 (50 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 5, 17-옥소-4-노르-3,5-세코-안드로스탄-3-카르복실산 (8.14 g)의 결정을 얻었다.
실시예 5B
4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3,17-디온
실시예 5A에서 제조된 세코산 (8.14 g, 25.56 밀리몰)을 HOAc (100 ㎖)에 용해시켰다. 암모늄 아세테이트 (NH4OOCCH3, 15.6931 g, 203.6 밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 질소하에 가열하여 환류시켰다. 69 시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 냉수 (700 ㎖)에 부었으며, 이 때 생성물을 타르질 물질로서 분리하였다. 용액을 염수 (200 ㎖)로 희석시키고, EtOAc (3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고 염수 (2 x 200 ㎖), 물 (3 x 200 ㎖) 및 포화된 NaHCO3(2 x 100 ㎖)로 세척하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다. 생성물을 에탄올로부터 재결정하여 흔적량의 C17-아세테이트와 함께 4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3,17-디온을 얻었다 (1.0859 g, 3.778 밀리몰). 모액의 제2의 재결정화 결과, 추가의 화합물을 얻었다 (0.5431 g). 총 수율: 21 %. 바람직한 화합물은 하기의 구조를 갖는다.
실시예 5C
17β-시클로프로필아미노-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온
클로로포름 (CHCl3, 10.0 ㎖) 및 시클로프로필아민 ((CH2)2CHNH2, ALDRICH, 4.12 g, 72.15 밀리몰) 중에 용해된 4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3,17-디온 (0.53 g, 1.844 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 질소하에서 가열하여 환류시켰다. 15 시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 분석 결과는 시클로프로필이민으로의 화학양론적 전환을 나타내었다. 에탄올 (21 ㎖) 중의 수소화붕소 나트륨 (NaBH4, ALPHA, 0.3574 g, 0.4475 밀리몰)을 가하고, 반응물을 질소하에 실온에서 교반하였다. 21 시간 후, 반응물을 EtOAc (50 ㎖)로 희석하고, 물 (2 x 40 ㎖) 및 염수 (40 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 후처리 함으로써 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (10.5 ", 5.25 g, SiO2; 먼저 25 % EtOAc/25 % CH2Cl2/25 % 헥산으로 용출시킨 후, 15 % iPrOH/85% CH2Cl2로 용출시킴)에 의해서 추가 정제하여 우수한 순도의 17β-시클로프로필아미노-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온 (0.4948 g, 1.5063 밀리몰을 얻었다 (수율: 82 %).
RF0.42 (15:85 iPrOH:CH2Cl2);
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.22 (br s, 1H), 4.93-4.97 (m, 1H), 2.67 (t, J=8.5 ㎐, 1H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.86-2.22 (m, 5H), 1.40-1.70 (m, 7H), 1.04-1.40 (m, 부분적으로 모호함, 5H), 0.73 (s, 3H), 0.28-0.44 (m, 7H), 1.09 (s, 3H), 1.04-1.40 (m, 부분적으로 모호함, 5H), 0.73 (s, 3H), 0.28-0.44 (m, 4H).
13C NMR (75 ㎒, DMSO-d6) δ 167.7, 140.7, 101.0, 68.7, 52.8, 47.8, 42.1, 37.2, 33.5, 31.2, 31.1, 29.6, 29.0, 28.9, 28.2, 23.3, 20.0, 18.4, 11.6, 6.9, 6.3.
IR (KBr) 3429 (br), 3202 (m), 1669 (s) ㎝-1;
MS (전기 충격) 328 (본원), 313, 299 (베이스), 271, 256, 243, 228, 204, 162, 137, 108.
화합물은 하기의 구조를 갖는다:
실시예 6
17β-시클로프로필아미노-4-아자-안드로스탄-3-온
실시예 6A
5,17-디옥소-4-노르-3,5-세코-안드로스탄-3-카르복실산
안드로스트-4-엔-3,17-디온 (10.000 g, 34.914 밀리몰)을 CH2Cl2(100 ㎖) 및 EtOAc (100 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 질소하에서 - 78 ℃까지 냉각시켰다. 계속하여, 반응 혼합물이 진한 청색으로 변할 때까지 오존을 거친 유리 프릿을 통하여 용액의 표면 아래로 버블링시켰다. 계속하여, 청색이 사라질 때까지 - 78 ℃의 반응 혼합물을 건조 질소로 살포하였다. 용액을 주변 온도까지 가열하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 에테르 (250 ㎖)에 용해시키고, 생성물을 10 % 수산화나트륨 (3 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 염기성 추출물을 새로운 에테르 (100 ㎖)로 세척하고 나서, 10 % 황산 (H2SO4, 100 ㎖)으로 산성화시켰다. 이어서, 산성 수용액을 CH2Cl2(4 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2추출물을 염수 (50 ㎖)로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6B
4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3,17-디온
실시예 6A에서 제조된 5,17-옥소-4-노르-3,5-세코-안드로스탄-3-카르복실산 (9.000 g, 29.373 밀리몰) 및 암모늄 아세테이트 (NH4OAc; 22.58 g, 292.9 밀리몰)을 HOAc (75 ㎖) 중에 슬러리화시키고, 불활성 분위기하에서 가열하여 환류시켰다. 3 일 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 빙냉수 (700 ㎖)에 부었다. 생성되는 침전물은 여과하여 수집하고, 공기 건조시키고, 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 6C
17β-히드록시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3,17-디온 (7.000 g, 24.356 밀리몰) (실시예 6B 참조) 및 탄소 촉매상의 5 % 팔라듐 (0.750 g, 0.352 밀리몰 Pd)을 불활성 분위기하에 500 ㎖ 파르병에 넣었다. 아세트산 (100 ㎖)을 반응 용기에 가하고 나서, 수소로 60 p.s.i.까지 충전시켰다. 수소화 반응을 60 ℃까지 가열하고, 파르 교반기로 교반시켰다. 3 일 후, 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 셀라이트 (등록상표)를 통하여 여과시켰다. 여액을 감압하에서 약 25 ㎖까지 농축시키고 나서, 빙냉수 (300 ㎖)에 부었다. 계속하여, 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6D
4-아자-5α-안드로스탄-3,17-디온
실시예 6C에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-히드록시-4-아자-5α-안드로스트-3-온 (6.000 g, 20.590 밀리몰)을 CH2Cl2(200 ㎖)에 용해시키고, 산화시키기 위해 분말화된 4 Å 분자체 (ALDRICH 23, 366-8, 12.00 g)로 제조하였다. 계속하여, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (5.000 g, 42.680 밀리몰) 및 테트라프로필암모늄 퍼루터네이트 (VII) (0.400 g, 1.138 밀리몰)을 후속하여 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 불활성 분위기하에 교반하였다. 약 3 일 후, 반응 용액을 실리카 겔 (1:1 EtOAc/CH2Cl2)을 통하여 여과시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/CH2Cl2)에 의해 주의깊게 정제하여 4-아자-5α-안드로스트-3,17-디온을 얻었다.
실시예 6E
17β-시클로프로필아미노-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 6D로부터의 4-아자-안드로스탄-3,17-디온 (3.000 g, 10.366 밀리몰)을 클로로포름 (CHCl3, 50 ㎖)에 용해시키고, 시클로프로필아민 (25.00 ㎖, 360.8 밀리몰)을 가하고, 반응물을 질소하에서 교반하면서 가열하여 환류하였다. 20 시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에탄올 (100 ㎖) 중의 수소화붕소 나트륨 (NaBH4; 4.000 g, 105.7 밀리몰)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 더 교반한 후, EtOAc (200 ㎖)로 희석하였다. 희석된 용액을 물 (2 x 200㎖) 및 염수 (150 ㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (먼저 1:1:2=EtOAc/CH2Cl2/헥산을 사용하여 용출시킨 후, 15:85=iPrOH/CH2Cl2를 사용하여 용출시킴)에 의해 정제하여 우수한 순도의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7
1-플루오로-17β-시클로프로필옥시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 7A
17β-아세톡시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 3A에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-아세톡시-4-메틸-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온 (20.000 g, 57.890 밀리몰) 및 탄소 촉매상의 5 % 팔라듐 (2.000 g, 0.940 밀리몰)을 불활성 분위기하에서 500 ㎖ 파르병에 넣었다. 아세트산 (150 ㎖)을 반응 용기에 가하고나서, 수소 기체로 60 p.s.i.까지 충전시켰다. 수소화 반응은 60 ℃에서 진동시키면서 수행하였다. 3 일 후, 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통하여 여과시키고, 감압하에서 약 50 ㎖까지 여과 농축하였다. 농축된 생성물 용액을 교반하면서 빙냉수 (800 ㎖)에 부었다. 생성되는 침전물을 여과하여 수집하고, 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7B
17β-아세톡시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1(2)-엔-3-온
실시예 7A에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-아세톡시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (18.000 g, 52.098 밀리몰) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 1,4-디옥산 (200 ㎖)에 용해시켰다. 비스(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드 (136.0 ㎖, 512.0 밀리몰)를 불활성 분위기를 유지하면서 디옥산 용액에 조심스럽게 가하였다. 실온에서 60 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 18 시간 동안 환류를 계속하고 나서, 그 때 반응물을 주변 온도까지 냉각시켰다. 반응 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 EtOAc (500 ㎖)에 재용해시켰다. 유기 용액을 5 % 수산화나트륨 (400 ㎖) 및 염수 (400 ㎖)로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 여과 농축하였다. 반응 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1= EtOAc/CH2Cl2)에 의해 추가 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7C
17β-히드록시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1(2)-엔-3-온
실시예 7B에서 제조된 17β-아세톡시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1(2)-엔-3-온 (15.000 g, 43.673 밀리몰)을 에탄올 (100 ㎖) 및 THF (100 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 에탄올성 용액에 6 M 수산화나트륨 (100 ㎖)를 가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 이 시간의 마지막에, 반응 혼합물을 EtOAc (600 ㎖)로 희석하고 염수 (3 x 400 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 건조될 때까지 증발시키고, 여과하고, 건조될 때가지 증발시켜, 후속 합성에 충분한 순도의 미정제 생성물을 얻었다.
실시예 7D
17β-시클로프로필옥시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1(2)-엔-3-온
실시예 7C의 17β-히드록시-4-아자-4-메틸-안드로스트-1-엔-3-온 (12.000 g, 39.552 밀리몰)을 CH2CH2(200 ㎖) 및 에틸 비닐 에테르 (200 ㎖, 2.091 몰)의 혼합물에 용해시켰다. 수은 (Ⅱ) 아세테이트 (Hg(OAc)2, 13.500 g, 42.362 밀리몰)를 반응 혼합물에 가하고나서, 불활성 분위기하에서 가열하여 환류시켰다. 3 일 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산 (8.00 ㎖, 139.7 밀리몰)을 가하였다. 산성화된 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 나서, 헥산 (500 ㎖)으로 희석하였다. 유기 용액을 10 % 수산화나트륨 (300 ㎖) 및 염수 (2 x 200㎖)로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 17β-비닐옥시-4-메틸-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온을 얻었고, 이를 추가의 정제없이 후속되는 합성에 사용하였다.
상기에서 제조된 17β-비닐옥시-4-메틸-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온 (8.000 g, 24.279 밀리몰)을 CH2Cl2(100 ㎖) 및 메틸 t-부틸 에테르 (100 ㎖)의 혼합물에 용해시킨 후, 질소하에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 디에틸아연 용액 (톨루엔 중의 1.1 M; 145 ㎖, 159.5 밀리몰)을 교반하면서 스테로이드 용액에 가하고, 조심스럽게 CH2I2(13.00 ㎖, 161.4 밀리몰)를 적가하였다. 0 ℃의 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하고 나서, 14 시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 계속하여, 반응을 포화 수성 NH4Cl (300 ㎖)로 종결시키고, EtOAc (500 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (2 x 300 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/CH2Cl2)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7E
17β-시클로프로필옥시-4-메틸-1-페닐티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
수소화나트륨 (광물유 중의 50 % 분산액, 0.580 g, 12.08 밀리몰)을 불활성 분위기하에서 헥산 (3 x 25 ㎖)으로 세척하여 광물유을 제거하였다. 무수 테트라히드로푸란 (THF, 50 ㎖)을 불활성 분위기를 유지하면서 조심스럽게 가하였다. 기체가 발산되므로, THF (50 ㎖) 중의 티오페놀 용액 (1.230 ㎖, 11.98 밀리몰)을 30 분에 걸쳐서 교반하면서 서서히 적가하였다. 첨가의 마지막에, THF 용액을 30 분 동안 가열하여 환류시키고 나서, 실온까지 냉각시켰다. THF (50 ㎖) 중의 17β-시클로프로필옥시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-1-엔-3-온 (4.000 g, 11.645 밀리몰)의 용액을 교반된 티오페녹사이드 슬러리에 20 분에 걸쳐서 소량씩 가하였다. 첨가 후, 불활성 분위기하에서, 반응 혼합물을 주변 온도에서 40 분 동안 교반하고 나서, 가열하여 환류시켰다. 2 시간 동안 환류시킨 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 냉각수 (500 ㎖)에 조심스럽게 부었다. 계속하여, 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 500 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수 (2 x 250 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(1:1:2=EtOAc/CH2Cl2/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합믈을 얻었다. 화합물은 하기의 구조를 갖는다.
실시예 7F
2-브로모-17β-시클로프로필옥시-1-플루오로-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온
볼만, 알. (Bohlman, R.)의 문헌 [Tet. Lett.1994,35(1), 85-88]에 기재된 것와 유사한 방식으로, 0 ℃의 CH2Cl2(100 ㎖)중의 17β-시클로프로필옥시-4-메틸-1-페닐티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (3.000 g, 6.613 밀리몰)의 용액을 제조하였다. 불활성 분위기하에서, N-브로모숙시니미드 (2.360 g, 13.259 밀리몰) 및 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드 (0.880 ㎖, 6.661 밀리몰)을 순차적으로 가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 4.5 시간 동안 교반하고, 계속하여, 포화 수성 NaHCO3(50 ㎖)에 붓고, CH2Cl2(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1=EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 2-브로모-17β-시클로프로필옥시-1-플루오로-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 얻었다.
실시예 7G
17β-시클로프로필옥시-1-플루오로-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온
볼만, 알.의 문헌 [Tet. Lett.1994,35(1), 85-88]에 기재된 것와 유사한 방식으로, 2-브로모-17β-시클로프로필옥시-1-플루오로-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 (1.000 g, 2.270 밀리몰)을 톨루엔 (40 ㎖) 중에 슬러리화하였다. 질소하에, 트리부틸주석 수소화물 (0.680 ㎖, 2.528 g) 및 아조비스이소부티로니트릴 (0.0750 g, 0.457 밀리몰)을 톨루엔 슬러리에 가하고, 반응물을 80 ℃까지 교반하면서 가열하였다. 3 시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 실리카 겔 (1:1=EtOAc/CH2Cl2)에 통과시켰다. 용출액을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(1:1=EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7H
17β-시클로프로필옥시-1-플루오로-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
키타줌, 티. (Kitazume, T.)의 문헌 [J. Org. Chem.1989, 54(23), 5630-5632]에 기재된 바와 유사한 방식으로, 17β-시클로프로필옥시-1-플루오로-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 (0.250 g, 0.692 밀리몰) 및 10 % Pd/C 촉매 (0.0250 g, 0.0235 밀리몰 Pd)를 플라스크에 넣고, 후속해서 질소로 플러슁하였다. 에탄올 (10 ㎖)을 가하고, 용기를 수소로 충전시켰다 (1 대기압). 30 시간 초음파를 방사시킨 후 (32 K㎐, 35 W), 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통하여 여과시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(1:1=EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8
1-페닐술피닐/페닐술포닐-17β-시클로프로필옥시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 8A
17β-시클로프로필옥시-1-페닐술피닐-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 7E에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-시클로프로필옥시-4-메틸-1β-페닐티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (3.000 g, 6.613 밀리몰)을 CH2Cl2(100 ㎖)에 용해시키고, 질소의 불활성 분위기하에서 - 78 ℃까지 냉각시켰다. 3-클로로퍼옥시-벤조산 (물 중 55 % 및 3-클로로벤조산; 2.250 g, 7.171 밀리몰)을 가하고, 반응물을 질소하에서 유지하면서 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 나서, 반응을 포화 수성 Na2SO3(100 ㎖)로 종결시켰다. 유기상을 분리하고, 1 M NaOH (3 x 25 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8B
17β-시클로프로필옥시-1-페닐술포닐-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
질소하에, 17β-시클로프로필옥시-1-페닐술피닐-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (2.000 g, 4.260 밀리몰)을 CH2Cl2(70 ㎖)에 용해시켰다. 3-클로로퍼옥시-벤조산 (물 및 3-클로로벤조산 중 55 %; 1.500 g, 4.781 밀리몰)을 용액에 가하였다. 반응물을 질소하에서 16 시간 동안 교반하고 나서, 반응을 포화 수성 Na2SO3(70 ㎖)로 종결시켰다. 유기상을 분리하고, 1 M NaOH (3 x 25 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기 화학식을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9
1-플루오로-시클로프로필아미노-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 9A
17β-시클로프로필아미노-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1(2)-엔-3-온
(실시예 7C에서 제조되거나 달리 얻어진) 17β-히드록시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1(2)-엔-3-온을 실시예 6D (17-온)에서와 같이 C17산화시켰다. 계속하여, C17을 실시예 6E에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물로 시클로아민화하였다.
실시예 9B, 9C, 9D, 9E
17β-시클로프로필아미노-4-메틸-1-페닐티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
2-브로모-17β-시클로프로필아미노-1-플루오로-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1(2)-엔-3-온
17β-시클로프로필아미노-1-플루오로-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1(2)-엔-3-온
17β-시클로프로필아미노-1-플루오로-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-시클로프로필아미노-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1(2)-엔-3-온을 각각 실시예 7E 내지 H에 기재된 바와 유사한 방식으로 반응시켜 상응하는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10
1-페닐티오/페닐술피닐/페닐술포닐-4-메틸-시클로프로필아미노-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 10A, 10B
17β-시클로프로필아미노-4-메틸-1-페닐술피닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-시클로프로필아미노-4-메틸-1-페닐술포닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 9B에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-시클로프로필아미노-4-메틸-1-페닐티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 8A 및 8B 각각에 기재된 방법과 유사한 방식으로 반응시켜 상응하는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11
2-할로/메틸티오/메틸술피닐/메틸술포닐-17β-시클로프로필옥시-4-아자-5α-안드로스트-3-온
실시예 11A
17β-트리메틸실릴옥시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 2B에서 제조되거나 달리 얻어진 CH2Cl2(500 ㎖)중의 17β-히드록시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 질소하에 교반하면서 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCl) (18.00 ㎖, 141.83 밀리몰)에 가하였다. 트리에틸아민 (20.00 ㎖, 143.49 밀리몰)을 30 분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 질소하에서 48 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통하여 여과시켰다. 여액을 건조될 때까지 증발시키고, 에테르 (500 ㎖)에 재용해시켰다. 에테르 용액을 셀라이트 (등록상표)를 통하여 여과시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11B
17β-히드록시-2α-브로모-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 11A로부터의 17β-트리메틸실릴옥시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (10.000 g, 27.517 밀리몰)을 톨루엔 (100 ㎖)과 함께 용액으로 제조하였다. N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 ((CH3)2NCH2CH2N(CH3)2, TMEDA, 12.50 ㎖, 82.824 밀리몰)을 질소하에 가하였다. 용액을 -37 ℃까지 냉각시키고, 요오드화 테트라메틸실릴 (TMSI, 3.95 ㎖, 27.76 밀리몰)을 적가하였다. 생성되는 슬러리를 5 분 동안 교반하고 나서, 브롬 (7.00 ㎖, 135.87 g)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃까지 교반하면서 가온시킨 후, 이것을 포화 수성 아황산나트륨 (Na2SO3, 100 ㎖)에 부었다. 이상 (biphase) 혼합물을 EtOAc (100 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하고, Na2SO3(100 ㎖)로 2 회 세척한 후, 염수 (2 x 100 ㎖)로 세척하였다. 계속하여, 이 물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 THF (100 ㎖)에 재용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중 1 M; 28.00 ㎖, 28.00 밀리몰)을 THF 용액에 가하고 나서, 그 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반시켰다. 이 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 ㎖)에 붓고, EtOAc (3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (150 ㎖)로 2 회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 다음 합성에 충분한 순도의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11C
17β-시클로프로필옥시-3α-브로모-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-히드록시-2α-브로모-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 7D에 기재된 공정와 유사한 방식으로 에테르화시키고 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11D
17β-히드록시-2-요오도-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 11A에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-트리메틸실릴옥시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (10.000 g, 27.517 밀리몰)을 톨루엔 (100 ㎖)에 용해시키고, N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA) (12.50 ㎖, 82.824 밀리몰)을 질소하에 가하였다. 용액을 -37 ℃까지 냉각시키고, 테트라메틸실릴 클로라이드 (7.35 ㎖, 57.91 밀리몰)을 신속하게 적가하였다. 생성되는 슬러리를 5 분 동안 교반하고 나서, 요오드 (10.00 g, 39.40 밀리몰)를 한번에 가하였다. 혼합물을 20 ℃까지 가온시키고, 이 때 포화 수성 아황산나트륨 (Na2SO3, 100 ㎖)에 부었다. 생성되는 이상 혼합물을 EtOAc (100 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 수성 아황산나트륨 (Na2SO3, 100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 THF (100 ㎖)에 재용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M; 28.00 ㎖, 28.00 밀리몰)를 가하고, 그 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반시켰다. 이 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (100 ㎖)에 붓고, EtOAc (3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (2 x 150 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 후속 합성에 충분한 순도의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11E
17β-시클로프로필옥시-2α-요오도-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-히드록시-2-요오도-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 7D에 기재된 방법과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11F
17β-시클로프로필옥시-2α-메틸티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 11E에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-시클로프로필옥시-2α-요오도-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (2.500 g, 5.470 밀리몰)을 에탄올 (50 ㎖) 중에 슬러리화하고, 그 혼합물을 불활성 분위기하에서 가열하여 환류시켰다. 20 시간 후, 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (200 ㎖)에 부었다. 용액을 EtOAc (200 ㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수 (2 x 150 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 후속 합성에 충분한 순도의 표제 화합물을 얻었다. 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
실시예 11G-11H
17β-시클로프로필옥시-2α-메틸술피닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-시클로프로필옥시-2α-메틸술포닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-시클로프로필옥시-2α-메틸티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 8A 및 8B에 각기 기재된 바와 유사한 방식으로 반응시켜 상응하는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12
2α-할로/메틸티오/메틸술피닐/메틸술포닐-17β-시클로프로필아미노-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 12A
17β-시클로프로필아미노-2α-요오도-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 11D에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-히드록시-2α-요오도-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 6D에 기재된 방법과 유사한 방식으로 산화시켜 2α-요오도-4-아자-5α-안드로스탄-3,17-디온 (디온)을 얻었다. 계속하여, 상기 디온을 17-시클로프로필이민으로 전환시키고, 후속해서 실시예 6E에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 12B
17β-시클로프로필아미노-2α-메틸티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-시클로프로필아미노-2α-메틸술피닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-시클로프로필아미노-2α-메틸술포닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
상기 표제 화합물은, 실시예 12A에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-시클로프로필아미노-2α-요오도-4-아자-5α-안드로스탄-3-온으로부터 제조되었고, 이를 실시예 11F, 11G 및 11H에 기재된 바와 유사한 방식으로 각각 상응하는 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 12C
17β-시클로프로필아미노-2α-브로모-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 11B에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-시클로프로필아미노-2α-브로모-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 6D에 기재된 바와 유사한 방식으로 산화시켜 2α-브로모-4-아자-5α-안드로스탄-3,17-디온 (디온)을 얻었다. 계속하여, 상기 디온을 17-시클로프로필이민으로 전환시키고, 후속해서 실시예 5E에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 13
4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 13A
17β-히드록시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 3B에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-히드록시-4-메틸-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온을 실시예 6C에 기재된 바와 유사한 조건하에서 수소화시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 13B
17β-시클로프로필옥시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 13A에서 제조되거나 달리 얻어진 4-메틸-17β-히드록시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 7D에 기재된 바와 같이 에테르화시키고 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 13C
17β-시클로프로필아미노-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 13A에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-히드록시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 6D에 기재된 바와 같이 4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-3,17-디온 (디온)으로 산화시켰다. 계속하여, 상기 디온을 실시예 6E에 기재된 바와 같이 시클로아민화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14
2α-할로/메틸티오/메틸술피닐/메틸술포닐-4-메틸-17β-시클로프로필옥시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 14A
4-메틸-17β-트리메틸실릴옥시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 13A에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-히드록시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 11A에 기재된 바와 같이 실릴화시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14B
2α-브로모-17β-시클로프로필옥시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 14A에서 제조되거나 달리 얻어진 4-메틸-17β-트리메틸실릴옥시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 각각 실시예 11B 및 11C에 기재된 방법과 유사한 방식으로 브롬화시키고 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14C
2α-요오도-17β-시클로프로필옥시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 14A에서 제조되거나 달리 얻어진 4-메틸-17β-트리메틸실릴옥시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 각기 실시예 11D 및 11E에 기재된 바와 유사한 방식으로 요오드화시키고 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14D, 14E 및 14F
17β-시클로프로필옥시-4-메틸-2α-메틸티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-시클로프로필옥시-4-메틸-2α-메틸술피닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-시클로프로필옥시-4-메틸-2α-메틸술포닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 14C에서 제조되거나 달리 얻어진 2α-요오도-17β-시클로프로필옥시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 11F, 11G 및 11H에 기재된 바와 같이 반응시켜 상기의 상응하는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 15
2α-할로/메틸티오/메틸술피닐/메틸술포닐-4-메틸-17β-시클로프로필아미노-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 15A
2α-요오도-17β-시클로프로필아미노-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
2α-요오도-17β-히드록시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 6D 내지 6E에서와 같이, 각각 산화시키고 시클로아민화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 15B, 15C 및 15D
17β-시클로프로필아미노-4-메틸-2α-메틸티오-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-시클로프로필아미노-4-메틸-2α-메틸술피닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-시클로프로필아미노-4-메틸-2α-메틸술포닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
2α-요오도-17β-시클로프로필아미노-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 11F, 11G 및 11H에 기재된 바와 유사한 방식으로 각각 반응시켜 상응하는 상기 표제 화합물을 얻었다.
실시예 15E
2α-브로모-17β-시클로프로필아미노-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-3-온
실시예 14A에서 제조된 2α-브로모-17β-트리메틸실릴옥시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-3-온을 실시예 11B에서와 같이 가수분해하여 2α-브로모-17β-히드록시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (17-알콜)을 얻었다. 계속하여, 17-알콜을 실시예 6D 내지 6E에서와 같이 각각 산화시키고 시클로아민화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16
7β-에틸-17β-시클로프로필옥시-4-아자-안드로스트-5(6)-엔-3-온
실시예 16A
3β-히드록시-17β-트리부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5(6)-엔-3β-아세테이트
3β-아세톡시-안드로스트-5(6)-엔-17-온 (ALDRICH로부터 입수가능, 39, 008-9)을 수소화붕소 나트륨과 반응시켜 얻어진 3β,17β-디히드록시-안드로스트-5(6)-엔-3-아세테이트 (50.000 g, 150.38 밀리몰)을 질소하에서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (30.000 g, 199.0 밀리몰)와 함께 CH2Cl2(225 ㎖)에 용해시켰다. 빙욕을 사용하여 온도를 환류 온도 이하로 유지하면서, 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU, 33.00 ㎖, 220.7 밀리몰)을 CH2CH2용액에 적가하였다. 실온에서 72 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 EtOAc (800 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (3 x 200 ㎖), 염수 (200 ㎖), 포화 수성 NaHCO3(200 ㎖)로 추출하고, 다시 염수 (200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 여과 농축시켜, 후속 합성에 충분한 순도의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16B
3β-아세톡시-17β-3급-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5(6)-엔-7-온
핀토 (Pinto) 등의 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 1988 36(12) 4689-4692] 및 쿠트니, 티., (Kutney, T.) 글레투스, 씨. (Gletus, C), 등의 문헌 [Steroids1966, 7(1), 67-78]에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3β-히드록시-17β-3급-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5(6)-엔 3-아세테이트 (60.000 g, 134.3 밀리몰)를 탄소 테트라클로라이드 (CCl4, 250 ㎖)에 용해시켰다. 아세트산 무수물 (38.00 ㎖, 402.7 밀리몰), 아세트산 (100 ㎖, 1746.8 밀리몰) 및 t-부틸크로메이트를 CCl4용액에 순차적으로 가하고 나서, 불활성 분위기하에서 가열하여 환류시켰다. 29 시간 후, 반응물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, 물 (700 ㎖)중의 옥살산의 교반 용액 (70.000 g, 777.4 밀리몰)에 부었다. 추가량의 옥살산 (54.000 g, 599.7 밀리몰)을 이상의 혼합물에 가하고, 용액을 실온까지 가열시키면서 4 시간 동안 계속하여 교반하였다. 물 (750 ㎖)을 가하고 이상의 혼합물을 CH2Cl2(800 ㎖)로 3 회 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2 x 1000 ㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 에탄올로 재결정하여 후속 합성에 충분한 순도의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16C
17β-t-부틸디메틸실릴옥시-7-에틸-안드로스트-5-엔-3β-7-올
3β-아세톡시-17β-t-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5(6)-엔-7-온 (40.000 g, 86.821 밀리몰)을 불활성 분위기하에 THF (500 ㎖)에 용해시켰다. 에틸마그네슘 클로라이드 용액 (THF 중의 2.0 M; 90.0 ㎖, 180.0 밀리몰)을 60 분에 걸쳐 소량씩 스테로이드 용액에 가하였다. 첨가의 마지막에 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고 나서 가열하여 환류하였다. 환류에서 16 시간 후, 그리나드 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 나서, 포화 수성 NH4Cl (500 ㎖)에 부었다. 반응 생성물을 EtOAc (3 x 500 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 포화 수성 NaHCO3(3 x 500 ㎖) 및 염수 (500 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과 농축시켜 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계로 이동시켰다.
실시예 16D
7-에틸-17β-3급-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-4,6-디엔-3-온
이스탐, 제이. (Eastham, J.) 및 테라니쉬, 알. (Teranishi, R.)의 문헌 [Org. Synth., Cell. Vol. IV, 1963, 192-195]에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 16 C에서 제조된 17β-t-부틸디메틸실릴옥시-7-에틸-안드로스트-5-엔-3β, 7-올 (35.000 g, 71.324 밀리몰)을 톨루엔 (700 ㎖) 및 시클로헥사논 (200 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 톨루엔 용액에 톨루엔 (150 ㎖)중의 알루미늄 이소프로폭사이드 (10.000 g, 48.960 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기하에서 가열하여 환류시켰다. 약 30 분 후, 또는 반응물 부피가 초기 부피의 약 반으로 농축되었을 때, 포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 테트라히드레이트 [KNa(CH-)2(CH2H)2-4H2O, 150 ㎖]를 가하고, 반응물을 30 분동안 격렬하게 교반하면서 환류시켰다. 계속하여, 이상 용액을 실온까지 냉각시키고, 층들을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2로 3 회 추출하고, 합한 유기상을 염수 (2 x 100 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 여과 농축시켰다. 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16E
7β-에틸-17β-3급-부틸-디메틸실릴옥시-안드로스트-5-엔-3-온
크라브트리, 에스. (Crabtree, S.) 등의 문헌 [Org. Synth.,1991, 70, 256-264]; 케인, 디. (Caine, D.) 등의 문헌 [Org. Synth. CellVol. Ⅵ, 1988, 51-55] 및Org. React, 1976, 23, 1-258]에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 소량의 리튬 금속 (0.950 g, 136.9 밀리몰)을 -78 ℃의 불활성 분위기하에서 건조 액상 암모니아 (3.00 ㎖)에 가하였다. -78 ℃에서 20 분 교반한 후, 또는 리튬이 용해될 때까지, t-부탄올 (5.70 ㎖, 60.45 밀리몰) 및 톨루엔 (50 ㎖)의 혼합물의 실시예 16D로부터 또는 달리 얻어진 7-에틸-17β-3급-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-4,6-디엔-3-온의 용액을 온도를 -78 ℃로 유지하면서 60 분에 걸쳐서 블루 암모니아 용액에 적가하였다. 첨가 후, 암모니아 용액을 15 분 더 교반한 후, 고체 NH4Cl (15.00 g, 280.4 밀리몰)로 종결하였다. 반응 용기를 실온까지 가온시키면서, 암모니아를 건조 질소의 증기하에서 반응 혼합물로부터 증발시켰다. 남아있는 톨루엔 슬러리를 EtOAc (300 ㎖)로 희석하고, 물 (200 ㎖)로 세척하고, 다시 염수 (2 x 200 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16F
7β-에틸-17β-히드록시-안드로스트-4-엔-3-온
실시예 16E로부터 또는 달리 얻어진 7β-에틸-17β-3급-부틸-디메틸실릴옥시-안드로스트-5-엔-3-온 (15.000 g, 34.824 밀리몰)을 THF (100 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1.20 ㎖, 8.024 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 질소하에서 가열하여 환류시켰다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1.0 M; 36.0 ㎖, 36.00 밀리몰)을 가하였다. 실온에서 90 분에 걸쳐 교반하면서 탈실릴화 반응이 일어나게 하였다. 계속하여, 반응 혼합물을 EtOAc (500 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (3 x 200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16G
7β-에틸-17β-히드록시-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
실시예 6A에서와 같이, 7β-에틸-17β-히드록시-안드로스트-4-엔-3-온 (10.000 g, 34.914 밀리몰)을 17β-히드록시-7β-에틸-5-옥소-4-노르-3,5-세코-안드로스탄-3-카르복실산 (세코산)으로 전환하였다. 계속하여, 세코산을 실시예 6B에 기재된 방법과 유사한 β-락탐으로 전환하였다. 그리고 나서, β-락탐을 실시예 7C에 기재된 방법과 유사한 방식으로 17β-히드록시-안드로스트-4-엔-3-온으로 가수분해시켰다.
실시예 16H
17β-시클로프로필옥시-7β-에틸-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
상기 실시예 16G에서 제조된 17β-히드록시-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온 을 실시예 7D에 기재된 바와 같이 에테르화하고, 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17
17β-시클로프로필(옥시/아미노)-7β-에틸-4-아자-5α-안드로스트-[1(2)-엔/안]-3-온
실시예 17A
17β-아세톡시-7β-에틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 16G에서 제조된 17β-아세톡시-7β-에틸-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온을 실시예 6C에서와 유사한 방식으로 수소화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17B
17β-시클로프로필옥시-7β-에틸-4-아자-안드로스탄-3-온
실시예 17A로부터의 17β-아세톡시-7β-에틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 7C에 기재된 바와 같이 가수분해한 후, 실시예 7D에 기재된 바와 같이 에테르화하고, 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17C
17β-히드록시-7β-에틸-4-아자-5α-안드로스트-1(2)-엔-3-온
실시예 17A로부터의 17β-아세톡시-7β-에틸-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 7B에서와 같이 탈수소화하여 17β-아세톡시-7β-에틸-4-아자-5α-안드로스트-1(2)-엔-3-온을 얻고나서, 이를 실시예 7C에서와 같이 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17D
17β-시클로프로필옥시-7β-에틸-4-아자-5α-안드로스트-1(2)-엔-3-온
실시예 17C로부터의 17β-히드록시-7β-에틸-4-아자-5α-안드로스트-1(2)-엔-3-온을 실시예 7D에 기재된 바와 같이 에테르화시키고 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17E
17β-시클로프로필아미노-7β-에틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 17C로부터의 17β-히드록시-7β-에틸-4-아자-5α-안드로스트-1(2)-엔-3-온을 실시예 6D에 기재된 바와 같이 C17-산화시키고나서, 실시예 6E에 기재된 바와 같이 시클로아민화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17F
17β-시클로프로필아미노-7β-에틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 17A로부터의 17β-아세톡시-7β-에틸-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 7B에 기재된 바와 같이 가수분해한 후, 실시예 6D에서와 같이 C17-산화시키고, 실시예 6E에서와 같이 시클로아민화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18
17β-시클로프로필옥시-4-아자-안드로스트-3,7-디온
실시예 18A
7,7-에틸렌디옥시-17β-t-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5-엔-3-올 3-아세테이트
쯔노다, 티. (Tsunoda T.) 등의 문헌 [Tet. Lett.,1980, 21(14), 1357-1358] 및 화 (Hwa) 등의 문헌 [J. Org. Chem,.1987, 52(2), 188-191]에 기재된 바와 유사한 방식으로, 실시예 16B으로부터, 또는 달리 얻어진 3β-아세톡시-17β-t-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5-엔-7-온 (40.000 g, 86.821 밀리몰) 및 CH2Cl2(300 ㎖) 중의 1,2-비스(트리메틸실록시)에탄 (23.00 ㎖, 93.81 밀리몰)을 -78 ℃에서 제조하였다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.20 ㎖, 1.035 밀리몰)를 불활성 분위기하에서 가하고 반응물을 3 시간 동안 교반하고, 피리딘 (2.00 ㎖, 24.73 밀리몰)을 가하고, 교반된 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3(300 ㎖)에 붓고, 생성되는 이상 용액을 EtOAc (3 x 300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (1:4=EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 7,7-에틸렌디옥시-17β-t-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5-엔-3-올 3-아세테이트를 얻었다.
실시예 18B
17β-히드록시-4-아자-안드로스트-5-엔-3,7-디온
실시예 18A로부터의 7,7-에틸렌디옥시-17β-t-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5-엔-3-올 3-아세테이트를 실시예 7C에 기재된 바와 유사한 방식으로 가수분해하여 7,7-에틸렌디옥시-17β-t-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5-엔-3-올을 생성하고, 이를 실시예 7D에 기재된 바와 유사한 방식으로 7,7-에틸렌디옥시-17β-t-부틸디메틸-실릴옥시-안드로스트-5-엔-3-온으로 산화시키고, 계속하여, 실시예 16F에 기재된 바와 유사한 방식으로 이성질화하고 탈실릴화하여 7,7-에틸렌디옥시-17β-히르록시-안드로스트-4-엔-3-온을 얻었다.
실시예 6A에 기재된 바와 같이, 7,7-에틸렌디옥시-17β-히드록시-안드로스트-4-엔-3-온을 7,7-에틸렌디옥시-17β-히드록시-5-옥소-4-노르-3,5-세코-안드로스탄 3-카르복실산 (세코산)으로 산화시켰다. 계속하여, 세코산을 실시예 6B에서 기재된 바와 유사한 방식으로, 17β-히드록시-4-아자-안드로스트-5-엔-3,17-디온 (β-락탐)으로 전환하였다. β-락탐을 실시예 7C 이하에 기재된 바와 유사한 조건 하에서 가수분해하여 17β-히드록시-4-아자-안드로스트-5-엔-3,7-디온을 얻었다.
실시예 18C
17β-시클로프로필옥시-4-아자-안드로스트-5-엔-3,17-디온
실시예 18A로부터 또는 달리 얻어진 17β-히드록시-4-아자-안드로스트-5-엔-3,17-디온을 실시예 7D에 기재된 바와 유사한 방식으로 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18D
17β-시클로프로필옥시-4-아자-5α-안드로스탄-3,17-디온
실시예 18C로부터 또는 달리 얻어진 17β-시클로프로필옥시-4-아자-안드로스트-5-엔-3,17-디온을 실시예 7H에 기재된 바와 유사한 조건하에서 수소화시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19
17β-시클로프로필아미노-4-아자-안드로스트-5-디엔-3,7-디온
실시예 19A
17β-트리메틸실릴옥시-4-트리메틸실릴-4-아자-안드로스트-5-엔-3,7-디온
실시예 18A로부터 제조되거나 달리 얻어진 17β-히드록시-4-아자-안드로스트-5-엔-3,7-디온 (40.000 g, 131.84 밀리몰)을 -78 ℃에서 건조 THF (300 ㎖)중의 용액으로 제조하였다. 리튬 디이소프로필아미드 용액 (헵탄/THF/에틸벤젠 중의 2.0 M; 135.0 ㎖, 270.0 밀리몰)을 불활성 분위기하에서 가하고, -78 ℃에서 60 분에 걸쳐 교반하면서 탈양성자화 반응을 수행하였다. 트리메틸실릴 클로라이드 (35.00 ㎖, 275.8 밀리몰)을 가하고, 15 분 동안 교반을 계속하고 나서, 용액을 실온까지 가온시켰다. 추가로 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통하여 여과시키고, 여액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 에테르 (500 ㎖)에 재용해시키고, 생성되는 슬러리를 다시 셀라이트 (등록상표)를 통하여 여과시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19B
7-t-4-트리부틸디메틸실릴옥시-17β-시클로프로필아미노-4-아자-안드로스트-5,7-디엔-3-온
하트, 제이.더블유. (Hart, J. W.)등의 문헌 [J. Chem. Soc. Chem. Commun.1979, 156-157]에 기재된 방법에 의해, 실시예 19A로부터 제조된 17β-트리메틸실릴옥시-4-트리메틸실릴-4-아자-안드로스트-5-엔-3,7-디온 (40.000 g, 92.644 밀리몰)을 THF (300 ㎖) 및 헥사메틸포스포아미드 (30.0 ㎖, 172.4 밀리몰)의 혼합물에서 -78 ℃ 용액으로 제조하고, 불활성 분위기하에서 리튬 디이소프로필아미드 (헵탄/THF/에틸벤젠 중의 2.0 M; 50.0 ㎖, 100.0 밀리몰)과 반응시켰다. - 78 ℃에서 교반하면서 60 분간에 걸쳐 탈양성자화 반응이 일어나게 하였다. THF 용액 (50 ㎖) 중의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (17.00 g, 112.8 밀리몰)를 캐뉼러를 통하여 스테로이드 용액에 가하고, 반응물을 30 분간 더 교반하고 나서, 실온까지 가온시켰다. 주변 온도에서 20 분 동안 교반한 후, 반응을 포화 수성 NH4Cl (300 ㎖)로 조심스럽게 종결시켰다. 이상 혼합물을 EtOAc (3 x 400 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (3 x 300 ㎖) 및 염수 (300 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과, 농축하여 7-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-트리메틸실릴옥시-17β-트리메틸실릴옥시-4-아자-안드로스트-5,7-디엔-3-온을 얻었다 (잔사).
상기 잔사를 THF (200 ㎖)에 용해시키고, 아세트산 (200 ㎖) 및 물 (25 ㎖) 의 혼합물로 처리하였다. 반응물을 주변 온도에서 60 분 동안 교반하고 나서 EtOAc (800 ㎖)로 희석하고, 염수 (2 x 300 ㎖), 물 (4 x 300 ㎖)로 세척하고, NaHCO3(2 x 300 ㎖) 및 염수 (300 ㎖)로 포화시켰다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (1:1:2=EtOAc/CH2Cl2/헥산)에 의해 정제하여 7-(t-부틸디메틸실릴옥시)-17β-히드록시-4-아자-안드로스트-5,7-엔-3-온을 얻었다 (17-알콜).
17-알콜을 실시예 6D에 기재된 조건을 적용하여 7-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-아자-안드로스트-5,7-디엔-3,17-디온으로 산화시키고나서, 이를 실시예 6E 이하에 기재된 바와 유사한 조건하에 17β-시클로프로필옥시-7-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-아자-안드로스트-5,7-디엔-3-온으로 전환시켰다.
실시예 19C
17β-시클로프로필아미노-4-아자-안드로스트-5-엔-3,7-디온
실시예 19B에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-시클로프로필아미노-7-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-아자-안드로스트-5,7-디엔-3-온 (5.000 g, 10.947 밀리몰)을 질소하에 THF (50 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1.0 M; 12.0 ㎖, 12.0 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 90 분 동안 교반한 후, 물 (200 ㎖)로 종결시켰다. 미정제 생성물 용액을 EtOAc (2 x 200 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 200 ㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (1:1=EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19D
17β-시클로프로필아미노-4-아자-5α-안드로스탄-3,7-디온
실시예 19C에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-시클로프로필아미노-4-아자-안드로스트-5-엔-3,7-디온을 실시예 7H에 기재된 바와 유사한 방식으로 수소화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20
4-아자-7β-히드록시/7-옥소-안드로스텐
실시예 20A
17β-시클로프로필옥시-7β-히드록시-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
실시예 18B에서 제조되거나 달리 얻어진, THF (25 ㎖) 및 에탄올 (25 ㎖)의 혼합물에 용해된 17β-시클로프로필옥시-4-아자-안드로스트-5-엔-3,7-디온 (1.000 g, 2.9115 밀리몰)을 에탄올 (50 ㎖) 중의 수소화붕소 나트륨 (NaBH4; 1.000 g, 26.43 밀리몰) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 반응 용액을 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, 염수 (NaCl; 3 x 100 ㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (1:1=EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20B, 20C 및 20D
17β-시클로프로필옥시-7β-히드록시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-시클로프로필아미노-7β-히드록시-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
17β-시클로프로필아미노-7β-히드록시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
상기 7-히드록시 스테로이드는 실시예 20A에 기재된 방법에 의해서, 각각 실시예 18C, 19C 및 19D에서 얻어진 상응하는 7-옥소 화합물의 C7-탄소, 즉 17β-시클로프로필옥시-4-아자-5α-안드로스탄-3,7-디온, 17β-시클로프로필아미노-4-아자-안드로스트-5-엔-3,7-디온 및 17β-시클로프로필아미노-4-아자-5α-안드로스탄-3,7-디온을 선택적으로 산화시켜 얻었다.
실시예 21
4-아자-7β-카르복시-안드로스탄
실시예 21A
17β-에톡시카르보닐메틸-17β-히드록시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
수소화 나트륨 용액 (광물유 중 50 %; 7.000 g, 145.8 밀리몰)을 THF (200 ㎖) 중에서 제조하고, 그 용액을 헥산 (3 x 30 ㎖)으로 세척하였다. 트리에틸 포스포노아세테이트 (28.7 ㎖, 144.7 밀리몰)을 질소하에서 조심스럽게 적가하여, 60 분에 걸쳐 음이온을 형성시켰다. THF 중의 17β-트리메틸실릴옥시-4-트리메틸실릴-안드로스트-5-엔-3,7-디온 (32.406 g, 72.374 밀리몰) 용액을 가하고, 질소하의 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 계속하여, EtOAc (500 ㎖)을 가하고, 반응물을 염수 (3 x 400 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 여과, 농축하여 17β-트리메틸실릴옥시-4-트리메틸실릴-7-에톡시카르보닐메틸렌-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온 (디엔 디실란)을 생성하였다.
상기 제조된 디엔 디실란을 THF (300 ㎖)에 재용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1.0 M; 35.0 ㎖, 35.0 밀리몰)로 처리하였다. 주변 온도에서 교반하면서 20 분에 걸쳐 탈실릴화 반응을 일어나게 하였다. 계속하여, 반응 혼합물을 EtOAc (500 ㎖)로 희석하고, 염수 (3 x 400 ㎖)로 세척하였다. 미정제 생성물 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1=EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 17β-히드록시-4-트리메틸실릴-7-에톡시카르보닐메틸렌-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온을 얻었다 (디올레핀). 계속하여, 상기 디올레핀을 실시예 7H에 기재된 바와 유사한 방식으로 수소화하여, 7β-에톡시카르보닐메틸-17β-히드록시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 얻었다. 화합물은 하기의 구조를 갖는다.
실시예 21B
17β-시클로프로필옥시-7-에톡시카르보닐메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 21A로부터의 7β-에톡시카르보닐메틸-17β-히드록시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 7D에 기재된 바와 유사한 방식으로, 에테르화하고, 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21C
17β-시클로프로필옥시-4-아자-3-옥소-5α-안드로스탄 7β-에타논산
실시예 7C에 기재된 바와 유사한 방식으로, 17β-시클로프로필옥시-7-에톡시카르보닐메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 C7위치에서 선택적으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22
17β-시클로프로필옥시-7β-에톡시카르보닐/카르복시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 22A
17β-히드록시-7β-(디페닐히드록시메틸)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 21A에서 제조된 17β-히드록시-7β-에톡시카르보닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (10.000 g, 26.489 밀리몰)을 건조 THF (200 ㎖)에 용해시키고, 빙욕에 의하여 반응 용액을 환류 온도 이하로 유지하면서, 질소하에 격렬하게 교반하면서 상기 용액에 페닐마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2.0 M; 55.0 ㎖, 110.0 밀리몰)를 조심스럽게 가하였다. 반응 혼합물을 그리나드 시약을 첨가한 후 실온에서 3 시간 동안 교반하고 나서, 질소하에 격렬하게 교반하면서 16 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 나서, 포화 수성 NH4Cl (300 ㎖)을 조심스럽게 가하여 종결시켰다. 미정제 생성물 슬러리를 EtOAc (3 x 300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (15:85 이소프로필 알콜/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22B
3,17-디옥소-4-아자-5α-안드로스탄 7β-카르복실산
리겔, 비. 등의 문헌 [Org. Synth., Coll. Vol.3, 1955, 234-236] 및 수브라마니엄, 씨.에스. (Subramaniam, C.S.) 등의 문헌 [Synthesis,1978, 468-469]에 기재된 바와 유사한 방식으로, 실시예 22A에서 제조된 17β-히드록시-7β-(디페닐히드록시메틸)-4-아자--5α-안드로스탄-3-온 (8.000 g, 16.890 밀리몰)을 CH2Cl2(60 ㎖) 및 아세트산 (60 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 물 (6.0 ㎖) 및 아세트산 (40 ㎖)의 혼합물 중의 삼산화 크롬 용액 (크롬산, CrO3; 8.500 g, 85.01 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하고 아세트산 무수물 (34.0 ㎖, 360.3 밀리몰)을 가하였다. 반응 용액을 교반하면서 온건하게 가열하여 환류시켰다. 환류에서 20 분 후, 반응을 메탄올 (50 ㎖)을 조심스럽게 가하여 종결시키고나서, 실온까지 냉각시키고, 약 75 ㎖까지 농축시켰다. 농축된 용액을 냉각수 (500 ㎖)에 붓고, 생성되는 침전물을 여과에 의해서 수집하였다. 고상물을 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22C
7β-에톡시카르보닐-4-아자-5α-안드로스탄-3,17-디온
네이세스, 비. 및 스테글리히, 더블유.의 문헌 [Org. Synth.1984, 63, 183-187]에 기재된 바와 유사한 방식으로, 실시예 22C에서 제조된 3,17-디옥소-4-아자-5α-안드로스탄 7β-카르복실산 (3.000 g, 8.998 밀리몰) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘 (1.100 g, 9.004 밀리몰)을 질소하에 CH2Cl2(50 ㎖) 및 에탄올 (50 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (2.000 g, 9.693 밀리몰)을 스테로이드 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 반응 용액을 셀라이트 (등록상표)를 통하여 여과시켜 침전할 수 있는 임의의 디시클로헥실우레아를 제거하였다. 여액을 건조될 때까지 증발하고 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
실시예 22D
17β-시클로프로필옥시-7β-에톡시카르보닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 20A에 기재된 바와 유사한 방식으로, 실시예 22C로부터 또는 달리 얻어진 7β-에톡시카르보닐-4-아자-5α-안드로스탄-3,17-디온을 17β-히드록시-7β-에톡시카르보닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온으로 환원시키고, 이를 실시예 7D의 방법에 의해 에테르화시키고 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22E
17β-시클로프로필옥시-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄 7β-카르복실산
실시예 22D로부터 또는 달리 얻어진 17β-시클로프로필옥시-7β-에톡시카르보닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 7C의 방법에 의해서 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 23A
17β-시클로프로필옥시-7β-프로필옥시카르보닐-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
바에르, 에이치. 등의 문헌 [Can. J. Chem.1991 69, 1563-1574]에 기재된 바와 유사한 방식으로, 실시예 20A에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-시클로프로필옥시-7β-히드록시-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온 (1.000 g, 2.895 밀리몰)을 피리딘 (20 ㎖)에 용해시켰다. 프로피온산 무수물 (20.0 ㎖, 156.0 밀리몰)을 가하고, 그 혼합물을 질소하에 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 시간의 마지막에, 용액을 CH2Cl2(150 ㎖)로 희석시키고, 물 (2 x 100 ㎖), 포화 수성 NaHCO3(2 x 100 ㎖), 물 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하였다. 계속하여, 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 23B
17β-시클로프로필옥시-7β-프로필옥시카르보닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 23A에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 20B로부터 또는 달리 얻어진 17β-시클로프로필옥시-7β-히드록시-4-아자-5α-안드로스트-5-엔-3-온을 표제 화합물로 에스테르교환하였다.
실시예 24A
17β-3급-부틸디메틸실릴옥시-7β-히드록시메틸-4-3급-부틸디메틸실릴-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 22C에서 제조되거나 달리 얻어진 7β-에톡시카르보닐-4-아자-5α-안드로스탄-3,17-디온을 실시예 20A에서와 유사하게 환원시켜 7β-에톡시카르보틸-17β-히드록시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (17-알콜)을 얻었다. 계속하여, 17-알콜을 실시예 16A에서와 같이 실릴화하여 17β-3급-부틸디메틸실릴옥시-7β-에톡시카르보닐-4-3급-부틸디메틸실릴-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (보호된 알콜)을 얻었다.
진로즈, 알, 더블유. 및 워커, 이.의 문헌 [Carbohydrate Res.1967, 4, 504] 및 워커, 이.의 문헌 [Chem. Soc. Rev.,1976, 5, 23-50]에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 상기에서 합성된 보호된 알콜 (3.000 g, 5.0674 밀리몰)을 THF (50 ㎖)에 용해시키고, 수소화붕소 리튬 용액 (THF 중의 2.0 M; 5.50 ㎖, 11.0 밀리몰)을 불활성 분위기하에서 가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (200 ㎖)로 희석시키고, 염수 (3 x 100 ㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (1:1:2=EtOAc/CH2Cl2/헥산)에 의해 정제하여 17β-3급-부틸디메틸실릴옥시-7β-히드록시메틸-4-3급-부틸디메틸실릴-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 얻었다.
실시예 24B
17β-t-부틸디메틸실릴옥시-4-t-부틸디메틸실릴-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-7β-카르브알데히드
이노구치, 티. (Inokuchi, T.) 등의 문헌 [J. Org. Chem.1990, 55, 462-466]에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24A에서 제조된 17β-3급-부틸디메틸실릴옥시-7β-히드록시메틸-4-3급-부틸디메틸실릴-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 (2.000 g, 3.6365 밀리몰) 및 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥시 벤조에이트 (4-히드록시-TEMPO벤조에이트; 0.0250 g, 0.0905 밀리몰)을 CH2Cl2(70 ㎖)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3(120 ㎖)과 합하였다. 이상 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 나트륨 브로마이트 (NaBrO2, 1.700 g, 12.602 밀리몰)를 격렬하게 교반하면서 가하였다. 브로마이트를 가한 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 3 시간 동안 더 교반하였다. 반응을 에탄올 (1.00 ㎖, 17.04 밀리몰)을 적가하여 종결시키고 나서, 상을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2(2 x 50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (2 x 75 ㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (1:1:2 EtOAc/CH2Cl2/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 24C
7β-(1-히드록시프로필)-17β-t-부틸디메틸실릴옥시-4-t-부틸디메틸실릴-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
야마모또, 와이 및 타마다, 제이. (Yamamoto, T. & Tamada, J.)의 문헌 [J. Am. Chem. Soc.1987,109, 4395-4396]에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24B에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-t-부틸디메틸실릴옥시-4-t-부틸디메틸실릴-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-7β-카르브알데히드 (1.000 g, 1.8250 밀리몰)을 CH2Cl2에 용해시키고, -78 ℃까지 냉각시켰다. 티타늄 테트라클로라이드 용액 (TiCl4;CH2Cl2중의 0.1 M, 2.20 ㎖, 2.20 밀리몰) 및 테트라에틸 납 (Et4Pb; 0.700 ㎖, 3.5775 밀리몰)을 순차적으로 가하였다. 계속하여, 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 -30 ℃까지 점차적으로 가온시켰다. 온도가 -30 ℃에 도달했을 때, 메탄올 (10 ㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(10 ㎖)을 사용하여 반응을 종결시켰다. 미정제 생성물 용액을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(2 x 50 ㎖) 및 염수 (2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (1:1:2 EtOAc/CH2Cl2/헥산)에 의해 정제하여 C7-α-부분 입체 이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 24D
7β-(1-옥소프로필)-17β-t-부틸디메틸실릴옥시-4-t-부틸디메틸실릴-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 24C로부터의 7β-(1-히드록시프로필)-17β-t-부틸디메틸실릴옥시-4-t-부틸디메틸실릴-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 6D에서와 유사한 방식으로 산화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 24E
17β-시클로프로필옥시-7β-(1-옥소프로필)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 24D로부터의 7β-(1-옥소프로필)-17β-t-부틸디메틸실릴옥시-4-t-부틸디메틸실릴-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 19C에서와 같이 탈실릴화하고, 실시예 7D에서와 같이 에테르화시키고 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다. 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
실시예 25A
17β-아세톡시-7β-p-톨릴-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
불활성 분위기하에, 슬러리를 THF (50 ㎖) 중의 마그네슘 터닝 (2.500 g, 102.8 밀리몰)으로 제조한 후, 4-브로모톨루엔 (0.50 ㎖, 4.063 밀리몰)을 가하였다. 그리나드 반응의 개시 후, THF (100 ㎖) 중의 4-브로모툴루엔 용액 (10.75 ㎖, 87.363 밀리몰)을 반응 온도를 수욕에서 환류 온도 이하로 유지하면서 60 분에 걸쳐 적가하였다. 브롬화물 용액을 첨가한 후, 그리나드 용액을 실온에서 14 시간 동안 더 교반하고나서, 불활성 분위기를 유지하면서, 실시예 16B에서 제조되거나 달리 얻어진 THF (500 ㎖) 중의 3β-아세톡시-17β-3급-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5-엔-7-온 용액 (40.000 g, 86.821 밀리몰)에 가하였다. 실온에서 24 시간에 걸쳐 첨가하였다. 계속하여, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (500 ㎖)에 붓고, 생성물을 EtOAc (3 x 200 ㎖)로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3(3 x 500 ㎖) 및 염수 (500 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 17β-3급-부틸디메틸실릴옥시-7-p-톨릴-안드로스트-5-엔-7 및 3β-디올 부분 입체 이성질체의 미정제 혼합물을 얻었다 (부분 입체 이성질체).
상기 제조된 부분 입체 이성질체 혼합물을 실시예 16D에서와 같이 산화시켜 17β-3급-부틸디메틸실릴옥시-7β-p-톨릴-안드로스타-4,6-디엔-3β-온을 얻고나서, 이를 실시예 16E에서와 같이 환원시켜 (수소화하여) 17β-3급-부틸디메틸실릴옥시-7β-p-톨릴-안드로스트-5-엔-3-온을 얻었다 (C5-올레핀). C5-올레핀을 실시예 16F에서와 같이 이성질체화하고 탈실릴화하여 17β-히드록시-7β-p-톨릴-안드로스트-4-엔-3-온을 얻고, 이를 실시예 6A에서와 같이 17β-히드록시-5-옥소-7β-p-톨릴-4-노르-3,5-세코-안드로스트-3-카르복실산으로 전환시켰다 (세코산). 계속하여, 세코산을 17β-아세톡시-7β-p-톨릴-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온으로 전환시켰다.
실시예 25B
17β-시클로프로필옥시-7β-p-톨릴-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
실시예 26A로부터의 17β-아세톡시-7β-p-톨릴-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온을 실시예 7C에서와 같이 가수분해시켜 상응하는 17-알콜을 얻고, 이 화합물을 실시예 7D에서와 같이 에테르화시키고 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26A
17β-히드록시-7β-p-톨릴-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
17β-아세톡시-7β-p-톨릴-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온을 실시예 6C에서와 같이 수소화시켜 7β-아세톡시-7β-p-톨릴-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 얻고나서, 이를 실시예 7C에서와 같이 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26B
17β-시클로프로필옥시-7β-p-톨릴-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 26A에서 제조된 17β-히드록시-7β-p-톨릴-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 실시예 7D에서와 같이 에테르화시키고 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26C
17β-시클로프로필아미노-7β-p-톨릴-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 26A에서 제조된 17β-히드록시-7β-p-톨릴-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 각각 실시예 6D 및 6E에서와 같이 C17-산화하고 시클로아민화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 27
16β-프로필-4-아자-안드로스텐
실시예 27A
16β-(2-프로펜-1-일)-4-아자-안드로스트-5-엔-3,17-디온
안드로스트-4-엔-3,17-디온을 실시예 16A에서와 같이 5-옥소-4-노르-3,5-세코-안드로스탄-5,17-디온으로 산화시켰다 (세코산). 상기 세코산 (9.000 g, 31.423 밀리몰)을 메틸암모늄 클로라이드 (19.5000 g, 288.80 밀리몰)를 사용하여 아세트산 (75 ㎖)으로 슬러리화시키고, 불활성 분위기하에 가열하여 환류하였다. 3 일 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (EtOAc, 500 ㎖)로 희석하였다. 유기 용액을 물 (3 x 200 ㎖), 포화 수성 NaHCO3(2 x 200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세척하고나서, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (1:1:2=EtOAc/CH2Cl2/헥산)에 의해 정제하여 4-메틸-4-아자-안드로스트-5-엔-3,17-디온을 얻었다 (아자-디온).
카루터스, 엔. 아이. 등의 문헌 [J. Org. Chem. 1992,57(3), 961-965]에 기재된 방법에 의해, 상기 제조된 아자-디온 (3.000 g, 9.9529 밀리몰)을 CH2Cl2(50 ㎖)에 용해시키고, 디에틸 옥살레이트 (1.50 ㎖, 11.04 밀리몰) 및 메톡시화 나트륨 (0.750 g, 13.88 밀리몰)을 순차적으로 가하였다. 계속하여, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 0 ℃에서 60 분 동안 교반시키고, 두 번째 메톡시화 나트륨 (0.100 g, 1.851 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 더 교반시키고, 세 번째 메톡시화 나트륨 (0.100 g, 1.851 밀리몰) 및 또다른 분량의 디에틸 옥살레이트 (0.30 ㎖, 2.209 밀리몰)를 가하였다. 반응 용액을 실온까지 가온시키고, 질소하에 16 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 용액을 건조될 때까지 증발시키고, 아세톤 (50 ㎖)에 용해시켰다. 아세톤 용액을 100 ㎖ 에이스 글라스 (Ace Glass) (등록상표) 압력 튜브로 옮겨서 요오드화 메틸 (3.50 ㎖, 56.22 밀리몰)로 처리하였다. 압력 튜브를 봉하고, 22 시간 동안 55 ℃까지 가열하였다. 이러한 반응의 마지막에, 압력 튜브를 0 ℃까지 냉각시키고, 조심스럽게 배출시켰다. 용매와 시약을 증발시키고, 잔사를 0 ℃에서 메탄올 (50 ㎖)에 슬러리화하고, 메톡시화 나트륨 용액 (메탄올 중의 25 %; 2.25 ㎖, 10.14 밀리몰)을 차가운 메탄올성 스테로이드 슬러리에 가하였다. 0 ℃에서 90 분 동안 교반시킨 후, 염기성 메탄올 슬러리를 0 ℃, 0.5 M 아세트산 용액 (25.0 ㎖)에 교반하면서 붓고, 생성되는 침전물을 여과하여 수집하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-16β-(2-프로펜-1-일)-4-아자-안드로스트-5-엔-3,17-디온을 얻었다.
실시예 27B
17β-시클로프로필아미노-4-메틸-16β-(2-프로펜-1-일)-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
실시예 27A에서 제조되거나 달리 얻어진 4-메틸-16β-(2-프로페닐)-4-아자-안드로스트-5-엔-3,17-디온을 실시예 6E에서와 같이 시클로아민화하여 표제 화합물을 얻었다. 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
실시예 27C
17β-시클로프로필아미노-4-메틸-16β-(2-프로펜-1-일)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온
실시예 27B에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-시클로프로필아미노-4-메틸-16β-(2-프로펜-1-일)-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온 (0.500 g, 1.293 밀리몰) 및 팔라듐 촉매 (탄소상의 5 % Pd, 0.100 g, 0.940 밀리몰)를 질소하에에 500 ㎖ 파르병에 부었다. 에탄올 (100 ㎖)을 반응 용기에 가하고, 용기를 수소로 60 p.s.i.까지 채웠다. 수소화 반응은 파르 장치 내에서 진동시키면서 60 ℃에서 수행하였다. 5 일 후, 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통하여 여과시키고, 여액을 건조될 때까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (1:1:2=EtOAc/CH2Cl2/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합믈을 얻었다.
실시예 27D
17β-시클로프로필옥시-4-메틸-16β-(2-프로펜-1-일)-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
실시예 27A에서 제조되거나 달리 얻어진 4-메틸-16β-(2-프로펜-1-일)-4-아자-5α-안드로스트-5-엔-3,17-디온을 실시예 20A에서와 같이 환원시켜 C17-알콜을 얻고, 이를 실시예 7D에서와 같이 에테르화시키고 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 27E
17β-시클로프로필옥시-4-메틸-16β-(1-프로필)-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
실시예 27D에서 제조되거나 달리 얻어진 17β-시클로프로필옥시-4-메틸-16β-(2-프로펜-1-일)-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온을 실시예 27C에서와 같이 환원시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 28
15β-에틸-17β-시클로프로필아미노-4-메틸-아자-안드로스트-5-엔-3-온
실시예 28A
16α-브로모-17,17-에틸렌디옥시-안드로스트-5-엔-3β-올 3-아세테이트
3β-아세톡시-안드로스트-5-엔-17-온 (디히드로이소안드로스테론 3-아세테이트, ALDRICH 39, 008-9)을 실시예 18A에 기재된 바와 같이 케탈화하여 17,17-에틸렌디옥시-안드로스트-5-엔-3β-올 3-아세테이트 (C17-케탈)을 얻었다. C17-케탈을 건조 THF (150 ㎖) 용액에 용해시키고, 건조 THF (150 ㎖) 중의 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 용액 (ALDRICH 21, 469-8, C5H5NH+Br3 -; 88.000 g, 275.138 밀리몰)을 불활성 분위기하에 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고, NaI (70.000 g, 467.01 밀리몰)로 처리하였다. 반응 용액을 30 분 동안 더 교반시키고나서, 물 (150 ㎖) 및 피리딘 (35.0 ㎖, 432.7 밀리몰)의 혼합물 중의 나트륨 티오술페이트 (Na2S2O3, 95.000 g, 600.85 밀리몰)의 혼합물로 처리하였다. 생성되는 용액을 실온에서 3 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 ㎖)로 희석하고, THF를 감압하에서 증발시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 28B
17,17-에틸렌디옥시-안드로스트-5,15(16)-디엔-3β-올
실시예 28A로부터의 16α-브로모-17,17-에틸렌디옥시-안드로스트-5-엔-3β-올 3-아세테이트 (50.000 g, 110.28 밀리몰)를 디메틸 술폭사이드 (DMSO; 500 ㎖)에 용해시키고, 용액을 불활성 분위기하에서 45 ℃까지 가온시켰다. 22 시간 후, 반응물을 에테르 (2000 ㎖) 및 물 (750 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 에테르 용액을 염수 (2 x 500 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 에테르-물로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 28C
3β-t-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5,15(16)-디엔-17-온
실시예 28B로부터 또는 달리 얻어진 17,17-에틸렌디옥시-안드로스트-5,15(16)-디엔-3β-올을 아세톤 (500 ㎖) 및 물 (60 ㎖)에 용해시키고, 그 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 0 ℃ 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (1.000 g, 5.257 밀리몰)을 가하였다. 0 ℃ 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하고 나서, 16 시간 동안 4 ℃에서 저장하였다. 냉각시킨 반응 용액을 물 (300 ㎖)로 희석하고, 아세톤을 감압하에서 증발시켰다. 남아있는 수성 슬러리를 EtOAc (2 x 300 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3(200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세척하였으며, MgSO4상에서 건조시키고, 여과, 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-히드록시-안드로스트-5,15(16)-디엔-17-온을 얻었다 (C3-알콜).
상기에서 제조된 C3-알콜을 실시예 16A에서와 같이 실릴화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 28D
15β-에틸-안드로스트-4-엔-3,17-디온
염화 구리 (CuCl, 0.7611 g, 7.689 밀리몰)를 질소 하에서 THF (40 ㎖)에 슬러리화시키고나서, 드라이아이스/테트라클로로에틸렌 욕에서 -22℃까지 냉각시켰다. 염화 에틸마그네슘 용액 (에테르 중 2.00 M; 22.00 ㎖, 44.0 밀리몰)을 차가운 염화 구리 슬러리에 가하고, 검은 용액을 90 분 동안 교반하였다. THF (50 ㎖)중의 3β-t-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5,15-디엔-17-온 (실시예 28 C로부터)을 10 분에 걸쳐 폴리에틸렌 캐뉼러를 통하여 유기금속 용액에 가하고, THF 린스(20 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 -22 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 30 분에 걸쳐 주변 온도로 가온시키고, 포화 수성 NH4Cl (50 ㎖)를 가하였다. 이상 혼합물을 EtOAc (2 x 40 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 염수 (50 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 15β-에틸-3β-t-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5-엔-17-온을 얻고, 이를 실시예 19C에서와 같이 탈보호하여 상응하는 3-알콜을 얻고 나서, 이를 실시예 16D에서와 같이 산화하여 하기 화학식의 표제 화합물을 얻었다:
실시예 28E
15β-에틸-4-아자-안드로스트-5-엔-3,17-디온
실시예 28D에서 제조되거나 달리 얻어진 15β-에틸-안드로스트-4-엔-3,17-디온을 실시예 6A에서와 같이 15β-에틸-5,17-디옥소-4-노르-3,5-세코-안드로스탄-3-카르복실산으로 산화시키고 (세코산), 이를 실시예 6B에서와 같이 15β-에틸-4-아자-안드로스트-5-엔-3,17-디온으로 전환시켰다.
실시예 28F
15β-에틸-17β-시클로프로필아미노-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
15β-에틸-4-아자-안드로스트-5-엔-3,17-디온을 실시예 6E에서와 같이 시클로아민화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 29
15-에틸-17β-시클로프로필옥시-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
실시예 29A
15β-에틸-17β-히드록시-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
15β-에틸-4-아자-안드로스트-5-엔-3,17-디온을 실시예 20A에서와 같이 환원하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 29B
15β-에틸-17β-시클로프로필옥시-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온
실시예 29A로부터의 15β-에틸-17β-히드록시-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온을 실시예 7D에서와 같이 에테르화시키고 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 29C
15β-에틸-17β-시클로프로필옥시-4-아자-안드로스트-3-온
15β-에틸-17β-히드록시-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온을 실시예 27C에서와 같이 수소화하고나서, 실시예 7D에서와 같이 에테르화하고, 시클로프로판화하여 표제 화합물을 얻었다.

Claims (98)

  1. 하기 화학식 1을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염.
    <화학식 1>
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  3. 제2항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  4. 제3항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  5. 제3항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제3항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제3항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  8. 제3항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  9. 제약상 담체 및 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진, C17-20리아제 및 5α-리덕타제 활성을 갖는 제약 조성물.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  10. 제9항에 있어서, 제약상 담체 및 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진, C17-20리아제 및 5α-리덕타제 활성을 갖는 제약 조성물.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  11. 제10항에 있어서, 제약상 담체 및 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진, C17-20리아제 및 5α-리덕타제 활성을 갖는 제약 조성물.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  12. 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 C17-20리아제 및 5α-리덕타제의 억제 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  13. 제12항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 C17-20리아제 및 5α-리덕타제의 억제 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  14. 제13항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 C17-20리아제 및 5α-리덕타제의 억제 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  15. 제14항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 투여된 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  20. 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 C17-20리아제의 억제 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  21. 제20항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 C17-20리아제의 억제 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  22. 제21항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 C17-20리아제의 억제 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  23. 제22항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  27. 제22항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  28. 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 5α-리덕타제의 억제 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  29. 제28항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 5α-리덕타제의 억제 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  30. 제29항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 5α-리덕타제의 억제 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  31. 제30항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  33. 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 안드로겐-의존 질환의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  34. 제33항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 안드로겐-의존 질환의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  35. 제34항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 안드로겐-의존 질환의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  36. 제35항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  38. 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 다낭성 난소 질환의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  39. 제38항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 다낭성 난소 질환의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  40. 제39항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  41. 제40항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  43. 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 양성 전립선 과형성의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  44. 제43항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 양성 전립선 과형성의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  45. 제44항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 양성 전립선 과형성의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  46. 제45항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  47. 제45항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  48. 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 전립선 암의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  49. 제48항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 전립선 암의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  50. 제49항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 전립선 암의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  51. 제50항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  53. 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 DTH-매개 질환의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  54. 제53항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 DTH-매개 질환의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  55. 제54항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 DTH-매개 질환의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  56. 제55항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  57. 제55항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  58. 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 좌창 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  59. 제58항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 좌창 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  60. 제59항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 좌창 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  61. 제60항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  62. 제60항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  63. 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 에스트로겐-매개 또는 에스트로겐-의존 질환의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  64. 제63항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 에스트로겐-매개 또는 에스트로겐-의존 질환의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  65. 제64항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 에스트로겐-매개 또는 에스트로겐-의존 질환의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  66. 제65항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  67. 제65항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  68. 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 유방암 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  69. 제68항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 유방암 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  70. 제69항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 유방암 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  71. 제70항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  72. 제70항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  73. 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 C17-히드록시 분해 효소의 억제 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  74. 제73항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 C17-히드록시 분해 효소의 억제 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  75. 제74항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 C17-히드록시 분해 효소의 억제 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  76. 제75항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  77. 제75항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  78. 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 쿠싱 증후군의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  79. 제78항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 쿠싱 증후군의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  80. 제79항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 쿠싱 증후군의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  81. 제80항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  82. 제80항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  83. 억제 유효량의 안드로겐 수용체 길항제 및 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 안드로겐-의존 질환의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  84. 제83항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  85. 제84항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  86. 제85항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  87. 제85항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  88. 제85항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 길항제가 플루트아미드인 것인 방법.
  89. 제86항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 길항제가 플루트아미드인 것인 방법.
  90. 제87항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 길항제가 플루트아미드인 것인 방법.
  91. 억제 유효량의 안드로겐 수용체 길항제 및 하기의 화학식을 갖는 억제 유효량의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 전립선 암의 치료 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, 할로, 페닐티오, 페닐술피닐 또는 페닐술포닐이고;
    R3은 H, 할로, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐 또는 C1-4알킬술포닐이고;
    R4는 H, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z는
    a) 옥소;
    b) (H)(H) 또는 α-수소 및 C1-4알킬, C2-4알케닐, 히드록시, C1-4알카노일옥시, C1-4알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, C1-4알카노일 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이며,
    단,
    a) R2가 존재하고 수소 이외의 것인 경우, 1,2 이중 결합이 존재하고,
    b) Z가 옥소인 경우, 6,7 이중 결합이 존재하지 않으며,
    c)은 이중 결합의 임의의 존재를 의미한다.
  92. 제91항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    Z는 (H)(H) 또는 α-수소 및 H, C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐메틸 및 카르복시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 β-치환체이다.
  93. 제89항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
    식 중,
    A는 O 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이다.
  94. 제93항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  95. 제93항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화학식을 갖는 것인 방법.
  96. 제93항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 길항제가 플루트아미드인 것인 방법.
  97. 제94항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 길항제가 플루트아미드인 것인 방법.
  98. 제95항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 길항제가 플루트아미드인 것인 방법.
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